JP6944433B2 - ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート - Google Patents
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Description
一部のピロロベンゾジアゼピン(PBD)は、DNAの特定の配列を認識し、これに結合する能力を有する。好ましい配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に発見された(非特許文献1、非特許文献2)。それ以来、いくつかの天然型PBDが報告され、様々な類似体への10を超える合成経路が開発されてきた(非特許文献3、非特許文献4)。ファミリーのメンバーとしては、アッベイマイシン(非特許文献5)、チカマイシン(非特許文献6)、DC−81(特許文献1、非特許文献7、非特許文献8)、マゼトラマイシン(非特許文献9)、ネオトラマイシンA及びB(非特許文献10)、ポロトラマイシン(非特許文献11)、プロトラカルシン(非特許文献12;非特許文献13)、シバノマイシン(DC−102)(非特許文献14、非特許文献15)、シビロマイシン(非特許文献16)及びトママイシン(特許文献17)が含まれる。PBDの一般式は以下の通りである:
特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物は、Gregsonら(非特許文献20)によって化合物1として、Gregsonら(非特許文献21)によって化合物4aとして記載されている。SJG−136としても公知のこの化合物は、以下のように示される:
抗体療法は、癌、免疫疾患及び血管新生疾患の患者の標的化処置のために確立されている(非特許文献22)。細胞毒性剤又は細胞分裂阻害剤、すなわち癌の処置において腫瘍細胞を死滅させる又は阻害するための薬剤を局所送達するための抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)、すなわち免疫コンジュゲートの使用は、腫瘍への薬剤部分の送達と、腫瘍内での細胞内蓄積を標的とするのに対して、これらの非コンジュゲート薬剤の全身性投与は、正常な細胞並びに根絶が求められる腫瘍細胞に対して許容できないレベルの毒性が生じることがある(非特許文献23;非特許文献24;非特許文献25;非特許文献26;非特許文献27;非特許文献28;非特許文献29;非特許文献30;非特許文献31)。
ダイマー性PBDが薬剤コンジュゲートにおける薬剤として開示されてきた。例えば、特許文献6では、細胞結合因子、例えば抗体へ結合するためのリンカー基を有するダイマーPBD化合物であって、リンカー基が利用可能なN10位の1つに結合され、一般にリンカー基の酵素の作用によって切断される、ダイマーPBD化合物が開示されている。
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択され;
CBAは、細胞結合因子であり;
nは、0から48の範囲で選択される整数であり;
RA4はC1-6アルキレン基であり;
(a)R10はHであり、R11はOH、ORAであり、式中、RAはC1-4アルキルである;又は
(b)R10及びR11は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する;又は
(c)R10がHであり、R11がOSOzMであり、式中、zは2又は3であり、Mは1価の医薬的に許容されるカチオンである;
式中、Zは、CH又はNであり;
式中、T及びT’は、単結合又はC1-9アルキレンから独立して選択され、該アルキレン鎖は、1個以上のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMeによって割り込まれてよく、ただし、XとX’との間の最も短い原子鎖中の原子の数が3〜12個原子であり;
X及びX’は、O、S及びN(H)から独立して選択される。
(a)R30はHであり、R31はOH、ORA、であり、式中、RAはC1-4アルキルである;又は
(b)R30及びR31は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する;又は
(c)R30はHであり、R31はOSOzMであり、式中、zは2若しく3であり、Mは1価の医薬的に許容されるカチオンである;又は
(d)R30は、窒素保護基であり、R31はOProtOであり、式中、ProtOはヒドロキシ保護基である;
残りの基全ては、本発明の第1の態様で定義した通りである。
本発明は、PBDコンジュゲートを対象の好ましい部位に提供するための使用に好適である。
窒素保護基は、当分野で周知である。本発明で使用するための好ましい窒素保護基は、一般式:
特に好ましい保護基としては、Alloc、Troc、Teoc、BOC、TcBOC、Fmoc、1−Adoc及び2−Adocが挙げられる。
ヒドロキシル保護基は当分野で周知である。多数の好適な基は、参照により本明細書に組み入れられている、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,2007(ISBN 978−0−471−69754−1)の24〜298頁に記載されている。
特に興味深いクラスとしては、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、安息香酸塩、炭酸塩及びスルホン酸塩が挙げられる。特に好ましいヒドロキシル保護基としては、THPが挙げられる。
以下の好適な実施の態様は、上記した通りの本発明の全ての態様に当てはまり得るか、又は単一の態様に関連し得る。該好適な実施の態様は、任意の組合せにおいて、一緒に組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、R36a及びR36bはどちらもHである。
他の実施形態において、R36a及びR36bはどちらもメチルである。
更なる実施形態において、R36a及びR36bの一方はHであり、他方はC1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、アルキル基及びアルケニル基は任意に置換されている。これらの更なる実施形態のいくつかにおいて、Hでない基は、メチル及びエチルから選択されてよい。
R2についての上の好適な実施の態様は、R22に等しく適用される。
一実施形態において、R6は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R6は、H、OH、OR、SH、NH2、NO2及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R6は、H及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R6は独立してHである。
一実施形態において、R6及びR7は基−O−(CH2)p−Oを共に形成し、式中、pは1又は2である。
これらの実施形態は、R16にも適用される。
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R7は独立してORである。
一実施形態において、R7は独立してOR7Aであり、式中、R7Aは独立して任意に置換されたC1-6アルキルである。
一実施形態において、R7Aは独立して任意に置換された飽和C1-6アルキルである。
一実施形態において、R7Aは独立して任意に置換されたC2-4アルケニルである。
一実施形態において、R7Aは独立してMeである。
一実施形態において、R7Aは独立してCH2Phである。
一実施形態において、R7Aは独立してアリルである。
これらの実施形態は、R17にも適用される。
一実施形態において、R9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−及びハロから独立して選択される。
一実施形態において、R9は独立してHである。
一実施形態において、R9は独立してR又はORである。
これらの実施形態は、R19にも適用される。
いくつかの実施形態において、R10はHであり、R11はOH、ORAであり、式中、RAはC1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、R11はOHである。これらの実施形態の他において、R11はORAであり、式中、RAはC1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、RAはメチルである。
いくつかの実施形態において、R10及びR11は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する。
いくつかの実施形態において、R10はHであり、R11はOSOzMであり、式中、zは2又は3であり、Mは1価の医薬的に許容されるカチオンである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Mは、1価の医薬的に許容されるカチオンであり、Na+であってよい。更に、いくつかの実施形態において、zは3である。
上の好適な実施の態様は、R20及びR21に等しく適用される。
いくつかの実施形態において、R30及びR31は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する。
いくつかの実施形態において、R30はHであり、R31はOSOzMであり、式中、zは2又は3であり、Mは1価の医薬的に許容されるカチオンである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Mは、1価の医薬的に許容されるカチオンであり、Na+であってよい。更に、いくつかの実施形態において、zは3である。
いくつかの実施形態において、R30は窒素保護基であり、R31はOProtOであり、式中、ProtOはヒドロキシ保護基である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、窒素保護基はTHPであってよい。
式Dの化合物では、R30及びR31が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成することが好ましいことがある。
式Eの化合物では、R30が窒素保護基であり、R31がOProtOであり、ProtOがヒドロキシ保護基であることが好ましいことがある。
YCが式C2、C3又はC4である式Cの化合物では、R30及びR31が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成することが好ましいことがある。
YCが式C1又はC5である式Cの化合物では、R30が窒素保護基であり、R31がOProtOであり、ProtOがヒドロキシ保護基であることが好ましいことがある。
上の好適な実施の態様は、R40及びR41に等しく適用される。
T及びT’はそれぞれ、単結合又はC1-9アルキレン基から独立して選択され、該アルキレン鎖は、1個以上のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMeによって割り込まれてよく、ただし、XとX’との間の最も短い原子鎖中の原子の数が3〜12個の原子である。
一実施形態において、T及びT’の各アルキレン基は、O、S及びNMeから選択される1個以上のヘテロ原子によって任意に割り込まれる。
一実施形態において、T及びT’はそれぞれ、単結合及びC1-9アルキレン基から独立して選択される。
一実施形態において、Tは単結合、C1、C2、C3及びC4アルキレン基から選択され、T’は単結合、C1、C2、C3及びC4アルキレン基から選択される。
一実施形態において、Tは単結合、C1及びC2アルキレン基から選択され、T’は単結合、C1及びC2アルキレン基から選択される。
一実施形態において、Tは単結合及びC1アルキレン基から選択され、T’は単結合及びC1アルキレン基から選択される。
一実施形態において、Tは単結合であり、T’は単結合である。
一実施形態において、TはC1アルキレン基であり、T’はC1アルキレン基である。
いくつかの実施形態において、T及びT’は同じである。
上に挙げたアルキレン基は、1個以上のヘテロ原子によって任意に割り込まれてよい。
上に挙げたアルキレン基は、非置換直鎖脂肪族アルキレン基であってよい。
一実施形態において、XはO、S又はN(H)から選択される。
好ましくはXはOである。
いくつかの実施形態において、基R22、R16、R17、R19、R20及びR21は、基R2、R6、R9、R7、R10及びR11とそれぞれ同じである。これらの実施形態において、PBDモノマー単位は同じ置換基を有する。
t1及びt2は、0、1及び2から独立して選択され;
R7a及びR17aは、メチル及びフェニルから独立して選択される。
t1及びt2は、0、1及び2から独立して選択され;
R7a及びR17aは、メチル及びフェニルから独立して選択される。
t1及びt2は0、1及び2から独立して選択され;
R7a及びR17aは、メチル及びフェニルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは、0から24の間の整数である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは、0から12の間の整数である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは、0から8の間の整数である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは、0から6の間の整数である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは0である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは1である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは2である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは3である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは4である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは5である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは6である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは7である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは8である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは9である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは10である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは11である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは12である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは13である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは14である。
いくつかの実施形態において、(Y又はYLにおける)nは15である。
いくつかの実施形態において、YがA2である、又はYLがB2である場合、nは4から6から選択されてよい。
いくつかの実施形態において、YがA3である、又はYLがB3である場合、nは4であってよい。
いくつかの実施形態において、YがA4である、又はYLはB4である場合、nは4であってよい。
いくつかの実施形態において、YがA5である、又はYLがB5である場合、nは11であってよい。
いくつかの実施形態において、YがA6である、又はYLがB6である場合、nは2であってよい。
Lは、コンジュゲート化合物(conmpound)中の細胞結合因子に結合されたリンカーである。Gは、PBDダイマーを細胞結合因子に結合してコンジュゲート化合物を形成するための反応性基である。
いくつかの実施形態において、リンカーは、抗体上に存在する求電子性基と反応性である反応性求核性基を有する。抗体上の有用な求電性子基としては、アルデヒド基及びケトンカルボニル基が挙げられるが、これに限定されない。リンカーの求核性基のヘテロ原子は、抗体上の求電子性基と反応して、抗体単位上に共有結合を形成することができる。リンカー上の有用な求核性基としては、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート及びアリールヒドラジドが挙げられるが、これに限定されない。抗体上の求電子性基は、リンカーへ結合するための便利な部位を提供する。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、
−C(=O)NHC(=O)−、
−S−、
−S−S−、
−CH2C(=O)−
−C(=O)CH2−、
=N−NH− 及び
−NH−N=
から選択される基によって置き換えられる。
−LA−(CH2)m− (L1)
であり、
式中、mは0から6であり;
LAは、以下から選択され:
LがL1であるいくつかの実施形態において、mは2、3又は5であってよい。
LがL1であるいくつかの実施形態において、LAはLA1-1であってよい。
−LA−(CH2)m−O (L2)
であり、
式中、mは0から6であり;
LAは上の基から選択される。
いくつかの実施形態において、LがL2である場合、LAはLA3-2であってよい。
いくつかの実施形態において、LがL2である場合、mは1であってよい。
−LA−(CH2)q−O−C(=O)−NH−(CH2)p− (L3)
であり、
式中、qは1から3であり、pは1から3であり;
LAは、上の基から選択される。
H2N−(CH2)p− (L3’)
を生じるように、抗体から切断されてよい。
いくつかの実施形態において、LがL3である場合、qは1であってよく、pは2であってよい。
いくつかの実施形態において、LがL3である場合、LAは、LA7、LA8-1及びLA8-2から選択されてよい。
式中、mは0から6であり;
X1及びX2は、修飾されてよい、天然アミノ酸から選択されるアミノ酸基であり;
LAは、上の基から選択される。
天然アミノ酸は、ジペプチド基がカテプシン不安定性であるように選択されてよい。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−、
−Trp−Cit−
から選択され、
Citはシトルリンである。
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−
から選択される。
いくつかの実施形態において、LがL4である場合、mは1であってよい。
一実施形態において、側鎖アミノ酸、例えばリジンのアミノ基NH2は、NHR及びNRR’からなる群から選択される誘導体化形態である。
一実施形態において、側鎖アミノ酸、例えばアスパラギン酸のカルボキシ基COOHは、COOR、CONH2、CONHR及びCONRR’からなる群から選択される誘導体化形態である。
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z、Alloc;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS;
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。
GA−(CH2)m− (G1)
であり、
式中、mは0から6であり;
GAは以下から選択される:
いくつかの実施形態において、GがG1である場合、mは2、3又は5であってよい。
いくつかの実施形態において、GがG1である場合、GAはGA1-1であってよい。
GA−(CH2)m−O− (G2)
であり、
式中、mは0から6であり;GAは上の基から選択される。
いくつかの実施形態において、GがG2である場合、GAはGA3-2であってよい。
いくつかの実施形態において、GがG2である場合、mは1であってよい。
本発明の実施形態において、Gは式:
GA−(CH2)q−O−C(=O)−NH−(CH2)p− (G3)
であり、
式中、qは1から3であり、pは1から3であり;GAは、上の基から選択される。
いくつかの実施形態において、GがG3である場合、qは1であってよく、pは2であってよい。
いくつかの実施形態において、GがG3である場合、GAはGA7及びGA8から選択されてよい。
本発明の実施形態において、Gは、式:
式中、mは0から6であり;
X1及びX2は、L4について上で定義した通りであり;
GAは、上の基から選択される。
一実施形態において、Rは、任意に置換されたC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から独立して選択される。これらの基はそれぞれ、以下の置換基の節で定義する。
一実施形態において、Rは独立して任意に置換されたC1-12アルキルである。
一実施形態において、Rは独立して任意に置換されたC3-20ヘテロシクリルである。
一実施形態において、Rは独立して任意に置換されたC5-20アリールである。
一実施形態において、Rは独立して任意に置換されたC1-12アルキルである。
Rについての好適な実施の態様はR’にも適用される。
一実施形態において、複素環はそれ自体、基Rによって置換されている。更なるNヘテロ原子が存在する場合、置換基はNヘテロ原子上にあってよい。
一実施形態において、RA4はC2-4アルキレン基である。
一実施形態において、RA4はC2アルキレン基である。
一実施形態において、RA4はC3アルキレン基である。
一実施形態において、RA4は非置換C1-6アルキレン基である。
一実施形態において、RA4は直鎖C1-6アルキレン基である。
一実施形態において、RA4は、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−及び−CH2CH2CH2CH2−からなる群から選択される。
細胞結合因子は、いずれの種類でもよく、ペプチド及び非ペプチドが挙げられてよい。これらとしては、抗体又は少なくとも1個の結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養素輸送分子、又は他のいずれの細胞結合子又は物質を挙げることができる。
細胞結合因子はポリペプチドであってよいか、又はポリペプチドを含んでよい。該ポリペプチドは、環式ポリペプチドであってよい。細胞結合因子は抗体であってよい。このため、一実施形態において、本発明は、抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)を提供する。
薬剤負荷は、抗体当たりのPBD薬剤の平均数である。薬剤負荷は、抗体(Ab)当たり1から8個の薬剤(D)の範囲に及んでよく、すなわち1、2、3、4、5、6、7及び8個の薬剤部分が抗体に共有結合されている。ADCの組成物には、1から8個の薬剤の範囲でコンジュゲートされた抗体の集合が含まれる。コンジュゲーション反応からのADCの調製物における抗体当たりの薬剤の平均数は、従来の手段、例えば質量分析、ELISAアッセイ、電気泳動法及びHPLCによって特徴付けることができる。pに関するADCの定量的分布も決定してよい。ELISAによって、ADCの特定の調製物におけるpの平均値を決定してよい(Hamblett et al(2004)Clin.Cancer Res.10:7063−7070;Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843−852)。しかし、p(薬剤)値の分布は、抗体−抗原結合及びELISAの検出限界によって識別不可能である。また、抗体−薬剤コンジュゲートを検出するためのELISAアッセイは、薬剤部分がどこで、例えば重鎖若しくは軽鎖の断片、又は特定のアミノ酸残基で抗体に結合されているかを決定しない。いくつかの例において、pが他の薬剤負荷を伴うADCからのある値である、均質なADCの分離、精製及び特徴付けは、逆相HPLC又は電気泳動法などの手段によって達成することができる。
一実施形態において、細胞結合因子当たりのダイマーピロロベンゾジアゼピン基の数は、1から20の範囲にある。いくつかの実施形態において、該範囲は、1から8、2から8、2から6、2から4及び4から8から選択される。
いくつかの実施形態において、細胞結合因子当たり1個のダイマーピロロベンゾジアゼピン基がある。
一実施形態において、細胞結合因子は、4−20個の、好ましくは6−20個の隣接アミノ酸残基を含む、直鎖又は環状ペプチドである。本実施形態において、1個の細胞結合因子が1個のモノマー又はダイマーピロロベンゾジアゼピン化合物に連結されることが好ましい。
一実施形態において、細胞結合因子は、インテグリンαvβ6を結合するペプチドを含む。該ペプチドは、XYS上のαvβ6に対して選択的であり得る。
一実施形態において、細胞結合因子は、A20FMDV−Cysポリペプチドを含む。A20FMDV−Cysは、配列:NAVPNLRGDLQVLAQKVARTCを有する。又は、A20FMDV−Cys配列の変異体は、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置換されている場合に使用してよい。
これらの実施形態において、各抗体は、1個又は複数のダイマーピロロベンゾジアゼピン基に連結されてよい。ピロロベンゾジアゼピンの細胞結合因子に対する好ましい比を上に示している。
抗体はドメイン抗体(DAB)であってよい。
一実施形態において、抗体はモノクローナル抗体である。
本発明で使用するための抗体としては、本明細書に組み入れられている、国際公開第2005/082023号に記載された抗体が挙げられる。特に好ましいのは、腫瘍関連抗原に対する抗体である。当分野で公知のこれらの抗体の例としては、国際公開第2005/082023号に記載されている腫瘍関連抗原が挙げられるが、これらに限定されない。例えば41−55頁を参照のこと。
腫瘍関連抗原(TAA)は、公知であり、当分野で周知である方法及び情報を使用した抗体の産生に使用するために調製できる。癌の診断及び治療法のための有効な細胞標的を発見する試みにおいて、研究者らは、1種類以上の正常な非癌性細胞上と比較して、1種類以上の特定の型の癌細胞の表面上で特異的に発現される膜貫通ポリペプチド又はそれ以外の様式の腫瘍関連ポリペプチドを同定しようとしてきた。このような腫瘍関連ポリペプチドは、非癌性細胞の表面上と比較して、癌細胞の表面上で豊富に発現されることが多い。このような腫瘍関連細胞表面抗原ポリペプチドの同定によって、抗体ベースの治療法を介して破壊する癌細胞を特異的に標的とすることが可能となる。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体IB型、Genbankアクセッション番号NM_001203)ten Dijke,P.,et al Science 264(5155):101−104(1994),Oncogene 14(11):1377−1382(1997));WO2004/063362(Claim 2);WO2003/042661(Claim 12);US2003/134790−A1(Page 38−39);WO2002/102235(Claim 13;Page 296);WO2003/055443(Page 91−92);WO2002/99122(Example 2;Page 528−530);WO2003/029421(Claim 6);WO2003/024392(Claim 2;Fig 112);WO2002/98358(Claim 1;Page 183);WO2002/54940(Page 100−101);WO2002/59377(Page 349−350);WO2002/30268(Claim 27;Page 376);WO2001/48204(Example;Fig 4);NP_001194 bone morphogenetic protein receptor,type IB /pid=NP_001194.1.Cross−references:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体、Genbankアクセッション番号AJ297436);Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735−1740,1998;Gu Z.,et al Oncogene 19,1288−1296,2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788;WO2004/022709;EP1394274(Example 11);US2004/018553(Claim 17);WO2003/008537(Claim 1);WO2002/81646(Claim 1;Page 164);WO2003/003906(Claim 10;Page 288);WO2001/40309(Example 1;Fig 17);US2001/055751(Example 1;Fig 1b);WO2000/32752(Claim 18;Fig 1);WO98/51805(Claim 17;Page 97);WO98/51824(Claim 10;Page 94);WO98/40403(Claim 2;Fig 1B);Accession:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1
HVR−L2 KVSNRFS (配列番号12)
HVR−L3 FQGSQFPYT (配列番号13)
HVR−H1 GYEFSRSWMN (配列番号14)
HVR−H2 GRIYPGDGDTNYSGKFKG (配列番号15)
HVR−H3 DGSSWDWYFDV (配列番号16)
いくつかの実施形態において、抗CD33抗体は、配列番号24及び配列番号23それぞれに、VH配列及びVL配列を、これらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。
いくつかの実施形態において、抗CD33抗体は、(a)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号25のアミノ酸配列を含む HVR−L1;(e)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
いくつかの実施形態において、抗CD33抗体は、配列番号32及び配列番号31それぞれに、VH配列及びVL配列を、これらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。いくつかの実施形態において、抗CD33抗体は、配列番号34及び配列番号33それぞれに、VH配列及びVL配列を、これらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。いくつかの実施形態において、抗CD33抗体は、配列番号36及び配列番号35それぞれに、VH配列及びVL配列を、これらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。一実施形態において、いくつかの実施形態において、抗CD33抗体は、配列番号38及び配列番号37それぞれに、VH配列及びVL配列を、これらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。
一実施形態において、抗体は、配列番号40及び配列番号39それぞれにVH配列及びVL配列を、これらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。
いくつかの実施形態において、抗LGR5は、(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。
いくつかの実施形態において、抗LgR5抗体は、上で提供した実施形態のいずれかと同様のVH及び上で提供した実施形態のいずれかと同様のVLを含む。一実施形態において、抗体は、配列番号42及び配列番号41それぞれにVH配列及びVL配列を、これらの配列の翻訳後修飾を含めて含む。
細胞結合因子は、コンジュゲート又はコンジュゲートの一部のどちらかとして包含される前に、例えば該因子の検出又は精製を補助するために標識されてよい。標識はビオチン標識であってよい。別の実施形態において、細胞結合因子は、放射性同位体で標識してよい。
「任意に(所望により)置換された」という句は、本明細書で使用する場合、非置換であってよい又は置換されていてよい親基に関する。
別途規定しない限り、「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、1個以上の置換基を有する親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で使用され、共有結合されているか又は適切な場合には親基に縮合されている化学的部分を示す。多種多様な置換基が周知であり、それらの形成及び様々な親基への導入のための方法も周知である。
一実施形態において、置換基は、R、OR、SR、NRR’、NO2、CO2R、COR、CONH2、CONHR及びCONRR’からなる群から選択される。
一実施形態において、置換基は、R、OR、SR、NRR’、NO2及びハロからなる群から選択される。
一実施形態において、置換基は、R、OR、SR、NRR’及びNO2からなる群から選択される。
上述した実施形態のいずれか1つを、本明細書に記載する置換基のいずれか1つに適用してよい。又は、置換基は、下に挙げる基1つ以上から選択してよい。
置換基の例を以下でより詳細に説明する。
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、N−プロピル(C3)、N−ブチル(C4)、N−ペンチル(アミル)(C5)、N−ヘキシル(C6)及びn−へプチル(C7)が挙げられるが、これに限定されない。
飽和分枝アルキル基の例としては、イソプロピル(C3)、イソブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、イソペンチル(C5)及びネオペンチル(C5)が挙げられるが、これに限定されない。
C2-12ヘテロアルキル:「C2-12ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、2個から12個の炭素原子並びにO、N(H)及びS、好ましくはO及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。
ヘテロアルキル基の例としては、−(OCH2CH2)−型の1個以上のエチレングリコール単位を含むものが挙げられるが、これに限定されない。ヘテロアルキル基の末端は、ヘテロ原子の主な形態、例えば−OH、−SH又は−NH2であってよい。好ましい実施形態において、末端は−CH3である。
不飽和アルケニル基の例としては、エテニル(ビニル、−CH=CH2)、1−プロペニル(−CH=CH−CH3)、2−プロペニル(アリル、−CH−CH=CH2)、イソプロペニル(1−メチルビニル、−C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)及びヘキセニル(C6)が挙げられるが、これに限定されない。
C2-12アルキニル:「C2-12アルキニル」という用語は、本明細書で使用する場合、1個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル(−C≡CH)及び2−プロピニル(プロパルギル、−CH2−C≡CH)が挙げられるが、これに限定されない。
飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)及びメチルシクロヘキサン(C7);
不飽和単環式炭化水素化合物:
シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)及びメチルシクロヘキセン(C7);
並びに飽和多環式炭化水素化合物:
ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)
から誘導されるものが挙げられるが、これに限定されない。
この文脈において、接頭辞(例えばC3-20、C3-7、C5-6など)は、炭素原子又はヘテロ原子に関わらず、環原子の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、「C5-6ヘテロシクリル」という用語は、本発明で使用する場合、5又は6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば3−ピロリン,2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロール又は3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)及びジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)及びオキサチアン(チオキサン)(C6);並びに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)
が挙げられるが、これに限定されない。
この文脈において、接頭辞(例えばC3-20、C5-7、C5-6など)は、炭素原子又はヘテロ原子に関わらず、環原子の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、「C5-6アリール」という用語は、本発明で使用する場合、5又は6個の環原子を有するアリール基に関する。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン(すなわちフェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)及びピレン(C16)から誘導される基が挙げられるが、これに限定されない。
縮合環を含み、その少なくとも1個が芳香環であるアリール基の例としては、インダン(例えば2,3−ジヒドロ−1H−インデン)(C9)、インデン(C9)、イソインデン(C9)、テトラリン(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(C10)、アセナフテン(C12)、フルオレン(C13)、フェナレン(C13)、アセフェナントレン(C15)及びアセアントレン(C16)から誘導される基が挙げられるが、これに限定されない。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えばシトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);及び
N4:テトラゾール(C5)
から誘導される基が挙げられるが、これに限定されない。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えばアデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導されるC9(2個の縮合環を有する);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導されるC10(2個の縮合環を有する);
ベンゾジアゼピン(N2)から誘導されるC11(2個の縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13(3個の縮合環を有する);及び
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)
から誘導されるC14(3個の縮合環を有する)が挙げられるが、これに限定されない。
ヒドロキシ:−OH。
エーテル:−OR、式中、Rはエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基(下で論じる、C1-7アルコキシ基とも呼ばれる)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる)又はC5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも呼ばれる)、好ましくはC1-7アルキル基である。
チオン(チオケトン):=S。
イミノ(イミン):=NR、式中、Rはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくは水素又はC1-7アルキル基である。エステル基の例としては、=NH、=NMe、=NEt及び=NPhが挙げられるが、これに限定されない。
ホルミル(カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド):−C(=O)H。
チオカルボキシ(チオカルボン酸):−C(=S)SH。
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸):−C(=O)SH。
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸):−C(=S)OH。
イミド酸:−C(=NH)OH。
ヒドロキサム酸:−C(=NOH)OH。
アミジン(アミジノ):−C(=NR)NR2、式中、各Rは、アミジン置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくはH又はC1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、−C(=NH)NH2、−C(=NH)NMe2及び−C(=NMe)NMe2が挙げられるが、これに限定されない。
ニトロソ:−NO。
アジド:−N3。
シアノ(ニトリル、カルボニトリル):−CN。
イソシアノ:−NC。
シアナト:−OCN。
イソシアナト:−NCO。
チオシアノ(チオシアナト):−SCN。
イソチオシアノ(イソチオシアナト):−NCS。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):−SH。
スルホン酸(スルホ):−S(=O)2OH、−SO3H。
スルフィネート(スルフィン酸エステル):−S(=O)OR;式中、Rはスルフィネート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、−S(=O)OCH3(メトキシスルフィニル;メチルスルフィネート)及び−S(=O)OCH2CH3(エトキシスルフィニル;エチルスルフィネート)が挙げられるが、これに限定されない。
ホスフィニル(ホスフィンオキシド):−P(=O)R2、式中、Rはホスフィニル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、−P(=O)(CH3)2、−P(=O)(CH2CH3)2、−P(=O)(t−Bu)2及び−P(=O)(Ph)2が挙げられるが、これに限定されない。
ホスホネート(ホスホノエステル):−P(=O)(OR)2、式中、Rはホスホネート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくは−H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスホネート基の例としては、−P(=O)(OCH3)2、−P(=O)(OCH2CH3)2、−P(=O)(O−t−Bu)2及び−P(=O)(OPh)2が挙げられるが、これに限定されない。
ホスフェート(ホスホノオキシエステル):−OP(=O)(OR)2、式中、Rはホスフェート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくは−H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスフェート基の例としては、−OP(=O)(OCH3)2、−OP(=O)(OCH2CH3)2、−OP(=O)(O−t−Bu)2及び−OP(=O)(OPh)2が挙げられるが、これに限定されない。
ホスファイト:−OP(OR)2、式中、Rはホスファイト置換基、例えば−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基又はC5-20アリール基、好ましくは−H、C1-7アルキル基又はC5-20アリール基である。ホスファイト基の例としては、−OP(OCH3)2、−OP(OCH2CH3)2、−OP(O−t−Bu)2及び−OP(OPh)2が挙げられるが、これに限定されない。
C3-12アルキレン:「C3-12アルキレン」という用語は、本発明で使用する場合、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和、部分不飽和又は完全不飽和であってよい3個から12個の炭素原子(別途規定しない限り)を有する炭化水素化合物の2個の水素原子を、両方とも同じ炭素原子から又は1個ずつ2個の異なる炭素原子それぞれから除去することによって得られる2座部分に関する。このため、「アルキレン」という用語は、下で論じるサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどを含む。
脂環式飽和C3-12アルキレン基(C3-12シクロアルキレン)の例としては、シクロペンチレン(例えばシクロペンタ−1,3−イルエン)及びシクロヘキシレン(例えばシクロヘキサ−1,4−イルエン)が挙げられるが、これに限定されない。
別途規定しない限り、上記に含まれるのは、これらの置換基の周知のイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護形態である。例えば、カルボン酸(−COOH)と言うと、そのアニオン性(カルボキシレート)形態(−COO-)、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基と言うと、アミノ基のプロトン化形態(−N+HR1R2)塩又は溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基と言うと、そのアニオン性形態(−O-)、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。
該活性化合物の対応する塩、例えば医薬的に許容される塩を調製、精製及び/又は取り扱うことが便利である又は望ましいことがある。医薬的に許容される塩の例は、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)で論じられている。
該活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び/又は取り扱うことは便利である又は望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば活性化合物、活性化合物の塩)及び溶媒の複合体を示す従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便利には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと呼んでよい。
これらの特別な化合物は、例えば凍結乾燥によって固形形態で単離することができる。
本発明の特定の化合物は、以下「異性体」(又は「異性体形態」)と呼ばれる、シス及びトランス形態、E及びZ形態、c、t及びr形態、エンド及びエキソ形態、R、S及びメソ形態、D及びL形態、d及びl形態、(+)及び(−)形態、ケト、エノール及びエノラート形態、syn及びanti形態、向斜及び背斜形態、α及びβ形態、アキシアル及びエクアトリアル形態、舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及び半椅子形態、並びにその組合せを含むが、これに限定されない、1つ以上の特定の幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態又はアノマー形態で存在し得る。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間における原子又は基の配列に関して異なる化合物を示す。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラリティー中心を有し、その分子が相互の鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。
「エナンチオマー」は、相互に重ねられない鏡像化合物の2つの立体異性体を示す。
インビトロ細胞増殖アッセイ
一般に、抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)の細胞毒性活性又は細胞分裂阻害活性は、受容体タンパク質、例えばHER2を有する哺乳動物細胞を、細胞培養培地におけるADCの抗体に曝露し、細胞を約6時間から約5日の期間培養し、細胞生存能を測定することによって測定される。細胞ベースのインビトロアッセイを使用することで、本発明のADCの生存能(増殖)、細胞毒性及びアポトーシスの誘発(カスパーゼ活性化)を測定する。
抗体−薬剤コンジュゲートのインビトロ効力は、細胞増殖アッセイによって測定することができる。CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viabilityアッセイは、鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現に基づく市販(プロメガ社、ウィスコンシン州マディソン)の均質アッセイ法である(米国特許第5583024号、同第5674713号及び同第5700670号)。この細胞増殖アッセイは、存在するATPの定量化に基づく培養液中の生細胞の数、代謝的に活性な細胞の指標を決定する(Crouch et al(1993)J.Immunol.Meth.160:81−88;米国特許第6602677号)。CellTiter−Glo(登録商標)アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング(HTS)に適用できるように、96ウェルのフォーマット中で行う(Cree et al(1995)AntiCancer Drugs 6:398−404)。均質アッセイ手順は、単一試薬(CellTiter−Glo(登録商標)試薬)を、血清補充培地中で培養された細胞に直接添加することを含む。細胞洗浄工程、培地の除去工程及び複数のピペッティング工程は必要とされない。該系は、試薬の添加及び混合の10分後に、384ウェルのフォーマットでわずか15細胞/ウェルを検出する。該細胞はADCで連続的に処理されてよいか、又は細胞は処理されてADCから分離されてよい。一般に、短時間で、すなわち3時間処理された細胞は、連続的に処理された細胞と同じ効力効果を示した。
本発明の抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)のインビボ効能は、マウスにおける腫瘍異種移植研究によって測定することができる。例えば、本発明の抗HER2 ADCのインビボ効能は、高発現性HER2トランスジェニック外植マウスモデルによって測定することができる。同種移植片は、ハーセプチン(登録商標)療法に応答しないか、又は応答が不十分であるFo5 mmtvトランスジェニックマウスから増殖させる。対象を、ある用量レベル(mg/kg)のADC及びPBD薬剤曝露(μg/m2)、並びにプラセボ緩衝剤対照(ビヒクル)で1回処置して、2週間以上モニタリングして、腫瘍倍加、対数細胞死滅及び腫瘍収縮までの時間を測定した。
本発明のコンジュゲートは、PBD化合物を標的位置に提供するために使用してよい。
標的位置は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団中に存在する抗原に対する抗体である。
一実施形態において、抗原は非増殖性細胞集団に、存在しないか、又は増殖性細胞集団、例えば腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して低いレベルで存在する。
標的位置はインビトロ、インビボで又はエクスビボであってよい。
本発明の抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)化合物には、抗癌活性に有用性を有するものがある。特に、該化合物は、リンカーによってPBD薬物部分にコンジュゲートされた、すなわち共有結合された抗体を含む。
一実施形態において、処置は、膵臓癌の処置である。
一実施形態において、処置は、細胞の表面上にαvβ6インテグリンを有する腫瘍の処置である。
本発明のコンジュゲートは、治療方法で使用してよい。処置の必要がある対象に本発明のコンジュゲート化合物の治療的有効量を投与することを含む、処置方法も提供される。「治療的有効量」という用語は、患者に対する利益を示すのに十分な量である。このような利益は、少なくとも1つの症状の少なくとも寛解であり得る。投与される実際の量並びに投与の速度及び時間経過は、処置されているものの性質及び重症度に依存する。処置の処方、例えば投薬量の決定は、一般の開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
コンジュゲート化合物を単独で使用する(例えば投与する)ことが可能である場合、該化合物を組成物又は処方物として提供することが多くは好ましい。
一実施形態において、組成物は、本明細書に記載するコンジュゲート化合物及び医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物(例えば処方物、調製物、医薬品)である。
一実施形態において、組成物は、他の活性剤、例えば他の治療剤又は予防剤を更に含む。
処方物は、急速放出若しくは緩徐放出;即時放出、遅延放出若しくは持続放出;又はその組合せを提供するように調製してよい。
コンジュゲート化合物及びコンジュゲート化合物を含む組成物の適切な投薬量が患者によって変動し得ることは、当業者によって理解されるであろう。最適な投薬量の決定には、一般に何らかのリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとることを伴う。選択された投薬量は、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、処置の持続期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、状態の重症度並びに患者の種、性別、年齢、重量、状態、全般的な健康及び前病歴を含むが、これに限定されない、様々な因子に依存するであろう。
一般に投薬量は、実質的に危険又は有害な副作用を引き起こさずに所望の効果を達成する局所濃度を作用部位にて達成するように選択されるが、化合物の量及び投与経路は、最終的に、医師、獣医又は臨床医の裁量による。
一実施形態において、活性化合物は、以下の投薬計画:約150mg、1日2回に従って、ヒト患者に投与される。
一実施形態において、活性化合物は、以下の投薬計画:約200mg、1日2回に従って、ヒト患者に投与される。
しかし、一実施形態において、コンジュゲート化合物は、以下の投薬計画:約50又は約75mg、1日3又は4回に従って、ヒト患者に投与される。
一実施形態において、コンジュゲート化合物は、以下の投薬計画:約100又は約125mg、1日2回に従って、ヒト患者に投与される。
「処置」という用語は、本発明で使用する場合、状態を処置するという文脈において、一般に、ヒト又は動物(例えば、獣医学用途で)に関わらず、いくつかの所望の治療的効果、例えば状態の進行の阻害が達成される処置及び療法(治療)に関し、進行の速度の低減、進行の速度の停止、状態の後退、状態の寛解及び状態の治癒を含む。予防的措置(すなわち予防、防止)としての処置も含まれる。
同様に、「予防的有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、所望の処置計画に従って投与される場合に合理的な利益/リスク比に相応する、いくつかの所望の予防的効果を生み出すのに有効である、活性化合物又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは投薬形態(dosage from)のその量に関する。
抗体−薬剤コンジュゲートは、当業者に公知の有機化学反応、条件及び試薬を用いて、(1)共有結合を介して抗体−リンカー中間体Ab−Lを形成するための抗体の求核基又は求電子基と二価のリンカー試薬との反応、続いて活性化薬剤部分試薬との反応、及び(2)共有結合を介して薬剤−リンカー試薬D−Lを形成するための薬剤部分試薬とリンカー試薬との反応、続いて抗体の求核基又は求電子基との反応を含む、複数の経路によって調製することができる。コンジュゲーション方法(1)及び(2)を様々な抗体及びリンカーと共に用いることで、本発明の抗体−薬剤コンジュゲートを調製してよい。
対象/患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類(例えばカンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えばカモノハシ)、げっ歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ類(例えばマウス)、ウサギ類(例えばウサギ)、トリ類(例えばトリ)、イヌ類(例えばイヌ)、ネコ類(例えばネコ)、ウマ類(例えばウマ)、ブタ類(例えばブタ)、ヒツジ類(例えばヒツジ)、ウシ類(例えば雌ウシ)、霊長類、サル類(例えばサル又は類人猿)、サル(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトであってよい。
さらに、対象/患者は、その発生形態のいずれか、例えば胎児であってよい。好ましい一実施形態において、対象/患者はヒトである。
一実施形態において、患者は、各患者が細胞の表面上にαvβ6インテグリンを有する腫瘍を有する集団である。
より詳細には、各PBDモノマーのC8位にXH基及び−X’H基を有する2個のPBDモノマー(それぞれ中間体I及びII)は、中間体III又は中間体XXの−T−Hal基及び−T’−Hal基と反応してよい。このような合成方法によって、PBDモノマーは異なるようになるため、得られたPBDダイマーは非対称である。同程度に、PBDモノマーは同じ場合がある。
PBDダイマー中間体IVを使用して、架橋中のアリールハロゲン基を2、3の方法で反応させることによって、本発明の化合物及びコンジュゲートを提供してもよい。
アセチレンが末端アセチレンとして使用される場合、PBDダイマーの架橋を防止するために、アセチレン分子の片側は、例えばTMSによって通例保護される。薗頭反応が完了すると、TMS基が切断されてアルキン中間体Vを提供することができる。
アジド−アルキンヒュスゲン環化付加において、中間体Vをアジド化合物と反応させてトリアゾール誘導体を形成することができる。このような反応は、銅触媒によって触媒されてよい。本発明の化合物及びコンジュゲートを形成するために、アジドはエチレン基及び可変数のPEG基に結合される。アジドは、アミン基によって終端されて更に反応することがある。中間体Vとアミノ−アジド化合物との反応によって、中間体VIが提供される。
中間体VIIのリンカー/反応性基Gは、細胞結合因子にコンジュゲートされて、本発明のコンジュゲートを提供することができる。
代わりの薗頭反応として、中間体IVを、パラジウム触媒及び銅触媒並びに塩基の存在下でアセチルアミン、例えばプロパルギルアミンにカップリングさせることができる。このような反応は、アクリン基が保存され、遊離末端アミンが更なる反応に利用できる、PBDダイマー架橋に結合するつなぎ部(tether)の一部を提供する。例えば、中間体IVとプロパルギルアミンとの反応によって、中間体VIIIが提供される。
中間体IXの代わりの合成として、中間体XIのカルボン酸基をプロパルギルアミンと反応させて、中間体XIIを形成することができる。薗頭反応における中間体IVと中間体XIIとの反応によって、中間体XIIIが生じる。
可変PEG鎖によって終端された保護アミン基は、リンカー/反応性基GをPBDダイマー上へカップリングして中間体XIVを生成するために、脱保護されて中間体XIVのカルボン酸基と反応させることができる。
中間体IVは、保護プロパン−1−アミンによって官能化されたピペリジンとの反応によって中間体XVが提供される。中間体XVの保護アミンは、細胞結合因子への結合のために、リンカー/反応性基Gに結合された例えばカルボン酸基と更に反応して、中間体XVIを提供することができる。
中間体IVの部分保護ピペラジンによるクロスカップリングアミノ化反応、例えばブッフバルト−ハートウィッグアミノ化、続いての(例えばトリフルオロ酢酸による)脱保護によって、中間体XVIIが提供される。
中間体XXIを使用して、オキシム中間体XXIVを形成することができる。例えば部分保護PEG−ジアミンである中間体XXIIを、中間体XIVのカルボン酸基と反応させてよい。脱保護によって、中間体XIIIが生じる。
中間体XXI及びXXIIIの反応によって、オキシム中間体XXIVが生じる。synオキシム及びantiオキシムは、分取HPLCを使用して分割することができる。
中間体XXIを使用してもクリルアミド中間体XXVIIを形成することができる。例えば、アルデヒド中間体XXIをクネーフェナーゲル縮合においてマロン酸と反応させて、アクリル酸及び中間体XXVを生じることができる。これを部分保護PEG−ジアミンと反応させて、中間体XXVIを生じることができる。脱保護及び中間体XIVによるカップリングによって、アクリルアミド中間体XXVIIが生じる。
a)国際公開第00/12508号(14から30頁);
b)国際公開第2005/023814号(3から10頁);及び
c)国際公開第2005/085259号(31から39頁)。
旋光度はADP220偏光計(ベーリンハム・スタンレイLtd.)で測定し、濃度(c)はg/100mLで示す。融点は、デジタル融点装置(エレクトロサーマル)を使用して測定した。IRスペクトルは、パーキン−エルマースペクトル1000FT IR分光計で記録した。1H及び13C NMRスペクトルは、300KでブルーカーAvance NMR分光計を使用して、それぞれ400及び100MHzにて得た。化学シフトは、TMS(δ=0.0ppm)に対して記録し、シグナルはs(シングレット)、D(ダブレット)、t(トリプレット)、Dt(ダブルトリプレット)、Dd(ダブレットのダブレット)、Ddd(ダブレットのダブルダブレット)又はm(マルチプレット)と呼び、カップリング定数をヘルツ(Hz)で示す。質量分析(MS)データは、ウォーターズ2996 PDAを備えたウォーターズウォーターズ2695 HPLCに連結された、ウォーターズマイクロマスZQ装置を使用して収集した。使用したウォーターズマイクロマスZQパラメータは:キャピラリー(kV)、3.38;コーン(V)、35;エクストラクタ(V)、3.0;ソース温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流量(L/h)、50;脱溶媒和流量(L/h)、250であった。高分解能質量分析(HRMS)データは、ウォーターズマイクロマスQTOFグローバルのポジティブWモードで、サンプルを装置内に導入するために金属コーティングされたホウケイ酸ガラスチップを使用して記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルアルミニウムプレート(メルク60、F254)上で行い、フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(メルク60、230−400メッシュASTM)を使用した。全ての化学物質及び溶媒はシグマ−アルドリッチより購入し、更に精製せずに供給した。
(a)(11S,11aS,11’S,11a’S)−ジ−tert−ブチル8,8’−(((5−ハロ−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−11−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1Hーピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート)(2a、2b、2c)
1,3−ビス(ブロモメチル)−5−ヨードベンゼン(2.00g、5.20mmol)を、無水DMF(60mL)中のBoc/THP保護PBDキャッピング単位1(4.75g、10.3mmol)、TBAI(190mg、0.52mmol)及びK2CO3(1.42g、10.3mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を60℃まで加熱して、アルゴン雰囲気下で3時間撹拌し、この時点でのLC/MS分析によって、保持時間4.15分(ES+)m/z 1171([M+Na]+、約10%相対強度)での実質的な生成物の形成が明らかになった。反応混合物を室温まで放冷して、DMFを真空中での蒸発によって除去した。得られた残留物を水(50mL)とEtOAc(50mL)とで分配して、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、塩水(50mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:50:50体積/体積 EtOAc/ヘキサンから80:20体積/体積 EtOAc/ヘキサン)によって、ビス−エーテル2aを白色泡(5.42g、91%収率)として得た:
1−ブロモ−3,5−ビス(ブロモメチル)ベンゼン(1.54g、4.53mmol)を、無水DMF(52mL)中のBoc/THP保護PBDキャッピング単位1(4.20g、9.06mmol)、TBAI(167mg、0.45mmol)及びK2CO3(1.25g、9.06mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を60℃まで加熱して、アルゴン雰囲気下で5時間撹拌し、この時点でのLC/MS分析によって、保持時間4.10分(ES+)m/z 1101([M+H]+、約70%相対強度)での実質的な生成物の形成が明らかとなった。反応混合物を室温まで放冷して、DMFを真空中での蒸発によって除去した。得られた残留物を水(60mL)とEtOAc(60mL)とで分配して、水相をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、塩水(50mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:50:50体積/体積 EtOAc/ヘキサンから100%EtOAc)によって、ビス−エーテル2bを白色泡(3.37g、68%収率)として得た:
1,3−ビス(ブロモメチル)−5−クロロベンゼン(1.42g、4.80mmol)を、無水DMF(55mL)中のBoc/THP保護PBDキャッピング単位1(4.42g、9.60mmol)、TBAI(177mg、0.48mmol)及びK2CO3(1.33g、9.60mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を60℃まで加熱して、アルゴン雰囲気下で1.5時間撹拌し、この時点でのLC/MS分析によって、保持時間4.08分(ES+)m/z 1057([M+H]+、約30%相対強度)での実質的な生成物の形成が明らかとなった。反応混合物を室温まで放冷して、DMFを真空中での蒸発によって除去した。得られた残留物を水(60mL)とEtOAc(60mL)とで分配して、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、塩水(40mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:50:50体積/体積 EtOAc/ヘキサンから80:20体積/体積 EtOAc/ヘキサン)によって、ビス−エーテル2cを白色泡(5.10g、99%収率)として得た。
触媒量のPd(PPh3)4(15.0mg、13.1μmol)を、オーブンで乾燥させた密閉式容器内の無水DMF(5.6mL)中のビス−エーテル2a(750mg、0.65mmol)、TMS−アセチレン(278μL、191mg、1.96mmol)、CuI(5.0mg、26.1μmol)、ジエチルアミン(1.35mL、956mg、13.1mmol)及びオーブンで乾燥させた4Åモレキュラーシーブペレットの混合物に添加した。混合物を脱気して、アルゴンを3回流し、次に100℃の電子レンジで30分間加熱し、この時点でのLC/MS分析(方法A)によって、保持時間4.37分(ES+)m/z 1142([M+Na]+、約40%相対強度)における、出発材料の完全な消費と実質的な生成物の形成が明らかとなった。LC/MS条件下でのTMS切断に相当する、保持時間3.97分(ES+)m/z 1069([M+Na]+、約60%相対強度)におけるピークが確認された。反応混合物を室温まで放冷して、次に焼結物で濾過して、シーブ(DMFで洗浄)を除去した。濾液を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:50:50体積/体積 EtOAc/ヘキサンから80:20体積/体積 EtOAc/ヘキサン)にかけて、TMS−アセチレン3を黄色泡(691mg、95%収率)として得た。
固体K2CO3(383mg、2.77mmol)を、MeOH(20mL)中のTMS保護化合物3(1.55g、1.39mmol)の撹拌溶液に添加した。室温で3時間撹拌した後、LC/MSで判定した通りに、反応が完了したと見なした[保持時間4.00分(ES+)m/z 1047([M+H]+、約30%相対強度)での所望の生成物ピーク]。MeOHを真空中での蒸発によって除去し、得られた残留物を水(60mL)とEtOAc(60mL)とで分配した。相を分離して、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:50:50体積/体積 EtOAc/ヘキサンから80:20体積/体積 EtOAc/ヘキサン)によって、アセチレン4をオレンジ色泡として得た(1.13g、78%収率)。
(a)(11S,11aS,11’S,11a’S)−ジ−tert−ブチル8,8’−(((5−(3−アミノプロパ−1−イン−1−イル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−11−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート)(8)
(a)(11S,11aS,11’S,11a’S)−ジ−tert−ブチル8,8’−(((5−(4−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)ピペラジン−1−イル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−11−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート)(11)
(a)(11S,11aS,11’S,11a’S)−ジ−tert−ブチル8,8’−(((5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))ビス(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−11−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート)(14)
分析データ:室温4.12分;MS(ES+)m/z(相対強度)1207([M+1]+、30)。
分析データ:室温2.33分;MS(ES+)m/z(相対強度)703([M+1]+,100)。
分析データ:[α]18 D=[+628°](c=0.25,CHCl3);室温2.65分;MS(ES+)m/z(相対強度)1101([M+1]+,40)
(a)tert−ブチル(42−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−37−オキソ−3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33−ウンデカオキサ−36−アザドテトラコンチル)オキシカルバメート(19)
(a)ジ−tert−ブチル8,8’−(((5−(1−アミノ−15−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−16−アザノナデカ−18−イン−19−イル)−1,3−フェニレン)ビス(メチレン))ビス(オキシ))(11S,11aS,11’S,11a’S)−ビス(7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−11−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3,11,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−10(5H)−カルボキシレート)(29)
EDCI(263mg、1.37mmol)を、無水DCM(10mL)中のt−boc−N−アミド−dPEG(登録商標)4−酸(26)(500mg、1.37mmol、ストラテック・サイエンティフィック・リミテッド)及びプロパルギルアミン(88μL、76mg、1.37mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌して、この時点でのLC/MSによる分析によって、保持時間1.26分(ES+)m/z 403([M+H]+、約50%相対強度)、425([M+Na]+、約100%相対強度)にて、実質的な量の所望の生成物が示され、出発材料及び生成物の両方が弱いUV吸収(214及び254nm)を有し、ES+TICで最も良好に検出されたことに留意されたい。反応混合物をDCM(100mL)で希釈して、H2O(30mL)、塩水(40mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(1%刻みの勾配溶離:100%DCMから98:2体積/体積 DCM/MeOH)によって、アミド27を油として得た(392mg、71%収率)。
触媒量のPd(PPh3)4(23.0mg、19.5μmol)を、オーブンで乾燥させた密閉式容器内の無水DMF(9mL)中のヨードアリール化合物2a(1.02g、0.89mmol)、Boc−アセチレン27(393mg、0.98mmol)、CuI(7.4mg、39.1μmol)、ジエチルアミン(2.02mL、1.43g、19.5mmol)及びオーブンで乾燥させた4Åモレキュラーシーブペレットの混合物に添加した。混合物を脱気して、アルゴンを3回流し、次に100℃の電子レンジで26分間加熱し、この時点でのLC/MS分析によって、保持時間1.89分(ES+)m/z 1446([M+Na]+、約100%相対強度)、1424([M+H]+、約15%相対強度)における、実質的な生成物の形成が明らかとなった。反応混合物を室温まで放冷して、次に焼結物で濾過して、シーブ(DMFで洗浄)を除去した。濾液を真空中で蒸発させて、得られた残留物をDCM(100mL)に溶解させて、H2O(20mL)、塩水(30mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(1%刻みの勾配溶離:100%DCMから97:3体積/体積 DCM/MeOH)によって、アルキン28を黄色泡として得た(882mg、70%収率)。
TBDMSOTf(1.42mL、1.64g、6.2mmol)を、無水DCM(15mL)中のトリ−Boc保護化合物28(882mg、0.62mmol)及び2,6−ルチジン(0.96mL、883mg、8.25mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌し、このときLC/MSによる分析によって、保持時間2.09分(ES+)m/z 1504([M+Na]+、約100%相対強度)におけるTBSカルバメートの形成が明らかになった。反応混合物をDCM(60mL)で希釈して、飽和NH4Cl(2×20mL)、H2O(20mL)、塩水(30mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗TBSカルバメートを得た。生成物をTHF(15mL)に再溶解させて、TBAFの溶液(THF中1.0M溶液の744μL、0.744mmol)によって室温で処理した。反応混合物を室温にて1時間撹拌して、この時点でのLC/MSによる分析によって、保持時間1.45分(ES+)m/z 1324([M+H]+、約60%相対強度)における実質的な生成物の形成が、保持時間1.29分(ES+)m/z 1121([M+H]+、約10%相対強度)、1138([M+H2O]+、約20%相対強度)において切断された1 N10Boc/1 THPに相当する生成物及び保持時間1.12分(ES+)m/z 919([M+H]+、約2.5%相対強度)、937([M+H2O]+、約3%相対強度)、955([M+2H2O]+、約5%相対強度)において切断された2 N10 Boc/2 THPに相当する生成物と共に明らかになった。THFを真空中での蒸発によって除去して、得られた残留物をDCM(60mL)に再溶解させて、飽和NH4Cl(2×20mL)、H2O(20mL)、塩水(30mL)によって洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて、主要アミン29をピンク色がかった泡として得た。
トリホスゲン(9.36mg、31.5μmol)を無水DCM(1mL)中の(R)−2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)プロパン−1−オール(30)(18mg、0.09mmol)及びピリジン(6.7μL、6.6mg、0.08mmol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で30分間撹拌して、この後に溶媒を真空中での蒸発によって除去して、粗クロロホルメート31を白色泡として得た。注記:生成物は、精製又は分析せずに次の工程へ移行させた。
無水DCM(1mL)中の31の溶液(約23mg、約0.09mmol)を、無水DCM(1mL)中のアミン29(約116mg、約0.09mmol)及びピリジン(7.8μL、7.7mg、0.1mmol)の撹拌溶液に室温で滴下添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で3時間撹拌し、この時点でのLC/MSによる分析(キネテクス(登録商標)カラム)によって、保持時間2.02分(ES+)m/z 1550([M+H]+、約20%相対強度)における実質的な生成物の形成が、保持時間1.51分における未反応出発材料29の持続と共に明らかになった。溶媒を真空中での蒸発によって除去して、粗カルバメート32を得て、これをさらに精製又は分析せずに、次の工程へ移行させた。
95:5体積/体積 TFA/H2O(1mL)の溶液を、Boc/THP保護化合物32のサンプル(約136mg、88μmol)に0℃(氷/アセトン)にて添加した。0℃にて1時間撹拌した後、LC/MSで判定した通りに、反応が完了したと見なし、保持時間1.42分(ES+)m/z 1146([M+H]+、約90%相対強度)における所望の生成物のピーク。反応混合物は、低温のまま保持して、NaHCO3(50mL)の冷却飽和水溶液に滴下添加した。混合物をDCM(3×15mL)で抽出して、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:100%CHCl3から95:5体積/体積 CHCl3/MeOH)によって、33を膜として得た(10mg、7%収率)。LC/MS(15分間の運転)、保持時間5.79分(ES+)m/z 1146([M+H]+、約8%相対強度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,1H,J=4.8Hz),7.75−7.58(m,2H),7.66(d,2H,J=4.4Hz),7.52(s,2H),7.45−7.40(m,3H),7.08−7.05(m,1H),6.95−6.85(m,1H),6.79(s,2H),5.43−5.41(m,1H),5.23−5.09(m,8H),4.30−4.23(m,6H),4.19−4.10(m,4H),3.97−3.94(m,2H),3.96(s,6H),3.91−3.85(m,2H),3.75(t,2H,J=5.8Hz),3.66−3.58(m,8H),3.52(t,2H,J=5.1Hz),3.34−3.30(m,2H),3.23−3.08(m,3H),2.96−2.90(m,2H),2.52(t,2H,J=5.7Hz),1.31(d,3H,J=7.0Hz).
アルドリチオール(商標)−2(176mg、0.86mmol)を、EtOH(2mL)中の(±)−4−メルカプトペンタン酸34(107mg、0.80mmol、Aurora Fine Chemicals LLC)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で16時間撹拌し、この時点でのLC/MS分析によって、保持時間1.32分(ES+)m/z 244([M+H]+、約95%相対強度)での実質的な生成物の形成が明らかとなった。溶媒を真空中での蒸発によって除去して、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離:90:10体積/体積 ヘキサン/EtOAcから80:20体積/体積 ヘキサン/EtOAc)によって除去して、35を白色固体として得た(92mg、47%収率)。
EDCI(22mg、0.12mmol)を、無水DCM(2mL)中の(±)−4−(ピリジン−2−イルジスルファニル)ペンタン酸(35)(26mg、0.10mmol)及びアミン29(約139mg、0.1mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で20時間撹拌して、この時点でのLC/MSによる分析によって、保持時間1.88分(ES+)m/z 1548([M+H]+、約40%相対強度)における実質的な量の所望の生成物(分割ピーク)が、保持時間1.67分(ES+)m/z 1346([M+H]+、約20%相対強度)、1138([M+H2O]+、約20%相対強度)において切断された1 N10Boc/1 THP に相当する生成物及び保持時間1.43分(ES+M+は確認されず)において切断された2 N10 Boc/2 THPに相当する生成物と共に明らかになった。反応混合物をDCM(30mL)で希釈して、H2O(15mL)、塩水(20mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物36を泡として得た。
95:5体積/体積 TFA/H2O(1mL)の溶液を、Boc/THP保護化合物36のサンプル(約163mg、0.10mmol)に0℃(氷/アセトン)にて添加した。0℃にて1時間撹拌した後、LC/MSで判定した通りに、反応が完了したと見なし、保持時間1.44分(ES+)m/z 1144([M+H]+、約3%相対強度)における所望の生成物のピーク。反応混合物は、低温のまま保持して、NaHCO3(60mL)の冷却飽和水溶液に滴下添加した。混合物をDCM(3×30mL)で抽出して、合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:100%CHCl3から96:4体積/体積 CHCl3/MeOH)によって、37をオレンジ色固形物として得た(69mg、57%収率)。LC/MS(15分間の運転)、保持時間5.72分(ES+)m/z 1144([M+H]+、約3%相対強度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,1H,J=4.3Hz),7.72−7.59(m,2H),7.66(d,2H,J=4.3Hz),7.52(s,2H),7.45−7.40(m,3H),7.09−7.04(m,1H),6.98−6.94(m,1H),6.80(s,2H),6.40−6.35(m,1H),5.23−5.09(m,8H),4.30−4.23(m,6H),4.19−4.10(m,4H),3.96(s,6H),3.91−3.85(m,2H),3.75(t,2H,J=5.7Hz),3.66−3.58(m,8H),3.51(t,2H,J=5.0Hz),3.42−3.39(m,2H),3.23−3.08(m,2H),2.96−2.90(m,3H),2.52(t,2H,J=5.6Hz),2.34(t,2H,J=7.4Hz),1.94(q,2H,J=7.4Hz),1.30(d,3H,J=6.7Hz).
トルエン(2mL)中のプロパルギルクロロホルメート(315μL、383mg、3.23mmol)の溶液を、H2O(7mL)中のβ−アラニン(38)(250mg、2.81mmol)及びNaHCO3(678mg、8.1mmol)の撹拌混合物に室温で滴下添加した。反応混合物を16時間激しく撹拌して、その後、これを分配した。水層をH2O(20mL)で希釈し、Et2O(4×10mL)で洗浄して、0−5℃(氷/アセトン)まで冷却して、濃HClによってpH2まで酸性化した。酸性溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出して、合わせた有機層をH2O(10mL)、塩水(20mL)で洗浄して、脱水し(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて、粗生成物39を油として得て、これをさらに精製せずに次の工程へ移行させた。
EDCI(24mg、0.13mmol)を、無水DCM(3mL)中の3−(((プロパ−2−イン−1−イルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸(39)(18mg、0.10mmol)及びアミン29(約139mg、0.10mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で1.5時間撹拌して、この時点でのLC/MSによる分析によって、保持時間1.84分(ES+)m/z 1477([M+H]+、約20%相対強度)、1499([M+Na]+、約22%相対強度)における実質的な量の所望の生成物が、保持時間1.60分(ES+)m/z 1274([M+H]+、約10%相対強度)において切断された1 N10Boc/1 THPに相当する生成物及び保持時間1.47分(ES+)m/z 1324([M+H]+、約5%相対強度)における未反応5と共に明らかになった。反応混合物をDCM(20mL)で希釈して、H2O(2×10mL)、塩水(20mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物40を得た。
95:5体積/体積 TFA/H2O(2mL)の溶液を、Boc/THP保護化合物40の粗サンプル(約155mg、0.10mmol)に0℃(氷/アセトン)にて添加した。0℃にて1.5時間撹拌した後、LC/MSで判定した通りに、反応が完了したと見なし、保持時間1.41分(ES+)m/z 1073([M+H]+、約30%相対強度)における所望の生成物のピーク。反応混合物は、低温のまま保持して、NaHCO3(60mL)の冷却飽和水溶液に滴下添加した。混合物をDCM(3×20mL)で抽出して、合わせた有機層を塩水(25mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:100%CHCl3から95:5体積/体積 CHCl3/MeOH)によって、41を黄色泡として得た(51mg、45%収率)。LC/MS(15分間の運転)、保持時間5.71分(ES+)m/z 1073([M+H]+、約30%相対強度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,2H,J=4.5Hz),7.52(s,2H),7.46−7.43(m,3H),7.07−7.02(m,1H),6.80(s,2H),6.64−6.57(m,1H),5.78−5.72(m,1H),5.21−5.09(m,8H),4.64(d,2H,J=2.2Hz),4.29−4.25(m,6H),3.96(s,6H),3.90−3.85(m,2H),3.76(t,2H,J=5.9Hz),3.65−3.35(m,18H),3.16−3.07(m,2H),2.93(d,2H,J=16Hz),2.52(t,2H,J=5.9Hz),2.48−2.45(m,1H),2.40(t,2H,J=5.9Hz).
DIPEA(44μL、32mg、0.25mmol)を、無水DMF(3mL)中の主要なアミン29(約155mg、0.11mmol)及びニトロフェニルカーボネート42(84mg、0.11mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で3日間撹拌して、このときのLC/MSによる分析によって、保持時間1.80分(ES+)m/z 1922([M+H]+、約40%相対強度)、1944([M+Na]+、約20%相対強度)で確認された所望の生成物と共に、保持時間1.61分(ES+)m/z 1720([M+H]+、約20%相対強度)において切断された1 N10Boc/1 THPに相当する生成物が明らかになった。DMFを真空中での蒸発によって除去して、得られた生成物43をさらに精製又は分析せずに、次の工程へ移行させた。
95:5体積/体積 TFA/H2O(3mL)の溶液を、Boc/THP保護化合物43の粗サンプル(約173mg、0.11mmol)に0℃(氷/アセトン)にて添加した。0℃にて1.5時間撹拌した後、LC/MSで判定した通りに、反応が完了したと見なし、保持時間1.42分(ES+)m/z 1518([M+H]+、約40%相対強度)における所望の生成物のピーク。反応混合物は、低温のまま保持して、NaHCO3(100mL)の冷却飽和水溶液に滴下添加した。混合物をDCM(3×30mL)で抽出して、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:100%CHCl3から80:20体積/体積 CHCl3/MeOH)によって、粗生成物を黄色泡として得た(72mg、42%粗収率)。材料を分取HPLCによってさらに精製して、純44を薄膜として得た(4.5mg、3%収率):LC/MS(15分間の運転)、保持時間5.44分(ES+)m/z 1518([M+H]+、約30%相対強度)。
(a)1−(3−アミノプロパンアミド)−N−(3−(3,5−ビス((((S)−7−メトキシ−2−メチレン−5−オキソ−2,3,5,11a−テトラヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパ−2−イン−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−アミド(47)
EDCI(49mg、0.25mmol)を、無水DCM(5mL)中のFmoc−β−アラニン(66mg、0.21mmol)及びアミン29(約279mg、0.21mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で3時間撹拌して、この時点でのLC/MSによる分析によって、保持時間1.76分(ES+)m/z 1617([M+H]+、約10%相対強度)、1639([M+Na]+、約80%相対強度)における実質的な量の所望の生成物と共に、保持時間1.56分(ES+)m/z 1415([M+H]+、約10%相対強度)において切断された1 N10Boc/1 THPに相当する生成物が明らかになった。反応混合物をDCM(30mL)で希釈して、H2O(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物45を得た。
95:5体積/体積 TFA/H2O(4mL)の溶液を、Boc/THP保護化合物45のサンプル(約341mg、0.21mmol)に0℃(氷/アセトン)にて添加した。0℃にて1時間撹拌した後、LC/MS(方法C)で判定した通りに、反応が完了したと見なし、保持時間1.44分(ES+)m/z 1212([M+H]+、約30%相対強度)における所望の生成物のピーク。反応混合物は、低温のまま保持して、NaHCO3(80mL)の冷却飽和水溶液に滴下添加した。混合物をDCM(3×20mL)で抽出して、合わせた有機層をNaHCO3(2×20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:100%CHCl3から95:5体積/体積 CHCl3/MeOH)によって、粗生成物46を黄色泡として得た(179mg、70%収率)。
ジメチルアミン(THF中2.0M溶液の735μL、1.47mmol)をTHF(3mL)中のFmoc保護化合物46(89mg、73.5μmol)の撹拌溶液に室温で添加した。室温で3時間撹拌した後、LC/MSによる分析によって、保持時間1.14分(ES+)m/z 990([M+H]+、約8%相対強度)、1008([M+H2O]+、約10%相対強度)、1026([M+2H2O]+、約15%相対強度)における所望の生成物による反応完了が、保持時間1.88分におけるFmoc切断副生成物と共に明らかになった。混合物を真空中で蒸発させ、粗生成物47をさらに精製又は分析せずに次の工程へ移行した。
EDCI(61mg、0.32mmol)を、無水DCM(6mL)中のN−マレオイル−β−アラニン(53mg、0.32mmol)及びアミン29(約418mg、0.32mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で3時間撹拌して、この時点でのLC/MSによる分析によって、保持時間1.80分(ES+)m/z 1474([M+H]+、約15%相対強度)、1497([M+Na]+、約100%相対強度)における実質的な量の所望の生成物と共に、保持時間1.56分 1272([M+H]+、約80%相対強度)1295([M+Na]+、約45%相対強度)において切断された1 N10Boc/1 THPに相当する生成物及び保持時間1.31分(ES+M+は確認されず)において切断された2 N10 Boc/2 THPに相当する生成物が示された。反応混合物をDCM(30mL)で希釈して、H2O(15mL)、塩水(20mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物9を泡として得た。
95:5体積/体積 TFA/H2O(5mL)の溶液を、Boc/THP保護化合物9のサンプル(約466mg、0.32mmol)に0℃(氷/アセトン)にて添加した。0℃にて1時間撹拌した後、LC/MSで判定した通りに、反応が完了したと見なし、保持時間1.32分(ES+)m/z 1070([M+H]+、約100%相対強度)における所望の生成物のピーク。反応混合物は、低温のまま保持して、NaHCO3(120mL)の冷却飽和水溶液に滴下添加した。混合物をDCM(3×40mL)で抽出して、合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、脱水して(MgSO4)、濾過して、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配溶離:100%CHCl3から96:4体積/体積 CHCl3/MeOH)によって、10をオレンジ色泡として得た(202mg、60%収率):[α]21 D=+351°(c=0.47、CHCl3);LC/MS(15分間の運転)、保持時間4.88分(ES+)m/z 1070([M+H]+、約100%相対強度);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66(d,2H,J=4.4Hz),7.52(s,2H),7.45−7.40(m,3H),6.98−6.94(m,1H),6.80(s,2H),6.66(s,2H),6.55−6.50(m,1H),5.22−5.07(m,8H),4.30−4.22(m,6H),3.96(s,6H),3.91−3.85(m,2H),3.82(t,2H,J=7.2Hz),3.76(t,2H,J=5.8Hz),3.65−3.43(m,16H),3.16−3.08(m,2H),2.94(d,2H,J=15.7Hz),2.54−2.44(m,4H).
CHO細胞中で発現された全長システイン改変モノクローナル抗体(ThioMabs−Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925−932;Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721−2729;米国特許第7521541号;米国特許第7723485号;国際公開第2009/052249号、Shen et al(2012)Nature Biotech.,30(2):184−191;Junutula et al(2008)Jour of Immun.Methods 332:41−52)を、約20〜40倍過剰のTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド又はDTT(ジチオトレイトール)によって、2mM EDTAを含む50mMトリスpH7.5中で、37℃で3時間又は室温で一晩還元した(Getz et al(1999)Anal.Biochem.Vol 273:73−80;Soltec,Beverly,MA)。還元したThioMabを希釈して、10mM酢酸ナトリウム、pH5中のHiTrap Sカラムに添加して、0.3M塩化ナトリウムを含有するPBSで溶離させた。又は、抗体を10mMサクシネート、pH5で希釈した1/20の体積の10%酢酸を添加して酸性化し、カラムに添加して、次に10カラム体積分のサクシネート緩衝液で洗浄した。カラムを50mMトリスpH7.5、2mM EDTAで溶離させた。
溶離した還元ThioMabを15倍モル過剰のDHAA(デヒドロアスコルビン酸)又は200nM硫酸銅水溶液(CuSO4)で処理した。鎖間ジスルフィド結合の酸化は、約3時間以上で完了した。周囲空気による酸化も有効であった。再酸化した抗体を20mMコハク酸ナトリウムpH5、150mM NaCl、2mM EDTA中へ透析して、−20℃で凍結保存した。
脱封鎖され、再酸化されたチオ抗体(ThioMab)を6〜8倍モル過剰の(濃度20mMのDMSOストックからの)化合物7、10、13、17、24、25、33、37、44、48と50mMトリス、pH8中で、反応混合物のLC−MS分析によって判定されるように、反応が完了するまで(16〜24時間)反応させた。
次に、粗抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)を、20mMコハク酸ナトリウム、pH5で希釈した後に、カチオン交換カラムに加えた。カラムを少なくとも10カラム体積分の20mMコハク酸ナトリウム、pH5で洗浄して、抗体をPBSで溶離させた。抗体ー薬剤コンジュゲートを240mMスクロースを含む20mM His/アセテート、pH5中に、ゲル濾過カラムを使用して配合した。抗体−薬剤コンジュゲートを、リジンCエンドペプチダーゼによる処理の前後に、タンパク質濃度を決定するためのUV分光法、凝集分析のための分析SEC(サイズ排除クロマトグラフィー)及びLC−MSによってキャラクタリゼーションした。
サイズ排除クロマトグラフィーは、0.25mM塩化カリウム及び15%IPAを含む0.2Mリン酸カリウムpH6.2中のショウデックスKW802.5カラムを使用して、0.75ml/分の流量で行った。コンジュゲートの凝集状態は、280nmにおける溶離ピーク面積吸収の積分によって決定した。
LC−MS分析は、アジレントQTOF 6520 ESI装置を使用して行った。一例として、この化学作用を使用して生成された抗体−薬剤コンジュゲートを、トリス、pH7.5中の1:500重量/重量エンドプロテイナーゼLys C(プロメガ)によって、37℃で30分間処理した。得られた切断断片を80℃まで加熱した1000A、8um PLRP−Sカラムに添加して、30%Bから40%Bの勾配によって5分間溶離した。移動相Aは0.05%TFAを含むH2Oであり、移動相Bは0.04%TFAを含むアセトニトリルであった。流量は0.5ml/分であった。エレクトロスプレーイオン化及びMS分析の前に、タンパク質溶離を280nmにおけるUV吸収検出によって監視した。未コンジュゲートFc断片、残留未コンジュゲートFab及び薬剤結合Fabのクロマトグラフ分離が通常行われる。得られたm/zスペクトルをMass Hunter(商標)ソフトウェア(アジレントテクノロジーズ)を使用してデコンボリューションして、抗体断片の質量を算出した。
ADCの効能を、細胞増殖アッセイによって、以下のプロトコルを用いて測定した(CellTiter Glo Luminescent Cell Viability Assay,Promega Corp.Technical Bulletin TB288;Mendoza et al(2002)Cancer Res.62:5485−5488)。全ての細胞株は、American Type Culture Collectionより入手した:
2. 培地を含有して、細胞を含まない対照ウェルを調製した。
3. ADCを実験ウェルに添加して、3から5日間インキュベートした。
4. およそ30分間にわたって、プレートを室温まで平衡にした。
5. 各ウェル中に存在する細胞培地の量に等しいCellTiter−Glo試薬の量を添加した。
6. オービタルシェーカー上で内容物を2分間混合して、細胞溶解を行った。
7. Thプレートを室温で10分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。
8. 発光を記録して、RLU=相対発光単位としてグラフに示した。
2. 18μg/mlの作用濃度から開始して、ADCを培地によって1:3で連続希釈する(これにより9μg/mlの最終濃度が生じる)。50μlの希釈ADCを、すでにウェル内にある50μLの細胞及び培地に添加する。
3. 72〜96時間インキュベートする(標準は72時間でああるが、細胞が85−95%コンフルエントのときにアッセイを停止するために、0ug/mL濃度を監視する)。
4. 100μL/ウェルのプロメガCell Titer Glo試薬を添加して、3分間振とうして、照度計を読み取る。
抗体−薬剤コンジュゲートのトラスツズマブ−7(110)トラスツズマブ−10(120)及びトラスツズマブ−17(130)をSK−BR−3、KPL−4及びMCF−7(Levenson et al(1997)Cancer Res.57(15):3071−3078)細胞に対して試験して、5日間の研究での細胞生存能を測定した。SK−BR−3に対する110のIC50値(ng/mL)は、22.90であった。SK−BR−3に対する120のIC50値は、11.14であった。SK−BR−3に対する130のIC50値は、16.8であった。SK−BR−3細胞は、HER2+発現性で、トラスツズマブ感受性である。110、120及び130は、HER2非発現性ヒト乳腺癌細胞株である、MCF−7に対して効果的に不活性であった。このため、コンジュゲート110、120及び130は、標的化細胞死滅効力を示す。
トランスジェニック実験に好適な動物は、Taconic(ジャーマンタウン、ニューヨーク州)などの標準的な発売元から入手できる。多くの系統が好適であるが、FVBメスマウスが好ましいのは、腫瘍形成に対してその罹患性がより高いためである。FVBオスを交配に使用して、精管切除CD.1種オスを使用して偽妊娠をシミュレートした。精管切除マウスは、いずれの販売供給者からも入手できる。ファウンダーをFVBマウス又は129/BL6×FVB p53ヘテロ接合マウスのどちらかと交配させた。p53対立遺伝子にヘテロ接合性を有するマウスを使用して、潜在的に腫瘍形成を上昇させた。しかし、このことは不要であることが判明している。したがって、いくつかのF1腫瘍は、混合系統の腫瘍である。ファウンダーの腫瘍はFVBのみである。6匹のファウンダーが得られ、一部は腫瘍を発症していて、同腹仔はなかった。
HER2のラットホモログであるneuの突然変異活性化形態を発現するトランスジェニックマウスにおいて、腫瘍がただちに発生するが、ヒト乳癌で過剰発現されるHER2は突然変異せず、非突然変異HER2を過剰発現するトランスジェニックマウスでは、腫瘍形成はそれほど強くない(Webster et al(1994)Semin.Cancer Biol.5:69−76)。
Fo5モデルは、マウス乳腺腫瘍ウイルスプロモータ(MMTV−HER2)の転写制御下でヒトHER2遺伝子が乳腺上皮にて過剰発現する、トランスジェニックマウスモデルである。過剰発現によって、ヒトHER2受容体を過剰発現する乳腺腫瘍の自発的発症が引き起こされる。ファウンダー動物の1匹(ファウンダー#5[Fo5])の乳腺腫瘍は、腫瘍断片の累代移植によって、次世代のFVBマウスで増殖されてきた。生体内効能研究に使用する前に、MMTV−HER2 Fo5トランスジェニック乳腺腫瘍をnu/nuマウスのno.2/3乳腺脂肪体(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ製)に、およそ2×2mmの寸法の断片として外科的に移植した。腫瘍が所望の体積に達したときに、腫瘍保持マウスをランダム化して、ADCの静脈内注射の単回用量を投与した。
図1は、CRL nu/nuマウスに接種した乳癌モデルMMTV−HER2 Fo5乳腺同種移植腫瘍の、第0日に単回静脈内投薬した後の、生体内平均腫瘍体積の変化の時間に対するプロットを示す:(1)ビヒクルの20mMヒスチジンアセテート、pH5.5、240mMスクロース、(2)6mg/kgのxCD22−7(115)、(3)1mg/kgのトラスツズマブ−7(110)、(4)3mg/kgのトラスツズマブ−7(110)及び(5)6mg/kgのトラスツズマブ−7(110)。図の線は、以下の記号によって示す:
Ac アセチル
Acm アセトアミドメチル
Alloc アリルオキシカルボニル
Boc ジ−tert−ブチルジカーボネート
t−Bu tert−ブチル
Bzl ベンジル、ここでBzl−OMeはメトキシベンジルであり、Bzl−Meはメチルベンゼンである
Cbz又はZ ベンジルオキシ−カルボニル、ここでZ−Cl及びZ−Brはそれぞれ、クロロベンジルオキシカルボニル及びブロモベンジルオキシカルボニルである
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dnp ジニトロフェニル
DTT ジチオスレイトール
Fmoc 9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル
imp N−10イミン保護基:3−(2−メトキシエトキシ)プロパノエート−Val−Ala−PAB
MC−OSu マレイミドカプロイル−O−N−スクシンイミド
Moc メトキシカルボニル
MP マレイミドプロパンアミド
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル
PAB パラ−アミノベンジルオキシカルボニル
PEG エチレンオキシ
PNZ p−ニトロベンジルカルバメート
Psec 2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
Teoc 2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
Tos トシル
Troc 2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルクロリド
Trt トリチル
Xan キサンチル
以下の参考文献は、その全体が参照により組み入れられている:
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Claims (32)
- 次の式(A)のコンジュゲート:
式中、R36a及びR36bは、それぞれ独立に、H、F、C1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、アルキル基及びアルケニル基は、C1-4アルキルアミド及びC1-4アルキルエステルから選択される基によって任意に置換され;又は
R36a及びR36bの一方がHである場合、他方は、ニトリル及びC1-4アルキルエステルから選択され;
R6及びR9は、それぞれ独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
R7は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn及びハロから選択され;
Yは、式A2、A3、A4、A5及びA6から選択され:
a)−L A −(CH 2 ) m − (L1)
式中、mが0から6であり;
b)−L A −(CH 2 ) m −O− (L2)
式中、mが0から6であり;
c)−L A −(CH 2 ) q −O−C(=O)−NH−(CH 2 ) p − (L3)
式中、qが1から3であり、pが1から3であり;
d)下記式:
X 1 及びX 2 が、修飾されていてもよい、天然アミノ酸から選択されるアミノ酸基であり;
L A が以下から選択され:
CBAは、細胞結合因子であり;
nは、0から48の範囲で選択される整数であり;
RA4はC1-6アルキレン基であり;
さらに以下のいずれかであり:
(a)R10はHであり、R11はOH、ORAであり、式中、RAはC1-4アルキルである;又は
(b)R10及びR11は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する;又は
(c)R10がHであり、R11がOSOzMであり、式中、zは2又は3であり、Mは1価の医薬的に許容されるカチオンである;
R及びR’は、それぞれ独立して、任意に置換されたC1-12アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基及びC5-20アリール基より選択され、任意に基NRR’に関し、R及びR’は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換された4員、5員、6員又は7員複素環を形成し;
R16、R17、R19、R20、R21及びR22は、R6、R7、R9、R10、R11及びR2についてそれぞれ定義した通りであり;
Zは、CH又はNであり;
T及びT’は、それぞれ独立して、単結合又はC1-9アルキレンから選択され、該アルキレン鎖は、1個以上のヘテロ原子、例えばO、S、N(H)、NMeによって割り込まれてよく、ただし、XとX’との間の最も短い原子鎖中の原子の数が3〜12個原子であり;
X及びX’は、それぞれ独立して、O、S及びN(H)から選択される。)。 - R9がHであり、R6がHである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- R7がOR7Aであり、R7AがMeである、請求項1又は2に記載のコンジュゲート。
- XがOであり、Tが単結合、C1及びC2アルキレン基から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- TがC1アルキレン基である、請求項4に記載のコンジュゲート。
- a)R36a及びR36bがどちらもHである、又はb)R36a及びR36bがどちらもメチルである、又はc)R36a及びR36bの一方がHであり、他方がメチル及びエチルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R10及びR11が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R16、R17、R19、R20、R21、R22、X’及びT’が、R6、R7、R9、R10、R11、R2、X及びTとそれぞれ同じである、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記基−X1−X2−が以下から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート:
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−。 - 前記細胞結合因子が抗体又はその活性断片である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体又は抗体断片が、腫瘍関連抗原に対する抗体又は抗体断片である、請求項10に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体又は抗体断片が、(1)−(38)から選択される1つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する、抗体又は抗体断片である、請求項11に記載のコンジュゲート:
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体IB型);
(2)E16(LAT1、SLC7A5);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原);
(4)0772P(CA125、MUC16);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン);
(6)Napi3b(NAPI−3B、NaPi2B、NPTIIb、SLC34A2、溶質担体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポータ3b);
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445,Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5b Hlog、セマドメイン、7トロンボスポンジンリピート(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子);
(9)ETBR(エンドセリンB型受容体);
(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺2の6回膜貫通上皮抗原、6回膜貫通前立腺タンパク質);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体ポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来成長因子);
(14)CD21(CR2(補体受容体2)又はC3DR(C3d/エプスタインバーウイルス受容体)又はHs73792);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連ベータ)、B29);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C);
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20Rα;
(21)ブレビカン;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3);
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム);
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1);
(30)HLA−DOB(MHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット);
(31)P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5);
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質);
(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1);
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連2);
(36)TENB2(推定膜貫通プロテオグリカン);
(37)CD33(CD33分子、SIGLEC−3、SIGLEC3、p67;CD33抗原(gp67);gp67;骨髄細胞表面抗原CD33;シアル酸結合Ig様レクチン3;シアル酸結合Ig様レクチン);及び
(38)LGR5/GPR49。 - 前記抗体又は抗体断片がシステイン操作抗体である、請求項10に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体又は抗体断片がErbB受容体に結合する抗体である、請求項10又は請求項13に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体がトラスツズマブである、請求項14に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体が抗HER2、抗Steap1又は抗CD22抗体である、請求項10又は請求項13に記載のコンジュゲート。
- 抗体(Ab)に対する薬剤(D)の薬剤負荷(p)が1から8の整数である、請求項10に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物を含む、請求項17に記載のコンジュゲートであって、前記抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬剤負荷が2から5である。
- 療法で使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲート、医薬的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 対象の増殖性疾患の処置で使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が癌である、請求項21に記載のコンジュゲート。
- 増殖性疾患の処置のための医薬の製造方法における、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項20に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、増殖性疾患を有するヒト以外の哺乳動物を処置する方法。
- 次の式(B)の化合物:
YLは、式B2、B3、B4、B5及びB6の群から選択され:
a)G A −(CH 2 ) m − (G1)
式中、mは0から6であり;
b)G A −(CH 2 ) m −O− (G2)
式中、mが0から6であり;
c)G A −(CH 2 ) q −O−C(=O)−NH−(CH 2 ) p − (G3)
式中、qが1から3であり、pが1から3であり;
d)次の式:
X 1 及びX 2 が、修飾されてよい、天然アミノ酸から選択されるアミノ酸基であり;
G A が以下から選択され:
n及びRA4は、請求項1から9のいずれか一項で定義した通りである)。 - 次の式(C)の化合物:
YCは、式C2、C3、C4、C5及びC6の群から選択され:
さらに以下のいずれかであり:
(a)R30はHであり、R31はOH、ORA、であり、式中、RAはC1-4アルキルである;又は
(b)R30及びR31は、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する;又は
(c)R30はHであり、R31はOSOzMであり、式中、zは2若しくは3であり、Mは1価の医薬的に許容されるカチオンである;又は
(d)R30は、窒素保護基であり、R31はOProtOであり、式中、ProtOはヒドロキシ保護基である;
R40及びR41は、R30及びR31についてそれぞれ定義した通りである。)。 - R30及びR31が、それらが結合されている窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する、請求項27に記載の化合物。
- R30が窒素保護基Bocであり、R31がOProtOであり、式中、ProtOがヒドロキシル保護基THPである、請求項27に記載の化合物。
- 請求項25または26に記載の化合物を細胞結合因子にコンジュゲートする工程を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載のコンジュゲートを合成する方法。
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