JP6444902B2 - ピロロベンゾジアゼピン及びその結合体 - Google Patents

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Description

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、特に細胞結合剤に結合するリンカーを有するピロロベンゾジアゼピンに関する。
発明の背景
ピロロベンゾジアゼピン
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）には、ＤＮＡの特定の配列を認識して結合する能力がある。好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在する多数のＰＢＤが報告されており、様々なアナログに対する多数の合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１ １１１（４），２８１５−２８６４）。ファミリーとしては次のものが挙げられる：アブベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、キカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（特開昭５８−１８０４８７号公報；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））。ＰＢＤは次の一般構造のものである：
これらのものは、それらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方における置換基の数、種類及び位置、並びにＣ環の飽和度が相違する。Ｂ環中には、ＤＮＡのアルキル化を担当する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位にイミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅで））のいずれかが存在する。既知の天然物の全ては、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）−配置を有し、これはＣ環からＡ環の方に見て右回りのねじれを与える。これは、これらにＢ型ＤＮＡの副溝とのイソヘリシティーに好適な三次元形状を与え、これにより結合部位にぴたりと嵌ることになる（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝に付加物を形成する能力は、ＤＮＡプロセシングを妨害すること、すなわちそれらを抗腫瘍剤として使用することを可能にする。
特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物は、Ｇｒｅｇｓｏｎ外（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，７９７−７９８）に化合物１として、またＧｒｅｇｓｏｎ外（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１１６１−１１７４）には化合物４ａとして記載されている。ＳＪＧ１３６としても知られているこの化合物を以下に示す：
ＷＯ２００５／０８５２５１にはＣ２アリール置換基を有するものなどの他のＰＢＤ二量体化合物も記載されており、例えば次のとおりである：
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤であることが示されている。
抗体−薬剤結合体
癌、免疫障害及び血管新生障害の患者の分子標的治療のために抗体療法が確立されている（Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７）。細胞傷害性作用剤又は細胞増殖阻害剤、すなわち癌治療で腫瘍細胞を死滅又は阻害する薬剤を局所送達するために抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫結合体を使用することは、薬剤部分を腫瘍に送達すること、及び薬剤部分の細胞内蓄積を目的とする一方で、結合体を形成していないこれらの薬剤を全身投与すると、正常細胞のみならず除去されることが望まれる腫瘍細胞に許容できないレベルの毒性をもたらす可能性がある（Ｘｉｅ外（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１；Ｋｏｖｔｕｎ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１；Ｌａｗ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７；Ｗｕ外（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５；Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９；Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７−１１０３；Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２；Ｔｒａｉｌ外（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７；Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４））。
このため、最小限の毒性で最大限の効果が求められる。ＡＤＣを設計し洗練させるための努力は、薬剤の作用機構、薬剤連結、薬剤／抗体比（ローディング）、及び薬剤放出性質だけでなく、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の選択性に重点が置かれている（Ｊｕｎｕｔｕｌａ外，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎ外（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９；米国特許第７５２１５４１号；米国特許第７７２３４８５号；ＷＯ２００９／０５２２４９；ＭｃＤｏｎａｇｈ（２００６）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ．１９（７）：２９９−３０７；Ｄｏｒｏｎｉｎａ外（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１７：１１４−１２４；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（８）：１−８；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ外（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２；Ｊｅｆｆｒｅｙ外（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１３４４−１３５８；Ｈａｍｂｌｅｔｔ外（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０）。薬剤部分は、チューブリン結合、ＤＮＡ結合、プロテアソーム及び／又はトポイソメラーゼ阻害を含む機構により、それらの細胞傷害性及び細胞増殖阻害効果を付与することができる。細胞毒性剤によっては、大きな抗体又はタンパク質受容体リガンドと結合体を形成したときに不活性化する傾向や活性が低下する傾向がある。
ＡＤＣにおけるＰＢＤ
二量体のＰＢＤは、薬物結合体における薬剤として開示されてきた。例えば、ＷＯ２０１１／１３０５９８には、抗体などの細胞結合剤への結合用のリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物が開示されており、ここで、このリンカー基は、利用可能なＮ１０位の一つに結合され、一般的にはリンカー基への酵素の作用によって切断される。
これに対し、ＷＯ２０１１／１３０６１３及びＷＯ２０１１／１３０６１６には、抗体などの細胞結合剤への結合用のリンカー基を有するＰＢＤ二量体化合物が開示されており、ここで、このリンカー基は、Ｃ２位の一つに芳香族基を介して結合され、一般的にリンカー基への酵素の作用によって切断される。また、このような抗体薬剤結合体は、Ｆｌｙａｇｒｅ，Ｊ外のＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．８１：１１３−１２１（２０１３）にも記載されており、これには他のタイプの抗体薬剤結合体も記載されている。
さらなるアプローチがＷＯ２００７／０８５９３０に記載されており、この文献には、トママイシン様二量体が抗体などの細胞結合剤への結合用のリンカー基を有し、ここで、このリンカー基は、トママイシン単位間の鎖に結合され、一般的にリンカー基への酵素の作用によって切断される。
国際公開第２００５／０８５１７７号パンフレット 国際公開第２０１１／１３０６１３号パンフレット 国際公開第２０１１／１３０６１６号パンフレット 国際公開第２００７／０８５９３０号パンフレット 米国特許第７５２１５４１号明細書 米国特許第７７２３４８５号明細書 国際公開第２００９／０５２２４９号パンフレット
Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５） Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４） Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１ １１１（４），２８１５−２８６４ Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７） Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０） Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２） Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２） Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６） Ｔｓｕｎａｋａｗａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８） Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２） Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７） Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８） Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８） Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８） Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２） Ｋｏｈｎ，Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５） Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６） Ｇｒｅｇｓｏｎ外（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，７９７−７９８） Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７ Ｘｉｅ外（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１ Ｋｏｖｔｕｎ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１ Ｌａｗ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７ Ｗｕ外（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５ Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９ Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７−１１０３ Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２ Ｔｒａｉｌ外（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７ Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４ Ｊｕｎｕｔｕｌａ外，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２ Ｄｏｒｎａｎ外（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９ ＭｃＤｏｎａｇｈ（２００６）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ．１９（７）：２９９−３０７ Ｄｏｒｏｎｉｎａ外（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１７：１１４−１２４ Ｅｒｉｃｋｓｏｎ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（８）：１−８；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ外（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２ Ｊｅｆｆｒｅｙ外（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１３４４−１３５８ Ｈａｍｂｌｅｔｔ外（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０ Ｆｌｙａｇｒｅ，Ｊ外のＣｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．８１：１１３−１２１（２０１３）
本発明者は、細胞結合剤とのＰＢＤ結合体、特にＰＢＤ抗体結合体を形成させるための新規なアプローチを開発した。
一般的な態様において、本発明は、細胞結合剤への結合用のリンカーを有するＰＢＤ化合物を含む結合体を提供し、ここで、該リンカーは、１個のＰＢＤ単位のＣ７位に切断できない態様で結合する。この細胞結合剤は、好ましくは抗体である。また、本発明は、結合した連結単位を有するＰＢＤ化合物及びそれらの合成のための中間体を提供する。
本発明の第一の態様は、式（Ａ）の結合体：
並びにその塩及び溶媒和物を提供し、式中、
Ｄは基Ｄ１又はＤ２のいずれかを表し：
点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ2は次よりなる基から選択され：
（ｉａ）次よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ5-10アリール基：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル及びビスオキシＣ1-3アルキレン；
（ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
ここで、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、独立してＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ2基中の炭素原子の合計数は５以下であり；
（ｉｅ）
ここで、Ｒ35a及びＲ35bの一つはＨであり、他のものは次のものから選択され：ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；
（ｉｆ）
ここで、Ｒ34はＨ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択され；
（ｉｇ）ハロ;
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合には、
Ｒ2は

であり、ここで、Ｒ36a及びＲ36bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル（該アルキル及びアルケニル基はＣ1-4アルキルアミド及びＣ1-4アルキルエステルから選択される基で置換されていてよい）から選択され；又は、Ｒ16a及びＲ16bの一方がＨの場合には、他方はニトリル及びＣ1-4アルキルエステルから選択され；
Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＨ又はＯＲAであり、ここで、ＲAはＣ1-4アルキルであり；又は
（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；又は
（ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＳＯzＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり；又は
（ｄ）Ｒ11はＯＨ又はＯＲAであり、ここでＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ10は、次のものから選択され：
（ｄ−ｉ）
（ｄ−ｉｉ）
（ｄ−ｉｉｉ）
ここで、ＲZは、次のものから選択され：
（ｚ−ｉ）
（ｚ−ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；
（ｚ−ｉｉｉ）ＮＯ2；
（ｚ−ｉｖ）ＯＭｅ；
（ｚ−ｖ）グルクロニド；
（ｚ−ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−ＲZC、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ2−ＮＨ−は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCはＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅから選択され；
Ｙは次式Ａ１、Ａ２及びＡ３から選択され：
（Ａ１）
（Ａ２）
（Ａ３）
Ｚ1はＣ1-3アルキレン基であり；
Ｚ2はＣ1-3アルキレン基であり；
Ｚ3はＣ1-3アルキレン基であり；
Ｌは細胞結合剤に結合するリンカーであり；
ＣＢＡは細胞結合剤であり；
ｎは０〜４８の間の整数であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、置換されていてよいＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関連して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合していている窒素原子と共に、置換されていてよい４、５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ8は次のいずれかであり：
（ａ）Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから独立に選択されるもの；又は
（ｂ）次式Ａ*のもの：
式中、
Ｄ ’は次の基Ｄ’１又はＤ２のいずれかを表し：
ここで、点線は、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が任意に存在することを示し；
Ｒ17は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから選択され；
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）ＮＭｅで及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジン（該環は置換されていてよい）で中断されていてよいＣ3-12アルキレン基であり;
Ｘ及びＸ’は独立してＯ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択され；
Ｒ22、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、それぞれＲ2、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11について定義したとおりである。
したがって、式Ａは、Ｙに応じて、次式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ及びＡ−ＩＩＩから選択される：
Ｒ8がＡ*の場合には、この化合物は次式Ａ*Ａのものである：
本発明の第２の態様は、次式（B）の新規な薬剤−リンカー化合物：

並びにそれらの塩及び溶媒和物を提供し、式中、
ＹLは次式Ｂ１、Ｂ２及びＢ３から選択され：
Ｇは細胞結合剤に結合するためのリンカーであり；
残りの基は、第１の態様で定義されたとおりである。
また、本発明の第３の態様は、本発明の薬剤−リンカー及び結合体の製造に使用できる一般式（Ｃ）の化合物

並びにそれらの塩及び溶媒和物も提供し、
ＹCは次式Ｃ１、Ｃ２及びＣ３から選択され：
残りの基は、第１の態様で定義されたとおりである。
本発明の第４の態様は、本発明の第１の態様の化合物の治療方法における使用を提供する。第４の態様は、第１の態様の化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第５の態様は、増殖性疾患の治療方法において使用するための本発明の第１の態様の化合物又は本発明の第４の態様の医薬組成物を提供する。また、第５の態様は、第１の態様の化合物の、増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における使用、及び増殖性疾患を有する哺乳動物の治療方法であって、第１の態様の化合物又は第４の態様の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明の第６の態様は、第２の態様の薬剤−リンカーと細胞結合剤とを結合させる工程を含む、本発明の第１の態様の化合物の合成方法を提供する。
本発明の第７の態様は、第３の態様の化合物と１種以上の好適な試薬とを反応させる工程を含む、第２の態様の薬剤−リンカーの合成方法を提供する。
発明の詳細な説明
優先
次の優先は、上記のような本発明の全ての態様に適用することができ、又は単一の態様に関連することができる。これらの優先は、任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。
D
いくつかの実施形態では、ＤはＤ１である。
いくつかの実施形態では、ＤはＤ２である。
Ｒ 8
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’及びハロから独立して選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ8はＨ、ＯＨ及びＯＲから独立して選択でき、ここで、Ｒは、置換されていてよいＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル及びＣ5-10アリール基から選択できる。Ｒ8中のＲは、いくつかの実施形態では置換されていても置換されていなくてもよいＣ1-4アルキル基であることができる。関心のある置換基はＣ5-6アリール基（例えばフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ8はＯＭｅ及びＯＣＨ2Ｐｈから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ8は式Ａ*のものであるため、この化合物はＰＢＤ二量体である。
二量体リンカー
Ｘ及びＸ’は好ましくはＯである。
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）ＮＭｅ及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジン（該環は置換されていてよい）によって中断されていてよいＣ3-12アルキレン基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ”は鎖が１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよいＣ3-12アルキレン基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ”はＯ、Ｓから選択される１個以上のヘテロ原子、ＮＭｅ及び／又は芳香族環（該環は置換されていてよい）によって中断されていてよいＣ3-12アルキレン基であることができる。
いくつかの実施形態では、芳香環は、Ｃ5-20アリーレン基であり、ここで、アリーレンとは、芳香族化合物の２個の芳香族環原子から２個の水素原子を除いた二価部分であって、その部分が５〜２０個の環原子を有するものをいう。
いくつかの実施形態では、Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）ＮＭｅ及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジン（該環はＮＨ2で置換されていてよい）によって中断されていてよいＣ3-12アルキレン基であることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ”はＣ3-12アルキレン基であることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ”はＣ3、Ｃ5、Ｃ7、Ｃ9及びＣ11アルキレン基から選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ”はＣ3、Ｃ5及びＣ7アルキレン基から選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ”はＣ3及びＣ5アルキレン基から選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ”はＣ3アルキレン基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ”はＣ5アルキレン基である。
上で列挙したアルキレン基は、１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジン（該環は、置換されていてよい）によって中断されていてよい。
上で列挙したアルキレン基は、1個以上のヘテロ原子及び/又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンによって中断されていてよい。
上で列挙したアルキレン基は不飽和直鎖脂肪族アルキレン基であることができる。
Ｒ”は、好ましくは、置換基を有しないＣ3-7アルキレン基である。最も好ましくは、Ｒ”はＣ3、Ｃ5又はＣ7アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ”はＣ3又はＣ5アルキレンである。
Ｒ 6
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから独立して選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ6はＨ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2，ＮＯ2及びハロから独立して選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ6は独立してＨ及びハロから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ6は独立してＨである。
これらの実施形態はＲ16にも当てはまる。
Ｒ 9
いくつかの実施形態では、Ｒ9はＨ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから独立して選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ9は独立してＨである。
また、これらの実施形態はＲ19にも当てはまる。
いくつかの実施形態では、Ｒ17は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’及びハロから独立して選択できる。
いくつかの実施形態では、Ｒ17はＨ、ＯＨ及びＯＲから独立して選択でき、ここで、Ｒは、置換されていてよいＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル及びＣ5-10アリール基から選択できる。Ｒ17中のＲは、いくつかの実施形態では置換されていても置換されていなくてもよいＣ1-4アルキル基であることができる。関心のある置換基はＣ5-6アリール基（例えばフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ17はＯＭｅ及びＯＣＨ2Ｐｈから選択される。
Ｒ 2
Ｒ2がＣ5-10アリール基の場合には、いくつかの実施形態ではこれはＣ5-7アリール基であることができる。Ｃ5-7アリール基はフェニル基又はＣ5-7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ2はフェニルであることができる。他の実施形態では、Ｒ2はチオフェニル、例えば２−チオフェニル及び３−チオフェニルであることができる。
Ｒ2がＣ5-10アリール基の場合には、いくつかの実施形態ではこれはＣ8-10アリール、例えばキノリニル又はイソキノリニル基であることができる。キノリニル又はイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位置を介してＰＢＤコアに結合できる。例えば、キノリニルは、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル及び８−キノリニルであることができる。これらのうち、３−キノリニル及び６−キノリニルが好ましい場合がある。イソキノリニルは、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル及び８−イソキノリニルであることができる。これらのうち、３−イソキノリニル及び６−イソキノリニルが好ましい場合がある。
Ｒ2がＣ5-10アリール基の場合には、これは任意の数の置換基を保持することができる。いくつかの実施形態では、これは１〜３個の置換基を保持することができる。いくつかの実施形態では、これは１又は２個の置換基を保持することができる。いくつかの実施形態では、これは単一の置換基を保持することができる。これらの置換基は任意の位置にあることができる。
Ｒ2がＣ5-7アリール基の場合には、いくつかの実施形態では、単一の置換基は、化合物の残りのものへの結合には隣接していない環原子上にあることができる、すなわち、化合物の残りのものへの結合に対してβ又はγであることができる。したがって、Ｃ5-7アリール基がフェニルである実施形態では、置換基は、メタ若しくはパラ位にあることができ、又はパラ位にあることができる。
Ｒ2がＣ8-10アリール基、例えばキノリニル又はイソキノリニルの場合には、いくつかの実施形態では、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基が存在することができる。いくつかの実施形態では、これは、１、２又は３個の置換基を保持し、これらは、近い方の環若しくは遠い方の環又はその両方（複数の置換基の場合）にあることができる。
Ｒ 2 がＣ 5-10 アリール基である場合のＲ 2 置換基
Ｒ2がＣ5-10アリール基である場合にＲ2上の置換基がハロである実施形態では、これはＦ又はＣｌ、いくつかの実施形態ではＣｌであることができる。
Ｒ2がＣ5-10アリール基である場合にＲ2上の置換基がエーテルである実施形態では、これは、いくつかの実施形態ではアルコキシ基、例えばＣ1-7アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ)であることができ、又はいくつかの実施形態ではＣ5-7アリールオキシ基（例えばフェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ)であることができる。アルコキシ基は、それ自体が例えばアミノ基（例えばジメチルアミノ)でさらに置換されていてよい。
Ｒ2がＣ5-10アリール基である場合にＲ2上の置換基がＣ1-7アルキルである実施形態では、これはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）であることができる。
Ｒ2がＣ5-10アリール基である場合にＲ2上の置換基がＣ3-7ヘテロシクリルである実施形態では、これはＣ6窒素含有ヘテロシクリル基、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであることができる。これらの基は、窒素原子を介してＰＢＤ部分の残りの部分に結合することができる。これらの基は、例えばＣ1-4アルキル基でさらに置換されていてよい。Ｃ6窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルの場合には、該さらなる置換基は、第２窒素環原子上にあってもよい。
Ｒ2がＣ5-10アリール基である場合にＲ2上の置換基がビスオキシＣ1-3アルキレンである実施形態では、これはビスオキシメチレン又はビスオキシエチレンであることができる。
Ｒ2がＣ5-10アリール基である場合にＲ2上の置換基がエステルである実施形態では、これは好ましくはメチルエステル又はエチルエステルであることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ2がＣ5-10アリール基である場合の置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ、メチル−チオフェニル、ジメチルアミノプロピルオキシ及びカルボキシが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ビスオキシメチレンフェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、３−キノリニル及び６−キノリニル、３−イソキノリニル及び６−イソキノリニル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル、ナフチル、４−ニトロフェニル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル及び３，４−ビスオキシメチレンフェニルから選択できる。
Ｒ2がＣ1-5飽和脂肪族アルキルである場合には、これはメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルであることができる。いくつかの実施形態では、これはメチル、エチル又はプロピル（ｎ−ペンチル又はイソプロピル）であることができる。これらの実施形態のいくつかでは、これはメチルであることができる。他の実施形態では、直鎖又は分岐であることができるブチル又はペンチルとすることができる。
Ｒ2がＣ3-6飽和シクロアルキルである場合には、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることができる。いくつかの実施形態では、これはシクロプロピルであることができる。
Ｒ2が
である場合には、いくつかの実施形態では、Ｒ2基中における炭素の総数は４以下又は３以下である。
いくつかの実施形態では、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の１個はＨであり、他の２個の基はＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
他の実施形態では、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33の２つはＨであり、他の基はＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｈではない基はメチル及びエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｈではない基はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ31はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ32はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ33はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ31及びＲ32はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ31及びＲ33はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ32及びＲ33はＨである。
特に関心のあるＲ2は、
である。
Ｒ2が
の場合には、いくつかの実施形態では、Ｈではない基（Ｒ35a又はＲ35b）は置換されていてよいフェニルである。フェニルの任意の置換基がハロの場合には、これはフルオロであることができる。所定の実施形態では、フェニル基は非置換である。
Ｒ2が
である場合には、Ｒ34がフェニルであるいくつかの実施形態では、これは非置換である。他の実施形態では、フェニル基は単一のフルオロ置換基を保持する。他の実施形態では、Ｒ14はＨ、メチル、エチル，エテニル及びエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ14はＨ及びメチルから選択される。
Ｒ2がハロの場合には、いくつかの実施形態では、これはフルオロである。
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合には、Ｒ2は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ36a及びＲ36bは両方ともＨである。
他の実施形態では、Ｒ36a及びＲ36bは両方ともメチルである。
さらなる実施形態では、Ｒ36a及びＲ36bの一方はＨであり、他方はＣ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル（該アルキル及びアルケニル基は置換されていてよい）から選択される。これらのさらなる実施形態のいくつかでは、Ｈではない基はメチル及びエチルから選択できる。
Ｒ 22
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合におけるＲ2についての上記優先は、同様にＣ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合におけるＲ22にも当てはまる。
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合におけるＲ2についての上記優先は、同様にＣ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合にが存在する場合におけるＲ22にも当てはまる。
Ｎ１０−Ｃ１１
所定の実施形態では、Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＨ、ＯＲAであり、ここでＲAはＣ1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ11はＯＨである。これらの実施形態の他のものでは、Ｒ11はＯＲAであり、ＲAはＣ1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、ＲAはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ10及びＲ11は、これらが結合する窒素原子と炭素原子との間で窒素−炭素二重結合を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＳＯzＭであり、ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり、Ｎａ+であることができる。さらに、いくつかの実施形態では、ｚは３である。
Ｒ10が（ｄ−ｉｉｉ）である所定の実施形態では、ベンゼン環上、例えばＲZに対してオルトに追加のニトロ基が存在することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ11はＯＨ又はＯＲAであり、ここで、ＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ10は、次のものから選択される：
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−はジペプチドを表す。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸の任意の組み合わせであることができる。ジペプチドは、カテプシン仲介切断についての作用部位であることができる。
一実施形態では、ジペプチド−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−
ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。
好ましくは、ジペプチド−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
最も好ましくは、ジペプチド−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−は−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ外，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５−８６９に記載されたものを含めて他のジペプチドの組み合わせを使用することができる。この文献を参照により本明細書で援用する。
一実施形態では、アミノ酸側鎖は適宜誘導体化される。例えば、アミノ酸側鎖のアミノ基又はカルボキシ基を誘導体化することができる。
一実施形態では、リジンなどの側鎖アミノ酸のアミノ基ＮＨ2は、ＮＨＲ及びＮＲＲ’よりなる群から選択された誘導体化形態である。
一実施形態では、アスパラギン酸などの側鎖アミノ酸のカルボキシ基ＣＯＯＨは、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ及びＣＯＮＲＲ’よりなる群から選択される誘導体化形態である。
一実施形態では、アミノ酸側鎖は、適宜化学的に保護される。この側鎖保護基は、上記の基とすることができる。本発明者は、保護アミノ酸配列が酵素によって切断可能であることを実証した。例えば、Ｂｏｃで側鎖保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列がカテプシンにより切断可能であることを実証した。
アミノ酸側鎖のための保護基は、当該技術分野において周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社のカタログに記載されている。追加の保護基戦略は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（グリーン及びワッツ）における保護基に示されている。
可能な側鎖保護基を、反応性側鎖官能基を有するアミノ酸について以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ａｌｌｏｃ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。
一実施形態では、側鎖保護は、適宜、キャッピング基として又はその一部として与えられる基に対して直交的となるように選択される。したがって、側鎖保護基の除去は、キャッピング基又はキャッピング基の一部である任意の保護基官能基を除去しない。
本発明の他の実施形態では、選択されたアミノ酸は、反応性側鎖官能基を有さないものである。例えば、アミノ酸は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ及びＶａｌから選択できる。
本発明ではＬ1がジペプチドを含む場合には、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−が同じジペプチドであることが特に好ましい。
他の好ましいＲ10基としては、次のものが挙げられる。
上記優先は同様にＲ20及びＲ21にも当てはまる。
Ｒ及びＲ’
いくつかの実施形態では、Ｒは、置換されていてよいＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択される。これらの基は、それぞれ以下の置換基の節で定義される。
いくつかの実施形態では、Ｒは、独立して、置換されていてよいＣ1-12アルキルである。他の実施形態では、Ｒは、独立して、置換されていてよいＣ3-20ヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Ｒは、独立して、置換されていてよいＣ5-20アリールである。さらなる実施形態では、Ｒは、独立して、置換されていてよいＣ1-12アルキルである。
Ｒ2に関連して上で説明したのは、好ましいアルキル及びアリール基に関する様々な実施形態並びに任意の置換基の同一性及び数である。Ｒについて適用されるときのＲ2について示された優先は、適宜、他のＲ基全てにも適用できる。
Ｒについての優先はＲ’にも適用される。
本発明の所定の実施形態では、置換基ＮＲＲ’を有する化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素原子と共に置換されていてよい４、５、６又は７員の複素環を形成する。この環は、さらなるヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳを含有することができる。これらの実施形態のいくつかでは、複素環は、それ自体がＲ基で置換されている。さらなるＮヘテロ原子が存在する場合には、置換基は、Ｎヘテロ原子上にあることができる。
二量体
いくつかの実施形態では、基Ｘ’、Ｄ、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、それぞれＸ、Ｄ’、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11と同一である。これらの実施形態では、ＰＢＤ単量体単位は、同じ置換基を有するが、ただし７位にある。
本発明の第１の態様の特に好ましい化合物は、次式Ｉａのものであることができる：
ここで、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21及びＹは上で定義したとおりであり；
ｍは１又は３であり；
Ｒ1aはメチル又はフェニルであり；
Ｒ2aは、次のものから選択される：
（ａ）
；
（ｂ）
；
（ｃ）
；
（ｄ）
；
（ｅ）
；
（ｆ）
；
（ｇ）
；及び
（ｈ）
本発明の第１の態様の特に好ましい化合物は、次式Ｉｂのものであることができる：
式中、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21及びＹは上で定義したとおりであり；
ｍは１又は３であり；
Ｒ1aはメチル又はフェニルである。
本発明の第２の態様の特に好ましい化合物は、次式ＩＩａのものであることができる：
式中、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21及びＹLは上で定義したとおりであり；
ｍは１又は３であり；
Ｒ1aはメチル又はフェニルであり；
Ｒ2aは、次のものから選択される：
（ａ）
（ｂ）
（ｃ）
（ｄ）
（ｅ）
（ｆ）
（ｇ）
及び
（ｈ）
本発明の第２の態様の特に好ましい化合物は、次式ＩＩｂのものであることができる：
ここで、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21及びＹLは上で定義したとおりであり；
ｍは１又は３であり；
Ｒ1aはメチル又はフェニルである。
本発明の第３の態様の特に好ましい化合物は、次式ＩＩＩａのものとすることができる：
ここで、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21及びＹCは上で定義したとおりであり；
ｍは１又は３であり；
Ｒ1aはメチル又はフェニルであり；
Ｒ2aは、次のものから選択される：
（ａ）
（ｂ）
（ｃ）
（ｄ）
（ｅ）
（ｆ）
（ｇ）
（ｈ）
本発明の第３の態様の特に好ましい化合物は、式ＩＩＩｂのものとすることができる：
ここで、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21及びＹCは上で定義したとおりであり；
ｍは１又は３であり；
Ｒ1aはメチル又はフェニルである。
Ｚ 1 、Ｚ 2 、Ｚ 3
いくつかの実施形態では、Ｚ1はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｚ1はエチレンである。いくつかの実施形態では、Ｚ1はプロピレンである。
いくつかの実施形態では、Ｚ2はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｚ2はエチレンである。いくつかの実施形態では、Ｚ2はプロピレンである。
いくつかの実施形態では、Ｚ3はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｚ3はエチレンである。いくつかの実施形態では、Ｚ3はプロピレンである。
ｎ（Ｙ、Ｙ L ）
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は０〜２４の整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は０〜１２の整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は０〜８の整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は０〜６の整数である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は０である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は１である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は２である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は３である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は４である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は５である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は６である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は７である。
いくつかの実施形態では、ｎ（Ｙ又はＹL中）は８である。
いくつかの実施形態では、Ｚ1はメチレンであり、ｎは３である。
いくつかの実施形態では、Ｚ2はプロピレンであり、ｎは８である。
Ｌ及びＧ
Ｌは、結合体化合物において細胞結合剤に結合したリンカーである。Ｇは、結合体化合物を形成するために細胞結合剤にＰＢＤ二量体を結合させるためのリンカーである。
好ましくは、リンカーは、細胞結合剤上の求核性官能基との反応のための求電子性官能基を含有する。抗体上の求核基としては、（ｉ）Ｎ末端アミン基、（ｉｉ）側鎖アミン基、例えばリジン、（ｉｉｉ）側鎖チオール基、例えばシステイン、及び（ｉｖ）抗体がグリコシル化された場合には糖ヒドロキシル又はアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。アミン、チオール及びヒドロキシル基は求核性であり、リンカー部分及びリンカー試薬上の求電子基と共有結合を形成するように反応することができ、これらのリンカー試薬としては、（ｉ）マレイミド基、（ｉｉ）活性化ジスルフィド、（ｉｉｉ）ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステル、ＨＯＢｔ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）エステル、ハロホルメート及び酸ハロゲン化物などの活性エステル；（ｉｖ）ハロアセトアミドなどのアルキルハロゲン化物及びベンジルハロゲン化物；及び（ｖ）アルデヒド、ケトン、カルボキシルが挙げられ、これらのうちのいくつかは、次のとおりに例示される：
所定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との結合のために反応性となることができる。したがって、それぞれのシステイン架橋は、理論的には、２個の反応性のチオール求核基を形成する。追加の求核基をリシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）とを反応させて抗体に導入し、アミンをチオールに転化させることができる。反応性チオール基を、１、２、３、４個以上のシステイン残基を導入することによって抗体（又はその断片）に導入することができる（例えば、１個以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）。米国特許第７５２１５４１号は、反応性システインアミノ酸を導入することによって工学的抗体を教示する。いくつかの実施形態では、リンカーは、抗体上に存在する求電子基と反応性のある反応性求核基を有する。抗体上の有用な求電子基としては、アルデヒド及びケトンカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。リンカーの求核基のヘテロ原子は、抗体上の求電子基と反応することができ、抗体単位への共有結合を形成することができる。リンカー上の有用な求核基としては、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート及びアリールヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。抗体上の求電子基は、リンカーへの結合のために便利な部位を与える。
一実施形態では、基Ｌは、

であり、ここで、アスタリスクは、基Ｙの他の部分への結合点を示し、波線は細胞結合剤への結合点を示し、ｍは０〜６である。一実施形態では、ｍは５である。
一実施形態では、細胞結合剤とＬの間の結合は、該細胞結合剤のチオール残基とＬのマレイミド基とを介する。
一実施形態では、細胞結合剤とＬとの間の結合は、次のとおりである：
ここで、アスタリスクは、Ｌ基の残りの部分又はＹ基の残りの部分への結合点を示し、波線は、細胞結合剤の残りの部分への結合点を示す。この実施形態では、Ｓ原子は、典型的には細胞結合剤に由来する。
上記各実施形態では、別の官能基を、以下に示すマレイミド誘導基の代わりに使用することができる：
ここで、波線は、前記のように細胞結合剤への結合点を示し、アスタリスクは、Ｌ基の残りの部分又はＹ基の残りの部分への結合を示す。
一実施形態では、マレイミド誘導基は、次の基に置き換えられる：
ここで、波線は、細胞結合剤への結合点を示し、アスタリスクは、Ｌ基の残りの部分又はＹ基の残りの部分への結合を示す。
一実施形態では、マレイミド誘導基は、任意に細胞結合剤と共に、次のものから選択される基で置き換えられる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ−、
−Ｓ−Ｓ−、
−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、
＝Ｎ−ＮＨ−及び
−ＮＨ−Ｎ＝。
一実施形態では、マレイミド誘導基は、任意に細胞結合剤と共に、次のものから選択される基で置き換えられる：
ここで、波線は、細胞結合剤への結合点又はＬ基の残りの部分若しくはＹ基の残りの部分への結合のいずれかを示し、アスタリスクは、細胞結合剤への別の結合点又はＬ基の残りの部分若しくはＹ基の残りの部分への結合を示す。
Ｙ基の残りの部分を細胞結合剤に結合するためにＬとして使用することができる他の基は、ＷＯ２００５／０８２０２３号に記載されている。
したがって、本発明の実施形態では、Ｌは次式のものである：
−ＬA−（ＣＨ2）m−
ここで、ｍは０〜６であり；
ＬAは、次のものから選択される：
ここで、ＡｒはＣ5-6アリーレン基、例えばフェニレンを表す。
したがって、本発明の実施形態では、Ｇは次式のものである：
ＧA−（ＣＨ2）m−
ここで、ｍは０〜６であり；
ＧAは、次のものから選択され：
ここで、ＡｒはＣ5-6アリーレン基、例えばフェニレンを表す。
いくつかの実施形態では、ｍは２又は５であることができる。
細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものであり、かつ、ペプチド及び非ペプチドを含むことができる。これらは、抗体又は少なくとも１つの結合部位を含む抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣薬、ビタミン、成長因子、栄養素輸送分子若しくは任意の他の細胞結合分子若しくは物質を包含することができる。
ペプチド
一実施形態では、細胞結合剤は、４〜３０個、好ましくは６〜２０個の連続するアミノ酸残基を含む直鎖又は環状ペプチドである。この実施形態では、１種の細胞結合剤は、１種の単量体又は二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物に結合されていることが好ましい。
一実施形態では、細胞結合剤は、インテグリンανβ6を結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳについてανβ6に対して選択的であることができる。
一実施形態では、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓは次の配列を有する：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣ。あるいは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基で置換されているＡ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異体を使用することができる。さらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有することができる。
抗体
ここで、用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、かつ、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物学的活性を示す限りにおいて抗体断片をカバーする（Ｍｉｌｌｅｒ外（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種に由来することができる。抗体とは、特定の抗原を認識し、そしてそれに結合することのできる免疫系によって生成されるタンパク質のことである。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．、Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．、Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．、Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，第５版，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体上のＣＤＲによって認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合するそれぞれの抗体は異なる構造を有する。したがって、一つの抗原は、複数の対応する抗体を有することができる。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、標的の抗原又はその部分に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含み、このような標的としては、自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する１種以上の癌細胞細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものであることができる。免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源を含めて任意の種に由来できる。
「抗体断片」は、全長抗体の一部、一般にはその抗原結合領域又は可変領域を含む。 抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；直鎖抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーによって産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び癌細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片；及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。
ここで使用するときに、用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体をいう、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、自然に生じる場合がある突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対して向けられる非常に特異的なものである。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体によって汚染されずに合成できるという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるときの抗体の特徴を示すが、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ外（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５で最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製でき、又は組換えＤＮＡ法（米国特許第４８１６５６７号を参照）によって作製できる。また、モノクローナル抗体は、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ外（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓ外（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２２：５８１−５９７に記載された技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離でき、又は完全ヒト免疫グロブリン系を運ぶトランスジェニックマウス（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９）から単離できる。
ここで、モノクローナル抗体は特に、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の種に由来する又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一又は相同である一方で、鎖の残りが別の種に由来する又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一又は相同である「キメラ」抗体、並びに所望の生物学的活性を示す限りにおいてこのような抗体の断片が挙げられる（米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ外（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）。キメラ抗体としては、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル又は類人猿）及びヒトの定常領域配列に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含む「霊長類化」抗体が挙げられる。
ここで、「そのままの抗体」とは、ＶＬ及びＶＨドメイン並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むもののことである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異体とすることができる。そのままの抗体は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指す１以上の「エフェクター機能」を有することができる。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞仲介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；Ｂ細胞受容体及びＢＣＲなどの細胞表面受容体の下方調節が挙げられる。
そのままの抗体は、それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なる「クラス」に割り当てることができる。そのままの抗体の５種の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２にさらに分類できる。異なる抗体のクラスに相当する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配置はよく知られている。
ヒト化
非ヒト抗体又は抗体フラグメントの生体内免疫原性を低減させるための技術としては、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
「ヒト化抗体」とは、可変領域の一部、好ましくはそのままのヒト可変ドメインよりも実質的に少ない部分が非ヒト種由来の対応配列によって置換され、しかも修飾された可変領域が別のタンパク質、好ましくはヒト抗体の定常領域の少なくとも別の部分に結合しているヒト抗体の修飾された可変領域の一部を少なくとも含むポリペプチドを意味する。表現「ヒト化抗体」には、１個以上の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基及び／又は１個以上のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基がげっ歯類又は他の非ヒト抗体における類似部位由来のアミノ酸残基によって置換されたヒト抗体が含まれる。また、表現「ヒト化抗体」には、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲと、実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲとを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異体又はその断片も含まれる。
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。あるいは、別の見方をすると、ヒト化抗体は、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含むヒト抗体である。ヒト化抗体は、その結合及び／又は生物学的活性を有意に変化させない同一の又は異なる種からの保存的アミノ酸置換又は非天然残基を含むことができる。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。
「ＣＤＲ移植」、「誘導選択」、「脱免疫化」、「表面再生」（「ベニアリング」としても知られている）、「複合抗体」、「ヒトストリング内容最適化」及びフレームワークシャフリングを含めて、様々なヒト化技術が存在する。
ＣＤＲグラフティング
この技術では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特性を有するマウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ又はウサギなどの非ヒト種のＣＤＲ（ドナー抗体）からの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲは、ヒトフレームワーク上に「グラフト」される）。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に有意な効果を及ぼす場合に生じる可能性がある）。
さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見出されない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体の特性をさらに洗練しかつ最大限にするために行われる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、かつ、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のそれである、少なくとも１個、一態様では２個の可変ドメインの全てを含む。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部又はヒト免疫グロブリンのそれを含むであろう。
誘導選択
この方法は、特定のエピトープに特異的な所定の非ヒト抗体のＶH又はＶLドメインとヒトＶH又はＶLライブラリーとを組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、目的の抗原に対して選択される。その後、この選択されたヒトＶHをＶLライブラリーと組み合わせて、完全にヒトのＶH×ＶLの組み合わせを生成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎ．Ｙ．）１２，（１９９４）８９９−９０３に記載されている。
複合抗体
この方法では、ヒト抗体のアミノ酸配列の２以上のセグメントを最終抗体分子内で組み合わせる。これらは、複数のヒトＶＨ及びＶＬ配列セグメントを、最終複合抗体のＶ領域中におけるヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで組み合わせることによって構築される。必要な場合には、Ｔ細胞エピトープは、Ｔ細胞エピトープに貢献する又はこれをコードするＶ領域セグメントを、Ｔ細胞エピトープを回避する別のセグメントに置換することによって制限又は回避される。この方法は、ＵＳ２００８／０２０６２３９ Ａ１に記載されている。
脱免疫化
この方法は、治療用抗体（又は他の分子）のＶ領域からヒト（又は他の第２種）Ｔ細胞エピトープを除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列は、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベースとの比較により、ＭＨＣクラスＩＩ−結合モチーフの存在について分析される（例えばｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕでホストされる「モチーフ」データベース）。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ−結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａ外（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４９ ２４４−２５０（１９９５））によって考案されたような計算スレッド化手法を使用して同定できる；これらの方法では、Ｖ領域配列からの連続重複ペプチドを、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質への結合エネルギーについて試験する。このデータを、両親媒性、ロスバードモチーフ及びカテプシンＢの切断部位並びに他のプロセシング酵素などの正常に提示されるペプチドに関連する他の配列の特徴に関する情報と組み合わせることができる。
潜在的な第２種（例えば、ヒト）のＴ細胞エピトープが同定されたら、これらを１以上のアミノ酸の変更によって除去する。修飾アミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自体の内部にあるが、タンパク質の一次又は二次構造の点でエピトープに隣接していてもよい（すなわち、一次構造においては隣接していなくてもよい）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、いくつかの状況では、アミノ酸の付加又は欠失がより適切であろう。
全ての変更は、組換えＤＮＡ技術によって達成でき、その結果、最終分子は、部位特異的突然変異誘発などのよく確立された方法を使用して、組換え宿主からの発現により調製できる。しかし、タンパク質化学又は分子変更の任意の他の手段を使用することも可能である。
再表面化
この方法は、次のことを含む：
（ａ）非ヒト抗体可変領域の三次元モデルを構築することによって非ヒト（例えば齧歯類）抗体（又はその断片）の可変領域の立体配座構造を決定すること；
（ｂ）重鎖及び軽鎖フレームワーク位置のセットを与えるように十分な数の非ヒト及びヒト抗体可変領域重鎖及び軽鎖のＸ線結晶構造からの相対アクセシビリティ分布を使用して配列アラインメントを生成し、その際、アラインメント位置は、該十分な数の非ヒト抗体重鎖及び軽鎖の９８％で同一である；
（ｃ）ヒト化される非ヒト抗体について、工程（ｂ）で生成されたフレームワーク位置のセットを使用して重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを定義する；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｃ）で定義された表面露出アミノ酸残基のセットと最も同一性の高い重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基のセットを同定し、ここで、このヒト抗体からの重鎖及び軽鎖は、対になる又は自然には対にならない；
（ｅ）ヒト化される非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義された重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基のセットを工程（ｄ）で定義された重鎖及び軽鎖の表面露出アミノ酸残基のセットで置換すること；
（ｆ）工程（ｅ）で特定された置換により得られた非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築すること；
（ｇ）工程（ａ）及び（Ｆ）で構築された三次元モデルを比較することにより、ヒト化される非ヒト抗体の相補性決定領域の任意の残基の任意の原子の５Å内にある工程（ｃ）又は（ｄ）で同定されたセットから任意のアミノ酸残基を同定すること；及び
（ｈ）工程（ｇ）で同定された任意の残基をヒトから元の非ヒトアミノ酸残基に変更して、それによって表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化セットを定義すること；
ただし工程（ａ）を最初に実施する必要はないが、工程（ｇ）の前に実施しなければならないことを条件とする。
超ヒト化
この方法は、非ヒト配列と機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーとを比較する。非ヒト配列と同一又は密接に関連する正準構造をコードするヒト遺伝子が選択される。ＣＤＲ内において最も高い相同性を有する選択されたヒトの遺伝子をＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲはこれらのヒトＦＲにグラフトされる。この方法は、ＷＯ２００５／０７９４７９ Ａ２号に記載されている。
ヒトストリングコンテント最適化
この方法は、非ヒト（例えばマウス）の配列とヒト生殖細胞系列遺伝子のレパートリーとを比較し、それらの差異を、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量するヒトストリングコンテント（ＨＳＣ）として記録する。標的配列を、グローバルな同一性指標を使用するのではなく、そのＨＳＣを最大化することによってヒト化して複数の多様なヒト化変異体を生成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４４，（２００７）１９８６−１９９８に記載されている）。
フレームワークシャフリング
非ヒト抗体のＣＤＲは、全ての既知の重鎖及び軽鎖ヒト生殖細胞系遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールにインフレームで融合される。その後、ヒト化抗体は、例えばファージ表示抗体ライブラリーのパニングによって選択される。これは、この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６，４３−６０（２００５）に記載されている。
細胞結合剤の例としては、ＷＯ２００７／０８５９３０号において使用のために記載された薬剤が挙げられる（この文献は、本明細書において援用する）。
本発明の実施形態における使用のための腫瘍関連抗原及び同族抗体を以下に列挙する。
腫瘍関連抗原及び同族抗体
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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相互参照
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．外 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４（１９９４），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４ １０（１１）：１３７７−１３８２（１９９７））；ＷＯ２００４／０６３３６２（Ｃｌａｉｍ ２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；
ＵＳ２００３／１３４７９０−Ａ１（Ｐａｇｅ ３８−３９）；ＷＯ２００２／１０２２３５（Ｃｌａｉｍ １３；Ｐａｇｅ ２９６）；ＷＯ２００３／０５５４４３
（Ｐａｇｅ ９１−９２）；ＷＯ２００２／９９１２２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２；Ｐａｇｅ ５２８−５３０）；ＷＯ２００３／０２９４２１（Ｃｌａｉｍ ６）；
ＷＯ２００３／０２４３９２（Ｃｌａｉｍ ２；Ｆｉｇ １１２）；ＷＯ２００２／９８３５８（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ １８３）；ＷＯ２００２／５４９４０
（Ｐａｇｅ １００−１０１）；ＷＯ２００２／５９３７７（Ｐａｇｅ ３４９−３５０）；ＷＯ２００２／３０２６８（Ｃｌａｉｍ ２７；Ｐａｇｅ ３７６）；
１５ ＷＯ２００１／４８２０４（Ｅｘａｍｐｌｅ；Ｆｉｇ ４）；ＮＰ＿００１１９４骨形態形成タンパク質受容体，ｔｙｐｅ
ＩＢ ／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．；ＭＩＭ：６０３２４８；ＡＹ０６５９９４
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１，ＳＬＣ７Ａ５）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２７日１２：０６ＰＭ
相互参照
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３−２８８（１９９９），Ｎａｔｕｒｅ ３９５（６６９９）：２８８−２９１（１９９８），Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ，Ｈ．Ｗ．，ｅｔ
２０ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（１６）：１１２６７−１１２７３）；ＷＯ２００４／０４８９３８（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；
ＷＯ２００４／０３２８４２（Ｅｘａｍｐｌｅ ＩＶ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；ＷＯ２００３／０１６４７５（Ｃｌａｉｍ １）；
ＷＯ２００２／７８５２４（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＷＯ２００２／９９０７４（Ｃｌａｉｍ １９；Ｐａｇｅ １２７−１２９）；ＷＯ２００２／８６４４３
（Ｃｌａｉｍ ２７；Ｐａｇｅｓ ２２２，３９３）；ＷＯ２００３／００３９０６（Ｃｌａｉｍ １０；Ｐａｇｅ ２９３）；ＷＯ２００２／６４７９８（Ｃｌａｉｍ
３３；Ｐａｇｅ ９３−９５）；ＷＯ２０００／１４２２８（Ｃｌａｉｍ ５；Ｐａｇｅ １３３−１３６）；ＵＳ２００３／２２４４５４（Ｆｉｇ ３）；
２５ ＷＯ２００３／０２５１３８（Ｃｌａｉｍ １２；Ｐａｇｅ １５０）；ＮＰ＿００３４７７溶質キャリアファミリー７（陽イオン性アミノ酸トランスポーター，ｙ＋ｓｙｓｔｅｍ），ｍｅｍｂｅｒ ５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモ・サピエンス；
ＭＩＭ：６００１８２；；ＮＭ＿０１５９２３。
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）
ヌクレオチド
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相互参照
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（１５），５８５７−５８６０（２００１），Ｈｕｂｅｒｔ、Ｒ．Ｓ．外（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３−１４５２８）；ＷＯ２００４／０６５５７７（Ｃｌａｉｍ ６）；ＷＯ２００４／０２７０４９（Ｆｉｇ１Ｌ）；ＥＰ１３９４２７４（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）；ＷＯ２００４／０１６２２５（Ｃｌａｉｍ ２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；ＵＳ２００３／１５７０８９（Ｅｘａｍｐｌｅ ５）；ＵＳ２００３／１８５８３０（Ｅｘａｍｐｌｅ ５）；ＵＳ２００３／０６４３９７（Ｆｉｇ ２）；ＷＯ２００２／８９７４７（Ｅｘａｍｐｌｅ ５；Ｐａｇｅ ６１８−６１９）；ＷＯ２００３／０２２９９５（Ｅｘａｍｐｌｅ ９；Ｆｉｇ １３Ａ，３５ Ｅｘａｍｐｌｅ ５３；Ｐａｇｅ １７３，Ｅｘａｍｐｌｅ ２；Ｆｉｇ ２Ａ）；前立腺の６回膜貫通上皮抗原；ＭＩＭ：６０４４１５。
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５，ＭＵＣ１６）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５（２００１））；ＷＯ２００４／０４５５５３（Ｃｌａｉｍ １４）；ＷＯ２００２／９２８３６（Ｃｌａｉｍ ６；Ｆｉｇ １２）；ＷＯ２００２／８３８６６（Ｃｌａｉｍ １５；Ｐａｇｅ １１６−１２１）；ＵＳ２００３／１２４１４０（Ｅｘａｍｐｌｅ １６）；ＧＩ：３４５０１４６７；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ，ＭＳＬＮ，ＳＭＲ，巨核球増強因子，メソテリン）
ヌクレオチド
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相互参照
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．外Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２），８０５−８０８（１９９４），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３ １０（１）：１３６−１４０（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４−２１９９０（１９９５））；ＷＯ２００３／１０１２８３（Ｃｌａｉｍ １４）；（ＷＯ２００２／１０２２３５（Ｃｌａｉｍ １３；Ｐａｇｅ ２８７−２８８）；ＷＯ２００２／１０１０７５（Ｃｌａｉｍ ４；Ｐａｇｅ ３０８− ３０９）；ＷＯ２００２／７１９２８（Ｐａｇｅ ３２０−３２１）；ＷＯ９４／１０３１２（Ｐａｇｅ ５２−５７）；ＩＭ：６０１０５１。
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ，ＮＰＴＩＩｂ，ＳＬＣ３４Ａ２，溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム），
ｍｅｍｂｅｒ２，ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター３ｂ）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年７月２２日０３：３９ＰＭ
相互参照
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５−１９６７２（２００２），Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４（１９９９），Ｆｅｉｌｄ，Ｊ．Ａ．外（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８−５８２）；ＷＯ２００４／０２２７７８（Ｃｌａｉｍ ２）；ＥＰ１３９４２７４（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）；ＷＯ２００２／１０２２３５（Ｃｌａｉｍ １３；Ｐａｇｅ ２０ ３２６）；ＥＰ０８７５５６９（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ １７−１９）；ＷＯ２００１／５７１８８（Ｃｌａｉｍ ２０；Ｐａｇｅ ３２９）；ＷＯ２００４／０３２８４２（Ｅｘａｍｐｌｅ ＩＶ）；ＷＯ２００１／７５１７７（Ｃｌａｉｍ ２４；Ｐａｇｅ １３９−１４０）；ＭＩＭ：６０４２１７。
（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２，ＫＩＡＡ１４４５，Ｍｍ．４２０１５，ＳＥＭＡ５Ｂ，ＳＥＭＡＧ，セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ，２５セマドメイン，７個のトロンボスポンジンリピート（１型及び１型様），膜貫通ドメイン（ＴＭ）及び短い細胞質ドメイン（セマフォリン）５Ｂ）
ヌクレオチド
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相互参照
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．外（２０００）ＤＮＡ Ｒｅｓ．７（２）：１４３−１５０）；ＷＯ２００４／０００９９７（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／００３９８４（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００２／０６３３９（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ ５０）；ＷＯ２００１／８８１３３（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ ４１−４３，４８−５８）；ＷＯ２００３／０５４１５２（Ｃｌａｉｍ ２０）；ＷＯ２００３／１０１４００（Ｃｌａｉｍ １１）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：３０ Ｑ９Ｐ２８３；Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ，Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ，ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２，ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ
２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
ヌクレオチド
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ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＹ３５８６２８．１ ＧＩ：３７１８２３７７
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ポリペプチド
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相互参照
Ｒｏｓｓ外（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：２５４６−２５５３；ＵＳ２００３／１２９１９２（Ｃｌａｉｍ ２）；ＵＳ２００４／０４４１８０（Ｃｌａｉｍ １２）；ＵＳ２００４／０４４１７９ ３５（Ｃｌａｉｍ １１）；ＵＳ２００３／０９６９６１（Ｃｌａｉｍ １１）；ＵＳ２００３／２３２０５６（Ｅｘａｍｐｌｅ ５）；ＷＯ２００３／１０５７５８ １６（Ｃｌａｉｍ １２）；ＵＳ２００３／２０６９１８（Ｅｘａｍｐｌｅ ５）；ＥＰ１３４７０４６（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０２５１４８（Ｃｌａｉｍ ２０）；ＧＩ：３７１８２３７８。
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
ヌクレオチド
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ポリペプチド
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相互参照
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４−３９，１９９１；Ｏｇａｗａ Ｙ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８−２５５，１９９１；Ａｒａｉ Ｈ．外Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６，１３０３−１３０７，１９９２；Ａｒａｉ Ｈ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３４６３−３４７０，１９９３；Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６−６６３，１９９１；Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３８７３−３８７９，１９９３；Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．外Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，ｓ１−Ｓ４，１９９２；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．外Ｇｅｎｅ ２２８，４３−４９，１９９９；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２；Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．外Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６−３１２３，１９９７；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．外Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１５８９−２１５９６，１９９７；Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．外Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３−２２５，２００２；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．外Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０−１８５，１９９７；Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．外Ｃｅｌｌ ７９，１２５７−１２６６，１９９４；Ａｔｔｉｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７−１５ ２４０９，１９９５；Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．外Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１−３５４，１９９６；Ａｍｉｅｌ Ｊ．外Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．
Ｇｅｎｅｔ．５，３５５−３５７，１９９６；Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．外Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５−４４７，１９９６；ＳｖｅｎｓｓｏｎＰ．Ｊ．外Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５−１４８，１９９８；Ｆｕｃｈｓ Ｓ．外Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１１５−１２４，２００１；Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．外（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１，１９８−２０６；ＷＯ２００４／０４５５１６（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００４／０４８９３８（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＷＯ２００４／０４００００（Ｃｌａｉｍ １５１）；ＷＯ２００３／０８７７６８（Ｃｌａｉｍ １）；２０ ＷＯ２００３／０１６４７５（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０１６４７５（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００２／６１０８７（Ｆｉｇ １）；
ＷＯ２００３／０１６４９４（Ｆｉｇ ６）；ＷＯ２００３／０２５１３８（Ｃｌａｉｍ １２；Ｐａｇｅ １４４）；ＷＯ２００１／９８３５１（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ １２４−１２５）；ＥＰ０５２２８６８（Ｃｌａｉｍ ８；Ｆｉｇ ２）；ＷＯ２００１／７７１７２（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ ２９７−２９９）；ＵＳ２００３／１０９６７６；ＵＳ６５１８４０４（Ｆｉｇ ３）；ＵＳ５７７３２２３（Ｃｌａｉｍ １ａ；Ｃｏｌ ３１−３４）；ＷＯ２００４／００１００４。
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４，仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
ヌクレオチド
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ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１７７６３．４ ＧＩ：１６７８３０４８２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年７月２２日１２：３４ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０６０２３３
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年７月２２日１２：３４ＡＭ
相互参照
ＷＯ２００３／１０４２７５（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００４／０４６３４２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；ＷＯ２００３／０８３０７４（Ｃｌａｉｍ １４；Ｐａｇｅ ６１）；ＷＯ２００３／０１８６２１（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０２４３９２（Ｃｌａｉｍ ２；Ｆｉｇ ９３）；ＷＯ２００１／６６６８９（Ｅｘａｍｐｌｅ ６）；ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４．
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９，ＩＰＣＡ−１，ＰＣＡＮＡＰ１，ＳＴＡＭＰ１，ＳＴＥＡＰ２，ＳＴＭＰ，前立腺癌関連遺伝子１，前立腺癌関連タンパク質１，前立腺の６回膜貫通上皮抗原２，６貫通前立腺タンパク質）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日０１：５４ＡＭ
相互参照
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））；ＷＯ２００３／０８７３０６；ＵＳ２００３／０６４３９７（Ｃｌａｉｍ １；Ｆｉｇ １）；ＷＯ２００２／７２５９６（Ｃｌａｉｍ １３；Ｐａｇｅ ５４−５５）；ＷＯ２００１／７２９６２（Ｃｌａｉｍ １；Ｆｉｇ ４Ｂ）；３５ ＷＯ２００３／１０４２７０（Ｃｌａｉｍ １１）；ＷＯ２００３／１０４２７０（Ｃｌａｉｍ １６）；ＵＳ２００４／００５５９８（Ｃｌａｉｍ ２２）；ＷＯ２００３／０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；ＵＳ２００３／０６０６１２（Ｃｌａｉｍ １２；Ｆｉｇ １０）；ＷＯ２００２／２６８２２（Ｃｌａｉｍ ２３；Ｆｉｇ ２）；ＷＯ２００２／１６４２９（Ｃｌａｉｍ １２；Ｆｉｇ １０）；ＧＩ：２２６５５４８８。
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０，ＦＬＪ２００４１，ＴＲＰＭ４，ＴＲＰＭ４Ｂ，一過性受容体電位陽イオンチャネル５，サブファミリーＭ，メンバー４）
ヌクレオチド
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２９日１１：２７ＡＭ
相互参照
Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２−１０６９７（２００１），Ｃｅｌｌ １０９（３）：３９７−４０７（２００２），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３−３０８２０（２００３））；ＵＳ２００３／１４３５５７（Ｃｌａｉｍ ４）；ＷＯ２０００／４０６１４（Ｃｌａｉｍ １４；Ｐａｇｅ １００−１０３）；ＷＯ２００２／１０３８２（Ｃｌａｉｍ １；Ｆｉｇ ９Ａ）；ＷＯ２００３／０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；ＷＯ２００２／３０２６８（Ｃｌａｉｍ ２７；Ｐａｇｅ ３９１）；ＵＳ２００３／２１９８０６（Ｃｌａｉｍ ４）；ＷＯ２００１／６２７９４（Ｃｌａｉｍ １０ １４；Ｆｉｇ １Ａ−Ｄ）；ＭＩＭ：６０６９３６。
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ，ＣＲ１，ＣＲＧＦ，ＣＲＩＰＴＯ，ＴＤＧＦ１，奇形癌由来成長因子）
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２３日０２：２７ＰＭ
相互参照
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．外ＥＭＢＯ Ｊ．８（７）：１９８７−１９９１（１９８９），Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９（３）：５５５−５６５（１９９１））；ＵＳ２００３／２２４４１１（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０８３０４１（Ｅｘａｍｐｌｅ １）；ＷＯ２００３／０３４９８４（Ｃｌａｉｍ １２）；ＷＯ２００２／８８１７０（Ｃｌａｉｍ ２；Ｐａｇｅ ５２−５３）；ＷＯ２００３／０２４３９２（Ｃｌａｉｍ ２；Ｆｉｇ ５８）；ＷＯ２００２／１６４１３（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ ９４−９５，１０５）；ＷＯ２００２／２２８０８（Ｃｌａｉｍ ２；Ｆｉｇ １）；ＵＳ５８５４３９９（Ｅｘａｍｐｌｅ ２；Ｃｏｌ １７−１８）；ＵＳ５７９２６１６（Ｆｉｇ ２）；ＭＩＭ：１８７３９５。
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）又はＨｓ．７３７９２）
ヌクレオチド
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相互参照
Ｆｕｊｉｓａｋｕ外（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．外Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７，１０４７−１０６６，１９８８；Ｍｏｏｒｅ Ｍ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，９１９４−９１９８，１９８７；Ｂａｒｅｌ Ｍ．外Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，１０２５−１０３１，１９９８；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３，５６３９−５６４３，１９８６；Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．外（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，５３１１−５３２０；ＷＯ２００４／０４５５２０（Ｅｘａｍｐｌｅ ４）；ＵＳ２００４／００５５３８（Ｅｘａｍｐｌｅ １）；ＷＯ２００３／０６２４０１（Ｃｌａｉｍ ９）；ＷＯ２００４／０４５５２０（Ｅｘａｍｐｌｅ ４）；ＷＯ９１／０２５３６（Ｆｉｇ ９．１−９．９）；ＷＯ２００４／０２０５９５（Ｃｌａｉｍ １）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１。
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ，ＣＤ７９β，ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β），Ｂ２９）
ヌクレオチド
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ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６１７．１ ＧＩ：１１０３８６７４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２６日０１：５３ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６−４１３１，Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８−３０７６，Ｍｕｌｌｅｒ外（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１−１６２５）；ＷＯ２００４／０１６２２５（ｃｌａｉｍ ２，Ｆｉｇ １４０）；ＷＯ２００３／０８７７６８，ＵＳ２００４／１０１８７４（ｃｌａｉｍ １，ｐａｇｅ １０２）；ＷＯ２００３／０６２４０１（ｃｌａｉｍ ９）；ＷＯ２００２／７８５２４（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＵＳ２００２／１５０５７３（ｃｌａｉｍ３５ ５，ｐａｇｅ １５）；ＵＳ５６４４０３３；ＷＯ２００３／０４８２０２（ｃｌａｉｍ １，ｐａｇｅｓ ３０６ ａｎｄ ３０９）；ＷＯ ９９／５８６５８，ＵＳ６５３４４８２（ｃｌａｉｍ １３，Ｆｉｇ １７Ａ／Ｂ）；ＷＯ２０００／５５３５１（ｃｌａｉｍ １１，ｐａｇｅｓ １１４５−１１４６）；ＭＩＭ：１４７２４５
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４，ＩＲＴＡ４，ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質５ １ａ），ＳＰＡＰ１Ｂ，ＳＰＡＰ１Ｃ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月３０日１２：３０ＡＭ
相互参照
ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３（１０）：２２６５−２２７０（２００３），Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４（２）：８７−９５（２００２），Ｂｌｏｏｄ ９９（８）：２６６２−２６６９（２００２），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１），Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．外（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８−７７５；ＷＯ２００４／０１６２２５（Ｃｌａｉｍ ２）；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（Ｃｌａｉｍ ５；Ｆｉｇ １８Ｄ−１−１８Ｄ−２）；ＷＯ２００３／０９７８０３（Ｃｌａｉｍ １２）；１０ ＷＯ２００３／０８９６２４（Ｃｌａｉｍ ２５）；：ＭＩＭ：６０６５０９。
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 Ｍ１１７３０
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ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．外Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）；Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．外Ｎａｔｕｒｅ ３１９，２３０−２３４，１９８６；Ｓｅｍｂａ Ｋ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，６４９７−６５０１，１９８５；Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．外Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６５，８６９− １５ ８８０，２００４；Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，３６４２２−３６４２７，１９９９；Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．外Ｎａｔｕｒｅ ４２１，７５６−７６０，２００３；Ｅｈｓａｎｉ Ａ．外（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５，４２６−４２９；ＷＯ２００４／０４８９３８（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＷＯ２００４／０２７０４９（Ｆｉｇ １Ｉ）；ＷＯ２００４／００９６２２；ＷＯ２００３／０８１２１０；ＷＯ２００３／０８９９０４（Ｃｌａｉｍ ９）；ＷＯ２００３／０１６４７５（Ｃｌａｉｍ １）；ＵＳ２００３／１１８５９２；ＷＯ２００３／００８５３７
（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０５５４３９（Ｃｌａｉｍ ２９；Ｆｉｇ １Ａ−Ｂ）；ＷＯ２００３／０２５２２８（Ｃｌａｉｍ ３７；Ｆｉｇ ５Ｃ）；２０ ＷＯ２００２／２２６３６（Ｅｘａｍｐｌｅ １３；Ｐａｇｅ ９５−１０７）；ＷＯ２００２／１２３４１（Ｃｌａｉｍ ６８；Ｆｉｇ ７）；ＷＯ２００２／１３８４７（Ｐａｇｅ ７１−７４）；ＷＯ２００２／１４５０３（Ｐａｇｅ １１４−１１７）；ＷＯ２００１／５３４６３（Ｃｌａｉｍ ２；Ｐａｇｅ ４１−４６）；ＷＯ２００１／４１７８７（Ｐａｇｅ １５）；ＷＯ２０００／４４８９９（Ｃｌａｉｍ ５２；Ｆｉｇ ７）；ＷＯ２０００／２０５７９（Ｃｌａｉｍ ３；Ｆｉｇ ２）；ＵＳ５８６９４４５（Ｃｌａｉｍ ３；Ｃｏｌ ３１−３８）；ＷＯ９６３０５１４（Ｃｌａｉｍ ２；Ｐａｇｅ ５６−６１）；ＥＰ１４３９３９３（Ｃｌａｉｍ ７）；ＷＯ２００４／０４３３６１（Ｃｌａｉｍ ７）；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＷＯ２００１／００２４４２５（Ｅｘａｍｐｌｅ ３；Ｆｉｇ ４）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１。
抗体
Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ２０１１０１７７０９５
例えば、配列番号３（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号１０４及び／又は配列番号６（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｌ２）、及び配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲに全体的に少なくとも８０％の配列同一性を有するＣＤＲを含む抗体。ここで、抗ＨＥＲ２抗体又は抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨ及び配列番号２のＶＬを有する抗体と比較して、免疫原性が低下している。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ２０１００１１９５１１
例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：ＰＴＡ−１０３５５、ＰＴＡ−１０３５６、ＰＴＡ−１０３５７、ＰＴＡ−１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号：１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号：１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号：１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号：２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号：２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号：３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号：３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号：３９、４１）及びＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号：４３、４５）よりなる群から選択される抗体の６つの全てのＣＤＲ又は同一であるＣＤＲ若しくは該ＣＤＲのからの２以下の変更を有するＣＤＲを含む、ＨＥＲ２に結合する精製抗体分子。
ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）−ＵＳ６，０５４，２９７；ＡＴＣＣアクセッション番号ＣＲＬ−１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ２０１１０１１７０９７
例えば、配列番号１５及び１６、配列番号１７及び１８、配列番号２３及び２４並びにＡＴＣＣアクセッション番号 ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９７参照。
ＵＳ２００９０２８５８３７
ＵＳ２００９０２０２５４６
例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ １０４６３、ＨＢ−１２６９８．
ＵＳ２００６００８８５２３
・例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６
・例えば、それぞれ配列番号３及び４の可変軽鎖及び可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
・例えば、配列番号１５及び２３から選択される軽鎖アミノ酸配列と配列番号１６及び２４から選択される重鎖のアミノ酸配列とを含む抗体
ＵＳ２００６００１８８９９
・例えば、ＡＴＣＣアクセッション番号：（７Ｃ２）ＨＢ−１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ−１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ−１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ−１２６９７。
・例えば、配列番号２３のアミノ酸配列を含む抗体或いはそれらの脱アミド化及び／又は酸化変異体。
ＵＳ２０１１／０１５９０１４
・例えば、配列番号１の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
・例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ２００９０１８７００７
グリコトープ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｉｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｈａｉ参照
Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ−Ｆｃ Ａｂ−Ｇａｏ Ｊ．外ＢＭＢ Ｒｅｐ．２００９ Ｏｃｔ３１；４２（１０）：６３６−４１。
Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ２０１１０２１７３０５
Ｕｎｉｏｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ＆Ｇｅｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ−Ｌｉｕ ＨＱ．外Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ．２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８。
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 Ｍ１８７２８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｍ１８７２８．１ ＧＩ：１８９０８４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＡＡＡ５９９０７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９９０７．１ ＧＩ：１８９０８５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．外Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３，５９−６６，１９８８；Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０，８９−９６，１９８８；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９：１６８９９−１６９０３，２００２；ＷＯ２００４／０６３７０９；ＥＰ１４３９３９３（Ｃｌａｉｍ ７）；ＷＯ２００４／０４４１７８（Ｅｘａｍｐｌｅ ４）；ＷＯ２００４／０３１２３８；ＷＯ２００３／０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；ＷＯ２００２／７８５２４（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＷＯ２００２／８６４４３（Ｃｌａｉｍ ２７；Ｐａｇｅ ４２７）；ＷＯ２００２／６０３１７（Ｃｌａｉｍ ２）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１。
ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８。
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＢＣ０１７０２３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＢＣ０１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年３月６日０１：００ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号 ＡＡＨ１７０２３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＨ１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年３月６日０１：００ＰＭ
相互参照
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））；ＷＯ２００３／０１６４７５（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００２／６４７９８（Ｃｌａｉｍ ３３；Ｐａｇｅ８５−８７）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）；ＷＯ９９／４６２８４（Ｆｉｇ ９）；ＭＩＭ：１７９７８０。
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α（ＩＬ２０Ｒａ，ＺＣＹＴＯＲ７）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＦ１８４９７１．１ ＧＩ：６０１３３２４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日１０：００ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＦ０１３２０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＦ０１３２０．１ ＧＩ：６０１３３２５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日１０：００ＰＭ
相互参照
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．外Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３；Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．外Ｎａｔｕｒｅ ４２５，８０５−８１１，２００３；Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．外Ｃｅｌｌ １０４，９−１９，２００１；Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．外Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７，３５４５−３５４９，２００１；Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４７５１７−４７５２３，２００２；Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．外（２００３）１０ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４；Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．外（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２，２００６−２０１０；ＥＰ１３９４２７４（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）；ＵＳ２００４／００５３２０（Ｅｘａｍｐｌｅ ５）；ＷＯ２００３／０２９２６２（Ｐａｇｅ７４−７５）；
ＷＯ２００３／００２７１７（Ｃｌａｉｍ ２；Ｐａｇｅ ６３）；ＷＯ２００２／２２１５３（Ｐａｇｅ ４５−４７）；ＵＳ２００２／０４２３６６（Ｐａｇｅ２０−２１）；ＷＯ２００１／４６２６１（Ｐａｇｅ５７−５９）；ＷＯ２００１／４６２３２（Ｐａｇｅ ６３−６５）；ＷＯ９８／３７１９３（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ５５−５９）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１。
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ，ＢＥＨＡＢ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 ＡＦ２２９０５３．１ ＧＩ：１０７９８９０２
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ポリペプチド
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ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＧ２３１３５．１ ＧＩ：１０７９８９０３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日１２：５８ＡＭ
相互参照
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．外Ｇｅｎｅ ２５６，１３９−１４７，２０００；Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．外Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２；ＵＳ２００３／１８６３７２（Ｃｌａｉｍ １１）；ＵＳ２００３／１８６３７３（Ｃｌａｉｍ １１）；ＵＳ２００３／１１９１３１（Ｃｌａｉｍ １；Ｆｉｇ ５２）；ＵＳ２００３／１１９１２２（Ｃｌａｉｍ １；２０ Ｆｉｇ ５２）；ＵＳ２００３／１１９１２６（Ｃｌａｉｍ １）；ＵＳ２００３／１１９１２１（Ｃｌａｉｍ １；Ｆｉｇ ５２）；ＵＳ２００３／１１９１２９（Ｃｌａｉｍ １）；ＵＳ２００３／１１９１３０（Ｃｌａｉｍ １）；ＵＳ２００３／１１９１２８（Ｃｌａｉｍ １；Ｆｉｇ ５２）；ＵＳ２００３／１１９１２５（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０１６４７５（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００２／０２６３４（Ｃｌａｉｍ １）
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ，ＥＲＫ，Ｈｅｋ５，ＥＰＨＴ３，Ｔｙｒｏ５）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿００４４４２．６ ＧＩ：１１１１１８９７９
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ポリペプチド
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ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４４３３．２ ＧＩ：２１３９６５０４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月８日０４：４３ＰＭ
相互参照
Ｃｈａｎ，Ｊ．及びＷａｔｔ，Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６（６），１０５７−１０６１（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０（５）：８９７−９０５（１９９５），Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９−３４５（１９９８），Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７−２４４（２０００））；ＷＯ２００３０４２６６１（Ｃｌａｉｍ １２）；ＷＯ２０００５３２１６（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ４１）；ＷＯ２００４０６５５７６（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００４０２０５８３（Ｃｌａｉｍ ９）；ＷＯ２００３００４５２９（Ｐａｇｅ１２８−１３２）；ＷＯ２０００５３２１６（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ４２）；ＭＩＭ：６００９９７．
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 ＡＸ０９２３２８．１ ＧＩ：１３４４４４７８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年１月２６日０７：３７ＡＭ
相互参照
ＵＳ２００４／０１０１８９９（Ｃｌａｉｍ ２）；ＷＯ２００３１０４３９９（Ｃｌａｉｍ １１）；ＷＯ２００４０００２２１（Ｆｉｇ ３）；ＵＳ２００３／１６５５０４（Ｃｌａｉｍ １）；ＵＳ２００３／１２４１４０（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＵＳ２００３／０６５１４３（Ｆｉｇ ６０）；ＷＯ２００２／１０２２３５（Ｃｌａｉｍ １３；Ｐａｇｅ ２９９）；ＵＳ２００３／０９１５８０（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＷＯ２００２／１０１８７（Ｃｌａｉｍ ６；Ｆｉｇ １０）；ＷＯ２００１／９４６４１（Ｃｌａｉｍ １２；Ｆｉｇ ７ｂ）；ＷＯ２００２／０２６２４（Ｃｌａｉｍ １３；Ｆｉｇ １Ａ−１Ｂ）；ＵＳ２００２／０３４７４９（Ｃｌａｉｍ ５４；Ｐａｇｅ ４５−４６）；ＷＯ２００２／０６３１７（Ｅｘａｍｐｌｅ ２；Ｐａｇｅ ３２０−３２１，Ｃｌａｉｍ ３４；Ｐａｇｅ ３２１−３２２）；ＷＯ２００２／７１９２８（Ｐａｇｅ ４６８−４６９）；ＷＯ２００２／０２５８７（Ｅｘａｍｐｌｅ １；Ｆｉｇ １）；ＷＯ２００１／４０２６９（Ｅｘａｍｐｌｅ ３；Ｐａｇｅｓ １９０−１９２）；ＷＯ２０００／３６１０７（Ｅｘａｍｐｌｅ ２；Ｐａｇｅ ２０５−２０７）；ＷＯ２００４／０５３０７９（Ｃｌａｉｍ １２）；ＷＯ２００３／００４９８９（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００２／７１９２８（Ｐａｇｅ ２３３−２３４，４５２−４５３）；ＷＯ ０１／１６３１８。
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６
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ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＢ９７３４７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＡＢ９７３４７．１ ＧＩ：９３６７２１２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月１日１１：２５ＡＭ
相互参照
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１７３５−１７４０，１９９８；Ｇｕ Ｚ．外Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，
１２８８−１２９６，２０００；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３−７８８；ＷＯ２００４／０２２７０９；ＥＰ１３９４２７４（Ｅｘａｍｐｌｅ １１）；ＵＳ２００４／０１８５５３（Ｃｌａｉｍ １７）；ＷＯ２００３／００８５３７（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００２／８１６４６（Ｃｌａｉｍ １；Ｐａｇｅ １６４）；ＷＯ２００３／００３９０６（Ｃｌａｉｍ １０；Ｐａｇｅ ２８８）；ＷＯ２００１／４０３０９（Ｅｘａｍｐｌｅ １；Ｆｉｇ １７）；ＵＳ２００１／０５５７５１（Ｅｘａｍｐｌｅ １；Ｆｉｇ １ｂ）；ＷＯ２０００／３２７５２（Ｃｌａｉｍ １８；Ｆｉｇ １）；ＷＯ９８／５１８０５（Ｃｌａｉｍ １７；Ｐａｇｅ ９７）；ＷＯ９８／５１８２４（Ｃｌａｉｍ １０；Ｐａｇｅ ９４）；ＷＯ９８／４０４０３（Ｃｌａｉｍ ２；Ｆｉｇ １Ｂ）；Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１
（２５）ＧＥＤＡ
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 ＡＹ２６０７６３．１ ＧＩ：３０１０２４４８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日０２：２４ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＰ１４９５４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＰ１４９５４．１ ＧＩ：３０１０２４４９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日０２：２４ＡＭ
相互参照
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１ − ホモ・サピエンス（ｈｕｍａｎ）；ＷＯ２００３／０５４１５２（Ｃｌａｉｍ ２０）；ＷＯ２００３／０００８４２（Ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０２３０１３（Ｅｘａｍｐｌｅ ３，Ｃｌａｉｍ ２０）；ＵＳ２００３／１９４７０４（Ｃｌａｉｍ ４５）；ＧＩ：３０１０２４４９；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ１１６４５６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 ＡＦ１１６４５６．１ ＧＩ：４５８５２７４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０９：４４ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＤ２５３５６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＤ２５３５６．１ ＧＩ：４５８５２７５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０９：４４ＰＭ
相互参照
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１ − ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．外Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３（５５３７），２１０８−２１１１（２００１）；ＷＯ２００４／０５８３０９；ＷＯ２００４／０１１６１１；ＷＯ２００３／０４５４２２（Ｅｘａｍｐｌｅ；Ｐａｇｅ ３２−３３）；ＷＯ２００３／０１４２９４（Ｃｌａｉｍ ３５；Ｆｉｇ ６Ｂ）；ＷＯ２００３／０３５８４６（Ｃｌａｉｍ ７０；Ｐａｇｅ ６１５−６１６）；ＷＯ２００２／９４８５２（Ｃｏｌ １３６−１３７）；ＷＯ２００２／３８７６６ ２５（Ｃｌａｉｍ ３；Ｐａｇｅ １３３）；ＷＯ２００２／２４９０９（Ｅｘａｍｐｌｅ ３；Ｆｉｇ ３）；ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム，ＢＬ−ＣＡＭ，Ｌｙｂ−８，Ｌｙｂ８，ＳＩＧＬＥＣ−２，ＦＬＪ２２８１４）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＫ０２６４６７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００６年９月１１日１１：２４ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＡＢ１５４８９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００６年９月１１日１１：２４ＰＭ
相互参照
Ｗｉｌｓｏｎ外（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７−１４６；３０ ＷＯ２００３／０７２０３６（Ｃｌａｉｍ １；Ｆｉｇ １）；ＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１。
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ５２７８５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｘ５２７８５．１ ＧＩ：２９７７８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：０９ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ３６９８８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＡＡ３６９８８．１ ＧＩ：２９７７９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：０９ＡＭ
相互参照
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ．外，Ｎａｔｕｒｅ ３４５（６２７０），７４−７７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＣＤ２２
別名：ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の名称：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２；Ｂリンパ球細胞接着分子；ＢＬ−ＣＡＭ；ＣＤ２２抗原；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１４；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２
抗体
Ｇ５／４４（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．外，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４。
Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．外Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．６（１０）：１３４１−５３，２００６。
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合的に相互作用しかつＩｇＭ３５分子と表面上に複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達するＢ細胞特異的タンパク質），ｐＩ：４．８４，ＭＷ：２５０２８ ＴＭ：２
［Ｐ］ Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１９ｑ１３．２）。
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１７８３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿００１７８３．３ ＧＩ：９０１９３５８７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２６日０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７７４．１ ＧＩ：４５０２６８５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２６日０１：４８ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０８８８０８，ＵＳ２００３／０２２８３１９；ＷＯ２００３／０６２４０１（ｃｌａｉｍ ９）；ＵＳ２００２／１５０５７３（ｃｌａｉｍ ４，ｐａｇｅ１３−１４）；ＷＯ９９／５８６５８（ｃｌａｉｍ １３，Ｆｉｇ １６）；ＷＯ９２／０７５７４（Ｆｉｇ １）；ＵＳ５６４４０３３；Ｈａ外（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６−１５３１；Ｍuｌｌｅｒ外（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．．２２：１６２１−１６２５；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ外（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５；Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ外（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．５ Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１−１４６；Ｙｕ外（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３−６３７；Ｓａｋａｇｕｃｈｉ外（１９８８）ＥＭＢＯ Ｊ．７（１１）：３４５７−３４６４
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、すなわち、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球の移動及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染における１０の役割、おそらくはエイズ、リンパ腫、骨髄腫及び白血病の発症の役割を果たすＧタンパク質共役型受容体）；３７２ａａ，ｐＩ：８．５４ ＭＷ：４１９５９ ＴＭ：７［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１１ｑ２３．３。
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１７１６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿００１７１６．４ ＧＩ：３４２３０７０９２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４９ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７０７．１ ＧＩ：４５０２４１５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４９ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００４／０４００００；ＷＯ２００４／０１５４２６；ＵＳ２００３／１０５２９２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＵＳ６５５５３３９（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）；ＷＯ２００２／６１０８７（Ｆｉｇ １）；ＷＯ２００１／５７１８８（Ｃｌａｉｍ ２０，ｐａｇｅ ２６９）；ＷＯ２００１／７２８３０（ｐａｇｅｓ １２−１３）；ＷＯ２０００／２２１２９（Ｅｘａｍｐｌｅ １，第１５２−１５３頁，１５ Ｅｘａｍｐｌｅ ２，第２５４−２５６頁）；ＷＯ９９／２８４６８（ｃｌａｉｍ １，第３８頁）；ＵＳ５４４００２１（Ｅｘａｍｐｌｅ ２，ｃｏｌ ４９−５２）；ＷＯ９４／２８９３１（第５６−５８頁）；ＷＯ９２／１７４９７（ｃｌａｉｍ ７，Ｆｉｇ ５）；Ｄｏｂｎｅｒ外（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５−２７９９；Ｂａｒｅｌｌａ外（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３−７７９
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドを結合し、２０をＣＤ４＋Ｔリンパ球に提示するＭＨＣクラスＩＩ分子（Ｉａ抗原）のβサブユニット）；２７３ ａａ，ｐＩ：６．５６，ＭＷ：３０８２０．ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：６ｐ２１．３）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２１２０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿００２１２０．３ ＧＩ：１１８４０２５８７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月８日０４：４６ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１１１．１ ＧＩ：４５０４４０３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月８日０４：４６ＰＭ
相互参照
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ外（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７；Ｊｏｎｓｓｏｎ外（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３；Ｂｅｃｋ外（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３−４４１；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ外（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９− １６９０３；Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ外（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９−８７６６；Ｂｅｃｋ外（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５ ２５５：１−１３；Ｎａｒｕｓｅ外（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９；ＷＯ９９／５８６５８（ｃｌａｉｍ １３，Ｆｉｇ １５）；ＵＳ６１５３４０８（Ｃｏｌ ３５−３８）；ＵＳ５９７６５５１（ｃｏｌ １６８−１７０）；ＵＳ６０１１１４６（ｃｏｌ １４５−１４６）；Ｋａｓａｈａｒａ外（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８；Ｌａｒｈａｍｍａｒ外（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１−１４１１９
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンドゲートイオンチャンネル５、すなわち細胞外ＡＴＰによってゲート開閉されるイオンチャンネルであり、シナプス伝達及び神経発生に関与する可能性があり、欠乏は特発性排尿筋不安定性の病態生理に寄与する可能がある）；４２２ ａａ），ｐＩ：７．６３，ＭＷ：４７２０６ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１７ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２５６１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿００２５６１．３ ＧＩ：３２５１９７２０２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２７日１２：４１ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２５５２．２ ＧＩ：２８４１６９３３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２７日１２：４１ＡＭ
相互参照
Ｌｅ外（１９９７）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４１８（１−２）：１９５−１９９；ＷＯ２００４／０４７７４９；ＷＯ２００３／０７２０３５（ｃｌａｉｍ １０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ外（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１０：１６５−１７３；ＷＯ２００２／２２６６０（ｃｌａｉｍ ２０）；ＷＯ２００３／０９３４４４（ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０８７７６８（ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０２９２７７（第８２頁）
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ａａ，ｐＩ：８．６６，ＭＷ：４０２２５，ＴＭ：１５［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：９ｐ１３．３）。
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１７８２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１７８２．２ ＧＩ：１９４０１８４４４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２６日０１：４３ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７７３．１ ＧＩ：４５０２６８３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２６日０１：４３ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００４０４２３４６（ｃｌａｉｍ ６５）；ＷＯ２００３／０２６４９３（第５１−５２頁，５７−５８）；ＷＯ２０００／７５６５５（第１０５−１０６頁）；Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ外（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０−４８７７；Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ外（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、すなわちロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを調節し、機能の喪失は全身性エリテマトーデス患者における疾患活性増加に関連する）；６６１ａａ，ｐＩ：６．２０，ＭＷ：７４１４７ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：５ｑ１２）。
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５５８２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿００５５８２．２ ＧＩ：１６７５５５１２６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２日０１：５０ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５５７３．２ ＧＩ：１６７５５５１２７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２日０１：５０ＰＭ
相互参照
ＵＳ２００２／１９３５６７；ＷＯ９７／０７１９８（ｃｌａｉｍ １１，第３９−４２頁）；Ｍｉｕｒａ外（１９９６）１５ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４；Ｍｉｕｒａ外（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２；ＷＯ２００３／０８３０４７；ＷＯ９７／４４４５２（ｃｌａｉｍ ８，第５７−６１頁）；ＷＯ２０００／１２１３０（第２４−２６頁）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、すなわち、Ｃ２型Ｉｇ様及びＩＴＡＭドメインを含み、Ｂリンパ球２０分化において所定の役割を果たす可能性のある免疫グロブリンＦｃドメインのための推定受容体）；４２９ａａ，ｐＩ：５．２８，ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１ｑ２１−１ｑ２２）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０５２９３８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿０５２９３８．４ ＧＩ：２２６９５８５４３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２日０１：４３ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿４４３１７０．１ ＧＩ：１６４１８４１９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２日０１：４３ＰＭ
相互参照
ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（ｃｌａｉｍ ６，Ｆｉｇ １８Ｅ−１−１８−Ｅ−２）；Ｄａｖｉｓ外（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２−９７７７；ＷＯ２００３／０８９６２４（ｃｌａｉｍ ８）；ＥＰ１３４７０４６（ｃｌａｉｍ １）；ＷＯ２００３／０８９６２４（ｃｌａｉｍ ７）。
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、すなわちＢ細胞の発達及びリンパ腫において可能な役割を果たす推定免疫；転座による遺伝子の脱調節がいくつかのＢ細胞悪性腫瘍で発生する）；９７７ａａ，ｐＩ：６．８８，ＭＷ：１０６４６８，ＴＭ：１［Ｐ］Ｇｅｎｅ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ：１ｑ２１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ３４３６６２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 ＡＦ３４３６６２．１ ＧＩ：１３５９１７０９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日０１：１６ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＫ３１３２５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＫ３１３２５．１ ＧＩ：１３５９１７１０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日０１：１６ＡＭ
相互参照
ＡＦ３４３６６３，ＡＦ３４３６６４，ＡＦ３４３６６５，ＡＦ３６９７９４，ＡＦ３９７４５３，ＡＫ０９０４２３，ＡＫ０９０４７５，ＡＬ８３４１８７，ＡＹ３５８０８５；Ｍｏｕｓｅ：ＡＫ０８９７５６，ＡＹ１５８０９０，ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ２００３／０２４３９２（ｃｌａｉｍ ２，Ｆｉｇ ９７）；Ｎａｋａｙａｍａ外（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４−１２７；ＷＯ２００３／０７７８３６；ＷＯ２００１／３８４９０（ｃｌａｉｍ ３，Ｆｉｇ １８Ｂ−１−１８Ｂ−２）。
（３６）ＴＥＮＢ２（成長因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーに関連するＴＭＥＦＦ２、トモレグリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通３５プロテオグリカン）；３７４ａａ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 ＡＦ１７９２７４．２ ＧＩ：１２２８０９３９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日０１：０５ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＤ５５７７６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＤ５５７７６．２ ＧＩ：１２２８０９４０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１１日０１：０５ＡＭ
相互参照
ＮＣＢＩアクセッション：ＡＡＤ５５７７６，ＡＡＦ９１３９７，ＡＡＧ４９４５１，ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩＧｅｎｅ：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５；ＡＹ３５８９０７，ＣＡＦ８５７２３，ＣＱ７８２４３６；ＷＯ２００４／０７４３２０；ＪＰ２００４１１３１５１；ＷＯ２００３／０４２６６１；ＷＯ２００３／００９８１４；ＥＰ１２９５９４４（第６９−７０頁）；ＷＯ２００２／３０２６８（第３２９頁）；ＷＯ２００１／９０３０４；ＵＳ２００４／２４９１３０；ＵＳ２００４／０２２７２７；ＷＯ２００４／０６３３５５；ＵＳ２００４／１９７３２５；ＵＳ２００３／２３２３５０；５ ＵＳ２００４／００５５６３；ＵＳ２００３／１２４５７９；Ｈｏｒｉｅ外（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２；Ｕｃｈｉｄａ外（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３−６０２；Ｌｉａｎｇ外（２０００）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：４９０７−１２；Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ外（２００１）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．Ｏｃｔ １５；９４（２）：１７８−８４．
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ９９４８７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 Ｍ９９４８７．１ ＧＩ：１９０６６３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６０２０９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６０２０９．１ ＧＩ：１９０６６４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３（２），２２７−２３０（１９９３）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＨ１
別名：ＧＩＧ２７，ＦＧＣＰ，ＦＯＬＨ，ＧＣＰ２，ＧＣＰＩＩ，ＮＡＡＬＡＤ１，ＮＡＡＬＡｄａｓｅ，ＰＳＭ，ＰＳＭＡ，ｍＧＣＰ
他の名称：Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ１；Ｎ−アセチル化−α結合酸性ジペプチダーゼＩ；ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ；細胞成長阻害遺伝子２７タンパク質；ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ；膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；前立腺特異的膜抗原変異体Ｆ；プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
ＵＳ７，６６６，４２５：
次のＡＴＣＣ基準を有するハイブリドーマによって産生される抗体：ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１０１、ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１０９、ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１２７及びＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−１２１２６。
Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１及び２０Ｆ２よりなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ ７，８１１，５６４；Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．外Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ（Ｌａｒｃｈｍｔ）．２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２）。
Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１−Ｃ５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ １０４９４）及び９Ｈ１０−Ａ４（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１１４３０）−ＵＳ５，７６３，２０２
ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２−ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ ９７６２（ＵＳ７，１３５，３０１）
Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０−ＡＴＣＣアクセッション番号９７１３１（ＵＳ ６，８２４，９９３）；アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１として寄託されたｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によってコードされるアミノ酸配列
Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基を欠く抗ＰＳＭＡ抗体−ＵＳ７，８７５，２７８
マウス抗ＰＳＭＡ抗体としては、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９及びモノクローナル抗体が挙げられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６又は４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマは公的寄託されており、米国特許第６１５９５０８１号に記載されている。関連するハイブリドーマは公的寄託されており、米国特許第第６１０７０９０号に記載されている。さらに、Ｊ５９１のヒト化バージョンを含めて、ヒト化抗ＰＳＭＡ抗体がＷＯ０２／０９８８９７号にさらに詳細に記載されている。
他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体は、従来技術に記載されている。例えば、ｍＡｂ １０７−１Ａ４（Ｗａｎｇ，Ｓ．外，（２００１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１−８７６）及びｍＡｂ ２Ｃ９（Ｋａｔｏ，Ｋ．外，（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．１０：４３９−４４４）．
ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例としては、もともとＷＯ０１／０９１９２号パンフレット及びＷＯ０３／０６４６０６号パンフレット並びに２００５年２月１８日に出願された米国仮出願第６０／６５４１２５号（名称「Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」）に記載されているように単離されかつ構造的に特徴づけられた４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３抗体が挙げられる。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３のＶＨアミノ酸配列は、それぞれ配列番号：１−９に示されている。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１は、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５及び１Ｃ３のＶＬアミノ酸配列は、それぞれ配列番号：１０−１８に示されている。
他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体としては、ＷＯ０３／０３４９０３号パンフレット及び米国特許出願第２００４／００３３２２９号に開示された抗体が挙げられる。
ＮＷ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１２０６０を有する３Ｆ５．４Ｇ６、ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１２３０９を有する３Ｄ７−１．Ｉ．、ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１２３１０を有する４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４９２）及び３Ｇ６（ＡＴＣＣ ＨＢ１２４８５）よりなる群から選択されるハイブリドーマ細胞株（米国特許第６，１５０，５０８号参照）。
ＰＳＭＡデベロップメントカンパニー／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ−Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−３２５８の下で寄託されたハイブリドーマによって産生されるｍＡｂ３．９又はＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−３３４７の下で寄託されたハイブリドーマによって産生されるｍＡｂ１０．３（米国特許第７８５０９７１号参照）
ＰＳＭＡデベロップメントカンパニー−ＰＳＭＡ抗体組成物（ＵＳ２００８０２８６２８４号、表１）
この出願は、２００３年３月２１日に出願された米国特許出願第１０／３９５８９４号（米国特許第７８５０９７１号）の分割出願である。
ドイツ国Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｒｅｉｂｕｒｇ−ｍＡｂｓ３／Ａ１２、３／Ｅ７及び３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ Ｐ．外Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２−９）。
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；５種のサブタイプがあることに注意）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０５０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿００１０５０．２ ＧＩ：４４８９００５４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年８月１９日０１：３７ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０４１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０４１．１ ＧＩ：４５５７８５９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年８月１９日０１：３７ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ Ｙ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９（１），２５１−２５５（１９９２）；Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．外Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６ Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の名称：ＳＲＩＦ−１；ＳＳ２Ｒ；ソマトスタチン受容体２型
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｄ１６８２７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 Ｄ１６８２７．１ ＧＩ：４８７６８３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００６年８月１日１２：４５ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＡＡ０４１０７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＢＡＡ０４１０７．１ ＧＩ：４８７６８４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００６年８月１日１２：４５ＰＭ
相互参照
Ｙａｍａｄａ，Ｙ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９５（２），８４４−８５２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＳＳＴＲ５
別名：ＳＳ−５−Ｒ
他の名称：ソマトスタチン受容体サブタイプ５；ソマトスタチン受容体５型
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６−両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ；
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ１４６４８ Ｊ０２８２６ Ｍ１８３６５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 Ｍ１４６４８．１ ＧＩ：３４０３０６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３６８０８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６８０８．１ ＧＩ：３４０３０７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３（２２），８６１４−８６１８（１９８６）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＡＶ
別名：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の名称：モノクローナル抗体Ｌ２３０によって同定される抗原；インテグリンα−Ｖ；インテグリンαＶｂｅｔａ３；インテグリンαＶ（ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）；ビトロネクチン受容体サブユニットα
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン，β６）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００８８８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ｎｍ＿０００８８８．３ ＧＩ：９９６６７７１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２７日１２：４６ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００８７９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００８７９．２ ＧＩ：９６２５００２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２７日１２：４６ＡＭ
相互参照
Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．外Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２０），１１５０２−１１５０７（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の名称：インテグリンβ−６
抗体
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，９４３，７４２号−ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９及び６．８Ｇ６は、それぞれＡＴＣＣアクセッション番号ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３６４９及び−３６４５に寄託された。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，４６５，４４９号−いくつかの実施形態では、この抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、又は７．１Ｃ５によって産生される抗体と同じ重鎖及び軽鎖ポリペプチド配列を含む。
Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ７，５５０，１４２号；ＵＳ７，１６３，６８１号
例えばＵＳ７，５５０，１４２号において−配列番号７及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むヒト重鎖及びヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ ＭＣ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８補足）：４６３０）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原関連細胞接着分子５）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ１７３０３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｍ１７３０３．１ ＧＩ：１７８６７６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＢ５９５１３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＢ５９５１３．１ ＧＩ：１７８６７７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．外Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７（９），３２２１−３２３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
別名：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の名称：胎便抗原１００
抗体
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ２０１００３３０１０３；ＵＳ２００８００５７０６３；
ＵＳ２００２０１４２３５９
・例えば、次の配列：重鎖；ＣＤＲ１−ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥ ＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３−ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤ Ｙ；及び軽鎖ＣＤＲ１−ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３−ＱＱＲＳＴＹＰＬＴを持つ抗体相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体。
・ヨーロピアン・コレクション・オブ・セル・カルチャー（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６として寄託されたハイブリドーマ８０６．０７７。
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．：ＵＳ５，０４７，５０７
Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ６，０１３，７７２
ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ７，９８２，０１７；ＵＳ７，６７４，６０５
ＵＳ７，６７４，６０５
・配列番号１のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列及び配列番号２のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・配列番号５のアミノ酸配列からの重鎖可変領域配列及び配列番号６のアミノ酸配列からの軽鎖可変領域配列を含む抗体。
Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ５，８７７，２９３
Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ５，４７２，６９３；ＵＳ６，４１７，３３７；ＵＳ６，３３３，４０５
ＵＳ５，４７２，６９３−例えば、ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１１２１５
ＵＳ６，４１７，３３７−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
ＵＳ６，３３３，４０５−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ：ＵＳ７，５３４，４３１；ＵＳ７，２３０，０８４；ＵＳ７，３００，６４４；ＵＳ６，７３０，３００；
ＵＳ２０１１０１８９０８５
・軽鎖可変領域のＣＤＲを有する抗体は、次のものを含む：
ＣＤＲ１はＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含み；ＣＤＲ２はＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含み；及びＣＤＲ３はＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含み；
及び抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲは、次のものを含む：
ＣＤＲ１はＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含み；ＣＤＲ２はＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含み、ＣＤＲ３はＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含む。
ＵＳ２０１００２２１１７５；ＵＳ２００９００９２５９８；ＵＳ２００７０２０２０４４；ＵＳ２０１１００６４６５３；ＵＳ２００９０１８５９７４；ＵＳ２００８００６９７７５．
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子、肝細胞成長因子受容体）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ３５０７３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号 Ｍ３５０７３．１ ＧＩ：１８７５５３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年３月６日１１：１２ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５９５８９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９５８９．１ ＧＩ：５５３５３１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年３月６日１１：１２ＡＭ
相互参照
Ｄｅａｎ Ｍ．外Ｎａｔｕｒｅ ３１８（６０４４），３８５−３８８（１９８５）
他の情報
公式記号：ＭＥＴ
別名：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ−Ｍｅｔ
他の名称：ＨＧＦ受容体；ＨＧＦ／ＳＦ受容体；ＳＦ受容体；肝細胞成長因子受容体；ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ；癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔ；分散因子受容体；チロシンプロテインキナーゼＭｅｔ
抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２０１０００４０６２９
例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）アクセッション番号ＰＴＡ−５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２によって産生される抗体；ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２によって産生される抗体；ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２によって産生される抗体；又はＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３によって産生される抗体。
Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ２００５００５４０１９
例えば、Ｘ２がグルタミン酸であり、Ｘ４がセリンである配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する重鎖及びＸ８がアラニンである配列番号４に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体（シグナル配列なし）；配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号８に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体（シグナル配列なし）；配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体（シグナル配列なし）；又は配列番号１４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体（シグナル配列なし）。
Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現ファイザー）：ＵＳ２００６００３５９０７
Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ２０１００１２９３６９
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ５，６８６，２９２；ＵＳ２０１０００２８３３７；ＵＳ２０１０００１６２４１；ＵＳ２００７０１２９３０１；ＵＳ２００７００９８７０７；ＵＳ２００７００９２５２０；ＵＳ２００６０２７０５９４；ＵＳ２００６０１３４１０４；ＵＳ２００６００３５２７８；ＵＳ２００５０２３３９６０；ＵＳ２００５００３７４３１
ＵＳ５，６８６，２９２号、例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９４及びＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９５
ＵＳ２０１０００１６２４１号、例えば、ＡＴＣＣ ＨＢ−１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）又はＨＢ−１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
国防医学院，台湾：Ｌｕ ＲＭ．外Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４。
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０１７５８６０
・例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列（ここで、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列は、それぞれ配列番号５８の残基２６−３５、５０−６５及び９８−１０２である）及び軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３の配列（ここで、軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の配列は、配列番号３７の残基２４−３９、５５−６１及び９４−１００である）を含む抗体。
Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ２００４０１６６５４４
Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ：ＵＳ２０１１０２３９３１６、ＵＳ２０１１００９７２６２、ＵＳ２０１００１１５６３９
Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ ２０１１０１２９４８１−例えば、アクセッション番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２１９又はＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２３の受託番号を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ２０１１０１０４１７６−例えば、アクセッション番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２０を有するハイブリドーマ細胞によって産生される抗体。
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｕｒｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ：ＤＮ−３０ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．外Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０ Ｎｏｖ１２；２８５（４６）：３６１４９−５７
Ｖａｎ Ａｎｄｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ：Ｊｉａｏ Ｙ．外Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４．
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｊ０５５８１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｊ０５５８１．１ ＧＩ：１８８８６９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４８ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５９８７６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５９８７６．１ ＧＩ：１８８８７０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４８ＡＭ
相互参照
Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（２５），１５２８６−１５２９３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＭＵＣ１
別名：ＲＰ１１−２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ−６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ＭＵＣ−１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の名称：ＤＦ３抗原；Ｈ２３抗原；乳癌関連抗原ＤＦ３；癌関連ムチン；エピシアリン；ｋｒｅｂｓ ｖｏｎ ｄｅｎ Ｌｕｎｇｅｎ−６；ムチン１、膜貫通；ムチン−１；ピーナッツ反応性尿ムチン；多型性上皮ムチン；腫瘍関連上皮ムチン；腫瘍関連上皮膜抗原；腫瘍関連ムチン
抗体
ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ６，７１６，９６６−例えば、ハイブリドーマＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−９７５によって産生されるＡｌｔ−１抗体。
ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ７，１４７，８５０
ＣＲＴ：５Ｅ５−Ｓoｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．外Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．１６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６−１０７，２００６；ＨＭＦＧ２−Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４７，５４７６−５４８２（１９８７）
Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧＴ−ＭＡＢ：ＧＴ−ＭＡＢ ２．５−ＧＥＸ（Ｗｅｂｓｉｔｅ：ｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ−ｇｅｘ）
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ７，２０２，３４６
例えば、抗体ＭＪ−１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７０ ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５２８６モノクローナル抗体ＭＪ−１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７１ ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５２８７；モノクローナル抗体ＭＪ−１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７２ ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５２８８；又はモノクローナル抗体ＭＪ−１７３：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７３ ＡＴＣＣアクセッション番号ＰＴＡ−５３０２
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ ６，６５３，１０４
Ｒａｍｏｔ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ Ｕｎｉ：ＵＳ７，８９７，３５１
Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｕｎｉ．ＣＡ：ＵＳ ７，１８３，３８８；ＵＳ２００４０００５６４７；ＵＳ２００３００７７６７６。
Ｒｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ８，０２１，８５６
ロシア国立がん研究センター：Ｉｍｕｔｅｒａｎ−Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．外Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ．２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０
Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅ Ｕｎｉｖ Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ：（ＩＩＢ６，ＨＴ１８６−Ｂ７，ＨＴ１８６−Ｄ１１，ＨＴ１８６−Ｇ２，ＨＴ２００−３Ａ−Ｃ１，ＨＴ２２０−Ｍ−Ｄ１，ＨＴ２２０−Ｍ−Ｇ８）−Ｔｈｉｅ Ｈ．外ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水素酵素ＩＸ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ６６８３９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｘ６６８３９．１ ＧＩ：１０００７０１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：１５ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ４７３１５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＡＡ４７３１５．１ ＧＩ：１０００７０２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：１５ＡＭ
相互参照
Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．外Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９（１０），２８７７−２８８８（１９９４）
他の情報
公式記号：ＣＡ９
別名：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の名称：ＣＡ−ＩＸ；Ｐ５４／５８Ｎ；ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０；ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０；カーボネートデヒドラターゼＩＸ；炭酸アンヒドラーゼ９；炭酸デヒドラターゼ；膜抗原ＭＮ；ｐＭＷ１；腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０
抗体
Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ２００４００１８１９８
Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸアフィボディ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
Ｂａｙｅｒ：ＵＳ７，４６２，６９６
Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ ｍＡｂ−Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．外Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９
Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０及びＧ１２５。Ｘｕ Ｃ．外ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０ Ｍａｒ１０；５（３）：ｅ９６２５
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂａｙｅｒ）−ＵＳ５，９５５，０７５
例えば、Ｍ７５−ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１１１２８又はＭＮ１２−ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ１１６４７
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＵＳ７，８１６，４９３
例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションにＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８の下で寄託されたハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体；又はベルギー国ゲントのゲント大学にあるＬａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ＶＯＯＲ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｑｉｅ−Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ（ＬＭＢＰ）での微生物のベルギー協調コレクション（ＢＣＣＭ）の国際寄託機関にアクセッション番号ＬＭＢＰ６００９ＣＢの下で寄託されたハイブリドーマＶ／１０−ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体。
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｓｌｏｖａｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳ２００８０１７７０４６；ＵＳ２００８０１７６３１０；ＵＳ２００８０１７６２５８；ＵＳ２００５００３１６２３
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ２００９０２５２７３８
Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ７，６９１，３７５−例えば、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ ＡＳＣ２５２６によって産生される抗体。
Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ２０１１０１２３５３７；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．外Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０−５
Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ２００９０１６２３８２
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写産物変異体３）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿２０１２８３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２０１２８３．１ ＧＩ：４１３２７７３３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿９５８４４０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿９５８４４０．１ ＧＩ：４１３２７７３４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｂａｔｒａ ＳＫ．外Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１−１２５９。
抗体：
ＵＳ７，６２８，９８６及びＵＳ７，７３６，６４４（Ａｍｇｅｎ）
例えば、配列番号１４２及び変異体よりなるから選択される重鎖可変領域アミノ酸配列並びに配列番号１４４及び変異体よりなる群から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
ＵＳ２０１００１１１９７９（Ａｍｇｅｎ）
例えば、次のものを有する重鎖アミノ酸配列を含む抗体：抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域についてのアミノ酸配列よりなる群から選択される配列からなるＣＤＲ１；
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域についてのアミノ酸配列よりなる群から選択される配列からなるＣＤＲ２；及び
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域についてのアミノ酸配列よりなる群から選択される配列からなるＣＤＲ３。
ＵＳ２００９０２４００３８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１つを有する抗体は、配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配に列１４４番号及びそれらの任意の組み合わせよりなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
ＵＳ２００９０１７５８８７（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列よりなる群から選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
ＵＳ２００９０１５６７９０（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチド及び軽鎖ポリペプチドを有する抗体であり、ここで、重鎖又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１つは、配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４及びそれらの任意の組み合わせよりなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
ＵＳ２００９０１５５２８２、ＵＳ２００５００５９０８７及びＵＳ２００５００５３６０８（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、及び３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列よりなる群から選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
ＭＲ１−１（ＵＳ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）
例えば、ＣＤＲ３ ＶＨにおいてＳ９８Ｐ−Ｔ９９Ｙ及びＣＤＲ３ ＶＬにおいてＦ９２Ｗの置換を有する配列番号１８の配列を有する変異抗体。
Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ１５；５５（１４）：３１４０−８；Ｄｕｋｅ）
ＵＳ２００９０３１１８０３（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号９及び軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号３
ＵＳ２００７０２７４９９１（マツズマブとしても知られているＥＭＤ７２０００；ハーバード大学）
例えば、軽鎖及び重鎖についてそれぞれ配列番号３及び９
ＵＳ６，１２９，９１５（シェリング）
例えば、配列番号１、２、３、４、５及び６。
ｍＡｂ ＣＨ１２−Ｗａｎｇ Ｈ．外ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１２ Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０（上海癌研究所）。
ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ− Ｇｕｐｔａ Ｐ．外ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ Ｏｃｔ ７；１０：７２（スタンフォード大学医療センター）．
ｍＡｂ Ｕａ３０−Ｏｈｍａｎ Ｌ．外Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２００２ Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９（ウプサラ大学）
Ｈａｎ ＤＧ．外Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ．２０１０ Ｊａｎ；３０（１）：２５−９（西安交通大学）
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ＿２３１９７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿２３１９７．１ ＧＩ：１８００９７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５１９４８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４８．１ ＧＩ：１８８０９８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．外Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（８），２７９７−２８００（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３３
別名：ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の名称：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３；Ｉｇ様レクチン３シアル酸結合；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン
抗体
Ｈ１９５（Ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）− Ｒａｚａ Ａ．外Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４；ＵＳ６，７５９，０４５（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
ｍＡｂ ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｄ．Ｒ．外，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）：４５１５−４５１９ １９８１，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．外Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７，８５１６−８５２２（１９８２）
ｍＡｂ Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．外Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４，３２１１−３２１７（１９９０）
ＵＳ６，５９０，０８８（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１及び２並びにＡＴＣＣアクセッション番号９７５２１
ＵＳ７，５５７，１８９（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１〜３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域及び配列番号４〜６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む抗体又はその断片
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１７８０９８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月１０日１２：４３ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１７１５６９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月１０日１２：４３ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．外 Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３（２）：７１２−７（１９８９）
他の情報
公式記号：ＣＤ１９
別名：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２；分化抗原ＣＤ１９
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４−Ａｌ−ＫａｔｉｂＡＭ．外Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８−４５．
４Ｇ７：Ｋuｇｌｅｒ Ｍ．外Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ． ２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ，Ａ．外，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６の図３の配列
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ−５５１−Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．外Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２
Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ−４０１−Ｈｏｕ Ｓ．外Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（会議要旨補足）Ｃ１６４
ＵＳ７，１０９，３０４（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋの配列（配列番号７）及びｈＡ１９ＶＨの配列（配列番号１０）を含む抗体
ＵＳ７，９０２，３３８（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）の軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列ＣＤＲ１；配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２；及び配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３と、重鎖ＣＤＲ配列、配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１；配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２及び配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３とを含み、また、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）及び親マウス抗体の対応するフレームワーク領域配列から置換された１以上のフレームワーク領域アミノ酸残基を有する定常領域配列を含み、ここで、該置換ＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ残基９１においてセリンからフェニルアラニンへの置換を有する抗体又はその抗原結合性フラグメント。
Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ−１３４２−ＣａｒｄａｒｅｌｌｉＰＭ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５．
ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ−２０８／ＸｍＡｂ−５５７４−Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．外Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ａｐｒ１６；１１３（１６）：３７３５−４３
ＵＳ７，９６８，６８７（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む抗体又はその抗原結合性フラグメント。
４Ｇ７ ｃｈｉｍ−Ｌａｎｇ Ｐ．外Ｂｌｏｏｄ．２００４ Ｍａｙ１５；１０３（１０）：３９８２−５（テュービンゲン大学）
例えば、ＵＳ２０１２００８２６６４の図６及び配列番号８０
Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：２Ｅ８−Ｚｈａｎｇ Ｊ．外Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ．２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００４１７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月９日０４：５９ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００４０８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月９日０４：５９ＰＭ
相互参照
Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．外Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９４（６ＳＵＰＰＬ），２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）
他の情報
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
別名：ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１，ＣＤ２５，ＩＤＤＭ１０，ＩＬ２Ｒ，ＴＣＧＦＲ
他の名称：ＦＩＬ−２受容体サブユニットα；ＩＬ−２−ＲＡ；ＩＬ−２Ｒサブユニットα；ＩＬ２−ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン−２受容体サブユニットα；Ｐ５５
抗体
ＵＳ６，３８３，４８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
ＵＳ６，５２１，２３０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ［Ｓｉｍｕｌｅｃｔ］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２及び配列番号９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも一つの領域を含み；又は全体として配列に取り込まれたＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、全体として配列に取り込まれた配列番号７、８及び９に対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む。
Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ−Ｒｅｃｈ ＡＪ．外Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（Ｒｏｃｈｅ）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ７６１２５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｍ７６１２５．１ ＧＩ：２９２８６９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５３ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６１２４３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２４３．１ ＧＩ：２９８７０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５３ＡＭ
相互参照
Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．外Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１（１０），５０１６−５０３１（１９９１）；Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．外Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２），５９０−５９６（１９９２）
他の情報
公式記号：ＡＸＬ
別名：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の名称：ＡＸＬ癌遺伝子；ＡＸＬ形質転換配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン・タンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ
抗体
ＹＷ３２７．６Ｓ２−Ｙｅ Ｘ．外Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２０１０ Ｓｅｐ２３；２９（３８）：５２５４−６４．（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ８３５５４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｍ８３５５４．１ ＧＩ：１８００９５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５３ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ５１９４７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ５１９４７．１ ＧＩ：１８００９６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５３ＡＭ
相互参照
Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．外Ｃｅｌｌ ６８（３），４２１−４２７（１９９２）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
別名：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ−１
他の名称：ＣＤ３０Ｌ受容体；Ｋｉ−１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０；リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｚ２９５７４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｚ２９５７４．１ ＧＩ：４７１２４４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：４０ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ８２６９０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＡＡ８２６９０．１ ＧＩ：４７１２４５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：４０ＡＭ
相互参照
Ｌａａｂｉ Ｙ．外Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２２（７），１１４７−１１５４（１９９４）
他の情報
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
別名：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の名称：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞の成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７
（５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ（癌精巣抗原）
相互参照
Ｆｒａｔｔａ Ｅ．外，Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２；Ｌｉｍ ＳＨ．外，Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ．２０１２；２（１）：２９−３５．
（５３）ＣＤ１７４（ルイスＹ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス血液型）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ０００１４９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ０００１４９．３ ＧＩ：１４８２７７００８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２６日０４：４９ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００１４０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００１４０．１ ＧＩ：４５０３８０９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２６日０４：４９ＰＭ
相互参照
Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ，Ｊ．Ｆ．外Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．４（８），１２８８−１３０３（１９９０）
他の情報
公式記号：ＦＵＴ３
別名：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ−ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の名称：ルイスＦＴ；α−（１，３／１，４）−フコシルトランスフェラーゼ；血液型ルイスα−４−フコシルトランスフェラーゼ；フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ１７５０６０）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ１７５０６０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ１７５０６０．２ ＧＩ：３７１１２３９３０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年４月１日０３：３４ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿７７８２３０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿７７８２３０．１ ＧＩ：２８２６９７０７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年４月１日０３：３４ＰＭ
他の情報
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
別名：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ−５
他の名称：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４メンバーＡ；ＣｌＥＣＴ及びＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質；上皮成長因子受容体５
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（ヒートショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース調節タンパク質、７８ｋＤａ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ００５３４７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ００５３４７．４ ＧＩ：３０５８５５１０５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４２ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５３３８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５３３８．１ ＧＩ：１６５０７２３７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４２ＰＭ
相互参照
Ｔｉｎｇ Ｊ．外ＤＮＡ ７（４），２７５−２８６（１９８８）
他の情報
公式記号：ＨＳＰＡ５
別名：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の名称：７８ ｋＤａグルコース調節タンパク質；内腔小胞体Ｃａ（２＋）結合タンパク質ｇｒｐ７８；免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｌ０８０９６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｌ０８０９６．１ ＧＩ：３０７１２７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２３日０８：５４ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３６１７５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３６１７５．１ ＧＩ：３０７１２８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２３日０８：５４ＡＭ
相互参照
Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．外Ｃｅｌｌ ７３（３），４４７−４５６（１９９３）
他の情報
公式記号：ＣＤ７０
別名：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の名称：ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７−Ｌ；ＣＤ７０抗原；ＫＩ−２４抗原；表面抗原ＣＤ７０；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
ＣＤ７０に対するＭＤＸ−１４１１（Ｍｅｄａｒｅｘ）
ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ，Ｅ．外，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８ Ｏｃｔ１；１４（１９）：６１７１−８０；Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ２００６００８３７３６号の配列番号：１、２、１１及び１２並びに図１。
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば：
・５Ｔ４（以下のエントリー（６３）参照）
・ＣＤ２５（上のエントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
・ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＢＫ４２１６１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＢＫ４２１６１．１ ＧＩ：１１７６１６２８６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：Ｊｕｌ ２５，２００７ ０３：００ＰＭ
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
・ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３６６７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００３６６７．２ ＧＩ：２４４７５８８６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年７月２２日０３：３８ＰＭ
・ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３６５８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００３６５８．１ ＧＩ：４５０４３７９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年７月２２日０３：３８ＰＭ
・Ｐｒｏｍｉｎｉｎ／ＣＤ１３３
・ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６０１７
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００６０１７．２ ＧＩ：２２４９９４１８７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４７ＰＭ
・ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００６００８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００６００８．１ ＧＩ：５１７４３８７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４７ＰＭ
（５８）ＡＳＧ−５
相互参照
（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．外，ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．外，ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ＃４３９３）
抗体
抗ＡＧＳ−５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｍ．外，ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ００５６３２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＦ００５６３２．２ ＧＩ：４４３２５８９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０９：４１ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ５１８１３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＣ５１８１３．１ ＧＩ：２４６５５４０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０９：４１ＰＭ
相互参照
Ｊｉｎ−Ｈｕａ Ｐ．外Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２），４１２−４１５（１９９７）
他の情報
公式記号：ＥＮＰＰ３
別名：ＲＰ５−９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ−ＩＢＥＴＡ、ＰＤＮＰ３
他の名称：Ｅ−ＮＰＰ３；ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３；ｇｐ１３０ＲＢ１３−６；ホスホジエステラーゼＩβ；ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３；ホスホジエステラーゼ−Ｉβ
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙液））
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００７２４４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００７２４４．２ ＧＩ：１５４４４８８８５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２８日１２：３９ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００９１７５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００９１７５．２ ＧＩ：１５４４４８８８６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２８日１２：３９ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．外Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３６（１０），２０２０−２０３１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＰＲＲ４
別名：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の名称：涙液プロリンリッチタンパク質；上咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質４；プロリンリッチポリペプチド４；プロリンリッチタンパク質４
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４９６３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４９６３．３ ＧＩ：２２２０８００８２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２日０１：５０ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４９５４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４９５４．２ ＧＩ：２２２０８００８３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２日０１：５０ＰＭ
相互参照
Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（２７），１７９１２−１７９１８（１９９１）；Ｓｉｎｇｈ Ｓ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９（３），１４５５−１４６３（１９９１）
他の情報
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
別名：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の名称：ＧＣ−Ｃ；ＳＴＡ受容体；グアニル酸シクラーゼＣ；ｈＳＴＡＲ；熱安定性エンテロトキシン受容体；腸グアニル酸シクラーゼ
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質キャリアファミリー３９（亜鉛トランスポーター）、メンバー６）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ４１０６０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｕ４１０６０．２ ＧＩ：１２７１１７９２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００９年１１月３０日０４：３５ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ９６２５８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ９６２５８．２ ＧＩ：１２７１１７９３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００９年１１月３０日０４：３５ＰＭ
相互参照
Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．外Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２００３Ａｐｒ １；１６１１（１−２）：１６−３０
他の情報
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
別名：ＬＩＶ−１
他の名称：ＬＩＶ−１タンパク質、エストロゲン調節；ＺＩＰ−６；エストロゲン調節タンパク質ＬＩＶ−１；溶質キャリアファミリー３９（金属イオントランスポーター）、メンバー６；溶質キャリアファミリー３９メンバー６；亜鉛トランスポーターＺＩＰ６；ｚｒｔ−及びＩＲＴ様タンパク質６
（６３）５Ｔ４、栄養膜糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＪ０１２１５９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＪ０１２１５９．１ ＧＩ：３８０５９４６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月１日１０：２７ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ０９９３０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＡＡ０９９３０．１ ＧＩ：３８０５９４７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月１日１０：２７ＡＭ
相互参照
Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．外，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４４５（３），２５７−２７０（１９９９）
他の情報
・公式記号：ＴＰＢＧ
・別名：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の名称：５Ｔ４腫瘍胎児抗原；５Ｔ４腫瘍胎児栄養膜糖タンパク質；５Ｔ４腫瘍栄養膜糖タンパク質
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６１５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０００６１５．６ ＧＩ：３３６２８５４３３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２３日０２：３２ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００６０６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０００６０６．３ ＧＩ：９４４２０６８９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２３日０２：３２ＰＭ
相互参照
Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｇ．外，Ｃｅｌｌ ５０（７），１１１９−１１３０（１９８７）
他の情報
公式記号：ＮＣＡＭ１
別名：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の名称：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１によって認識される抗原；
神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
免疫原：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．外Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１）
例えば、マウスＮ９０１抗体からのヒト化を参照。Ｒｏｇｕｓｋａ，Ｍ．Ａ．外，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９−９７３のＦｉｇ．１ｂ及び１ｅ参照。
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
相互参照
Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．外Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５−８５１，１９８９；Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．外Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７−２１５４７，１９９１
抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ外，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１−２２；免疫原）
例えば、ＵＳ２００８０１３８８９８Ａ１の配列番号１及び２参照。
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｊ０５０１３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｊ０５０１３．１ ＧＩ：１８２４１７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３５８２３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５８２３．１ ＧＩ：１８２４１８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＡＭ
相互参照
Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（２５），１４８９３−１４９０１（１９８９）
他の情報
公式記号：ＦＯＬＲ１
別名：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の名称：ＦＲ−α；ＫＢ細胞ＦＢＰ；成人葉酸結合タンパク質；結合タンパク質葉酸；葉酸受容体α；葉酸受容体、成人；卵巣腫瘍関連抗原ＭＯＶ１８
抗体
Ｍ９３４６Ａ−Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（免疫原）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通）ｎｍｂ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ７６５３４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｘ７６５３４．１ ＧＩ：６６６０４２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：１０ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＡ５４０４４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＡＡ５４０４４．１ ＧＩ：６６６０４３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：１０ＡＭ
相互参照
Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．外Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６０（１），７３−８１（１９９５）
他の情報
公式記号：ＧＰＮＭＢ
別名：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の名称：糖タンパク質ＮＭＢ；ＮＭＢ様タンパク質糖タンパク質；オステオアクチビン；膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ；膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ
抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ ＫＦ．外Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３−８２）
例えば、ＥＰ１８２７４９２Ｂ１の配列番号２２、２４、２６、３１、３３及び３５を参照。
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ０４３７２４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＦ０４３７２４．１ ＧＩ：２８２７４５３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０６：２４ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ３９８６２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３９８６２．１ ＧＩ：２８２７４５４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０６：２４ＰＭ
相互参照
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．外 Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．７２（８），６６２１−６６２８（１９９８）
他の情報
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
別名：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１
他の名称：Ｔ細胞免疫グロブリンドメイン及びムチンドメインタンパク質１；Ｔ細胞膜タンパク質１；腎臓損傷分子１
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的Ｍｉｎｄｉｎ−Ｍｉｎｄｉｎ／ＲＧ−１
相互参照
Ｐａｒｒｙ Ｒ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７−４０５
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＸ６４８０２１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＢＸ６４８０２１．１ ＧＩ：３４３６７１８０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日０８：４０ＡＭ
相互参照
Ｓｉｃａ ＧＬ．外Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１
他の情報
公式記号：ＶＴＣＮ１
別名：ＲＰ１１−２２９Ａ１９．４、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の名称：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４；Ｂ７スーパーファミリーメンバー１；Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７Ｘ；Ｔ細胞共刺激分子Ｂ７Ｘ；Ｖセットドメイン 含有Ｔ細胞活性化インヒビター１；免疫共刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７プロテインチロシンキナーゼ７）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ４４７１７６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＦ４４７１７６．１ ＧＩ：１７４３２４２０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００８年１１月２８日０１：５１ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＬ３９０６２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＬ３９０６２．１ ＧＩ：１７４３２４２１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００８年１１月２８日０１：５１ＰＭ
相互参照
Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．外，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１９（２），２３５−２３９（１９９６）
他の情報
公式記号：ＰＴＫ７
別名：ＣＣＫ−４、ＣＣＫ４
他の名称：結腸癌キナーゼ４；不活性チロシンプロテインキナーゼ７；擬似チロシンキナーゼ受容体７；チロシン−タンパク質キナーゼ様７
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１０４００３１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１０４００３１．１ ＧＩ：９１８０７１０９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年７月２９日０２：０８ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０３５１２０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１０３５１２０．１ ＧＩ：９１８０７１１０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年７月２９日０２：０８ＰＭ
相互参照
Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．外Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４０（３），９０５−９１４（１９８８）
他の情報
公式記号：ＣＤ３７
別名：ＧＰ５２−４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の名称：ＣＤ３７抗原；細胞分化抗原３７；白血球抗原ＣＤ３７；白血球表面抗原ＣＤ３７；テトラスパニン−２６；ｔｓｐａｎ−２６
抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ： ｍＡｂ ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．外Ｂｌｏｏｄ．２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９−６８）
Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７−ＳＭＩＰ（Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ−Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ Ｘ．外Ｂｌｏｏｄ．２００７；１１０：２５６９−２５７７）
例えば、ＵＳ２０１１０１７１２０８Ａ１の配列番号２５３参照。
免疫原：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ｐｒｉｌ １５，２０１２；７２（８Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（シンデカン１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＪ５５１１７６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＪ５５１１７６．１ ＧＩ：２９２４３１４１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月１日１２：０９ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＡＤ８０２４５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＡＤ８０２４５．１ ＧＩ：２９２４３１４２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月１日１２：０９ＰＭ
相互参照
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．外Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３
他の情報
公式記号：ＳＤＣ１
別名：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の名称：ＣＤ１３８抗原；ヘパランスルフェートプロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体；シンデカンプロテオグリカン１；シンデカン−１
抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）−（Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．外Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ ＃３０６０，２０１０；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ／２０１０／１２８０８７）
例えば、ＵＳ２００９０２３２８１０の配列番号１及び２を参照
免疫原：Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．外Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８−３６９６）
例えば、ＵＳ２００９０１７５８６３Ａ１の配列番号１及び２を参照
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ不変鎖）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４３５５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００４３５５．１ ＧＩ：３４３４０３７８４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２３日０２：３０ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４３４６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００４３４６．１ ＧＩ：１０８３５０７１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２３日０２：３０ＰＭ
相互参照
Ｋｕｄｏ，Ｊ．外Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３（２４），８８２７−８８４１（１９８５）
他の情報
公式記号：ＣＤ７４
別名：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、ＩＡ−ＧＡＭＭＡ
他の名称：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖；ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖；ＨＬＡ−ＤＲ−γ；Ｉａ関連不変鎖；ＭＨＣ ＨＬＡ−ＤＲガンマ鎖；クラスＩＩ抗原のγ鎖；ｐ３３
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（Ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）−Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．外Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９）
例えば、ＵＳ２００４０１１５１９３の配列番号１９、２０、２１、２２、２３及び２４を参照
Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ−ＣＤ７４（Ｗｅｂサイトを参照）
（７５）Ｃｌａｕｄｉｎｓ−ＣＬｓ（Ｃｌａｕｄｉｎｓ）
相互参照
Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００５ Ｍａｙ；５４（５）：４３１−４５，Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．外Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０）
ヒトでは、このファミリーの２４メンバーが記載されている−参考文献を参照。
（７６）ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５２２８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００５２２８．３ ＧＩ：４１９２７７３７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４７ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５２１９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００５２１９．２ ＧＩ：２９７２５６０９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４７ＰＭ
相互参照
Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．外Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ．２０１２；１７（１）：３１−５０
他の情報
公式記号：ＥＧＦＲ
別名：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の名称：鳥類赤芽球性白血病ウイルス（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログ；細胞増殖阻害タンパク質４０；細胞増殖誘導タンパク質６１；癌原遺伝子ｃ−ＥｒｂＢ−１；受容体チロシンプロテインキナーゼｅｒｂＢ−１
抗体
ＢＭＳ：セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）−Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．外Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５．
例えば、ＵＳ６２１７８６６−ＡＴＴＣ寄託番号９７６４を参照。
Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）−Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．外Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９
例えば、ＵＳ６２３５８８３の配列番号：２３−３８参照。
Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ−Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．外Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４。
ＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ−Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．外ＭＡｂｓ．２００９ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８．
例えば、ＵＳ５８９１９９６の配列番号：２７−３４参照。
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ３（鳥））
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ３４３０９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｍ３４３０９．１ ＧＩ：１８３９９０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３５９７９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５９７９．１ ＧＩ：３０６８４１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：４７ＰＭ
相互参照
Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．，外，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７（１３），４９０５−４９０９（１９９０）
他の情報
公式記号：ＥＲＢＢ３
別名：ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ−ＢＦ−１、ｃ−ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３−、ｐ１８０−ＥｒｂＢ３に、ｐ４５−ｓＥｒｂＢ３、Ｐ８５−ｓＥｒｂＢ３
他の名称：癌原遺伝子様タンパク質ｃ−ＥｒｂＢ−３；受容体チロシンプロテインキナーゼｅｒｂＢ−３；チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３
抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ−１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．外Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５−２４９４）
例えば、ＵＳ２０１１０２８１２９配列番号１、２、３、４、５、６、７及び８参照。
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激受容体１（ｃ−Ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ７００４０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｘ７００４０．１ ＧＩ：３６１０９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：１７ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＣＡ４９６３４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＣＡ４９６３４．１ ＧＩ：３６１１０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：１７ＰＭ
相互参照
Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．外Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８（５），１１９５−１２０２（１９９３）
他の情報
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
別名：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の名称：ＭＳＰ受容体；ＭＳＴ１Ｒ変異体ＲＯＮ３０；ＭＳＴ１Ｒ変異体ＲＯＮ６２；ＰＴＫ８プロテインチロシンキナーゼ８；ＲＯＮ変異体Ｅ２Ｅ３；ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ；マクロファージ刺激タンパク質受容体；ｐ１８５−ＲＯＮ；可溶性ＲＯＮ変異体１；可溶性ＲＯＮ変異体２；可溶性ＲＯＮ変異体３；可溶性ＲＯＮ変異体４
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＣ０３７１６６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＢＣ０３７１６６．２ ＧＩ：３３８７９８６３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年３月６日０１：５９ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＨ３７１６６
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＨ３７１６６．１ ＧＩ：２２７１３５３９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年３月６日０１：５９ＰＭ
相互参照
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６），１６８９９−１６９０３（２００２）
他の情報
公式記号：ＥＰＨＡ２
別名：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の名称：エフリンＡ型受容体２；上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ；可溶性ＥＰＨＡ２変異体１；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ
抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ ＪＷ．外Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２−２５７０）
例えば、ＵＳ２００９０３０４７２１Ａ１の図７及び８を参照。
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサブファミリーＡ、メンバー１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ２７３９４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｍ２７３９４．１ ＧＩ：１７９３０７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００９年１１月３０日１１：１６ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ３５５８１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ３５５８１．１ ＧＩ：１７９３０８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２００９年１１月３０日１１：１６ＡＭ
相互参照
Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５（１），２０８−２１２（１９８８）
他の情報
公式記号：ＭＳ４Ａ１
別名：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ−１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０；Ｂリンパ球細胞表面抗原Ｂ１；ＣＤ２０抗原；ＣＤ２０受容体；白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６
抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ−Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．外ＢｉｏＤｒｕｇｓ．２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１−８２．
例えば、ＵＳ５７３６１３７、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ−６９１１９参照。
ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ−Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．外Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５．
例えば、ＵＳ２００９０１６９５５０Ａ１の配列番号２、４及び５を参照。
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ− Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．外Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５．
例えば、ＵＳ７９１９２７３Ｂ２の配列番号１、２、３、４、５及び６を参照。
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００２１６０
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００２１６０．３ ＧＩ：３４０７４５３３６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２３日０２：３３ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１５１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００２１５１．２ ＧＩ：１５３９４６３９５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月２３日０２：３３ＰＭ
相互参照
Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（５），２８１８−２８２３（１９９１）；Ｓｉｒｉ Ａ．外Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９（３），５２５−５３１（１９９１）
他の情報
公式記号：ＴＮＣ
別名：１５０−２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ−Ｃ
他の名称：ＧＰ１５０−２２５；サイトタクチン；神経膠腫関連細胞外マトリックス抗原；ヘキサブラチオン（テネイシン）；筋腱間抗原；ニューロネクチン；テネイシン；テネイシンＣアイソフォーム１４／ ＡＤ１／１６
抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ ：Ｇ１１（ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．外，Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ．２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７）及びＦ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．外Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３）
例えば、ＵＳ７９６８６８５の配列番号２９、３５、４５及び４７参照。
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｕ０９２７８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｕ０９２７８．１ ＧＩ：１８８８３１５
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０９：２２ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＢ４９６５２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＢ４９６５２．１ ＧＩ：１８８８３１６
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０９：２２ＡＭ
相互参照
Ｓｃａｎｌａｎ，Ｍ．Ｊ．外，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１（１２），５６５７−５６６１（１９９４）
他の情報
公式記号：ＦＡＰ
別名：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の名称：１７０ｋＤａメラノーマ膜結合ゼラチナーゼ；膜内在性セリンプロテアーゼ；セプラーゼ
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２２４２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０１２２４２．２ ＧＩ：６１６７６９２４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０３６３７４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０３６３７４．１ ＧＩ：７１１０７１９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｆｅｄｉ Ｐ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７），１９４６５−１９４７２（１９９９）
他の情報
公式記号：ＤＫＫ１
別名：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ−１、ＳＫ
他の名称：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様；ｄｉｃｋｋｏｐｆ様タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質１；ｈＤｋｋ−１
抗体
Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．外Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１−３７９）
例えば、ＵＳ２０１２００５２０７０Ａ１の配列番号１００及び１０８を参照。
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１８０３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿００１８０３．２ ＧＩ：６８３４２０２９
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４８ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７９４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿００１７９４．２ ＧＩ：６８３４２０３０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年９月３０日０１：４８ＰＭ
相互参照
Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．外Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１（７），１６７７−１６８４（１９９１）
他の情報
公式記号：ＣＤ５２
別名：ＣＤＷ５２
他の名称：ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原；ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ケンブリッジ病理１抗原；精巣上体分泌タンパク質Ｅ５；ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５
抗体
アレムツズマブ（キャンパス）−Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．外Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ．２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８．
例えば、アクセッション番号ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）参照。
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０２１１８１
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＭ＿０２１１８１．３ ＧＩ：１９９３５７１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２９日１１：２４ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０６７００４
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＮＰ＿０６７００４．３ ＧＩ：１９９２３５７２
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１２年６月２９日１１：２４ＡＭ
相互参照
Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．外Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２（３−４），３０２−３０７（２００１）
他の情報
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
別名：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の名称：１９Ａ２４タンパク質；ＣＤ２サブセット１；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；膜タンパク質ＦＯＡＰ−１２；ｎｏｖｅｌ ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質；タンパク質１９Ａ
抗体
ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．外Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３−２０１５）
例えば、ＵＳ２０１１０２０６７０１の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６参照。
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＦ０３５７５３
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＦ０３５７５３．１ ＧＩ：３４５２２６０
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０６：３６ＰＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＣ３２８０２
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＣ３２８０２．１ ＧＩ：３４５２２６１
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年３月１０日０６：３６ＰＭ
相互参照
Ｒｉｕｓ Ｃ．外Ｂｌｏｏｄ ９２（１２），４６７７−４６９０（１９９８）
公式記号：ＥＮＧ
他の情報
別名：ＲＰ１１−２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の名称：ＣＤ１０５抗原
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ０５９０８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｘ０５９０８．１ ＧＩ：３４３８７
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：０２ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＣＣＡ２９３３８
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＣＣＡ２９３３８．１ ＧＩ：３４３８８
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１１年２月２日１０：０２ＡＭ
相互参照
Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．外，Ｎａｔｕｒｅ ３２０（６０５７），７７−８１（１９８６）
他の情報
公式記号：ＡＮＸＡ１
別名：ＲＰ１１−７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の名称：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）；アネキシン１；カルパクチンＩＩ；カルパクチン−２；クロモビンジン−９；リポコルチンＩ；Ｐ３５；ホスホリパーゼＡ２阻害タンパク質
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
ヌクレオチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ６０３３５
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号Ｍ６０３３５．１ ＧＩ：３４０１９３
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５６ＡＭ
ポリペプチド
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６１２６９
ＧｅｎＢａｎｋバージョン番号ＡＡＡ６１２６９．１ ＧＩ：３４０１９４
ＧｅｎＢａｎｋ履歴更新日時：２０１０年６月２３日０８：５６ＡＭ
相互参照
Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６（１１），６６８２−６６８５（１９９１）
他の情報
公式記号 ＶＣＡＭ１
別名：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ−１００
他の名称：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１
抗体配列
抗インテグリンαｖβ６
ＲＨＡＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＲＨＣＢ６．２
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＲＨＦ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＲＨＦＢ６
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＲＨＡＹ１００ｂＰ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＲＫＦ
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

ＲＫＦＬ３６Ｌ５０
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

ＲＫＣ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ

抗ＣＤ３３
ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＫ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

抗ＣＤ１９
ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＨ
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ

ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＫ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

抗Ｈｅｒ２
ハーセプチンＶＨ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ

ハーセプチンＶＬ鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ２５
Ｓｉｍｕｌｅｃｔ ＶＫ（バシリキシマブとしても知られている）
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ

Ｓｉｍｕｌｅｃｔ ＶＨ
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ

抗ＰＳＭＡ
脱免疫化ＶＨ‘１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ

脱免疫化ＶＫ‘１
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ

脱免疫化ＶＨ１‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＧＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

脱免疫化ＶＨ２‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

脱免疫化ＶＨ３‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

脱免疫化ＶＨ４‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

脱免疫化ＶＫ１‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＴＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＭＫ

脱免疫化ＶＫ２‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

脱免疫化ＶＫ３‘５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

脱免疫化ＶＫ４‘５
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ

脱免疫化ＶＫ ＤＩ‘５
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ

脱免疫化ＶＨ ＤＩ‘５
ＥＶＫＬＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＭＫＩＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＳＰＥＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＳＳＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＨＡ‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＨＢ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＨＣ‘５
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＨＤ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＧＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＨＥ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＨＦ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＨＧ‘５
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ

ヒト化ＲＫＡ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

ヒト化ＲＫＢ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

ヒト化ＲＫＣ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

ヒト化ＲＫＤ‘５
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

ヒト化ＲＫＥ‘５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

ヒト化ＲＫＦ‘５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ

ヒト化ＲＫＧ‘５
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であることも可能である（Ｄｅｎｎｉｓ外（２００２）「Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３；ＷＯ０１／４５７４６）。本発明の抗体は、以下に教示されるＡＢＰ配列を持つ融合タンパク質を含む：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ外（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３の表ＩＩＩ及び表ＩＶ、第３５０３８頁；（ｉｉ）ＵＳ２００４／０００１８２７の［００７６］；及び（ｉｉｉ）ＷＯ０１／４５７４６の第１２−１３頁。これらは全て本明細書中において参照として援用される。
一実施形態では、抗体は、腫瘍関連抗原ανβ6に特異的な標的に対して産生される。
細胞結合剤は、結合体として又は結合体の一部として導入される前に、例えば該結合剤の検出又は精製に役立つように標識できる。この標識は、ビオチン標識とすることができる。別の実施形態では、細胞結合剤は放射性同位元素で標識できる。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が上記の抗原のいずれかに対する抗体から選択されるＣｏｎｊＡを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が上記の抗原のいずれかに対する抗体から選択されるＣｏｎｊＢを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が、上記の抗体のいずれかから選択されるＣｏｎｊＡを含む。
本発明の実施形態は、細胞結合剤が上記の抗体のいずれかから選択されるＣｏｎｊＢを含む。
本発明は、細胞結合剤が上記の抗原のいずれかに対する抗体及び様々な薬剤に結合された上記の抗体のいずれかから選択される結合体に関するものであることができる。
薬剤負荷
薬剤負荷は、細胞結合剤、例えば抗体当たりＰＢＤ薬剤の数平均である。本発明の化合物がシステインに結合している場合には、薬剤負荷は、抗体当たり１〜８の薬剤（Ｄ）の範囲であることができ、すなわち、この場合、１、２、３、４、５、６、７、及び８個の薬剤部分が細胞結合剤に共有結合している。結合体の組成物は、１〜８の薬剤の範囲と結合した細胞結合剤、例えば抗体のコレクションを含む。本発明の化合物がリジンに結合している場合には、薬剤負荷は細胞結合剤当たり１〜８０薬剤（Ｄ）の範囲であることができるが、４０、２０、１０又は８の上限が好ましい場合がある。結合体の組成物は、１〜８０、１〜４０、１〜２０、１〜１０又は１〜８の範囲の薬剤と結合した細胞結合剤、例えば抗体のコレクションを含む。
結合反応によるＡＤＣの調製の際における抗体当たりの薬剤の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、電気泳動などの従来の手段によって特徴付けることができる。また、ｐの観点でのＡＤＣの定量的分布も決定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を決定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ外（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ外（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２）。ただし、ｐ（薬剤）値の分布は、抗体−抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界によって識別可能ではない。また、抗体−薬剤結合体の検出のためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬剤部分が重鎖や軽鎖断片などの抗体に結合する場所又は特定のアミノ酸残基を判定しない。いくつかの例では、ｐが他の薬剤負荷を有するＡＤＣからの所定値である場合に、均一なＡＤＣの分離、精製及び特性評価は、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段によって達成できる。また、このような技術は、他のタイプの結合体にも適用可能である。
いくつかの抗体−薬剤結合体について、pは、抗体上の結合部位の数により制限されることがある。例えば、抗体は、1個のみ若しくは数個のシステインチオール基を有することができ、又は1個のみ若しくは数個の十分に反応性のチオール基を有することができ、これらを介してリンカーを結合させることができる。より高い薬剤負荷、例えばｐ＞５は、所定の抗体−薬剤結合体の凝集、不溶性、毒性又は細胞透過性の損失を引き起こす可能性がある。
典型的には、薬剤部分の理論最大値未満が結合反応中に抗体に結合する。抗体は、例えば、薬剤−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）又はリンカー試薬とは反応しない多くのリジン残基を含むことができる。最も反応性のあるリシン基のみがアミン反応性リンカー試薬と反応することができる。また、最も反応性のあるシステインチオール基のみがチオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、たとえあったとしても、薬剤部分に結合することのできる多くの遊離及び反応性システインチオール基を含まない。化合物の抗体における大部分のシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、かつ、部分的又は全体的な還元条件下でジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰなどの還元剤で還元されなければならない。ＡＤＣの負荷（薬剤／抗体比）は、いくつかの異なる方法で制御することができ、これらの方法としては、（ｉ）抗体に対する薬剤−リンカー中間体（Ｄ−Ｌ）又はリンカー試薬のモル過剰を制限すること：（ｉｉ）結合反応の時間又は温度を制限すること、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾についての部分的又は制限還元条件が挙げられる。
所定の抗体は、還元可能な鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との結合について反応性となる場合がある。したがって、それぞれのシステイン架橋は、理論的には、２個の反応性のチオール求核基を形成することになる。追加の求核基を、アミンをチオールに転化させるリシンと２−イミノチオラン（トラウトの試薬）との反応により抗体に導入することができる。反応性のチオール基は、１、３、３、４個以上のシステイン残基を設計することにより抗体（又はその断片）に導入できる（例えば、１個以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）。ＵＳ７５２１５４１には、反応性システインアミノ酸の導入による設計抗体が教示されている。
システインアミノ酸は、抗体中にありかつ鎖内又は分子間ジスルフィド結合を形成しない反応性部位で操作できる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ外，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２；Ｄｏｒｎａｎ外（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９；ＵＳ７５２１５４１；ＵＳ７７２３４８５；ＷＯ２００９／０５２２４９）。操作されたシステインチオールは、マレイミドやα−ハロアミドなどのチオール反応性求電子基を有するリンカー試薬又は本発明の薬剤−リンカー試薬と反応してシステイン設計抗体及びＰＢＤ薬剤部分を有するＡＤＣを形成することができる。このように、薬剤部分の位置を設計し、制御し、そして知ることができる。薬剤負荷は制御できる。というのは、設計システインチオール基は、典型的には、チオール反応性リンカー試薬又は薬剤−リンカー試薬と高い収率で反応するからである。重鎖又は軽鎖上の単一部位での置換によりシステインアミノ酸を導入するようにＩｇＧ抗体を設計すると、対称の抗体上に２つの新たなシステインが得られる。２付近の薬剤負荷は、結合体製品ＡＤＣのほぼ均一性により達成できる。
抗体の複数の求核性又は求電子基が薬剤−リンカー中間体又はリンカー試薬、続いて薬剤部分試薬と反応する場合には、得られる生成物は、ＡＤＣ化合物と、抗体に結合した薬剤部分の分布、例えば１、２、３などとの混合物である。ポリマー逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水性相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬剤負荷値によって混合物中の化合物を分離することができる。単一の薬剤負荷値（Ｐ）を有するＡＤＣの調製物は単離できるが、これらの単一負荷値ＡＤＣは、依然として不均一な混合物であることができる。というのは、薬剤部分は、抗体上の異なる部位でリンカーを介して結合できるからである。
したがって、本発明の抗体−薬剤結合体組成物は、抗体−薬剤結合体化合物の混合物を含み、その際、その抗体は１個以上のＰＢＤの薬剤部分を有し、しかもその薬剤部分は様々なアミノ酸残基で抗体に結合できる。
一実施形態では、抗体当たりのピロロベンゾジアゼピン二量体基の平均数は、１〜２０の範囲にある。いくつかの実施形態では、この範囲は、１〜８、２〜８、２〜６、２〜４及び４〜８から選択される。
いくつかの実施形態では、抗体当たり１個の二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
好ましい化合物
本発明の第２の態様の特に好ましい化合物としては、次のものが挙げられる：
本発明の第２の態様の特に好ましい化合物としては、次のものが挙げられる：
本発明の第３の態様の特に好ましい化合物としては、次のものが挙げられる：
置換基
本明細書で使用するときに、語句「置換されていてよい」は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。
特に断らない限り、本発明で使用するときに用語「置換された」は、１個以上の置換基を有する親基に関する。用語「置換基」は、ここでは従来の意味で使用され、共有結合している化学的部分又は適切な場合には、親基に融合された化学的部分を意味する。多種多様な置換基がよく知られており、様々な親基へのそれらの形成及び導入方法もよく知られている。
好ましい実施形態では、ここで記載される置換基（任意の置換基を含む）は、細胞結合剤に対して反応のない基に限定される。この場合、細胞結合剤への結合は、細胞結合剤に対するリンカー基を介した２つのＰＢＤ部分間の架橋から形成される。ＰＢＤ構造の他の部分に位置する反応性官能基が細胞結合剤に対する追加の結合を形成することもできる場合がある（これを架橋ということもできる）。これらの追加の結合は、結合体の輸送及び生物学的活性を変化させることができる。したがって、いくつかの実施形態では、追加の置換基は、反応性官能基を欠いているものに限定される。
一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2，ハロ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、及びＣＯＮＲＲ’よりなる群から選択される。一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2，ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、及びＣＯＮＲＲ’よりなる群から選択される。一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2及びハロよりなる群から選択される。一実施形態では、置換基は、Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ’、及びＮＯ2よりなる群から選択される。
上記の実施形態のいずれかを本明細書に記載の置換基のいずれかに適用することができる。あるいは、置換基は、以下に列挙する基のうちの１以上から選択できる。
置換基の例を以下で詳しく説明する。
Ｃ1〜12アルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ1〜12アルキル」とは、脂肪族又は脂環式であってよくかつ飽和又は不飽和であってもよい（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分をいう。したがって、用語「アルキル」には、以下に説明するサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）及びヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ−ヘキシル（Ｃ6）及びｎ−ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和分岐アルキル基の例としては、次のものが挙げられる：イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓ−ブチル（Ｃ4）、ｔ−ブチル（Ｃ4）、イソペンチル（Ｃ5）及びネオペンチル（Ｃ5）。
アルキル基は、Ｏ、Ｎ（Ｈ）及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子によって中断されていてよい。このような基を「ヘテロアルキル」ということができる。
Ｃ2〜12ヘテロアルキル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ2〜12ヘテロアルキル」とは、２〜１２個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ（Ｈ）及びＳ、好ましくはＯ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子とを有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分をいう。
ヘテロアルキル基の例としては、−（ＯＣＨ2ＣＨ2）−型の１個以上のエチレングリコール単位を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキル基の末端は、ヘテロ原子の主要な形態、例えば、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ2とすることができる。好ましい実施形態では、端末は−ＣＨ3である。
Ｃ2〜12アルケニル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ2〜12アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。
不飽和アルケニル基の例としては、エチニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ2〜12アルキニル：本明細書で使用する用語「Ｃ2〜12アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ3〜12シクロアルキル：ここで使用するときに、用語「Ｃ3〜12シクロアルキル」とは、シクリル基でもあるアルキル基をいう；すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分であって、該部分が３〜７個の環原子を含めて３〜７個の炭素原子を有するものである。
シクロアルキル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）、メチルシクロヘキサン（Ｃ7）；シクロヘキサン（Ｃ7）；
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
Ｃ3〜20ヘテロシクリル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ3〜20ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子であるものをいう。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
本明細書において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ3〜7、Ｃ5〜6など）は、環原子（炭素原子かヘテロ原子かどうかを問わない）の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6ヘテロシクリル」とは、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基をいう。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：ヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；並びに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の形態の糖類から誘導されるもの、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ5）並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、ガラクトピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノース（Ｃ6）が挙げられる。
Ｃ5〜20アリール：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ5〜20アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有するものを意味する。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
本明細書において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ5〜7、Ｃ5〜6など）は、環原子（炭素原子又はヘテロ原子かどうかを問わない）の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6アリール」とは、５又は６個の環原子を有するアリール基をいう。
環原子は、「カルボアリール基」のように、全て炭素原子である。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）及びピレン（Ｃ16）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
複数の縮合環であってそのうちの少なくとも一つが芳香環であるものを有するアリール基の例としては、次のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない：インダン（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）及びアセアントレン（Ｃ16）。
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソオキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；及び
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
次のものから誘導されるＣ9（２個の縮合環を有する）：ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）；
次のものから誘導されるＣ10（２個の縮合環を有する）：クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導されるＣ11（２個の縮合環を有する）；
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）から誘導されるＣ13（３個の縮合環を有する）；及び
次のものから誘導されるＣ14（３個の縮合環を有する）：アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）。
上記の基は、単独か別の置換基の一部かどうかを問わず、それら自体がそれら自体及び以下に示す追加の置換基から選択される１個以上の基で随意に置換されていてもよい。
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（以下に述べるＣ1〜7アルコキシ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルオキシ基ともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールオキシ基ともいう）であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。
アルコキシ：−ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えばＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ＮＰＲ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中：Ｒ1及びＲ2は、独立して、アセタール置換基は、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基であり、或いは、「環状」アセタール基の場合には、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるがこれらに限定されない。
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中：Ｒ1は、ヘミアセタールの置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、アセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ケタールとしては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）。
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1はヘミアセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のヘミケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
オキソ（ケト−オン）：＝Ｏ。
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中：Ｒは、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアシル若しくはＣ1〜7アルカノイルともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールアシルともいう）、好ましくは、Ｃ1〜7アルキル基である。アシル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）。
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒはアシルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈ。
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は独立してアミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアミノ若しくはジ−Ｃ1〜7アルキルアミノともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、若しくはＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ若しくはＣ1〜7アルキル基、又は、「環状」アミノ基の場合には、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ2）、第二級（−ＮＨＲ1）又は第三級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であることができ、また、陽イオン形態では、第四級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であることができる。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−ＮＨＰｈ。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、並びにＲ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルのような複素環構造を形成するアミド基。
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3。
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、式中：Ｒ1はアミドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基であり、Ｒ2は、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ。Ｒ1及びＲ2は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルのように環状構造を形成してもよい：
アミノカルボニルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立に、アミノ基について定義したとおりのアミノの置換基であり、Ｒ1は、ウレイドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。ウレイド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2。
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する芳香族５員環。
イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノの置換基であり、例えば水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒはアミジンの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。アミジン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2。
ニトロ：−ＮＯ2。
ニトロソ：−ＮＯ。
アジド：−Ｎ3。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
イソシアノ：−ＮＣ。
シアナト：−ＯＣＮ。
イソシアナト：−ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここで、Ｒはチオエーテルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルチオ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルキルチオ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＣＨ3及び−ＳＣＨ2ＣＨ3。
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィドの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基（ここでは、Ｃ1〜7アルキルジスルフィドともいう）である。Ｃ1〜7アルキルジスルフィド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＳＣＨ3及び−ＳＳＣＨ2ＣＨ3。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィン置換基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは、フッ素化又は過フッ素化Ｃ1〜7アルキル基を含めてＣ1〜7アルキル基である。スルホン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレン（ナプシル）及び５−ジメチルアミノナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）。
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィネートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）。
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；スルホン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；スルホン酸エチル）。
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）。
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフェートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3。
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ。
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈ。
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ。
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5。
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5。
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（Ｐｈ）2。
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒはホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2。
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2Ｒは、ホスホネートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2Ｒは、ホスフェートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2Ｒは、ホスファイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスファイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2及び−ＯＰ（ＯＰｈ）2。
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ2 2、Ｒ1及びＲ2は、ホスホラミダイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2及び−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ2 2、Ｒ1及びＲ2は、ホスホラミデートの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミデート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
アルキレン
Ｃ3〜12アルキレン：ここで使用するときに、用語「Ｃ3〜12アルキレン」とは、脂肪族又は脂環式であることができ、かつ、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であることができる３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物（特に断らない限り）の２個の水素原子（両方とも同じ炭素原子からのもの又は２個の異なる炭素原子のいずれかからのもの）を除去することにより得られる二座部分をいう。したがって、「アルキレン」という用語には、以下に説明するサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
直鎖飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）。
分岐飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−。
直鎖部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−。
分岐部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−。
脂環式飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、１，３−シクロペンチレン）及びシクロヘキシレン（例えば１，４−シクロヘキシレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
他の形態の包含
特に断らない限り、上に含まれるのは、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物及び保護された形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、陰イオン性（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ-）、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に対する言及には、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に対する言及には、陰イオン形態（−Ｏ-）、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し及び／又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で議論されている。
例えば、化合物が陰イオン性である又は陰イオン性であることができる官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ-であることができる）、好適な陽イオンで塩が形成され得る。好適な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、及びＡｌ+3などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4 +）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2 +、ＮＨＲ3 +、ＮＲ4 +）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4 +である。
化合物が陽イオン性である又は陽イオン性であることのできる官能基を有する場合（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3 +であることができる）、好適な陰イオンで塩を形成させることができる。好適な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
好適な有機陰イオンの例としては、次の有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適な高分子有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は処理することが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいうために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便には水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
本発明は、溶媒が水又はアルコール（ＲAＯＨ、ここでＲAは、Ｃ1〜4アルキルである）である場合に、以下に示されるＰＢＤ部分のイミン結合に溶媒が付加する化合物を含む。
これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ぶことができる（上記Ｒ10に関連する節で説明したように）。これらの平衡のバランスは、化合物が見出される条件のみならず、その部分自体の性質にも依存する。
これらの特定の化合物は、例えば凍結乾燥によって固体状態で単離できる。
異性体
本発明の所定の化合物は、１種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型；Ｅ−及びＺ型；ｃ、ｔ及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール及びエノラート型；ｓｙｎ型及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；軸及び赤道型；舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及びいす型；並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」（又は「異性体型」）と呼ぶ。
用語「キラル」とは、鏡像相手の重ね合わせ不可能な特性を有する分子をいうのに対し、用語「アキラル」とは、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子をいう。
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」とは、２以上のキラル中心を有し、かつ、それらの分子が互いに鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、様々な物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離できる。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２種の立体異性体をいう。
ここで使用される立体化学の定義及び規則は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ著，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社，ニューヨーク，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができるため、様々な立体異性体形で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を含めて（これらに限定されない）、本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の一部をなす。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、すなわち、これらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心周辺の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞Ｄ及びＬ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すため使用され、（−）又はｌ、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除き同一である。また、特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれる場合が多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じることがある。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
互変異性型について以下で説明される場合を除き、ここで使用するときに用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造異性体（すなわち、単に空間的な原子の位置ではなく原子間の結合が異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3に対する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨに対する言及であると解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及であると解釈すべきではない。しかし、構造の種類に対する言及は、その種類内に入る構造的異性体を含むことができる（例えば、Ｃ1〜7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み；ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
上記の除外は、例えば、次の互変異性体対と同様に、互変異性形態、例えばケト、エノール及びエノラート型には関連しない：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／アシ−ニトロ。
用語「互変異性体」又は「互変異性体」とは、低エネルギー障壁を介して相互に変換可能な様々なエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再構成による相互変換を含む。
用語「異性体」に具体的に含まれるのは、一つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）及び3Ｈ（Ｔ）を含めた任意の同位体形態であることができ；Ｃは12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃを含めた任意の同位体形態であることができ；Ｏは16Ｏ及び18Ｏを含めた任意の同位体形態などであることができる。
本発明の化合物に導入することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ及び125Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば3Ｈ、13Ｃ及び14Ｃなどの放射性同位体が導入される。このような同位体標識化合物は、薬剤又は基質組織分布アッセイを含めて、代謝研究、反応速度論研究、検出又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）や単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの画像化技術或いは又は患者の放射線治療に有用な場合がある。本発明の重水素標識又は置換治療化合物は、分布、代謝及び排出（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を向上させることができる。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の利点、例えば生体内半減期の増大又は用量要件の低減を与える。18Ｆ標識化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用な場合がある。本発明の化合物及びプロドラッグの同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、以下で説明するスキーム又は実施例及び製造例に開示されている手順を実施することによって調製できる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、2Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性に起因する所定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の延長又は必要用量の減少又は治療指数の改善を与えることができる。この文脈における重水素は置換基とみなされることが分かる。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義できる。本発明の化合物では、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。
特に明記しない限り、特定の化合物への言及には、そのラセミ体及び他の混合物を含めて（全体的又は部分的に）、そのようなすべての異性体が含まれる。このような異性体形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィー手段）のための方法は、当技術分野で知られており、又はここで教示した方法若しくは既知の方法を既知の態様で適合させることによって容易に得られる。
生物学的活性
試験管内細胞増殖アッセイ
一般に、抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）の細胞毒性又は細胞増殖抑制活性は、細胞培養培地中におけるＡＤＣの抗体に受容体タンパク質を有する哺乳動物細胞を曝露し；約６時間〜約５日にわたって細胞を培養し；細胞生存率を測定することによって測定される。細胞ベースの試験管内アッセイを使用して、本発明のＡＤＣの生存率（増殖）、細胞傷害性及びアポトーシス（カスパーゼ活性化）の誘導を測定する。
抗体−薬剤結合体の試験管内での効能を、細胞増殖アッセイによって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイは、甲虫ルシフェラーゼの組換え体発現に基づく市販（米国ウィスコンシン州マディソンのプロメガ社Ｉ）の均一アッセイ法である（米国特許第５５８３０２４号；同５６７４７１３号及び同５７００６７０号）。この細胞増殖アッセイは、存在するＡＴＰの定量化、代謝的に活性な細胞の指標に基づいて培養中の生存細胞の数を決定する（Ｃｒｏｕｃｈ外（１９９３）Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． １６０：８１−８８；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を施すことができる９６ウェルの形式で実施される（Ｃｒｅｅ外（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４）。均一アッセイ手順は、血清添加培地で培養した細胞に単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数回のピペッティング工程は必要ではない。このシステムは、試薬を添加し混合した後１０分以内に３８４ウェル形式で１５個程度の細胞／ウェルを検出する。細胞をＡＤＣで連続的に処理することができ、又は細胞を処理し、そしてＡＤＣから分離することができる。一般に、簡単にすなわち３時間処理された細胞は、連続的に処理された細胞と同じ効能を示した。
均一「添加・混合・測定」形式は、細胞溶解及びＡＴＰの存在量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養中に存在する細胞の数に正比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応によって生成される「成長型」発光シグナルを生成し、これは、使用する細胞の種類及び媒体によって一般により５時間を超える半減期を有する。生存細胞は、相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質である甲虫ルシフェリンは、光子のＡＴＰからＡＭＰへの付随的変換及び光子の生成で、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱カルボキシル化される。
また、抗体−薬剤結合体の試験管内での効能は、細胞傷害性アッセイでも測定できる。培養接着細胞を、ＰＢＳで洗浄し、トリプシンで分離させ、１０％ＦＣＳを含む完全培地で希釈し、遠心分離し、新たな培地に再懸濁、そして血球計数器で計数する。懸濁培養物を直接計数する。計数に好適な単分散細胞懸濁液は、細胞塊を破壊するように吸引を繰り返すことにより懸濁液の攪拌を要する場合がある。
細胞懸濁液を所望の接種密度に希釈し、そしてブラック９６ウェルプレートに分配する（ウェル当たり１００μｌ）。接着細胞株のプレートを一晩インキュベートして接着させる。懸濁細胞培養物を接種の日に使用することができる。
ＡＤＣ（２０μｇ／ｍｌ）のストック溶液（１ｍｌ）を、適切な細胞培養培地で作製する。ストックＡＤＣの連続１０倍希釈を、１５ｍｌ遠心管内で１００μｌ〜９００μＬの細胞培養培地を連続的に移すことによって作製する。
各ＡＤＣ希釈液（１００μｌ）４つの反復ウェルを、予め細胞懸濁液（１００μｌ）が入れられた９６ウェルブラックプレートに分注し、２００μｌの最終容量にする。対照ウェルは、細胞培養培地（１００μｌ）を受け入れる。
細胞株の世代時間が３０時間を超える場合には、ＡＤＣのインキュベーションは、５日間にわたるが、それ以外の場合は４日間のインキュベーションを行う。
インキュベーション期間の終了時に、細胞生存率を、アラマーブルーアッセイを使用して評価する。アラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をプレート全体にわたってに分注し（ウェル当たり２０μｌ）、４時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を、励起５７０ｎｍ、発光５８５ｎｍでＶａｒｉｏｓｋａｎフラッシュプレートリーダーにより測定する。細胞生存率（％）を、対照ウェル中における平均蛍光と比較した、ＡＤＣ処理ウェル中における平均蛍光から算出する。
生体内有効性
本発明の抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）の生体内有効性は、マウスでの腫瘍異種移植片試験により測定することができる。例えば、本発明の抗ＨＥＲ２ＡＤＣの生体内有効性は、高度発現ＨＥＲ２遺伝子導入外植片マウスモデルにより測定することができる。同種移植片は、Ｆｏ５ｍｍｔｖ遺伝子導入マウスから増やされるが、この移植片は、ハーセプチン（登録商標）治療に反応しない、又はほとんど反応しない。処置対照を、ある特定の用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）のＡＤＣ及びＰＢＤ薬物接触（μｇ／ｍ2）で、並びにプラセボ緩衝液対照（ビヒクル）で、１回処置し、２週間以上にわたり観察して、腫瘍倍加の時間、細胞殺傷の対数及び腫瘍縮小を測定する。
使用
本発明の結合体は、標的位置にＰＢＤの化合物を与えるために使用される。
標的位置は、好ましくは、増殖性の細胞集団である。抗体は、増殖細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である。
一実施形態では、抗原は、非増殖性細胞集団では存在しない、又は増殖細胞集団、例えば腫瘍細胞集団中に存在する抗原の量と比較して低いレベルで存在する。
標的位置は、試験管内、生体内又は生体外であることができる。
本発明の抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）の化合物は、抗癌活性に対して有用性を有するものを含む。特に、化合物は、ＰＢＤの薬剤部分、すなわち毒素に結合、すなわちリンカーによって共有結合した抗体を含む。
標的位置では、リンカーは切断できない。本発明の抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）化合物は、リンカーが切断してＰＢＤ薬剤部分を放出することなく細胞毒性効果を有することができる。本発明の抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）は、腫瘍組織に細胞毒性剤の有効用量を選択的に送達し、それによって、より高い選択性、すなわちより低い有効用量が達成できる。
したがって、一態様では、本発明は、治療に使用するためのここに記載される結合体化合物を提供する。
さらなる態様では、増殖性疾患の治療に使用するためのここに記載した結合体化合物を提供する。本発明の第２の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における結合体化合物の使用を提供する。
当業者であれば、候補結合体が任意の特定の細胞型について増殖性状態を治療するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により与えられる活性を評価するために簡便に使用することができるアッセイを、以下の実施例に記載する。
用語「増殖性疾患」とは、試験管内であるか生体内であるかを問わず、腫瘍性成長又は過形成性成長といった、望ましくない過剰又は異常細胞の不必要な又は制御されない細胞増殖をいう。
増殖性状態の例としては、限定されないが、良性、前悪性及び悪性の細胞増殖、例えば、新生物及び腫瘍（例えば、組織球、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞、肺癌、消化器癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば結合組織の）及びアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。特に関心のある癌としては、白血病及び卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞の任意のタイプを処置することができ、例えば、肺、胃腸（例えば腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、治療は膵臓癌の治療である。
一実施形態では、治療は、細胞の表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍の治療である。
本発明の抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）を使用して、例えば腫瘍抗原の過剰発現によって特徴付けられる様々な疾患又は障害を治療することができると考えられる。代表的な状態又は過剰増殖性疾患としては、良性又は悪性腫瘍；白血病、血液悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。その他のものとしては、神経細胞、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症、血管新生及び自己免疫疾患を含めて免疫学的なものが挙げられる。
一般的に、治療される疾患又は障害は、癌などの過剰増殖性疾患である。ここで治療される癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより特定の例としては、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌などの胃部癌又は胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌並びに頭頸部癌が挙げられる。
ＡＤＣ化合物を治療に使用することができる自己免疫疾患としては、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎のような狼瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎など）、変形性関節症、自己免疫性胃腸及び肝臓障害（例えば、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎及びセリアック病など）、血液学的疾患（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病及び自己免疫性溶血性貧血など）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性聴覚疾患（例えば、内耳疾患及び聴力低下など）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植及び自己免疫内分泌障害（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）などの糖尿病関連自己免疫疾患、アジソン病及び自己免疫性甲状腺疾患（例えばグレーブス病及び甲状腺炎）など）が挙げられる。より好ましいこのような疾患としては、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎及び糸球体腎炎が挙げられる。
治療方法
本発明の結合体は、治療方法に使用できる。また、提供されるのは、治療を必要とする被験体に、治療に有効な量の本発明の結合体化合物を投与することを含む治療方法である。「治療に有効な量」という用語とは、患者に対して利益を示すのに十分な量のことである。このような利益は少なくとも一つの症状の少なくとも改善であることができる。実際の投与量及び投与の割合と時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
本発明の化合物は、治療される状態に応じて同時に又は連続的に、単独で又は他の治療と組み合わせて投与できる。治療及び療法の例としては、化学療法（例えば化学療法剤などの薬物を含めた活性剤の投与）、手術及び放射線治療が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」は、作用機構にかかわらず癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の部類としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性/抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤としては、「標的治療」及び従来の化学療法で使用される化合物が挙げられる。
化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィ・アベンティス）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、リリー）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、ファイザー）、シスプラチン（シスジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズスクイブオンコロジー、米国ニュージャージー州プリンストン）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、シェリング・プラウ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標 ）及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤のさらなる例としては、次のものが挙げられる：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、エクセリクシス、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、アレイバイオファーマ、アストラゼネカ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、エクセリクシス）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、シェリング・プラウ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、バイエル研究所）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、ファイザー）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、ジョンソン・エンド・ジョンソン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォアを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、米国イリノイ州Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡR、アストラゼネカ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（グラクソスミスクライン）、カンフォスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）;ブリオスタチン;カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンｇａｍｍａ１Ｉ、カリケアマイシンｏｍｅｇａＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、ミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ナガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの抗代謝産物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フォリン酸などの葉酸補充液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルニチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリニン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（米国オレゴン州ユージーンのＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、ロシュ）。イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
また、「化学療法剤」の定義に含まれるのは、次のものである：（ｉ）例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフィンシトレート）を含めて抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー）、ホルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）などの副腎でのエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（iii）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤などのプロテインキナーゼ阻害剤（ＷＯ２００７／０４４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ジェンタ社）などＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−ＲＡＳ；（Ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社）などの抗血管新生剤；並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
また、「化学療法剤」の定義に含まれるのは、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）などの治療用抗体；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ社）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック／バイオジェン・アイデック）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡＴＭ、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、ジェネンテック社）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック社）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）並びに抗体薬剤結合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、ワイス社）である。
本発明の結合体と組み合わせた化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、次のものが挙げられる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、ホントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、オゾガマイシンイノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペシフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビシリズマブ。
本発明に係る医薬組成物及び本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性成分、すなわち結合体化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含むことができる。このような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害してはならない。担体その他の材料の正確な性質は、経口又は注射、例えば、皮膚、皮下又は静脈内であることができる投与経路に依存する。
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体形態とすることができる。錠剤は、固体キャリア又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油又は植物油、鉱油又は合成油などの液体キャリアを含む。生理食塩溶液、デキストロース又は他の糖類溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含むことができる。カプセルは、ゼラチンなどの固体キャリアを含むことができる。
静脈内、皮膚若しくは皮下注射又は罹患部位での注射について、活性成分は、発熱物質を含まず、かつ、適切なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクル用いて適切な溶液をうまく調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤を含むことができる。
処方物
結合体化合物を単独で使用（例えば、投与）することが可能であるが、組成物又は諸方物として与えることが好ましい場合が多い。
一実施形態では、組成物は、ここで記載される結合体化合物と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物（例えば、諸方物、製剤、薬剤）である。
一実施形態では、組成物は、ここで説明する少なくとも1種の結合体化合物と、当業者に知られている1種以上の他の薬学的に許容される成分、例えば、限定されないが、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤とを含む医薬組成物である。
一実施形態では、組成物は、他の活性剤、例えば他の治療薬又は予防薬をさらに含む。
好適なキャリア、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学の教科書に見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第２版（Ｍ．Ａｓｈ及びＩ．Ａｓｈ編），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．米国ニューヨークＥｎｄｉｃｏｔｔ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，１９９４参照。
本発明の別の態様は、ここで定義される少なくとも１種の［11Ｃ］放射性同位元素標識結合体又は結合体様化合物と、当業者に周知の１種以上の他の薬学的に許容される成分、例えば、キャリア、希釈剤、賦形剤などとを混合させることを含む医薬組成物の製造方法に関する。別個の単位として処方する場合（例えば、錠剤など）には、各単位は、活性化合物の所定量（投与量）を含む。
ここで使用するときに、用語「薬学的に許容される」とは、音響医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、当該被験者（例えば、ヒト）の組織との接触における使用に好適で、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、成分、材料、組成物、剤形などをいう。それぞれのキャリア、希釈剤、賦形剤などは、処方物の他の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。
処方物は、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製できる。このような方法は、活性化合物と、１種以上の補助成分を構成するキャリアとを一緒にする工程を含む。一般に、処方物は、活性化合物とキャリア（例えば、液体キャリア、微粉固体キャリアなど）とを均一かつ密接に混合し、そして必要に応じて、その後、生成物を成形することによって調製される。
処方物は、速又は遅放性；即時、遅延、時限又は持続放出性；又はそれらの組み合わせを与えるように調製できる。
非経口投与（例えば、注射による）に好適な処方物としては、水性又は非水性の等張性で発熱物質を含まない滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられ、そこに、活性成分が溶解、懸濁又はそうでなければ準備されている（例えば、リポソーム又は他の微粒子で）。このような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤及び処方物を目的のレシピエントの血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質などの薬学的に許容される他の成分をさらに含有することができる。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。このような処方物に使用するのに好適な等張性キャリアの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液又は乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液体中における活性成分の濃度は、約１ ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。処方物は、単位用量又は複数用量の密封容器、例えばアンプル及びバイアルで提供でき、そして使用直前に無菌液体キャリア、例えば注射用の水の添加しか必要とされないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。即席注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製できる。
用量
結合体化合物及び結合体化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって変更できることが当業者であれば分かるであろう。最適投与量の決定は、一般に、任意のリスク又は有害な副作用に対して治療効果のレベルのバランスをとることを伴う。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、状態の重症度、並びに患者の種類、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態及び病歴（これらに限定されない）を含め、様々な要因に依存するであろう。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師、又は臨床医の判断になるが、一般に、用量は、重大な有害又は有毒な副作用を引き起こすことなく所望の効果を実現する作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
投与は、治療の過程を通して連続的又は断続的に（例えば適切な間隔での分割用量で）単回投与で実施できる。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は、当業者には周知であり、かつ、治療のために使用される処方物、治療の目的、治療される標的細胞及び治療される対象により変わってくる。単回又は複数回投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施できる。
一般に、活性化合物の好適な用量は、１日当たり被験体の体重１キログラム当たり約約１００ｎｇ〜２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合には、投与量は親化合物に基づいて計算されるため、使用される実際の重量は比例して増加する。
一実施形態では、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇを１日３回。
一実施形態では、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇを１日２回。
一実施形態では、活性化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇを１日２回。
しかし、一実施形態では、結合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約５０又は約７５ｍｇを１日３又は４回。
一実施形態では、結合体化合物は、以下の投与計画に従ってヒト患者に投与される：約１００又は約１２５ｍｇを１日２回。
上記の投与量は、結合体（ＰＢＤ部分及び抗体へのリンカーを含む）又は与えられるＰＢＤ化合物の有効量、例えばリンカーの切断後に放出可能な化合物の量に適用できる。
疾患の予防又は治療について、本発明のＡＤＣの適切な投薬量は、上で定義されるように、治療される疾患のタイプ、疾患の重症度及び経過、その分子が予防又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の病歴及び抗体に対する応答並びに主治医の裁量に依存する。この分子は、患者に一度に又は一連の治療にわたって好適に投与される。疾患のタイプ及び重症度に応じて、１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ）の分子は、例えば、１回以上の別個の投与によるか連続注射によるかどうかを問わず、患者への投与のための最初の候補投与量である。典型的な一日用量は、上記の要因に応じて約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲の場合がある。患者に投与されるＡＤＣの例示的な用量は、患者の体重の約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。数日間以上にわたる反復投与については、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療を維持する。典型的な投薬計画は、約４ｍｇ／ｋｇの初期負荷投与量、その後ＡＤＣの毎週、２週間又は３週間の追加投与量を投与する過程を含む。他の投薬計画も有用な場合がある。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
治療
症状を治療する文脈においてここで使用される用語「治療」とは、一般に、ヒト又は動物（例えば、獣医学用途における）かどうかを問わず、いくつかの所望の治療効果、例えば状態の進行の阻害が達成される治療及び治療をいい、かつ、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の退縮、状態の寛解及び状態の治癒を含む。また、予防手段としての治療（すなわち、予防、防止）も含まれる。
ここで使用するときに、用語「治療上有効な量」とは、所望の治療計画に従って投与された場合にいくつかの所望の治療効果を生じさせるのに有効で、合理的な利益／リスク比に見合う活性化合物の量又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは投薬の量をいう。
同様に、用語「予防上有効な量」とは、所望の治療計画に従って投与された場合にいくつかの所望の予防効果を生じさせるのに有効で、合理的な利益／リスク比に見合う活性化合物の量又は活性化合物を含む材料、組成物若しくは投薬の量をいう。
抗体薬剤結合体の調製
抗体薬剤結合体は、（１）求核性基又は抗体の求電子性基と二価のリンカー試薬との反応、共有結合を介して、抗体−リンカー中間生成物Ａｂ−Ｌを形成すること、続いて活性化薬剤部分試薬との反応、及び（２）薬剤部分試薬とリンカー試薬との反応、共有結合を介して薬剤−リンカー試薬Ｄ−Ｌを形成すること、続いて抗体の求核性基又は求電子性基との反応を含む、当業者に既知の有機化学作用、条件及び試薬を用いて、いくつかの経路により調製することができる。結合方法（１）及び（２）は、本発明の抗体−薬剤結合体を調製するために様々な抗体及びリンカーを用いることができる。
抗体上の求核基としては、側鎖チオール基、例えばシステインが挙げられるが、これらに限定されない。チオール基は求核性であり、本発明のもののように反応してリンカー部分上の求電子基と共有結合を形成することができる。所定の抗体は、還元性鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（クリーランド試薬、ジチオトレイトール）又はＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩；Ｇｅｔｚ外（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２７３巻：７３−８０；Ｓｏｌｔｅｃ Ｖｅｎｔｕｒｅｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）などの還元剤での処理によって、リンカー試薬との結合について反応になることができる。このようにして、それぞれのシステインジスルフィド架橋は、理論的には、２個の反応性チオール求核基を形成することになる。付加的な求核基を、アミンをチオールに転換させるリシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）との反応により抗体に導入することができる。
被験体／患者
被験体／患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシカモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科（例えば、犬）、ネコ科（例えば、猫）、ウマ科（例えば、馬）、ブタ（例えば、豚）、ヒツジ（例えば、羊）、ウシ属（例えば、雌牛）、霊長類、サル（例えば、猿又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）又はヒトであることができる。
また、被験体／患者は、その発達形態のうち任意のもの、例えば胎児であることができる。好ましい一実施形態では、被験体／患者はヒトである。
一実施形態において、患者は、各患者が細胞の表面にανβ6インテグリンを有する腫瘍を有する集団である。
合成
式Ａの結合体は、対応する式Ｂの薬剤−リンカー化合物から、これらと細胞結合剤とを適切な条件下で反応させることによって合成できる。したがって、Ｙが式Ａ１のものである結合体は、ＹLが式Ｂ１のものである薬剤−リンカー化合物から合成できる。Ｙが式Ａ２のものである結合体は、ＹLが式Ｂ２のものである薬剤−リンカー化合物から合成できる。Ｙが式Ａ３のものである結合体は、ＹLが式Ｂ３のものである薬剤−リンカー化合物から合成できる。
上記のような条件は、それ自体が細胞結合剤の結合部位の性質を反映する、薬剤−リンカー化合物と細胞結合剤との間に形成される結合の種類に依存する。
式Ｂの薬剤−リンカー化合物は、式Ｃの対応する化合物から合成できる。
ＹLが式Ｂ１のものである薬剤−リンカー化合物は、ＹCが式Ｃ１のものである化合物から、好適な溶媒中において次式Ｅ１の化合物と反応させることにより合成できる：
式Ｅ１の化合物は、次式Ｆ１及びＦ２の化合物の反応によりその場で形成できる：
ＹLが式Ｂ２のものである薬剤−リンカー化合物は、ＹCが式Ｃ２のものである化合物から、アミドカップリング試薬の存在下において適当な溶媒中で次式Ｅ２の化合物と反応させることにより合成できる：
ＹLが式Ｂ３のものである薬剤−リンカー化合物は、ＹCが式Ｃ３のものである化合物から、アミドカップリング試薬の存在下において適切な溶媒中で次式Ｅ２の化合物と反応させることにより合成できる：
式Ｃの化合物は、次式Ｇの対応する化合物から作製できる：
ＹCが式Ｃ１のものである式Ｃの化合物は、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸カリウムの存在下で、式Ｇの化合物と次式Ｈ１の化合物とを反応させることにより合成できる：
ＹCが式Ｃ２のものである式Ｃの化合物は、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸カリウムの存在下で、式Ｇの化合物と次式Ｈ２の化合物：

（ここで、ＰｒｏｔNはＡｌｌｏｃなどのアミン保護基である。）とを反応させ、その後標準的な条件下でアミンの脱保護をすることによって合成できる。使用される保護基は、化合物中の任意の他の保護基に対して直交的でなければならない。
ＹCが式Ｃ３のものである式Ｃの化合物は、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸カリウムの存在下で、式Ｇの化合物と次式Ｈ３の化合物：

（ここで、ＰｒｏｔNはＡｌｌｏｃなどのアミン保護基である。）とを反応させ、その後標準的な条件下でアミンの脱保護をすることによって合成できる。使用される保護基は、化合物中の任意の他の保護基に対して直交的でなければならない。
或いは、ＹCが式Ｃ３のものである式Ｃの化合物は、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び炭酸カリウムの存在下で、式Ｇの化合物と次式Ｈ４の化合物：

とを反応させ、その後標準的な条件下でニトロ基の還元をすることによって合成できる。
単一のＰＢＤ部分を含む式Ｇの化合物は、ＷＯ２００５／０８５２５９の開示、特に、第３１〜３９頁の記載に従って合成できる。この文献は、本明細書に参照により援用される。また、２０１２年１０月１２日に出願された同時係属出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０７０２３２の教示も参照されたい。
２個のイミン部分を含有するＰＢＤ化合物の合成は、次の文献において広範に議論されている。これらの議論を参照により本明細書で援用する。
ａ）ＷＯ００／１２５０８（第１４〜３０頁）、
ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（第３〜１０頁）、
ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（第２８〜２９頁）、
ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（第３０〜３９頁）及び
ｅ）ＷＯ２０１１／１３０５９８（第１２６〜１５０頁）
上記ＷＯ２００５／０８５２５９号の開示は、２個のＰＢＤ部分を含む式Ｇの化合物の合成に関連する。そこに開示されている合成法は、Ｃ７での直交保護ヒドロキシル基（すなわちスキーム４におけるＲA基）を含むように改変できる。
或いは、式Ｇの化合物は、上記文献に記載されたとおりに合成できるが、ただし、次式Ｊの二量体のコアから出発する：
ここで、ＰｒｏｔOは、ヒドロキシ保護基である。このような式Ｊの化合物は、本願の実施例と同様の方法によって製造できる。
アミン保護基
アミン保護基は当業者に周知である。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第四版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７年（ＩＳＢＮ９７８−０−４７１−６９７５４−１）、第６９６〜８７１頁におけるグリーン保護基の好適な保護基の開示を特に参照されたい。
ヒドロキシ保護基
ヒドロキシ保護基は当業者に周知である。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第四版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００７年（ＩＳＢＮ９７８−０−４７１−６９７５４−１）、第１６〜２９８頁におけるグリーン保護基の好適な保護基の開示を特に参照されたい。
一般的な条件
反応の進行を、アルミニウムプレート上の蛍光指示薬と共にメルクキーゼルゲル６０ Ｆ２５４シリカゲルを使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した。特に明記しない限り、ＴＬＣの可視化をＵＶ光及びヨウ素蒸気で達成した。フラッシュクロマトグラフィーは、メルクキーゼルゲル６０Ｆ２５４シリカゲルを使用して実施した。抽出及びクロマトグラフィー溶媒は、フィッシャー・サイエンティフィック社（英国）から購入し、さらに精製することなく使用した。全ての化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＶＷＲ、及びコンビブロックス社から購入した。
1Ｈ及び13ＣＮＭＲスペクトルは、ブルカーアバンス４００分光計で得た。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で示す。化学シフトをテトラメチルシランから低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で記録する。スピン多重度をｓ（一重項）、ｂｓ（広範囲 一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項）又はｍ（多重項）として記載する。
ＬＣＭＳ方法１（特に示さない限りにおいて使用されるデフォルト方法）
ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：１．０分にわたり初期組成５％Ｂを保持し、続いて３分かけて５％Ｂから９５％Ｂに増加させる。この組成を９５％Ｂで０．１分間保持し、次いで０．０３分で５％Ｂに戻し、そしてそこで０．８７分間保持した。総勾配実行時間は５分に等しい。
流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。
ＬＣＭＳ方法２
ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：初期組成５％Ｂを１．０分にわたって保持し、次いで２．５分かけて５％Ｂから９５％Ｂまで増加させる。組成を９５％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．１分で５％Ｂに戻し、そこで０．９分間保持した。総勾配実行時間は５分に等しい。
流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。
ＬＣＭＳ方法３
ＨＰＬＣ（島津製作所ＬＣＭＳ−２００）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：初期組成５％Ｂを０．２５分にわたって保持し、次いで２分かけて５％Ｂから１００％Ｂまで増加させる。組成を１００％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．０５分で５％Ｂに戻し、そこで０．０５分間保持した。総勾配実行時間は３分に等しい。
流速は０．８ｍＬ／分である。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。
重要な中間体の合成
（ａ）５−（ベンジルオキシ）−４−（（５−（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−ニトロ安息香酸（Ｉ７）
（ｉ）３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ｉ２）
水素化ナトリウム（５１．２ｇ、１．２７モル、２．２当量）を、三口フラスコ内においてヘキサンで２回すすぎ、そして無水ＤＭＳＯ（８００ｍＬ）を添加した。このフラスコを室温で水浴中に置いた。３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドＩ１（８０グラム、５７９．２ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ溶液（１６０ｍＬ）を４０分間にわたり滴下漏斗で滴下添加し、そしてこの反応混合物をアルゴン下で３０分間撹拌した。添加中に、多くの水素ガスが形成されるため、脱脂綿及び塩化カルシウムの出口をネックの一つに配置する。臭化ベンジル（６８．８ｍＬ、５７９．２ミリモル、１当量）を滴下添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨが酸性になるまでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。得られた残留物に、純粋ジクロロメタンと共にシリカパッドを施した。得られた物質をヘキサン中最小のジクロロメタンで沈殿させた。得られた白色沈殿物を濾過し、そして乾燥させて所期の化合物を得た（８０．７ｇ、６０％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．４３分（イオン化なし）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）。
（ｉｉ）４−（（５−ブロモペンチル）オキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ４）
バニリンＩ３（５０ｇ、３２８ミリモル）をアセトン（１Ｌ）に溶解させた。ジブロモペンタン（２２７ｇ、９８５ミリモル、３当量）及び炭酸カリウム（６８ｇ、４９２ミリモル、１．５当量）を添加した。スラリーを６５℃に加温し、２時間撹拌し、次いで８０℃で３０分間撹拌した。得られた炭酸カリウムを濾過し、過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。得られた残渣をシリカのパッド：７．５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（４Ｌ）、次いで１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液（１Ｌ）及び２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液に付して白色の固体を得た（５３．７ｇ、５４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．６３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３０２．５３（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｔｔ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
（ｉｉｉ）３−（ベンジルオキシ）−４−（（５−（４−ホルミル−２−エトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ｉ５）
４−（（５−ブロモペンチル）オキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドＩ４（４０．０ｇ、１３２．８１ミリモル、１当量）及び３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシベンズアルデヒドＩ２（３０．３ｇ、１３２．８１ミリモル、１当量）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（１３．８ｇ、９９．６１ミリモル、０．７５当量）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．９ｇ、１３．２８ミリモル、０．１当量）を添加した。この反応混合物を８０℃に加温し、そして１２時間撹拌した。得られた炭酸カリウムを濾過し、過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、その後水、１ＮのＮａＯＨ、１ＮのＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して、所期の化合物を明黄色の油状物として得た（７５ｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．７７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４４９．１５［Ｍ＋Ｈ］+，４７１．２５［Ｍ＋Ｎａ］+。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
（ｉｖ）５−（ベンジルオキシ）−４−（（５−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−ニトロベンズアルデヒド（Ｉ６）
３−（ベンジルオキシ）−４−（（５−（４−ホルミル−２−エトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）ベンズアルデヒドＩ５（３０ｇ、６６．４０ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で硝酸（６８％、６０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０分間にわたり０℃で及び室温で３時間撹拌し、次いで冷水を添加した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。白色固体を真空乾燥させた。白色の固体の４２ｇを得た（水残留のため＞１００％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．８８分、イオン化なし。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，６Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）．
（ｖ）５−（ベンジルオキシ）−４−（（５−（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２−ニトロ安息香酸（Ｉ７）
亜塩素酸ナトリウム（３５．３ｇ、３９０ミリモル、５当量）及びリン酸ナトリウム（２６．２ｇ、２１８．４ミリモル、２．８当量）の水（２５０ｍＬ）溶液を、５−（ベンジルオキシ）−４−（（５−（４−ホルミル−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ペンチル）オキシ）−２ ニトロベンズアルデヒドＩ６（４２ｇ、７８ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に添加した。続いて、過酸化水素（６０％、１０３ｍＬ、２．１８モル、２８当量）を素早く添加した。３０分後、反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。得られた残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、エーテルで沈殿させた。淡黄色の固体（２６ｇ、５８％）を濾過し、エーテルで洗浄し、そして次の反応のために粗生成物として使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．６９分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５６９．３５［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−（（（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，１１−ジオキソ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１３）
（ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（４−（（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−ニトロフェノキシ）ペンチル）オキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ９）
塩化オキサリル（７．６ｍＬ、８９．９２ミリモル、３当量）を、Ｉ７（１７．１ｇ、２９．９７ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。２０分後、溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去し、最小のジクロロメタンを添加して該粗生成物を溶解させ、そしてジエチルエーテルで粉砕した。形成された黄色固体を濾過し、−４０℃で、Ｉ８（１３．６ｇ、７４．９３ミリモル、２．５当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２０．９２ｍＬ、１４９．８７ミリモル、５当量）溶液に少しずつ添加した。反応を数分後に完了した。溶媒を減圧下で回転蒸発により除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した（シリカゲル；モノ付加物を収集するためにヘキサン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン中５％から２０％のメタノール）。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物を得た（３工程で１５ｇ、６１％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．４７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８２５．４５（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
（ｉｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（４−（（５−（２−（ベンジルオキシ）−４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）−５−ニトロフェノキシ）ペンチル）オキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ１０）
Ｉ９（１４ｇ、１６．９７ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１２．８ｇ、８４．８７ミリモル、５当量）及びイミダゾール（１３．９ｇ、２０３．６４ミリモル、１２当量）を１２０℃で一緒に溶融させた。反応を３０分後に完了させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物を得た（１７ｇ、定量的）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．１７分。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），−０．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）。
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−（（（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−５，１１−ジオキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１１）
ギ酸アンモニウム（１０６ｇ、１６８ミリモル、１０当量）をＩ１０（１７．７ｇ、１６．８０ミリモル）のエタノール溶液（５００ｍＬ）に添加した。炭素担持パラジウム（１．８ｇ、１０％）を酢酸エチルで湿潤させ、そして反応混合物に添加した。溶液を７０℃に加温した。２０分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を回転蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去して所期の化合物を黄色ガム質として得た（１３．９ｇ、９８％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．９１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８３９．３５（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
（ｉｖ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−（（（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，１１−ジオキソ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１２）
Ｉ１１（１３．９ｇ、１６．５６ミリモル）、塩化トリイソプロピルシリル（３．６ｍＬ、１８．３６ミリモル、１．１当量）及びイミダゾール（３．４ｇ、４９．９４ミリモル、３当量）を１２０℃で一緒に溶融させた。反応を３０分後に完了した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルの）。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物を得た（１５．４ｇ、９３％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．３１分、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
（ｖ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−（（５−（（（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，１１−ジオキソ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１３）
Ｉ１２（１５．４ｇ、１５．７４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させ、−３０℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（２９ｍＬ、４６．４１ミリモル、３当量）を滴下し、そして反応混合物を−３０℃で１時間撹拌した。塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（８．２ｍＬ、４６．４１ミリモル、３当量）を滴下し、冷浴を除去した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して次の反応のための粗生成物として使用される黄色の油状物として所望の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９Ｈ），０．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．９，２．０Ｈｚ，４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１８Ｈ）。
（ｃ）（Ｓ）−７−ヒドロキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１８）
（ｉ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−ヒドロキシ−８−（（５−（（（２Ｒ，１１ａＳ）−２−ヒドロキシ−５，１１−ジオキソ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１４）
粗Ｉ１３（１５．７４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び１％（ｖ／ｖ）濃度のＨＣｌのメタノール（１２０ｍＬ）溶液に溶解させた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して、次の反応のために粗生成物として使用される黄色の油状物として所期の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．０８分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０２７．４０［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６９−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，１８Ｈ）。
（ｉｉ）（Ｓ）−７−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−８−（（５−（（（Ｓ）−２，５，１１−トリオキソ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２，５，１１（３Ｈ，１０Ｈ，１１ａＨ）−トリオン（Ｉ１５）
ＴＣＣＡ（１．６２ｇ、７．００ミリモル、１．２当量）を粗Ｉ１４（５．８４ミリモル）、ＴＥＭＰＯ（９０ｍｇ、０．５８ミリモル、０．１当量）及び酢酸ナトリウム（１．１４ｇ、１４．００ミリモル、２．４当量）のジクロロメタン溶液（１２０ｍＬ）に−１０℃で添加した（アセトン／氷）。反応物を３０分間攪拌し、そしてセライトを通して濾過した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を、チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中２０％〜７０％酢酸エチル）。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物を得た（３工程で３．２１ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．１７分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１０２３．７５［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，５．８，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０２−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，１８Ｈ）。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−８−（（５−（（（Ｓ）−５，１１−ジオキソ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ１６）
無水２，６−ルチジン（２．１２ｍＬ、１８．１７ミリモル、６．２当量）を−５０℃（アセトン／ドライアイス）でＩ１５（３ｇ、２．９３ミリモル）の乾燥ジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に一度に注入した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１２ｍＬ、１８．１７ミリモル、６当量）を、温度を監視しながらゆっくりと添加した。２０分後、冷水をなお冷たい反応混合物に添加し、そして有機層を分離し、冷飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；ヘキサン中５％〜２０％酢酸エチル）。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物を得た（３．１ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．３７分、イオン化なし、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，９Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，１８Ｈ）。
（ｉｖ）（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−８−（（５−（（（Ｓ）−２−メチル−５，１１−ジオキソ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１７）
トリフェニルアルシン（５８８ｍｇ、１．９２ミリモル、０．８当量）を、トリフレートＩ１６（３．１ｇ、２．４ミリモル、１当量）と、メチルボロン酸（１．０ｇ、１６．８ミリモル、７当量）と、酸化銀（４．４５ｇ、１９．２ミリモル、８当量）と、第三リン酸カリウム（６．１ｇ、２８．８ミリモル、１２当量）との乾燥ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。この反応物をアルゴンで３回フラッシュし、そして塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（１８４ｍｇ、０．４８ミリモル、０．２当量）を添加した。反応は、７０℃で攪拌される前に、３回アルゴンでフラッシュした。１時間後、反応が完了したことをＴＬＣで観察し、パッドセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して生成物を得た（１．１ｇ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．３４分、イオン化なし、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．０２（ｓ，１８Ｈ）。
（ｖ）（Ｓ）−７−ヒドロキシ−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ１８）
リチウム酢酸（１１０ｍｇ、１．０８ミリモル、１当量）を化合物Ｉ１７（１．１ｇ、１．０８ミリモル）の湿潤ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、５０：１のＤＭＦ／水）溶液に添加した。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、クエン酸（ｐＨ〜３）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去したて生成物を得た（１．０３ｇ、定量的）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．９８分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８６３．３５［Ｍ＋Ｈ］+、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．６，３．３Ｈｚ，４Ｈ），０．０１（ｓ，１８Ｈ）。
（ｄ）（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチレン−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２３）
（ｉ）（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２１）
フェノールイサト酸無水物Ｉ２０（１．５９ｇ、８．８８ミリモル、１当量）、塩酸塩Ｉ１９（１．６０ｇ、９．７ミリモル、１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０６ｍＬ、１１．８ミリモル、１．３当量）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に懸濁し、１５分間にわたって１２０℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳモニタリングから、出発物質の総消費が示された。反応混合物を水及び氷で希釈し、そして得られた沈殿物をろ過により回収した（１ｇ）。この生成物をアセトニトリル中において再結晶させて所期の生成物を得た（６００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（１．９７分（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）２４２．７（［Ｍ − Ｈ］-.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（ｉｉ）（Ｓ）−７−ヒドロキシ−２−メチレン−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２２）
ｎ−Ｂｕｌｉ（２．５１ｍＬ、４．０２ミリモル、２．２当量）を−７８℃でフェノールジラクタムＩ２１（４４７ｍｇ、１．８３ミリモル、１当量）の無水ＴＨＦへの懸濁液に添加した。ＳＥＭ塩化物（６７０ｍｇ、７１１μＬ、４．０２ミリモル、２．２当量）を激しく攪拌しながらゆっくりと注入した。混合物を室温に戻した後、メタノール中希ＨＣｌで処理した（濃塩酸／５０ｍＬのメタノールの３滴）。この混合物を４０℃で加熱してフェノールＳＥＭエーテルの加水分解を促進させ、そしてこの反応をＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（酢酸エチル）により監視した。この混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、その後ブラインで洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０／２０酢酸エチル／ヘキサン）により、生成物を７３％の収率（５０２ｍｇ）で得た。ＬＣ／ＭＳ（３．１０分（ＥＳ−）ｍ／ｚ（相対強度）３７２．９（［Ｍ−Ｈ］-.，１００））。
（ｅ）（Ｓ）−８−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ３３）
（ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（Ｉ２４）
塩化オキサリル（１．１９ｍＬ、１．７３ｇ、１３．６ミリモル）を、ニトロ安息香酸Ｉ２３（２．７７ｇ、９．１ミリモル）及びＤＭＦ（３滴）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）への撹拌懸濁液に添加した。初期泡立ち後、反応懸濁液は溶液になり、この混合物を室温で１６時間撹拌させた。酸塩化物への転化を、反応混合物のサンプルをＭｅＯＨで処理することによって確認し、得られたメチルエステルを、ＬＣ／ＭＳ（３．２７分）で観察した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させて除去した。得られた濃縮液を乾燥ＤＣＭの最小量に再溶解させ、そしてジエチルエーテルで粉砕した。得られた黄色沈殿物を濾過により集め、冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして４０℃の真空オーブンで１時間にわたって乾燥させた。固体酸塩化物を、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（１．８６ｇ、１０．２ミリモル、１．１５当量）及びＴＥＡ（３．１０ｍＬ、２．２５ｇ、２２．２ミリモル、２．５当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）への撹拌懸濁液に−４０℃（ドライアイス／ＣＨ3ＣＮ）で５分間にわたって少しずつ加えた。すぐに、ＬＣ／ＭＳ（２．７０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４３１．０１（［Ｍ＋Ｈ］＋．，１００））及びＴＬＣ（酢酸エチル）によって判断したときに反応が完了した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）で洗浄し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて、オレンジ色の固体として純粋な生成物を得た（３．７ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（２．７０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４３１．０１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，１Ｈ）。
（ｉｉ）（２Ｒ，１１ａＳ）−７−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２５）
亜鉛粉末（１０ｇ、１５３ミリモル、１９当量（過剰））を、ニトロエステルＩ２４（３．５ｇ、８．１ミリモル）のメタノール中５％ギ酸（７０ｍＬ）溶液に添加した。発熱が観察され、その後ニトロからアニリンへの還元を行った。ＬＣ／ＭＳ（２．４７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４０１．０３（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄して透明なろ液を得た。溶媒及び残留ギ酸を蒸発により除去した。残渣をメタノールに再溶解し、ヒドラジン水和物（３８０μＬ、１２．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして完了が観察されるまで反応混合物を６０℃で加熱た。ＬＣ／ＭＳ（２．４５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３６９．０１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルで突き砕き、沈殿物を濾過により回収し、真空デシケーター内で乾燥させて白色粉末として所期の生成物を得た（２．７７ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ（２．４５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）３６９．０１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ）。
（ｉｉｉ）（２Ｒ，１１ａＳ）−７−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２６）
ＴＢＳＣｌ（５．３２ｇ、３５．３ミリモル）及びイミダゾール（５．７６ｇ、８４．６ミリモル）を０℃（氷／アセトン）でジラクタムＩ２５（２．６ｇ、７．１ミリモル）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を３時間にわたって窒素雰囲気下で撹拌した。その時間の後に、ＬＣ／ＭＳ（３．６０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４８３．０９（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））で判断されるように反応が完了したとみなした。反応混合物を氷（〜２００ｍＬ）上に注ぎ、撹拌しながら室温まで加温した。得られた白色沈殿物を真空濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、酢酸エチルに再溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後真空下で回転蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（５０／５０酢酸エチル／ヘキサン）所望の化合物を得た（２．４２ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（３．６０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４８３．０９（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．８，１１．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８１（ｍ，９Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ）。
（ｉｖ）（２Ｒ，１１ａＳ）−７−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２７）
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液４．７ｍＬ、７．５２ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下において−６０℃でジラクタムＩ２６（２．４２ｇ、５．０１ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）への撹拌懸濁液に滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、その時点で、ニートＳＥＭＣｌ（１．３３ｍＬ、１．２５ｇ、７．５１ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）及びＬＣ／ＭＳ（４．３０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６１３．１６（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））によって判断して反応が完了したとみなした。ＴＨＦを真空中で蒸発させて除去し、そして得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空中で蒸発させて粗Ｎ１０−ＳＥＭ保護ジラクタムを得た（２．２３ｇ、７２％）。この生成物を精製することなく次の工程に持ち込んだ。ＬＣ／ＭＳ（４．３０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６１３．１６（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４９−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．５５−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，９Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，９Ｈ）。
（ｖ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２８）
ベンジルエーテルＩ２７（２．２３ｇ、３．６３ミリモル）をＰａｒｒ水素化装置内で１０％のＰｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の存在下に４０ＰＳＩで一晩酢酸エチル（４０ｍＬ）中において水素化し、その後、完了をＬＣ／ＭＳで観察した。固形物をセライトろ過により除去し、得られた濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣が十分な純度であることが判明し、さらに精製することなく次の工程で実施した（１．９０ｇ，１００％）。
ＬＣ／ＭＳ（３．８７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５２２．８１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，９Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，６Ｈ），０．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）。
（ｖｉ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−メトキシ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ２９）
ニートの塩化トリイソプロピルシリル（１．５５ｍＬ、１．３９ｇ、７．２４ミリモル）をイミダゾール（７４３ｍｇ、１０．９ミリモル）と先に調製したフェノールＩ２８（１．９０ｇ、３．６４ミリモル）との混合物（一緒に磨砕）に添加した。この混合物を、フェノール及びイミダゾールが溶融し、溶液になるまで加熱した（１００℃）。この反応混合物を５分間撹拌した後、放冷したところ、フラスコの底に固形物が形成することが観察された。この反応混合物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、そしてシリカゲルに直接ロードし、そしてカラムを５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。過剰の溶離液を減圧下で回転蒸発により除去し、その後高真空下で乾燥させて油状物として得た（２．５ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（４．５０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６７９．４９（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｐ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１８Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）。
（ｖｉｉ）（２Ｒ，１１ａＳ）−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ３０）
第二級ＴＢＳエーテルＩ２９（２．５ｇ、３．６８ミリモル）を１％（ｖ／ｖ）濃水性ＨＣｌのメタノール（２０ｍＬ）溶液とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に溶解させた。２０℃で６時間撹拌した後、ＴＬＣ（５０：５０ｖ／ｖのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による反応混合物の分析から、反応がほぼ完了したことが明らかになった。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗生成物を得（２．０８ｇ、３．６８ミリモル、１００％）、これを粗生成物として次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ３．７７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５６５．２９（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）。
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）−８−メトキシ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２，５，１１（３Ｈ，１０Ｈ，１１ａＨ）−トリオン（Ｉ３１）
ＴＣＣＡ（６００ｍｇ、２．５８ミリモル、０．７当量）をＩ３０（２．０８ｇ、３．６８ミリモル、１当量）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＴＥＭＰＯ（５７ｍｇ、０．３６ミリモル、０．１当量）の攪拌溶液に−１０℃（氷／アセトン浴）で添加した。この反応混合物を激しく２０分間撹拌し、その時点でＴＬＣ（２５／７５酢酸エチル／ヘキサン）から出発物質の完全な消費が明らかになった。この反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ中１．５ｇ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下での回転蒸発、その後フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：９０：１０ｖ／ｖのヘキサン／ＥｔＯＡｃから８０：２０（ｖ／ｖ）のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、所期の生成物を得た（１．４０ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ ３．８７分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５６３．０５（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），０．０５−０．０１（ｍ，９Ｈ）。
（ｉｘ）（Ｓ）−８−メトキシ−５，１１−ジオキソ−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ３２）
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４ｍＬ、２．０８ｇ、７．３７ミリモル、３当量）を、２，６−ルチジン（１．１６ｍＬ、１．０６ｇ、９．９６ミリモル、４当量、ふるい上で乾燥）の存在下で、ケトンＩ３１（１．４０ｇ、２．４９ミリモル、１当量）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）への激しく攪拌した懸濁液に−５０℃（アセトン／ドライアイス浴）で注入した（温度制御）。この反応混合物を１．５時間撹拌し、そのときに、ミニワークアップ（水／ジクロロメタン）後にＬＣ／ＭＳから反応が完了したことが明らかになった。水を依然として冷たい反応混合物に添加し、そして有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン及び硫酸マグネシウムで洗浄した。有機相を濾過し、過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：９５：５ｖ／ｖのヘキサン／ＥｔＯＡｃから８０：２０ｖ／ｖのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供して所望の生成物を得た（１．３４ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（方法 ２）４．０８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７１６．８２（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１８Ｈ），１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．０１（ｍ，９Ｈ）。
（ｘ）（Ｓ）−８−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（Ｉ３３）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１２ｍｇ、９５．２μモル、０．０５当量）を、エノールトリフレートＩ３２（１．３５ｇ、１．９４ミリモル）と、６−メトキシ−２−ナフチルボロン酸（１．０２ｇ、５．０５ミリモル、２．６当量）と、Ｋ3ＰＯ4（１．０７ｇ、５．０４ミリモル）と、ジオキサン（１５ｍＬ）との撹拌混合物に添加した。この反応混合物を３５℃で２時間にわたってアルゴン雰囲気下で撹拌し、その時間の後に、出発物質の完全な消費がＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及びＬＣ／ＭＳ（４．２２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７０２．８８（［Ｍ＋Ｈ］＋。、１００））により観察された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：９０：１０ｖ／ｖのヘキサン／ＥｔＯＡｃから７０：３０ｖ／ｖのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製でＴＩＰＳ保護Ｃ２アリールを得、これを直ちに湿潤ＤＭＦ（５０／１のＤＭＦ／水ｖ／ｖ）に再溶解させた。固体酢酸リチウム（１９８ｍｇ、１．９４ミリモル、１当量）を添加し、そして反応を４０℃で３時間、その後−２０℃で３日間にわたり進行させた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸（ｐＨ〜３）、水及びブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして過剰酢酸エチルを減圧下で回転蒸発により除去して脱保護された物質を得た（１．１７ｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ（３．３３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５４６．７７（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））。
例１
（ａ）（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−８−（（５−（（（Ｓ）−２−メチル−５，１１−ジオキソ−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１）
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３４ｍｇ、０．０９３ミリモル、０．２当量）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９４ミリモル、１．５当量）及び臭化プロパルギル（０．１ｍＬ、０．９７３ミリモル、２．１当量）を、アルコールＩ１８（４００ｍｇ、０．４６３ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、その後、反応が完了していることがＬＣ／ＭＳによって観察された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物を得た（４４８ｍｇ、定量的）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．０４分、イオン化なし、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．７，３．０Ｈｚ，４Ｈ），０．０１（ｓ，１８Ｈ）。
（ｂ）（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−８−（（５−（（（Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（２）
化合物１（５００ｍｇ、０．５５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。リチウムトリエチルボロヒドロリド（１．３９ｍＬ、１．３９ミリモル、２．５当量）を滴下添加した。この反応物をアルゴン下において−７８℃で撹拌した。３０分後、冷浴を除去し、水を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール／水の混合物（３／６／１、６ｍＬ／１２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させた。シリカゲルを溶液が濃くなるまで添加し、そして５日間周囲温度で撹拌したままにした。反応混合物を濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５％メタノール／クロロホルム）に供した。純粋な画分を集め、合わせ、過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物を得た（２４０ｍｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．８８分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６０８．６８［Ｍ＋Ｈ］+，1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
（ｃ）３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（（（Ｓ）−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−チアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）プロパンアミド（５）
アジド４（６４μＬ、０．３２８ミリモル、１．２当量）をスクシンイミド３（１００ｍｇ、０．３７５ミリモル、１．３当量）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に添加し、そしてこの反応混合物を１２時間周囲温度で撹拌した。別の丸底フラスコにおいて、化合物２（１７０ｍｇ、０．２７９ミリモル）をｔ−ブタノール（２ｍＬ）に溶解させた。水（２ｍＬ）を添加し、その後アスコルビン酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．０５６ミリモル、０．２当量）及び硫酸銅（４ｍｇ、０．０１４ミリモル、０．０５当量）を添加した。その後、ＤＭＳＯ中における反応混合物（反応した４及び３との）を水／ｔ−ブタノール中の反応混合物に添加した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、そして周囲温度で撹拌した。反応が１時間後に完了し、その後ジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２％〜１０％メタノール／クロロホルム）に供した。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物を得た（４０ｍｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．２９分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）９７８．４０［Ｍ＋Ｈ］+
例２
（ａ）アリル（３−（（（Ｓ）−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）オキシ）プロピル）カーバメート（７）
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３４ｍｇ、０．０９３ミリモル、０．２当量）、炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９４ミリモル、１．５当量）及び６（１５４ｍｇ、０．６９５ミリモル、１．５当量）を、アルコールＩ１８（４００ｍｇ、０．４６３ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加した。この反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、その後、反応が完了していることがＬＣ／ＭＳによって観察された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物を得た（４２０ｍｇ、９０％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）２．０５分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８６３．３５［Ｍ＋Ｈ］+，1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ，２Ｈ），５．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．７，１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−３．９９（ｍ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｔｄｄ，２Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８０（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝９．４，６．６，２．５Ｈｚ，４Ｈ），０．０１（ｓ，１８Ｈ）。
（ｂ）アリル（３−（（（Ｓ）−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）オキシ）プロピル）カーバメート（８）
化合物７（５８０ｍｇ、０．５５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。リチウムトリエチルボロヒドリド（１．４４ｍＬ、１．４４ミリモル、２．５当量）を滴下添加した。この反応物を−７８℃でアルゴン下で撹拌した。３０分後、冷浴を除去し、水を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残留物をジクロロメタン／メタノール／水の混合物（３／６／１、６ｍＬ／１２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させた。シリカゲルを溶液が濃厚になるまで添加し、そして５日間周囲温度で撹拌したままにした。反応混合物を濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして過剰の溶媒を減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５％メタノール／クロロホルム）に供した。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物を得た（２２０ｍｇ、５４％）。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．４１分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７１２．４０［Ｍ＋Ｈ］+，1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９６−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ）。
（ｃ）（Ｓ）−７−（３−アミノプロポキシ）−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（９）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．００６ミリモル、０．０６当量）を、８（８０ｍｇ、０．１１２ミリモル）及びピロリジン（２３μＬ、０．２８ミリモル、２．５当量）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。この反応物をアルゴンで３回フラッシュし、室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残渣を次の反応のために粗混合物として使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．０５分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６２８．３５［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）１−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−８−（（５−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）ペンチル）オキシ）−２−メチル−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）オキシ）プロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−アミド（１０）
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、１１ｍｇ、０．０６０ミリモル、１．１当量）を、粗生成物９（０．０５６ミリモル）及びＭａｌ−（ＰＥＧ）8酸（３５ｍｇ、０．０６０ミリモル、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応物をアルゴンで３回脱気し、そして１時間撹拌し、そして出発物質の存在はもはやＬＣ／ＭＳでは観察されなかった。反応物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で回転蒸発により除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（シリカゲル；１００％クロロホルムからクロロホルム中メタノール１０％）。純粋な画分を集め、合わせ、そして過剰な溶離液を減圧下で回転蒸発により除去して所望の生成物を得た（２工程で１９ｍｇ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）１．３０分、（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１２０２．５５［Ｍ＋Ｈ］+。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９５（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２８Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，１Ｈ）。
例３
（ａ）（Ｓ）−２−メチレン−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１１）
臭化プロパルギル（１４９μＬ、１５８ｍｇ、１．３３ミリモル、１．０５当量）を、フェノールＩ２２（４７７ｍｇ、１．２７ミリモル、１当量）、ＴＢＡＩ（４７ｍｇ、０．１２７ミリモル、０．１当量）及び炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９６ミリモル、０．７５当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）への懸濁液に添加し、そして１時間にわたって７５℃で攪拌し、そのときに完了が観察された。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍｌ）との間に分配した。有機物をさらに水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。収率＝４２０ｍｇ（８０％）。ＬＣ／ＭＳ（３．４３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４１３．０７（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．８，９．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．０８−−０．０６（ｍ，９Ｈ）。
（ｂ）（Ｓ）−２−メチレン−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１２）
ＴＨＦ中１Ｍのスーパーヒドリド（１．３２ｍＬ、１．３当量）を−７８℃でジラクタム１１（４２０ｍｇ、１．０２ミリモル、１当量）のＴＨＦ溶液にゆっくりと注入した。反応を１時間にわたって監視し、その後、出発物質の完全な転化をＬＣ／ＭＳ（３．０２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）２６７．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋。、１００））で観察した。この反応混合物を慎重にＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして３５℃で減圧下で蒸発させて中間体ＳＥＭ−カルビノールアミンを得た。この白色固体を直ちにエタノール（４０ｍＬ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、フラッシュシリカゲル（３０ｇ）で処理した。この濃厚な懸濁液を室温で７２時間撹拌し、その後、所望の生成物の有意量の形成をＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で観察した。反応混合物を、非常に広い多孔度３焼結漏斗を通して濾過し、そしてそれ以上の生成物が溶出しなくなるまで（ＴＬＣで確認）パッドを９０：１０ｖ／ｖのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨでゆっくりかつ十分に洗浄した。ろ液をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空中で蒸発させ、その後高真空乾燥させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＨＰＬＣグレードＣＨＣｌ3から９８：２ｖ／ｖのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）による精製で、カルビノールアミンエーテルとイミンの混合物として所望の生成物を得た（１５５ｍｇ、５７％）。ＮＭＲサンプルを得るために、材料（１０ｍｇ）をＨＰＬＣグレードのＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で処理し、一晩放置してイミン型の形成を促進させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、そして残留物を再びＨＰＬＣグレードのＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で処理し、４時間放置した。
ＬＣ／ＭＳ（２．２８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）２６７．１０（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（ｃ）（Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（（２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−チアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）プロパンアミド（１３）
アミノ−（Ｐｅｇ）3−アジド４（８６．１ｍｇ、７８μＬ、０．３９ミリモル、１．０５当量）を２５℃でマレイミドスクシンイミド３（１００ｍｇ、０．３８ミリモル、１当量）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液に添加し、４５分間反応させた。この溶液を、プロパルギル−ＰＢＤ１２（１００ｍｇ、０．３８ミリモル、１当量）と、アスコルビン酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．０７６ミリモル、０．２当量）と、硫酸銅（４．６９ｍｇ、０．０１８ミリモル、０．０５当量）とのｔ−ブタノール／水１／１のｖ／ｖ（１．２ｍＬ）中混合物に添加した。反応物を脱気し、そしてアルゴン下で進行させた。２時間後、反応のＬＣ／ＭＳプロファイルを、ＰＢＤアミノ−（ｐｅｇ）3と並んで生成物の有意な形成が有望と判断した。一晩進行させると、ＬＣ／ＭＳプロファイルは貧弱になった。反応混合物をクロロホルム／メタノール（９０／１０、ｖ／ｖ）と水との間で分配した。有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を真空下で回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配メタノール／クロロホルム１／９９〜２０／８０）で精製した。生成物（ＵＶ下でダークスポット）がアミノ−（ｐｅｇ）3−ＰＢＤ（ＵＶ下で青色光彩）との 混合画分として生じ、これをさらに分取ＴＬＣで精製した（２５ｍｇ、１０％）。ＬＣ／Ｍ（２．２８分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６３６．１６（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，１０Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
例４

（ａ）（Ｓ）−８−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１４）
臭化プロパルギル（２５１μＬ、２．２４ミリモル１．０５当量）を、粗フェノールＩ３３（１．１７ｇ、２．１４ミリモル、１当量）、ＴＢＡＩ（７９ｍｇ、０．２１ミリモル、１当量）及び炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ミリモル、０．７５当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）への懸濁液に添加し、１時間にわたって７５℃で攪拌し、そのときに、完了が観察された。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機物をさらに水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：３５：６５ｖ／ｖのヘキサン／Ｅｔ２Ｏから０：１００ｖ／ｖのヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）に供して所望の生成物を得た（５９４ｍｇ、粗生成物から４７％、３工程で５２％）。ＬＣ／ＭＳ（３．８５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５８４．９２（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））；［α］21 D＝＋３４５°（ｃ＝０．２２９，クロロホルム）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７５−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，６Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０２（ｍ，９Ｈ）。
（ｂ）（Ｓ）−８−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−７−（２−プロピン−１−イルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１５）
ＴＨＦ中１Ｍのスーパーヒドリド（１．２７ｍＬ、１．２７ミリモル、１．３当量）を、ジラクタム１４（５７３ｍｇ、０．９８ミリモル、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でゆっくりと注入した。この反応物を１時間監視し、その後、出発物質の完全な転化をＬＣ／ＭＳ（３．０３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４５６．８８（［Ｍ＋ Ｈ］＋。、１００））で直接観察した。この反応混合物を慎重にＨ2Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして３５℃で減圧下で蒸発させて中間ＳＥＭ−カルビノールアミンを得た。この白色固体を直ちにエタノール（４０ｍＬ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、フラッシュシリカゲル（３０ｇ）で処理した。濃厚な懸濁液を室温で７２時間撹拌し、その後、所望の生成物の有意量の形成をＴＬＣ（９５：５ｖ／ｖのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）で観察した。反応混合物を非常に広い多孔度３の焼結漏斗を通して濾過し、そしてそれ以上の生成物が溶出しなくなるまで（ＴＬＣで確認）パッドを９０：１０ｖ／ｖのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨでゆっくりかつ徹底的に洗浄した。ろ液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空中で蒸発させ、その後高真空乾燥させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、２３％）。ＮＭＲサンプルを得るために、材料（１０ｍｇ）をＨＰＬＣグレードのＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で処理し、一晩放置してイミン型の形成を促進させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、そして残留物を再びＨＰＬＣグレードのＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で処理し、４時間放置した。ＬＣ／ＭＳ（３．０３分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４５６．８８（［Ｍ＋Ｈ2Ｏ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（ｃ）（Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（（８−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−チアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）プロパンアミド（１６）
アミノ−（Ｐｅｇ）3−アジド４（３４．２μＬ、３７．６ｍｇ、０．１７ミリモル、０．９当量）を２５℃でマレイミドスクシンイミド３（５６．１ｍｇ、０．２１ミリモル、１．１当量）のＤＭＳＯ（０．５ ｍＬ）溶液に添加し、４５分間反応させた。この溶液をプロパルギル−ＰＢＤ１５（８４ｍｇ、０．１９ミリモル、１当量）と、アスコルビン酸ナトリウム（７．６ｍｇ、０．０３８ミリモル、０．２当量）と、硫酸銅（２．４ｍｇ、０．０１０ミリモル、０．０５当量）とのｔ−ブタノール／水１／１ｖ／ｖ（１ｍＬ）中混合物に添加した。ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を添加して溶解性を向上させる。反応物を脱気させ、アルゴン下で進行させた。５時間後、反応のＬＣ／ＭＳプロファイルは、生成物の有意な形成を示した。反応混合物をクロロホルムと水との間で分配した。有機層を水で洗浄しし、続いてブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を真空下で回転蒸発により除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配メタノール／クロロホルム１／９９〜５／９５）で精製して所望の生成物を得た。収量：６４ｍｇ（４１％）。ＬＣ／ＭＳ（２．８５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）８０８．６１（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
例５
一般的な抗体結合手順
抗体を、還元緩衝液（例：リン酸緩衝食塩水ＰＢＳ、ヒスチジン緩衝液、ホウ酸ナトリウム緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液）に加えて１〜５ｍｇ／ｍＬに希釈する。新たに調製したＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）溶液を加えて、システインジスルフィド架橋を選択的に還元する。ＴＣＥＰの量は、還元の標的レベルに比例しており、抗体あたり１〜４モル当量の範囲内で、２〜８種の反応性チオールを生成する。３７℃で数時間還元させた後、混合物を室温まで冷却して、過剰の薬物リンカー（５、１０、１３、１６）を、希薄ＤＭＳＯ溶液として添加する（最終ＤＭＳＯ濃度は、反応混合物の１０％（体積／体積）まで達する）。混合物を、適切な時間の長さで、通常は１〜３時間にわたって４℃又は室温のいずれかで穏やかに震盪撹拌する。過剰な反応性チオールを、結合体化の終了時に、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）のような「チオールキャップ化試薬」と反応させることができる。１０ｋＤａ以上の分子量をカットオフする遠心スピンフィルターを用いて抗体薬剤結合体を濃縮し、次いで接線流濾過（ＴＦＦ）又は高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）により精製する。相当する抗体薬剤結合体を、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ）又は疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）に、ＵＶ−可視分光計、蛍光分光計又は質量分析計検出を連動させて用いて、抗体あたりの薬剤比率（ＤＡＲ）を評価する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）による分析で測定することができる；凝集レベル及び単量体純度は、分子ふるいクロマトグラフィーにＵＶ−可視分光計、蛍光分光計又は質量分析計検出を連動させて用いて、ＨＰＬＣ又はＵＨＰＬＣにより分析することができる。最終複合体濃度を、分光測定（２８０ｎｍ、２１４ｎｍ、及び３３０ｎｍでの吸光度）及び生化学アッセイ（ビシンコニン酸アッセイＢＣＡ；Ｓｍｉｔｈ， Ｐ．Ｋ．外，（１９８５）Ａｎａｌ．ＢｉｏＣｈｅｍ．１５０（１）：７６−８５；参照として既知濃度のＩｇＧ抗体を用いる）の併用により決定する。抗体薬剤結合体を、一般に、無菌条件下で０．２μｍフィルターを用いて滅菌濾過し、＋４℃、−２０℃、又は−８０℃で貯蔵する。
特定の結合体の例を以下に記載する。
結合体Ａ１（ハーセプチン−１０、ＣｏｎｊＡ）
ハーセプチン（商標）（２．０ｍｇ、１３．３ナノモル）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液１．８ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．１１ｍｇ／ｍＬにする。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液を加え（２モル当量／抗体、２６．６ナノモル、２０μＬ）、加熱ブロックで還元混合物を＋３７℃で２．５時間加熱する。室温まで冷却した後、化合物１０をＤＭＳＯ溶液として加える（３．５モル当量／抗体、４５ナノモル、０．２ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で２時間撹拌し、次にコンジュゲーションをＮ−エチルマレイミド（１マイクロモル、１００ｍＭで１０μＬ）を加えてクエンチし、その後、１５分後にＮ−アセチルシステイン（１．５マイクロモル、１００ｍＭで１５μＬ）でクエンチし、その後、スーパーデックス（商標）２００ＰＧを充填したＧＥヘルスケアＸＫ１６／７０カラムを用いてＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入し、滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬ／分で溶出させる。ＣｏｎｊＡ１単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、分析し、そして滅菌濾過する。ＢＣＡアッセイから、最終ＣｏｎｊＡ濃度が１．２ｍＬ中１．４９ｍｇ／ｍＬであり、得られたＣｏｎｊＡ１の質量が１．７９ｍｇ（収率９０％）であることを示した。
２８０ｎｍ及び３３０ｎｍでのＣｏｎｊＡ１の還元サンプルについて水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８１５０×２．１ｍｍを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析（化合物１０特異的）から、化合物１０のいくつかの分子に結合した軽鎖と重鎖との混合物が示されたが、これは、抗体当たり化合物１０の２．７分子の薬剤／抗体比（ＤＡＲ）と一致する。
２８０ｎｍでのＣｏｎｊＡ１サンプルについて５％のイソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で溶出するウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣ１．７μｍ４．６×１５０ｍｍカラムを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析から、９９％を超える単量体純度が示され、不純物は検出されなかった。
結合体Ａ２（ハーセプチン−１０、ＣｏｎｊＡ２）
ハーセプチン（商標）（２．０ｍｇ、１３．３ナノモル）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液１．８ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．１１ｍｇ／ｍＬにする。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液を加え（２モル当量／抗体、２６．６ナノモル、２．６６μＬ）、加熱ブロックで還元混合物を＋３７℃で２．５時間加熱する。室温まで冷却した後、化合物１０をＤＭＳＯ溶液として加える（３．５モル当量／抗体、４５ナノモル、０．２ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で２時間撹拌し、次にコンジュゲーションをＮ−エチルマレイミド（１マイクロモル、１００ｍＭで１０μＬ）を加えてクエンチし、その後、１５分後にＮ−アセチルシステイン（１．５マイクロモル、１００ｍＭで１５μＬ）でクエンチし、その後、スーパーデックス（商標）２００ＰＧを充填したＧＥヘルスケアＸＫ１６／７０カラムを用いてＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入し、滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬ／分で溶出させる。ＣｏｎｊＡ２単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、分析し、そして滅菌濾過する。ＢＣＡアッセイから、最終ＣｏｎｊＡ２濃度が１．２ｍＬ中１．４９ｍｇ／ｍＬであり、得られたＣｏｎｊＡ２の質量が１．７９ｍｇ（収率９０％）であることを示した。
２８０ｎｍ及び３３０ｎｍでのＣｏｎｊＡ２の還元サンプルについて水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８１５０×２．１ｍｍを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析（化合物１０特異的）から、化合物１０のいくつかの分子に結合した軽鎖と重鎖との混合物が示されたが、これは、抗体当たり化合物１０の２．７分子の薬剤／抗体比（ＤＡＲ）と一致する。
２８０ｎｍでのＣｏｎｊＡ２サンプルについて５％のイソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で溶出するウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣ１．７μｍ４．６×１５０ｍｍカラムを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析から、９９％を超える単量体純度が示され、不純物は検出されなかった。
結合体Ｂ（ハーセプチン−５、ＣｏｎｊＢ）
ハーセプチン（商標）（２．０ｍｇ、１３．３ナノモル）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液１．８ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．１１ｍｇ／ｍＬにする。ＴＣＥＰの１０ｍＭ溶液を加え（２モル当量／抗体、２６．６ナノモル、２．６６μＬ）、加熱ブロックで還元混合物を＋３７℃で２．０時間加熱した。室温まで冷却した後、化合物５をＤＭＳＯ溶液として加える（１０モル当量／抗体、１３３ナノモル、０．２ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で１時間撹拌し、次に結合体を、スーパーデックス（商標）２００ＰＧを充填したＧＥヘルスケアＸＫ１６／７０カラムを用いてＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入し、滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬ／分で溶出させる。ＣｏｎｊＢ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、分析し、そして滅菌濾過する。ＢＣＡアッセイから、最終ＣｏｎｊＢ濃度が０．６５ｍＬ中３．１３ｍｇ／ｍＬであり、得られたＣｏｎｊＢの質量が１．６１ｍｇ（収率８０％）であることを示した。
２８０ｎｍ及び３３０ｎｍでのＣｏｎｊＢの還元サンプルについて水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８１５０×２．１ｍｍを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析（化合物５特異的）から、化合物５のいくつかの分子に結合した軽鎖と重鎖との混合物が示されたが、これは、抗体当たり化合物５の４分子の薬剤／抗体比（ＤＡＲ）と一致する。
２８０ｎｍでのＣｏｎｊＢサンプルについて５％のイソプロパノールｖ／ｖを含有する滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で溶出するウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ ＢＥＨ２００ ＳＥＣ１．７μｍ４．６×１５０ｍｍカラムを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析から、９８．６％を超える単量体純度が示された。
結合体Ｃ（ハーセプチン−１３、ＣｏｎｊＣ）
ハーセプチン（商標）（１．０ｍｇ、６．７ナノモル）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液０．９ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．１１ｍｇ／ｍＬにする。ＴＣＥＰの１ｍＭ溶液を加え（３モル当量／抗体、２０ナノモル、２０μＬ）、加熱ブロックで還元混合物を＋３７℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、化合物１３をＤＭＳＯ溶液として加える（１０モル当量／抗体、６７ナノモル、０．１ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で１時間撹拌し、次に結合混合物をＨＰＬＣで分析し、続いてスーパーデックス（商標）２００ＰＧを充填したＧＥヘルスケアＸＫ１６／７０カラムを用いてＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入し、滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬ／分で溶出させる。ＣｏｎｊＣ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、分析し、そして滅菌濾過する。ＢＣＡアッセイから、最終ＣｏｎｊＣ濃度が１．０ｍＬ中０．７０ｍｇ／ｍＬであり、得られたＣｏｎｊＣの質量が０．７０ｍｇ（収率７０％）であることを示した。
２８０ｎｍ及び３３０ｎｍでのＣｏｎｊＣの還元サンプルについて水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＬＲＰ−Ｓ １０００Ａ ５μｍ ５０×２．１ｍｍカラムを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析（化合物１３特異的）から、化合物１３のいくつかの分子に結合した軽鎖と重鎖との混合物が示されたが、これは、抗体当たり化合物１３の＞２．７分子の薬剤／抗体比（ＤＡＲ）と一致する。
結合体Ｄ（ハーセプチン−１６、ＣｏｎｊＤ）
ハーセプチン（商標）を、１０ｍＭのホウ酸ナトリウム（ｐＨ８．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡを含有する還元緩衝液０．９ｍＬに希釈して、最終抗体濃度を１．１１ｍｇ／ｍＬにする。ＴＣＥＰの１ｍＭ溶液を加え（３モル当量／抗体、２０ナノモル、２０μＬ）、加熱ブロックで還元混合物を＋３７℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、化合物１６をＤＭＳＯ溶液として加える（１０モル当量／抗体、６７ナノモル、０．１ｍＬのＤＭＳＯ中）。溶液を室温で１時間撹拌し、次に結合混合物をＨＰＬＣで分析し、続いてスーパーデックス（商標）２００ＰＧを充填したＧＥヘルスケアＸＫ１６／７０カラムを用いてＡＫＴＡ（商標）ＦＰＬＣに注入し、滅菌濾過リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１．５ｍＬ／分で溶出させる。ＣｏｎｊＤ単量体ピークに相当する画分をプールし、１５ｍＬのＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用して濃縮し、分析し、そして滅菌濾過する。ＢＣＡアッセイから、最終ＣｏｎｊＤ濃度が１．０ｍＬ中０．５５ｍｇ／ｍＬであり、得られたＣｏｎｊＤの質量が０．５５ｍｇ（収率５５％）であることを示した。
２８０ｎｍ及び３３０ｎｍでのＣｏｎｊＤの還元サンプルについて水及びアセトニトリルの勾配で溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＬＲＰ−Ｓ １０００Ａ ５μｍ ５０×２．１ｍｍカラムを使用する島津プロミネンスシステムでのＵＨＰＬＣ分析（化合物１６特異的）から、化合物１６のいくつかの分子に結合した軽鎖と重鎖との混合物が示されたが、これは、抗体当たり化合物１６の３．５６分子の薬剤／抗体比（ＤＡＲ）と一致する。
例６：生体内ＡＤＣ有効性試験
ＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウス（８週〜１２週齢）に、腫瘍断片１ｍｍ3を側腹部に皮下注射する。腫瘍の大きさが平均で１００〜１５０ｍｍ3に到達したら、治療を開始する。マウスの体重を週に２回測定することができる。腫瘍の大きさを週に２回測定してもよい。動物は個別に監視することができる。実験の終点は、腫瘍体積が１０００ｍｍ3又は６０日の時点で、いずれか早く到達した方である。レスポンダーについてはその後も追跡することができる。
１０匹の異種移植マウスの複数の群に、リン酸緩衝食塩水（ビヒクル）中における抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）若しくはそのままの抗体０．２ｍＬ又はビヒクル単独０．２ｍＬを静脈内注射する。ＡＤＣ濃度を、単回投与で、例えば、０．３又は１．０ｍｇのＡＤＣ／ｋｇ体重となるように調節することができる。各マウスに、一定間隔、例えば、１週間間隔で同一用量を３回与えることができる。
試験管内細胞毒性
Ｔ７５フラスコ中のサブコンフルエント（約８０〜９０％の集密度）ＳＫ−ＢＲ−３細胞から培地を吸引し、そしてＰＢＳ（約２０ｍＬ）を添加して培養液を洗い流した。ＰＢＳを吸引し、トリプシン−ＥＤＴＡ（５ｍＬ）を加えた。フラスコを最大約５分にわたって３７℃のガス供給インキュベーターに戻した。フラスコをプラスチックから細胞を除去し、分離させるように鋭く叩いた。細胞懸濁液を滅菌５０ｍＬスクリュートップ遠心分離管に移した。培地（マッコイ＋１０％ＦＣＳ）を、１５ｍＬの最終体積になるように添加し、その後、この管を遠心分離した（５分間にわたって４００ｇ）。上澄みを吸引し、そしてペレットを１０ｍＬの培地に再懸濁した。細胞塊を破砕し、かつ、カウントするのに適した単分散細胞懸濁液を生じさせるためには反復吸引（１０ｍＬピペットのアップダウン）が必要となる場合がある。細胞懸濁液（１０μＬ）をトリパンブルー（１０μＬ）と混合し、そして生／死細胞を血球計で計数して細胞濃度及び生存率を決定した。細胞懸濁液を２０×１０4／ｍＬに希釈し、そして５０μｌを透明な９６ウェル平底プレートに分注した。細胞を一晩インキュベートして、使用前に回復を可能にした。
抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍＬ）のストック溶液（１ｍＬ）を細胞培養培地への濾過滅菌ＡＤＣの希釈により作製した。ストックＡＤＣの８×１０倍希釈のセットを、細胞培養培地の９００μＬに１００μｌを連続的に移すことにより２４ウェルプレート内で作製した。
各ＡＤＣ希釈液の５０μＬを、前日に播種された５０μＬ細胞懸濁液を含む９６ウェルプレートの４つの複製ウェルに分注する。対照のウェルは、５０μＬの細胞培養培地を受け取る。細胞及びＡＤＣを含む９６ウェルプレートを、４日間にわたってＣＯ2ガス供給インキュベーター内において３７℃でインキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、生細胞をＭＴＳアッセイで測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分注し（ウェル当たり２０μＬ）、ＣＯ2ガス供給インキュベーター内において３７℃で４時間にわたってインキュベートする。ウェルの吸光度を４９０ｎｍで測定した。細胞生存率（％）を、４つの対照ウェル（１００％）の平均吸光度と比較した４つのＡＤＣ処理ウェルの平均吸光度から算出する。
略語
Ａｃ アセチル
Ａｃｍ アセトアミドメチル
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ｔ−Ｂｕ ｔ−ブチル
Ｂｚｌ ベンジル、この場合、Ｂｚｌ−ＯＭｅはメトキシベンジルであり、Ｂｚｌ−Ｍｅはメチルベンゼンである
Ｃｂｚ又はＺ ベンジルオキシカルボニル、この場合、Ｚ−Ｃｌ及びＺ−Ｂｒは、それぞれクロロベンジルオキシカルボニル及びブロモベンジルオキシカルボニルである
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｎｐ ジニトロフェニル
ＤＴＴ ジチオトレイトール
Ｆｍｏｃ ９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｉｍｐ Ｎ−１０イミン保護基：３−（２−メトキシエトキシ）プロパノエートヴァル−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ
ＭＣ−ＯＳｕ マレイミドカプロイル−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド
Ｍｏｃ メトキシカルボニル
ＭＰ マレイミドプロパンアミド
Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル
ＰＡＢ ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル
ＰＥＧ エチレンオキシ
ＰＮＺ ｐ−ニトロベンジルカルバメート
Ｐｓｅｃ ２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｅｏｃ ２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
Ｔｏｓ トシル
Ｔｒｏｃ 塩化２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
Ｔｒｔ トリチル
Ｘａｎ キサンチル
参考文献
次の参考文献を参照によりそれらの全体について援用する。
ＥＰ０５２２８６８
ＥＰ０８７５５６９
ＥＰ１２９５９４４
ＥＰ１３４７０４６
ＥＰ１３９４２７４
ＥＰ１３９４２７４
ＥＰ１４３９３９３
特開平５−００３７９０号公報
特開２００４−１１３１５１号公報
特開昭５８−１８０４８７号公報
ＵＳ２００１／０５５７５１
ＵＳ２００２／０３４７４９
ＵＳ２００２／０４２３６６
ＵＳ２００２／１５０５７３
ＵＳ２００２／１９３５６７
ＵＳ２００３／０２２８３１９
ＵＳ２００３／０６０６１２
ＵＳ２００３／０６４３９７
ＵＳ２００３／０６５１４３
ＵＳ２００３／０９１５８０
ＵＳ２００３／０９６９６１
ＵＳ２００３／１０５２９２
ＵＳ２００３／１０９６７６
ＵＳ２００３／１１８５９２
ＵＳ２００３／１１９１２１
ＵＳ２００３／１１９１２２
ＵＳ２００３／１１９１２５
ＵＳ２００３／１１９１２６
ＵＳ２００３／１１９１２８
ＵＳ２００３／１１９１２９
ＵＳ２００３／１１９１３０
ＵＳ２００３／１１９１３１
ＵＳ２００３／１２４１４０
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ＵＳ２００３／１３４７９０−Ａ１
ＵＳ２００３／１４３５５７
ＵＳ２００３／１５７０８９
ＵＳ２００３／１６５５０４
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ＵＳ２００３／１９４７０４
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ＵＳ２００３０１３０１８９
ＵＳ２００３０９６７４３
ＵＳ２００３１３０１８９
ＵＳ２００４／０００１８２７
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ＵＳ２００４／０１０１８９９
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ＵＳ２００４／１０１８７４
ＵＳ２００４／１９７３２５
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ＵＳ２００４００１８１９４
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ＵＳ４８１６５６７
ＵＳ５３６２８５２
ＵＳ５４４００２１
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ＵＳ５７９２６１６
ＵＳ５８５４３９９
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ＵＳ５９７６５５１
ＵＳ６０１１１４６
ＵＳ６１５３４０８
ＵＳ６１５３４０８
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ＵＳ６２１８５１９
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ＷＯ００／０１２５０８
ＷＯ００／１２５０７
ＷＯ００／１２５０８
ＷＯ０１／１６３１８
ＷＯ０１／４５７４６
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ＷＯ０３／０２６５７７
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ＷＯ２００２／０２５８７
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ＷＯ２００２／１４５０３
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ＷＯ２００２／２２１５３
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ＷＯ２００２／３８７６６
ＷＯ２００２／５４９４０
ＷＯ２００２／５９３７７
ＷＯ２００２／６０３１７
ＷＯ２００２／６１０８７；
ＷＯ２００２／６４７９８
ＷＯ２００２／７１９２８
ＷＯ２００２／７２５９６
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ＷＯ２００２／８１６４６
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ＷＯ２００２／８９７４７
ＷＯ２００２／９２８３６
ＷＯ２００２／９４８５２
ＷＯ２００２／９８３５８
ＷＯ２００２／９９０７４
ＷＯ２００２／９９１２２
ＷＯ２００３／０００８４２
ＷＯ２００３／００２７１７
ＷＯ２００３／００３９０６
ＷＯ２００３／００３９８４
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ＷＯ２００３／０１４２９４
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ＷＯ２００３／０１６４９４
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ＷＯ２００３／０２３０１３
ＷＯ２００３／０２４３９２
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ＷＯ２００３／０２９２６２
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ＷＯ２００３／０３４９８４
ＷＯ２００３／０３５８４６
ＷＯ２００３／０４２６６１
ＷＯ２００３／０４５４２２
ＷＯ２００３／０４８２０２
ＷＯ２００３／０５４１５２
ＷＯ２００３／０５５４３９
ＷＯ２００３／０５５４４３
ＷＯ２００３／０６２４０１
ＷＯ２００３／０６２４０１
ＷＯ２００３／０７２０３５
ＷＯ２００３／０７２０３６
ＷＯ２００３／０７７８３６
ＷＯ２００３／０８１２１０
ＷＯ２００３／０８３０４１
ＷＯ２００３／０８３０４７
ＷＯ２００３／０８３０７４
ＷＯ２００３／０８７３０６
ＷＯ２００３／０８７７６８
ＷＯ２００３／０８８８０８
ＷＯ２００３／０８９６２４
ＷＯ２００３／０８９９０４
ＷＯ２００３／０９３４４４
ＷＯ２００３／０９７８０３
ＷＯ２００３／１０１２８３
ＷＯ２００３／１０１４００
ＷＯ２００３／１０４２７０
ＷＯ２００３／１０４２７５
ＷＯ２００３／１０５７５８
ＷＯ２００３００４５２９
ＷＯ２００３０４２６６１
ＷＯ２００３１０４３９９
ＷＯ２００４／０００９９７
ＷＯ２００４／００１００４
ＷＯ２００４／００９６２２
ＷＯ２００４／０１１６１１
ＷＯ２００４／０１５４２６
ＷＯ２００４／０１６２２５
ＷＯ２００４／０２０５９５
ＷＯ２００４／０２２７０９
ＷＯ２００４／０２２７７８
ＷＯ２００４／０２７０４９
ＷＯ２００４／０３１２３８
ＷＯ２００４／０３２８２８
ＷＯ２００４／０３２８４２
ＷＯ２００４／０４００００
ＷＯ２００４／０４３３６１
ＷＯ２００４／０４３９６３
ＷＯ２００４／０４４１７８
ＷＯ２００４／０４５５１６
ＷＯ２００４／０４５５２０
ＷＯ２００４／０４５５５３
ＷＯ２００４／０４６３４２
ＷＯ２００４／０４７７４９
ＷＯ２００４／０４８９３８
ＷＯ２００４／０５３０７９
ＷＯ２００４／０６３３５５
ＷＯ２００４／０６３３６２
ＷＯ２００４／０６３７０９
ＷＯ２００４／０６５５７７
ＷＯ２００４／０７４３２０
ＷＯ２００４０００２２１
ＷＯ２００４０２０５８３
ＷＯ２００４０４２３４６
ＷＯ２００４０６５５７６
ＷＯ２００５／０２３８１４
ＷＯ２００５／０８２０２３
ＷＯ２００５／０８５２５１
ＷＯ２００６／１１１７５９
ＷＯ２００７／０４４５１５
ＷＯ２００７／０８５９３０
ＷＯ２００９／０５２２４９
ＷＯ２０１０／０９１１５０
ＷＯ９１／０２５３６
ＷＯ９２／０７５７４
ＷＯ９２／１７４９７
ＷＯ９４／１０３１２
ＷＯ９４／２８９３１
ＷＯ９６３０５１４
ＷＯ９７／０７１９８
ＷＯ９７／４４４５２
ＷＯ９８／１３０５９
ＷＯ９８／３７１９３
ＷＯ９８／４０４０３
ＷＯ９８／５１８０５
ＷＯ９８／５１８２４
ＷＯ９９／２８４６８
ＷＯ９９／４６２８４
ＷＯ９９／５８６５８
Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．４９ （３）：５５５−５６５（１９９１）
Ａｍｉｅｌ Ｊ．外Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５， ３５５−３５７，１９９６
Ａｍｉｒ外（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４−４４９９
Ａｍｓｂｅｒｒｙ外（１９９０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７
Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６
Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１：３０９−３４５（１９９８）
Ａｒａｉ Ｈ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３４６３−３４７０，１９９３
Ａｒａｉ Ｈ．外Ｊｐｎ．Ｃｉｒｃ．Ｊ．５６，１３０３−１３０７，１９９２
Ａｒｉｍａ，外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２）
Ａｔｔｉｅ Ｔ．外，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．４，２４０７−２４０９，１９９５
Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．外Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．５：３５１−３５４，１９９６
Ｂａｒｅｌ Ｍ．外Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３５，１０２５−１０３１，１９９８
Ｂａｒｅｌｌａ外（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０９：７７３−７７９
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．外Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３，５９−６６，１９８８
Ｂｅｃｋ外（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２８：４３３−４４１
Ｂｅｃｋ外（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５５：１−１３
Ｂｅｒｇｅ，外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７５（３）：７８３−７８８
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５５（２），２８３−２８８（１９９９）
Ｂｌｏｏｄ（２００２）１００（９）：３０６８−３０７６
Ｂｌｏｏｄ ９９（８）：２６６２−２６６９（２００２）
Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．外Ｃｅｌｌ １０４，９−１９，２００１
Ｂｏｓｅ，外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２）
Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．外Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８２，３１１６−３１２３，１９９７
Ｂｒｉｎｓｔｅｒ外（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：８３６
Ｂｕｃｈｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｒｇ（１９８８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８：４３９５
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１（１５），５８５７−５８６０（２００１）
Ｃａｒｌ外（１９８１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２４：４７９−４８０
Ｃａｒｌｓｓｏｎ外（１９７８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１７３：７２３−７３７
Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７
Ｃｅｌｌ １０９（３）：３９７−４０７（２００２）
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ，Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８
Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ外（１９８３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：６３８−６４４
Ｃｈａｎ，Ｊ．ａｎｄ Ｗａｔｔ，Ｖ．Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６（６），１０５７−１０６１（１９９１）
Ｃｈｉｌｄ外（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２４３３５−２４３４１
Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．外Ｎａｔｕｒｅ ４２１，７５６−７６０，２００３
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ，Ａ．外ＥＭＢＯ Ｊ．８（７）：１９８７−１９９１（１９８９）
Ｃｌａｃｋｓｏｎ外（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．外Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３
Ｃｏｒｅｙ Ｅ，Ｑｕｉｎｎ ＪＥ，Ｂｕｈｌｅｒ ＫＲ，外，ＬｕＣａｐ３５：ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｔｏ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ２００３；５５：２３９−４６
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．外Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５）２３０（４７３０）：１１３２−１１３９
Ｃｒｅｅ外（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８−４０４
Ｃｒｏｕｃｈ外（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１−８８
Ｄａｖｉｓ外（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２−９７７７
ｄｅ Ｇｒｏｏｔ外（２００１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６：８８１５−８８３０
ｄｅ Ｇｒｏｏｔ外（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０−４４９４
Ｄｅｎｎｉｓ 外，（２００２）「Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：３５０３５−３５０４３
Ｄｏｂｎｅｒ外（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：２７９５−２７９９
Ｄｏｒｎａｎ外（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９
Ｄｏｒｏｎｉｎａ外（２００６）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１７：１１４−１２４
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ 外，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５−８６９
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，外，（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：５２５７−６０
Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．外Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７，３５４５−３５４９，２００１
Ｅ．Ｓｃｈｒoｄｅｒ ａｎｄ Ｋ．Ｌuｂｋｅ，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｖｏｌｕｍｅ １，ｐｐ ７６−１３６（１９６５）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
Ｅｈｓａｎｉ Ａ．外（１９９３）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５，４２６−４２９
Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４
Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，３８７３−３８７９，１９９３
Ｅｒｉｃｋｓｏｎ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（８）：１−８
Ｆｅｉｌｄ，Ｊ．Ａ．外（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８（３）：５７８−５８２
Ｆｉｅｌｄｓ，Ｇ．ａｎｄ Ｎｏｂｌｅ、Ｒ．（１９９０）「Ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ９−ｆｌｏｒｅｎｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３５：１６１−２１４
Ｆｕｃｈｓ Ｓ．外Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７，１１５−１２４，２００１
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Ｇｒｅｇｓｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，７９７−７９８
Ｇｒｅｇｓｏｎ外，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１１６１−１１７４
Ｇｕ Ｚ．外Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，１２８８−１２９６，２０００
Ｈａ外（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（５）：１５２６−１５３１
Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．外Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０，ｓ１−Ｓ４，１９９２
Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １５（９）：１０８７−１１０３
Ｈａｍｂｌｅｔｔ外（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３−７０７０
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Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４
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Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．外Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．５，１８０−１８５，１９９７
Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．外Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１２，４４５−４４７，１９９６
Ｈｏｒｉｅ外（２０００）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２
Ｈｕｂｅｒｔ、Ｒ．Ｓ．外（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２５）：１４５２３−１４５２８）
Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６）
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４（２）：８７−９５（２００２）
Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９６：１７７−２４４（２０００）
Ｉｔｏｈ，外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（３７）：２１９８４−２１９９０（１９９５）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６（２９）：２７３７１−２７３７５（２００１）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（２２）：１９６６５−１９６７２（２００２）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（３３）：３０８１３−３０８２０（２００３）
Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
Ｊｅｆｆｒｅｙ外（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：１３４４−１３５８
Ｊｏｎｓｓｏｎ外（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３
Ｊｕｎｕｔｕｌａ，外，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５−９３２
Ｋａｎｇ，Ｇ−Ｄ．，外，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００３，１６８０−１６８９
Ｋａｓａｈａｒａ外（１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８
Ｋｉｎｇ外（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７−１９９０
Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ外（１９８４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：１４４７
Ｋｏｈｌｅｒ外（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５
Ｋｏｈｎ，ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）．
Ｋｏｎｉｓｈｉ，外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４）
Ｋｏｖｔｕｎ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１
Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，３６４２２−３６４２７，１９９９
Ｋｕｍｉｎｏｔｏ，外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０）
Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ外（１９９９）Ｂｒｉｔ．Ｊｏｕｒ．Ｃａｎｃｅｒ ７９（５−６）：７０７−７１７
Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２）
Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９
Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７）
Ｌａｒｈａｍｍａｒ外（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０（２６）：１４１１１−１４１１９
Ｌａｗ外（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７
Ｌｅ外（１９９７）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４１８（１−２）：１９５−１９９
Ｌｅｂｅｒ，外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８）
Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５）
Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）
Ｌｅｖｅｎｓｏｎ外（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７（１５）：３０７１−３０７８
Ｌｉａｎｇ外（２０００）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：４９０７−１２
Ｍａｎｆｒe，Ｆ．外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２０６０−２０６５
Ｍａｒｋｓ外（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７
ＭｃＤｏｎａｇｈ（２００６）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌ．，１９（７）：２９９−３０７
Ｍｅｎｄｏｚａ外（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５−５４８８
Ｍｉｌｌｅｒ外（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１
Ｍｉｕｒａ外（１９９６）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４
Ｍｉｕｒａ外（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２
Ｍｏｏｒｅ Ｍ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，９１９４−９１９８，１９８７
Ｍｏｒｒｉｓｏｎ外（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５
Ｍｕｌｌｅｒ外（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（６）：１６２１−１６２５
Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．外Ｎａｔｕｒｅ ４２５，８０５−８１１，２００３
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．外（２０００）ＤＮＡ Ｒｅｓ．７（２）：１４３−１５０）
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７７，３４−３９，１９９１
Ｎａｋａｙａｍａ外（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７７（１）：１２４−１２７
Ｎａｒｕｓｅ外（２００２）Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９
Ｎａｔｕｒｅ ３９５（６６９９）：２８８−２９１（１９９８）
Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ（１９８８）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１６：６７１３
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇ ２００６／２００７
Ｏｇａｗａ Ｙ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，２４８−２５５，１９９１
Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．外Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２１５８９−２１５９６，１９９７
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０（５）：８９７−９０５（１９９５）
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４（１１）：１３７７−１３８２（１９９７））
Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．外Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４７５１７−４７５２３，２００２
Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３：２０７−２１２
Ｐｈｉｌｌｉｐｓ外（２００８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８（２２）：９２８０−９２９０
Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．外（２００２）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１１１，１９８−２０６
Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．外（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４
Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ外（１９９２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９０（１）：１４１−１４６
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００３）１００（７）：４１２６−４１３１
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１）：１３６−１４０（１９９６）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９（２６）：１６８９９−１６９０３（２００２）
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９）
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．
Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．外Ｃｅｌｌ ７９，１２５７−１２６６，１９９４
Ｒａｏ外（１９９７）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４５：１４９−１５８
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１７３５−１７４０，１９９８
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００
Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ外（１９９５）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３
Ｒｏｓｓ外（２００２）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：２５４６−２５５３
Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
Ｓａｋａｇｕｃｈｉ外（１９８８）ＥＭＢＯ Ｊ．７（１１）：３４５７−３４６４
Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７８，６５６−６６３，１９９１
Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ外（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３−８５２
Ｓｅｍｂａ Ｋ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２，６４９７−６５０１，１９８５
Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ外（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８７５９−８７６６
Ｓｈａｍｉｓ外（２００４）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６−１７３１
Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．外（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２，２００６−２０１０
Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）
Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．外（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０，５３１１−５３２０
Ｓｔｏｒｍ外（１９７２）Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：５８１５
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ外（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３
Ｓｕｎ外（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３−２２１５
Ｓｕｎ外（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１−１７６８
Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．外Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０３，１４５−１４８，１９９８
Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．外Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６５，８６９−８８０，２００４
Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９：６０５−６１４
Ｔａｋｅｕｃｈｉ，外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６）
Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５０，８９−９６，１９８８
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．外 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４（１９９４）
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｓ．外Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３（５５３７），２１０８−２１１１（２００１）ＷＯ ２００４／０５８３０９
Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）
Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）
Ｔｏｋｉ外（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６−１８７２
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ外（１９８５）ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７
Ｔｏｕｃｈｍａｎ外（２０００）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１０：１６５−１７３
Ｔｒａｉｌ外（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７
Ｔｓｕｎａｋａｗａ，外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８）
Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．外Ｇｅｎｅ ２２８，４３−４９，１９９９
Ｕｃｈｉｄａ外（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６６：５９３−６０２
Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．外Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０８，２２３−２２５，２００２
Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ外（１９９０）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４（１２）：４８７０−４８７７
Ｗｅｂｓｔｅｒ外（１９９４）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．５：６９−７６
Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．外Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６７，１０４７−１０６６，１９８８
Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３，５６３９−５６４３，１９８６
Ｗｉｌｓｏｎ外（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１３７−１４６
Ｗｕ外（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５
Ｘｉｅ外（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１
Ｘｕ，Ｍ．Ｊ．外（２００１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８０（３）：７６８−７７５ ＷＯ ２００４／０１６２２５
Ｘｕ，Ｘ．Ｚ．外Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８（１９）：１０６９２−１０６９７（２００１）
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．外Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２），８０５−８０８（１９９４）
Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．外Ｎａｔｕｒｅ ３１９，２３０−２３４，１９８６
Ｙｕ外（１９９２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８（２）６３３−６３７

Claims (19)

  1. 次式（Ａ）の結合体並びにその塩及び溶媒和物：
    式中、
    Ｄは基Ｄ１又はＤ２のいずれかを表し：
    点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し；
    Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ2は次よりなる基から選択され：
    （ｉａ）次よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ5-10アリール基：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクリル及びビスオキシＣ1-3アルキレン；
    （ｉｂ）Ｃ1-5飽和脂肪族アルキル；
    （ｉｃ）Ｃ3-6飽和シクロアルキル；
    （ｉｄ）
    ここで、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、独立してＨ、Ｃ1-3飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ2基中の炭素原子の合計数は５以下であり；
    （ｉｅ）
    ここで、Ｒ35a及びＲ35bの一方はＨであり、他方は次のものから選択され：ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；
    （ｉｆ）
    ここで、Ｒ34はＨ；Ｃ1-3飽和アルキル；Ｃ2-3アルケニル；Ｃ2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択され；
    （ｉｇ）ハロ;
    Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合には、
    Ｒ2は
    であり、ここで、Ｒ36a及びＲ36bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ1-4飽和アルキル、Ｃ2-3アルケニル（該アルキル及びアルケニル基はＣ1-4アルキルアミド及びＣ1-4アルキルエステルから選択される基で置換されていてよい）から選択され；又は、Ｒ 36a 及びＲ 36b の一方がＨであり、他方がニトリル及びＣ1-4アルキルエステルから選択され；
    Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから選択され；
    （ａ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＨ又はＯＲAであり、ここで、ＲAはＣ1-4アルキルであり；又は
    （ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；又は
    （ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＯＳＯzＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり；又は
    （ｄ）Ｒ11はＯＨ又はＯＲAであり、ここでＲAはＣ1-4アルキルであり、Ｒ10は、次のものから選択され：
    （ｄ−ｉ）
    （ｄ−ｉｉ）
    （ｄ−ｉｉｉ）
    ここで、ＲZは、次のものから選択され：
    （ｚ−ｉ）
    （ｚ−ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；
    （ｚ−ｉｉｉ）ＮＯ2；
    （ｚ−ｉｖ）ＯＭｅ；
    （ｚ−ｖ）グルクロニド；
    （ｚ−ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2−ＮＨ−ＲZC、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ1−ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ2−ＮＨ−は天然アミノ酸残基を表し、ＲZCはＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅから選択され；
    Ｙは次式Ａ１及びＡ２から選択され：
    （Ａ１）
    （Ａ２）
    Ｚ1はＣ1-3アルキレン基であり；
    Ｚ2はＣ1-3アルキレン基であり；
    Ｌは細胞結合剤に結合するリンカーであり；
    ＣＢＡは細胞結合剤であり；
    ｎは０〜４８の間の整数であり；
    Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、置換されていてよいＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関連して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合していている窒素原子と共に、置換されていてよい４、５、６又は７員の複素環を形成し；
    Ｒ8は次のいずれかであり：
    （ａ）Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから独立に選択されるもの；又は
    （ｂ）次式Ａ*のもの：
    式中、
    Ｄ’は次の基Ｄ’１又はＤ’２のいずれかを表し：
    ここで、点線は、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が任意に存在することを示し；
    Ｒ17は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ2、ＳｎＭｅ3及びハロから選択され；
    Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）ＮＭｅで及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジン（該環は置換されていてよい）で中断されていてよいＣ3-12アルキレン基であり;
    Ｘ及びＸ’は独立してＯ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択され；
    Ｒ22、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21は、それぞれＲ2、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11について定義したとおりである。
  2. Ｒ6及びＲ9が両方ともＨである、請求項１に記載の結合体。
  3. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである、請求項１又は２に記載の結合体。
  4. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ2が（ａ）メチル、エチル又はプロピル；（ｂ）シクロプロピル；（ｃ）次式の基：
    （ここで、Ｒ2基の炭素原子の総数が３以下である）；（ｄ）次式の基：
    ；（ｅ）
    次式の基：

    （式中、Ｒ34はＨ及びメチルから選択される）
    から選択される、請求項１又は２に記載の結合体。
  5. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ2が
    であり、式中、
    （ａ）Ｒ36a及びＲ36bが両方ともＨであり；
    （ｂ）Ｒ36a及びＲ36bが両方ともメチルであり；又は
    （ｃ）Ｒ36a及びＲ36bの一方がＨであり、他方がメチル及びエチルから選択される、
    請求項１又は２に記載の結合体。
  6. Ｒ10がＨであり、Ｒ11がＯＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の結合体。
  7. Ｒ10及びＲ11が、これらが結合する窒素原子と炭素原子との間で窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の結合体。
  8. Ｒ8がＯＲ8Aであり、ここで、Ｒ8AはＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の結合体。
  9. Ｒ8が式Ａ*のものであり、Ｘ及びＸ’がＯであり、Ｒ”がＣ3-7アルキレン基であり、Ｒ17がＯＲ17Aであり、ここで、Ｒ17AはＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の結合体。
  10. Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21及びＤ’がそれぞれＲ6、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＤと同一である、請求項９に記載の結合体。
  11. Ｌは次式のものである、請求項１〜１０のいずれかに記載の結合体：
    −ＬA−（ＣＨ2）m−
    ここで、ｍは０〜６であり；
    ＬAは、次のものから選択される：
    ここで、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す。
  12. 前記細胞結合剤が抗体又はその活性な断片であり、該抗体又は抗体断片は腫瘍関連抗原に対する抗体又は抗体断片である、請求項１〜１１のいずれかに記載の結合体。
  13. 前記抗体又は抗体断片が、次の（１）〜（８８）から選択される１種以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項１２に記載の結合体：
    （１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
    （２）Ｅ１６；
    （３）ＳＴＥＡＰ１；
    （４）０７７２Ｐ；
    （５）ＭＰＦ；
    （６）Ｎａｐｉ３ｂ；
    （７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
    （８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
    （９）ＥＴＢＲ；
    （１０）ＭＳＧ７８３；
    （１１）ＳＴＥＡＰ２；
    （１２）ＴｒｐＭ４；
    （１３）ＣＲＩＰＴＯ；
    （１４）ＣＤ２１；
    （１５）ＣＤ７９ｂ；
    （１６）ＦｃＲＨ２；
    （１７）ＨＥＲ２；
    （１８）ＮＣＡ；
    （１９）ＭＤＰ；
    （２０）ＩＬ２０Ｒ−α；
    （２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
    （２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
    （２３）ＡＳＬＧ６５９；
    （２４）ＰＳＣＡ；
    （２５）ＧＥＤＡ；
    （２６）ＢＡＦＦ−Ｒ；
    （２７）ＣＤ２２；
    （２８）ＣＤ７９ａ；
    （２９）ＣＸＣＲ５；
    （３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ；
    （３１）Ｐ２Ｘ５；
    （３２）ＣＤ７２；
    （３３）ＬＹ６４；
    （３４）ＦｃＲＨ１；
    （３５）ＩＲＴＡ２；
    （３６）ＴＥＮＢ２；
    （３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１；
    （３８）ＳＳＴ；
    （３８．１）ＳＳＴＲ２；
    （３８．２）ＳＳＴＲ５；
    （３８．３）ＳＳＴＲ１；
    （３８．４）ＳＳＴＲ３；
    （３８．５）ＳＳＴＲ４；
    （３９）ＩＴＧＡＶ；
    （４０）ＩＴＧＢ６；
    （４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
    （４２）ＭＥＴ；
    （４３）ＭＵＣ１；
    （４４）ＣＡ９；
    （４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
    （４６）ＣＤ３３；
    （４７）ＣＤ１９；
    （４８）ＩＬ２ＲＡ；
    （４９）ＡＸＬ；
    （５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８；
    （５１）ＢＣＭＡ−ＴＮＦＲＳＦ１７；
    （５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ；
    （５３）ＣＤ１７４（Ｌｅｗｉｓ Ｙ）−ＦＵＴ３；
    （５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
    （５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５；
    （５６）ＣＤ７０；
    （５７）幹細胞特異的抗原；
    （５８）ＡＳＧ−５；
    （５９）ＥＮＰＰ３；
    （６０）ＰＲＲ４；
    （６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ；
    （６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６；
    （６３）５Ｔ４；
    （６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１；
    （６５）ＣａｎＡｇ；
    （６６）ＦＯＬＲ１；
    （６７）ＧＰＮＭＢ；
    （６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１；
    （６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的Ｍｉｎｄｉｎ−Ｍｉｎｄｉｎ／ＲＧ−１；
    （７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１；
    （７１）ＰＴＫ７；
    （７２）ＣＤ３７；
    （７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１；
    （７４）ＣＤ７４；
    （７５）クラウディン−ＣＬｓ；
    （７６）ＥＧＦＲ；
    （７７）Ｈｅｒ３；
    （７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ；
    （７９）ＥＰＨＡ２；
    （８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１；
    （８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ；
    （８２）ＦＡＰ；
    （８３）ＤＫＫ−１；
    （８４）ＣＤ５２；
    （８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７；
    （８６）エンドグリン−ＥＮＧ；
    （８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１；
    （８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１。
  14. 治療に使用するための請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体。
  15. 請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体と薬学的に許容される希釈剤、キャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  16. 被検体における癌の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体又は請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 次式（Ｂ）の化合物：

    式中、
    ＹLは次式Ｂ１及びＢ２から選択され：
    Ｇは細胞結合剤に結合するためのリンカーであり；
    Ｄ、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ1、Ｚ2及びｎは、請求項１〜１１のいずれかで定義されたとおりである。
  18. Ｇは次式のものである、請求項１７に記載の化合物：
    ＧA−（ＣＨ2）m−
    ここで、ｍは０〜６であり；
    ＧAは、次のものから選択され：
    ここで、ＡｒはＣ5-6アリーレン基を表す。
  19. 次式（Ｃ）の化合物
    ここで、
    ＹCは次式Ｃ１及びＣ２から選択され：
    Ｄ、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｚ1及びＺ2は、請求項１〜１１のいずれかで定義されたとおりである。
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