JP2016512211A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 次式（Ａ）の結合体並びにその塩及び溶媒和物：
   

   

   式中、
   Ｄは基Ｄ１又はＤ２のいずれかを表し：
   

   

   点線は、Ｃ２とＣ３との間の二重結合の任意の存在を示し；
   Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合には、Ｒ²は次よりなる基から選択され：
   （ｉａ）次よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ_5-10アリール基：ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクリル及びビスオキシＣ_1-3アルキレン；
   （ｉｂ）Ｃ_1-5飽和脂肪族アルキル；
   （ｉｃ）Ｃ_3-6飽和シクロアルキル；
   （ｉｄ）
   

   

   ここで、Ｒ³¹、Ｒ³²及びＲ³³は、独立してＨ、Ｃ_1-3飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ²基中の炭素原子の合計数は５以下であり；
   （ｉｅ）
   

   

   ここで、Ｒ^35a及びＲ^35bの一方はＨであり、他方は次のものから選択され：ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル；
   （ｉｆ）
   

   

   ここで、Ｒ³⁴はＨ；Ｃ_1-3飽和アルキル；Ｃ_2-3アルケニル；Ｃ_2-3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択され；
   （ｉｇ）ハロ;
   Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合には、
   Ｒ²は
   

   

   であり、ここで、Ｒ^36a及びＲ^36bは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_1-4飽和アルキル、Ｃ_2-3アルケニル（該アルキル及びアルケニル基はＣ_1-4アルキルアミド及びＣ_1-4アルキルエステルから選択される基で置換されていてよい）から選択され；又は、Ｒ^16a及びＲ^16bの一方がＨの場合には、他方はニトリル及びＣ_1-4アルキルエステルから選択され；
   Ｒ⁶及びＲ⁹は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ₂、ＳｎＭｅ₃及びハロから選択され；
   （ａ）Ｒ¹⁰はＨであり、Ｒ¹¹はＯＨ又はＯＲ^Aであり、ここで、Ｒ^AはＣ_1-4アルキルであり；又は
   （ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成し；又は
   （ｃ）Ｒ¹⁰はＨであり、Ｒ¹¹はＯＳＯ_zＭであり、ｚは２又は３であり、Ｍは薬学的に許容できる一価の陽イオンであり；又は
   （ｄ）Ｒ¹¹はＯＨ又はＯＲ^Aであり、ここでＲ^AはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ¹⁰は、次のものから選択され：
   （ｄ−ｉ）
   

   

   （ｄ−ｉｉ）
   

   

   （ｄ−ｉｉｉ）
   

   

   ここで、Ｒ^Zは、次のものから選択され：
   （ｚ−ｉ）
   

   

   （ｚ−ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃；
   （ｚ−ｉｉｉ）ＮＯ₂；
   （ｚ−ｉｖ）ＯＭｅ；
   （ｚ−ｖ）グルクロニド；
   （ｚ−ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ₁−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ₂−ＮＨ−Ｒ^ZC、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ₁−ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ₂−ＮＨ−は天然アミノ酸残基を表し、Ｒ^ZCはＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＭｅから選択され；
   Ｙは次式Ａ１及びＡ２から選択され：
   

   

   （Ａ１）
   

   

   （Ａ２）
   Ｚ¹はＣ_1-3アルキレン基であり；
   Ｚ²はＣ_1-3アルキレン基であり；
   Ｌは細胞結合剤に結合するリンカーであり；
   ＣＢＡは細胞結合剤であり；
   ｎは０〜４８の間の整数であり；
   Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、置換されていてよいＣ_1-12アルキル、Ｃ_3-20ヘテロシクリル及びＣ_5-20アリール基から選択され、任意に、基ＮＲＲ’に関連して、Ｒ及びＲ’は、それらが結合していている窒素原子と共に、置換されていてよい４、５、６又は７員の複素環を形成し；
   Ｒ⁸は次のいずれかであり：
   （ａ）Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ₂、ＳｎＭｅ₃及びハロから独立に選択されるもの；又は
   （ｂ）次式Ａ^*のもの：
   

   

   式中、
   Ｄ’は次の基Ｄ’１又はＤ２のいずれかを表し：
   

   

   ここで、点線は、Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が任意に存在することを示し；
   Ｒ¹⁷は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＯ₂、ＳｎＭｅ₃及びハロから選択され；
   Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）ＮＭｅで及び／又は芳香族環、例えばベンゼン又はピリジン（該環は置換されていてよい）で中断されていてよいＣ_3-12アルキレン基であり;
   Ｘ及びＸ’は独立してＯ、Ｓ及びＮ（Ｈ）から選択され；
   Ｒ²²、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰及びＲ²¹は、それぞれＲ²、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹について定義したとおりである。
2. Ｒ ⁶ 及びＲ⁹が両方ともＨである、請求項１に記載の結合体。
3. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ²がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３個の置換基を有するフェニルである、請求項１又は２に記載の結合体。
4. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ²が（ａ）メチル、エチル又はプロピル；（ｂ）シクロプロピル；（ｃ）次式の基：
   

   

   （ここで、Ｒ ² 基の炭素原子の総数が３以下である）；（ｄ）次式の基：
   

   

   ；（ｅ）
   次式の基：
   

   

   
   （式中、Ｒ ³⁴ はＨ及びメチルから選択される）
   から選択される、請求項１又は２に記載の結合体。
5. ＤがＤ１であり、Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ²が
   

   

   であり、式中、
   （ａ）Ｒ ^36a 及びＲ ^36b が両方ともＨであり；
   （ｂ）Ｒ ^36a 及びＲ ^36b が両方ともメチルであり；又は
   （ｃ）Ｒ ^36a 及びＲ ^36b の一方がＨであり、他方がメチル及びエチルから選択される、
   請求項１又は２に記載の結合体。
6. Ｒ¹⁰がＨであり、Ｒ¹¹がＯＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の結合体。
7. Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、これらが結合する窒素原子と炭素原子との間で窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１〜５のいずれかに記載の結合体。
8. Ｒ⁸がＯＲ^8Aであり、ここで、Ｒ^8AはＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の結合体。
9. Ｒ⁸が式Ａ^*のものであり、Ｘ及びＸ’がＯであり、Ｒ”がＣ _3-7 アルキレン基であり、Ｒ ¹⁷ がＯＲ ^17A であり、ここで、Ｒ ^17A はＭｅである、請求項１〜７のいずれかに記載の結合体。
10. Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、Ｒ²¹及びＤ’がそれぞれＲ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＤと同一である、請求項９に記載の結合体。
11. Ｌは次式のものである、請求項１〜１０のいずれかに記載の結合体：
    −Ｌ^A−（ＣＨ₂）_m−
    ここで、ｍは０〜６であり；
    Ｌ^Aは、次のものから選択される：
    

    

    ここで、ＡｒはＣ_5-6アリーレン基を表す。
12. 前記細胞結合剤が抗体又はその活性な断片であり、該抗体又は抗体断片は腫瘍関連抗原に対する抗体又は抗体断片である、請求項１〜１１のいずれかに記載の結合体。
13. 前記抗体又は抗体断片が、次の（１）〜（８８）から選択される１種以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項１２に記載の結合体：
    （１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
    （２）Ｅ１６；
    （３）ＳＴＥＡＰ１；
    （４）０７７２Ｐ；
    （５）ＭＰＦ；
    （６）Ｎａｐｉ３ｂ；
    （７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
    （８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
    （９）ＥＴＢＲ；
    （１０）ＭＳＧ７８３；
    （１１）ＳＴＥＡＰ２；
    （１２）ＴｒｐＭ４；
    （１３）ＣＲＩＰＴＯ；
    （１４）ＣＤ２１；
    （１５）ＣＤ７９ｂ；
    （１６）ＦｃＲＨ２；
    （１７）ＨＥＲ２；
    （１８）ＮＣＡ；
    （１９）ＭＤＰ；
    （２０）ＩＬ２０Ｒ−α；
    （２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ；
    （２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
    （２３）ＡＳＬＧ６５９；
    （２４）ＰＳＣＡ；
    （２５）ＧＥＤＡ；
    （２６）ＢＡＦＦ−Ｒ；
    （２７）ＣＤ２２；
    （２８）ＣＤ７９ａ；
    （２９）ＣＸＣＲ５；
    （３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ；
    （３１）Ｐ２Ｘ５；
    （３２）ＣＤ７２；
    （３３）ＬＹ６４；
    （３４）ＦｃＲＨ１；
    （３５）ＩＲＴＡ２；
    （３６）ＴＥＮＢ２；
    （３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１；
    （３８）ＳＳＴ；
    （３８．１）ＳＳＴＲ２；
    （３８．２）ＳＳＴＲ５；
    （３８．３）ＳＳＴＲ１；
    （３８．４）ＳＳＴＲ３；
    （３８．５）ＳＳＴＲ４；
    （３９）ＩＴＧＡＶ；
    （４０）ＩＴＧＢ６；
    （４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
    （４２）ＭＥＴ；
    （４３）ＭＵＣ１；
    （４４）ＣＡ９；
    （４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
    （４６）ＣＤ３３；
    （４７）ＣＤ１９；
    （４８）ＩＬ２ＲＡ；
    （４９）ＡＸＬ；
    （５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８；
    （５１）ＢＣＭＡ−ＴＮＦＲＳＦ１７；
    （５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ；
    （５３）ＣＤ１７４（Ｌｅｗｉｓ Ｙ）−ＦＵＴ３；
    （５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
    （５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５；
    （５６）ＣＤ７０；
    （５７）幹細胞特異的抗原；
    （５８）ＡＳＧ−５；
    （５９）ＥＮＰＰ３；
    （６０）ＰＲＲ４；
    （６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ；
    （６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６；
    （６３）５Ｔ４；
    （６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１；
    （６５）ＣａｎＡｇ；
    （６６）ＦＯＬＲ１；
    （６７）ＧＰＮＭＢ；
    （６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１；
    （６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的Ｍｉｎｄｉｎ−Ｍｉｎｄｉｎ／ＲＧ−１；
    （７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１；
    （７１）ＰＴＫ７；
    （７２）ＣＤ３７；
    （７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１；
    （７４）ＣＤ７４；
    （７５）クラウディン−ＣＬｓ；
    （７６）ＥＧＦＲ；
    （７７）Ｈｅｒ３；
    （７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ；
    （７９）ＥＰＨＡ２；
    （８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１；
    （８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ；
    （８２）ＦＡＰ；
    （８３）ＤＫＫ−１；
    （８４）ＣＤ５２；
    （８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７；
    （８６）エンドグリン−ＥＮＧ；
    （８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１；
    （８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１。
14. 治療に使用するための請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体。
15. 請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体と薬学的に許容される希釈剤、キャリア又は賦形剤とを含む医薬組成物。
16. 被検体における癌の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の結合体又は請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 次式（Ｂ）の化合物：
    

    

    
    式中、
    Ｙ^Lは次式Ｂ１及びＢ２から選択され：
    

    

    Ｇは細胞結合剤に結合するためのリンカーであり；
    Ｄ、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｚ¹、Ｚ ² 及びｎは、請求項１〜１１のいずれかで定義されたとおりである。
18. Ｇは次式のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Ｇ^A−（ＣＨ₂）_m−
    ここで、ｍは０〜６であり；
    Ｇ^Aは、次のものから選択され：
    

    

    ここで、ＡｒはＣ_5-6アリーレン基を表す。
19. 次式（Ｃ）の化合物
    

    

    ここで、
    Ｙ^Cは次式Ｃ１及びＣ２から選択され：
    

    

    Ｄ、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｚ ¹ 及びＺ ² は、請求項１〜１１のいずれかで定義されたとおりである。