JP2018516860A5 - - Google Patents
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Claims (24)
- 式L−(DL)pの複合体であって、ここで、DLが、式Iまたは式II::
を有し、
式中:
Lが、
Kabatに示されるEUインデックスによるHC226及びHC229のそれぞれのアミノ酸置換を含む重鎖と、
Kabatに示されるEUインデックスによる鎖間システイン残基κLC214またはλLC213のアミノ酸置換をそれぞれ有する軽鎖と、
Kabatに示されるEUインデックスによる未置換鎖間システインHC220をそれぞれ保持する重鎖と、
を含む抗体であり、
C2’とC3’との間に二重結合が存在するとき、R12が、
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたC5−10アリール基;
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3−6飽和シクロアルキル;
(id)R21、R22、及びR23が、H、C1−3飽和アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択され、前記R12基における炭素原子の総数が5以下である、
(ie)R25a及びR25bの一方がHであり、もう一方が、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
ならびに
(if)R24が、Hと、C1−3飽和アルキルと、C2−3アルケニルと、C2−3アルキニルと、シクロプロピルと、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
からなる群からから選択され、
C2’とC3’との間に単結合が存在するとき、
R12が、
であり、ここで、R26a及びR26bが、H、F、C1−4飽和アルキル、C2−3アルケニルから独立して選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、C1−4アルキルアミド及びC1−4アルキルエステルから選択される基によって任意選択で置換され、またはR26a及びR26bの一方がHであるとき、もう一方が、ニトリル及びC1−4アルキルエステルから選択され;
R6及びR9が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから独立して選択され;
ここで、R及びR’が、任意選択で置換されたC1−12アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基、及びC5−20アリール基から独立して選択され;
R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn、及びハロから選択され;
R’’が、C3−12アルキレン基であり、前記C3−12アルキレン基の鎖が、例えば、O、S、NRN2(RN2が、HもしくはC1−4アルキル)といった、1つもしくは複数のヘテロ原子、及び/または例えば、ベンゼンもしくはピリジンといった、1つもしくは複数の芳香族環によって分断され得るものであり;
Y及びY’が、O、S、またはNHから選択され;
R6’、R7’、R9’が、それぞれR6、R7、及びR9と同一の群から選択され;
[式I]
RL1’が、前記抗体(Ab)への連結のためのリンカーであり;
R11aが、OH、ORA(RAは、C1−4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3である)から選択され、かつMが、医薬的に許容可能な一価の陽イオンであり;
R20及びR21が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または;
R20が、H及びRCから選択され、ここで、RCが、キャッピング基であり;
R21が、OH、ORA、及びSOzMから選択され;
C2とC3との間に二重結合が存在するとき、R2が、
(ia)ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択される1つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたC5−10アリール基;
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3−6飽和シクロアルキル;
(id)R11、R12、及びR13が、H、C1−3飽和アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択され、前記R2基における炭素原子の総数が5以下である、
(ie)R15a及びR15bの一方がHであり、もう一方が、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
ならびに
(if)R14が、Hと、C1−3飽和アルキルと、C2−3アルケニルと、C2−3アルキニルと、シクロプロピルと、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、
からなる群から選択され、
C2とC3との間に単結合が存在するとき、
R2が、
であり、ここで、R16a及びR16bが、H、F、C1−4飽和アルキル、C2−3アルケニルから独立して選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、C1−4アルキルアミド及びC1−4アルキルエステルから選択される基によって任意選択で置換され、またはR16a及びR16bの一方がHであるとき、もう一方が、ニトリル及びC1−4アルキルエステルから選択され;
[式II]
R22が、式IIIa、式IIIb、または式IIIc:
(a)Aが、C5−7アリール基であり、
(i)Q1が、単結合であり、Q2が、単結合及び−Z−(CH2)n−から選択され、
ここで、Zが、単結合、O、S、及びNHから選択され、nが、1〜3であるか;または
(ii)Q1が、−CH=CH−であり、Q2が、単結合である、
(b)RC1、RC2、及びRC3が、H及び未置換のC1−2アルキルから独立して選択される、
(c)Qが、O−RL2’、S−RL2’、及びNRN−RL2’から選択され、RNが、H、メチル、及びエチルから選択される、
を有し、
Xが、O−RL2’、S−RL2’、CO2−RL2’、CO−RL2’、NH−C(=O)−RL2’、NHNH−RL2’、CONHNH−RL2’、
NRNRL2’を含む群から選択され、ここで、RNが、H及びC1−4アルキルを含む群から選択され;
RL2’が、前記抗体(Ab)への連結のためのリンカーであり;
R10及びR11が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または;
R10が、Hであり、R11が、OH、ORA、及びSOzMから選択され;
R30及びR31が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または;
R30が、Hであり、R31が、OH、ORA、及びSOzMから選択され;
[式I及び式II]
前記抗体に対する薬物部分の複合化が、Kabatに示されるEUインデックスによるHC220で生じる、前記複合体。 - R7が、C1−4アルキルオキシ基である、請求項1に記載の複合体。
- Yが、Oであり、R’’が、C3−7アルキレンである、請求項1〜2のいずれか1項に記載の複合体。
- R 6 及びR9が、Hである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の複合体。
- (a)R22が、式IIIaを有し、Aが、フェニルであり、Q1が、単結合であり、Q2が、単結合であるか、または
(b)R22が、式IIIbを有し、RC1、RC2、及びRC3がすべて、Hであり、Xが、NH−RL2’である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の複合体。 - R6’、R7’、R9’、及びY’が、R6、R7、R9、及びYと同一である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の複合体。
- L1が、ジペプチドを含み、ジペプチドである−NH−X1−X2−CO−における−X1−X2−基が、
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−
から選択される、請求項12に記載の複合体。 - 前記抗体が、
配列番号110のアミノ酸配列もしくはその断片を含む重鎖であって、配列番号110の位置109及び位置112におけるシステインがそれぞれ、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換される前記重鎖;
(i)配列番号150のアミノ酸配列もしくはその断片であって、位置105におけるシステインが、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換されるアミノ酸配列もしくはその断片、または
(ii)配列番号160のアミノ酸配列もしくはその断片であって、位置102におけるシステインが、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換されるアミノ酸配列もしくはその断片、
を含む軽鎖;
を含み、
前記薬物部分が、配列番号110の位置103におけるシステインに複合化される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の複合体。 - 前記抗体が、
配列番号113または配列番号114のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号161、配列番号162、または配列番号163のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み;
前記薬物部分が、配列番号113または配列番号114の位置103におけるシステインに複合化される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の複合体。 - 前記抗体が、Kabatに示されるEUインデックスの位置234におけるアミノ酸の置換、及び/またはKabatに示されるEUインデックスの位置235における残基の置換を有する重鎖を含み、
場合によって、前記置換アミノ酸が、アラニン、グリシン、バリン、またはイソロイシンによって置換される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の複合体。 - 前記抗体または抗体断片が、(1)−(88):
(1)BMPR1B;(2)E16;(3)STEAP1;(4)0772P;(5)MPF;(6)Napi3b;(7)Sema5b;(8)PSCA hlg;(9)ETBR;(10)MSG783;(11)STEAP2;(12)TrpM4;(13)CRIPTO;(14)CD21;(15)CD79b;(16)FcRH2;(18)NCA;(19)MDP;(20)IL20R−アルファ;(21)ブレビカン;(22)EphB2R;(23)ASLG659;(24)PSCA;(25)GEDA;(26)BAFF−R;(28)CD79a;(29)CXCR5;(30)HLA−DOB;(31)P2X5;(32)CD72;(33)LY64;(34)FcRH1;(35)IRTA2;(36)TENB2;(38)SST;(38.1)SSTR2;(38.2)SSTR5;(38.3)SSTR1;(38.4)SSTR3;(38.5)SSTR4;(39)ITGAV;(40)ITGB6;(41)CEACAM5;(42)MET;(44)CA9;(45)EGFRvIII;(46)CD33;(50)CD30−TNFRSF8;(51)BCMA−TNFRSF17;(52)CT Ags−CTA;(53)CD174(ルイスY)−FUT3;(54)CLEC14A;(55)GRP78−HSPA5;(56)CD70;(57)幹細胞特異的抗原;(58)ASG−5;(59)ENPP3;(60)PRR4;(61)GCC−GUCY2C;(62)Liv−1−SLC39A6;(63)5T4;(64)CD56−NCMA1;(65)CanAg;(66)FOLR1;(67)GPNMB;(68)TIM−1−HAVCR1;(69)RG−1/前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン/RG−1;(70)B7−H4−VTCN1;(71)PTK7;(72)CD37;(73)CD138−SDC1;(74)CD74;(75)クローディン−CLs;(76)EGFR;(77)Her3;(78)RON−MST1R;(79)EPHA2;(80)CD20−MS4A1;(81)テネイシンC−TNC;(82)FAP;(83)DKK−1;(84)CD52;(85)CS1−SLAMF7;(86)エンドグリン−ENG;(87)アネキシンA1−ANXA1;(88)V−CAM(CD106)−VCAM1
から選択される1つまたは複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の複合体。 - 前記抗体が、未変化の抗体であり、
場合によって、前記抗体が、ヒト化、脱免疫化(deimmunised)、または表面再構成(resurfaced)される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の複合体。 - 抗体(Ab)に対する薬物(D)の薬物負荷(p)が、2または4である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の複合体。
- 治療における使用を目的とする、請求項1〜21のいずれか1項に記載の複合体。
- 対象における増殖性疾患の治療における使用を目的とし、
場合によって、前記疾患が、癌である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の複合体。 - 請求項1〜21のいずれか1項に記載の複合体、及び医薬的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物であって、
場合によって、治療上有効な量の化学療法剤をさらに含む、医薬組成物。
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