JP2018511628A5

JP2018511628A5 -

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Publication number: JP2018511628A5
Application number: JP2017553879A
Authority: JP
Filing date: 2016-04-15
Publication date: 2019-05-09

Claims

式Ｌ−（ＤＬ）ｐの複合体であって、ここで、ＤＬが、式Ｉまたは式ＩＩ：：

を有し、
式中：
Ｌが、ＰＳＭＡに結合する抗体（Ａｂ）であり、前記抗体が、
Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによるＨＣ２２６及びＨＣ２２９のそれぞれのアミノ酸置換を含む重鎖と、
Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる鎖間システイン残基κＬＣ２１４またはλＬＣ２１３のアミノ酸置換をそれぞれ有する軽鎖と、
Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによる未置換鎖間システインＨＣ２２０をそれぞれ保持する重鎖と、
を含み；
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在するとき、Ｒ^１２が、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ_１−３アルキレンを含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたＣ_５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）Ｒ^２１、Ｒ^２２、及びＲ^２３が、Ｈ、Ｃ_１−３飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択され、前記Ｒ^１２基における炭素原子の総数が５以下である、

（ｉｅ）Ｒ^２５ａ及びＲ^２５ｂの一方がＨであり、もう一方が、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、

ならびに
（ｉｆ）Ｒ^２４が、Ｈと、Ｃ_１−３飽和アルキルと、Ｃ_２−３アルケニルと、Ｃ_２−３アルキニルと、シクロプロピルと、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、

からなる群からから選択され、
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在するとき、
Ｒ^１２が、

であり、ここで、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１−４飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニルから独立して選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、Ｃ_１−４アルキルアミド及びＣ_１−４アルキルエステルから選択される基によって任意選択で置換され、またはＲ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方がＨであるとき、もう一方が、ニトリル及びＣ_１−４アルキルエステルから選択され；
Ｒ^６及びＲ^９が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから独立して選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’が、任意選択で置換されたＣ_１−１２アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、及びＣ_５−２０アリール基から独立して選択され；
Ｒ^７が、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ、及びハロから選択され；
Ｒ’’が、Ｃ_３−１２アルキレン基であり、前記Ｃ_３−１２アルキレン基の鎖が、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ２が、ＨもしくはＣ_１−４アルキル）といった、１つもしくは複数のヘテロ原子、及び／または例えば、ベンゼンもしくはピリジンといった、１つもしくは複数の芳香族環によって分断され得るものであり；
Ｙ及びＹ’が、Ｏ、Ｓ、またはＮＨから選択され；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’が、それぞれＲ^６、Ｒ^７、及びＲ^９と同一の群から選択され；
［式Ｉ］
Ｒ^Ｌ１’が、前記抗体（Ａｂ）への連結のためのリンカーであり；
Ｒ^１１ａが、ＯＨ、ＯＲ^Ａ（Ｒ^Ａは、Ｃ_１−４アルキルである）、及びＳＯ_ｚＭ（ｚは、２または３である）から選択され、かつＭが、医薬的に許容可能な一価の陽イオンであり；
Ｒ^２０及びＲ^２１が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または；
Ｒ^２０が、Ｈ及びＲ^Ｃから選択され、ここで、Ｒ^Ｃが、キャッピング基であり；
Ｒ^２１が、ＯＨ、ＯＲ^Ａ、及びＳＯ_ｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在するとき、Ｒ^２が、
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクリル、及びビス−オキシ−Ｃ_１−３アルキレンを含む群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたＣ_５−１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１−５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_３−６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が、Ｈ、Ｃ_１−３飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル、及びシクロプロピルからそれぞれ独立して選択され、前記Ｒ^２基における炭素原子の総数が５以下である、

（ｉｅ）Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂの一方がＨであり、もう一方が、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、

ならびに
（ｉｆ）Ｒ^１４が、Ｈと、Ｃ_１−３飽和アルキルと、Ｃ_２−３アルケニルと、Ｃ_２−３アルキニルと、シクロプロピルと、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意選択で置換されたフェニルと、ピリジルと、チオフェニルと、から選択される、

からなる群から選択され、
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在するとき、
Ｒ^２が、

であり、ここで、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂが、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１−４飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニルから独立して選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、Ｃ_１−４アルキルアミド及びＣ_１−４アルキルエステルから選択される基によって任意選択で置換され、またはＲ^１６ａ及びＲ^１６ｂの一方がＨであるとき、もう一方が、ニトリル及びＣ_１−４アルキルエステルから選択され；
［式ＩＩ］
Ｒ^２２が、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩｃ：
（ａ）Ａが、Ｃ_５−７アリール基であり、
（ｉ）Ｑ^１が、単結合であり、Ｑ^２が、単結合及び−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、ここで、Ｚが、単結合、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから選択され、ｎが、１〜３であるか；または
（ｉｉ）Ｑ^１が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ^２が、単結合である、

（ｂ）Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２、及びＲ^Ｃ３が、Ｈ及び未置換のＣ_１−２アルキルから独立して選択される、

（ｃ）Ｑが、Ｏ−Ｒ^Ｌ２’、Ｓ−Ｒ^Ｌ２’、及びＮＲ^Ｎ−Ｒ^Ｌ２’から選択され、Ｒ^Ｎが、Ｈ、メチル、及びエチルから選択される、

を有し、
Ｘが、Ｏ−Ｒ^Ｌ２’、Ｓ−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ−Ｒ^Ｌ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^Ｌ２’、ＮＨＮＨ−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯＮＨＮＨ−Ｒ^Ｌ２’、

ＮＲ^ＮＲ^Ｌ２’を含む群から選択され、ここで、Ｒ^Ｎが、Ｈ及びＣ_１−４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ^Ｌ２’が、前記抗体（Ａｂ）への連結のためのリンカーであり；
Ｒ^１０及びＲ^１１が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または；
Ｒ^１０が、Ｈであり、Ｒ^１１が、ＯＨ、ＯＲ^Ａ、及びＳＯ_ｚＭから選択され；
Ｒ^３０及びＲ^３１が、共に一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、または；
Ｒ^３０が、Ｈであり、Ｒ^３１が、ＯＨ、ＯＲ^Ａ、及びＳＯ_ｚＭから選択され；
［式Ｉ及び式ＩＩ］
前記抗体に対する薬物部分の複合化が、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスによるＨＣ２２０で生じる、前記複合体。
Ｒ^７が、Ｃ_１−４アルキルオキシ基である、請求項１に記載の複合体。
Ｙが、Ｏであり、Ｒ’’が、Ｃ_３−７アルキレンである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の複合体。
Ｒ ^６及びＲ^９が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合体。
Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、Ｒ^１２が、
（ａ）Ｃ_５−７アリール基であって、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ、及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３つの置換基を有してよいＣ _５−７アリール基、または
（ｂ）メチル、エチル、またはプロピル、または
（ｃ）シクロプロピル、または
（ｄ）式：

の基であって、前記Ｒ^１２基における炭素原子の総数が４以下である、基、または
（ｅ）基：

または
（ｆ）式：

の基であって、Ｒ^２４が、Ｈ及びメチルから選択される、基、
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、Ｒ^１２が、

であり、
（ａ）Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂが両方共、Ｈであるか、または
（ｂ）Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂが両方共、メチルであるか、または
（ｃ）Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方がＨであり、もう一方が、Ｃ_１−４飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニルから選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、任意選択で置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合体。
［式Ｉ］
Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、Ｒ^２が、
（ａ）Ｃ_５−７アリール基であって、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ、及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３つの置換基を有してよい、Ｃ _５−７アリール基、または
（ｂ）メチル、エチル、またはプロピル、または
（ｃ）シクロプロピル、または
（ｄ）式：

の基であって、前記Ｒ^２基における炭素原子の総数が４以下である、基、または
（ｅ）基：

または
（ｆ）式：

の基であって、Ｒ^１４が、Ｈ及びメチルから選択される、基、
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ^２が、

であり、
（ａ）Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂが両方共、Ｈであるか、または
（ｂ）Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂが両方共、メチルであるか、または
（ｃ）Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂの一方がＨであり、もう一方が、Ｃ_１−４飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニルから選択され、前記アルキル基及びアルケニル基が、任意選択で置換される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
Ｒ^２０が、Ｒ^Ｃであり、Ｒ^Ｃが、基：

であり、
式中、アスタリスクが、Ｎ１０位への結合点を示し、Ｇ^２が、終結基であり、Ｌ^３が、共有結合であるか、または切断可能なリンカーＬ^１であり、Ｌ^２が、共有結合であるか、またはＯＣ（＝Ｏ）と一緒になって自壊性リンカーを形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
［式ＩＩ］
（ａ）Ｒ^２２が、式ＩＩＩａを有し、Ａが、フェニルであり、Ｑ^１が、単結合であり、Ｑ^２が、単結合であるか、または
（ｂ）Ｒ^２２が、式ＩＩＩｂを有し、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２、及びＲ^Ｃ３がすべて、Ｈである、Ｘが、ＮＨ−Ｒ^Ｌ２’ である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’、及びＹ’が、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、及びＹと同一である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の複合体。
Ｌ−Ｒ^Ｌ１’またはＬ−Ｒ^Ｌ２’が、基：

であり、
式中、アスタリスクが、ＰＢＤへの結合点を示し、Ａｂが、前記抗体であり、Ｌ^１が、切断可能なリンカーであり、Ａが、Ｌ^１を前記抗体に連結する連結基であり、Ｌ^２が、共有結合であるか、または−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊性リンカーを形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複合体。
Ｌ^１が、ジペプチドを含み、ジペプチドである−ＮＨ−Ｘ_１−Ｘ_２−ＣＯ−における−Ｘ_１−Ｘ_２−基が、
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−
から選択される、請求項１２に記載の複合体。
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ及びＬ^２が一緒になって、基：

を形成し、
式中、アスタリスクが、ＰＢＤへの結合点を示し、波線が、リンカーＬ^１への結合点を示し、Ｙが、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、またはＣ（＝Ｏ）Ｏであり、かつｎが、０〜３である、請求項１３に記載の複合体。
または

を有する、請求項１に記載の複合体。
前記抗体が、
配列番号１１０のアミノ酸配列もしくはその断片を含む重鎖であって、配列番号１１０の位置１０９及び位置１１２におけるシステインがそれぞれ、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換される前記重鎖；
（ｉ）配列番号１５０のアミノ酸配列もしくはその断片であって、位置１０５におけるシステインが、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換されるアミノ酸配列もしくはその断片、または
（ｉｉ）配列番号１６０のアミノ酸配列もしくはその断片であって、位置１０２におけるシステインが、存在するのであれば、システインではないアミノ酸によって置換されるアミノ酸配列もしくはその断片、
を含む軽鎖；
を含み、
前記薬物部分が、配列番号１１０の位置１０３におけるシステインに複合化される、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
前記抗体が、
配列番号１１３または配列番号１１４のアミノ酸配列を含む重鎖、及び
配列番号１５１、配列番号１５２、配列番号１５３、配列番号１６１、配列番号１６２、または配列番号１６３のアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含み；
前記薬物部分が、配列番号１１３または配列番号１１４の位置１０３におけるシステインに複合化される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の複合体。
前記抗体が、Ｋａｂａｔに示されるＥＵインデックスの位置２３４におけるアミノ酸の置換、及び／またはＫａｂａｔに示されるＥＵインデックスの位置２３５における残基の置換を有する重鎖を含み、
場合によって、前記置換アミノ酸が、アラニン、グリシン、バリン、またはイソロイシンによって交換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の複合体。
前記抗体が、配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、または配列番号２７のいずれか１つによる配列を有するＶＨドメインを含み、
場合によって、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７のいずれか１つによる配列を有するＶＬドメインをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
前記抗体が、配列番号３の配列を有するＶＨドメインを含み；
かつ任意選択で、配列番号４の配列を有するＶＬドメインをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の複合体。
前記抗体が、未変化の抗体であり、
場合によって、前記抗体が、ヒト化、脱免疫化（ｄｅｉｍｍｕｎｉｓｅｄ）、または表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の複合体。
抗体（Ａｂ）に対する薬物（Ｄ）の薬物負荷（ｐ）が、２または４である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の複合体。
治療における使用を目的とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の複合体。
対象における増殖性疾患の治療における使用を目的とし、
場合によって、前記疾患が、癌である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の複合体。
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の複合体、及び医薬的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物であって、
場合によって、治療上有効な量の化学療法剤をさらに含む、医薬組成物。