JP2020523384A - 抗cd25 adcを投与するための投与レジメ - Google Patents
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Abstract
Description
抗体療法は、がん、免疫障害及び血管形成障害の対象に標的治療を行うために確立された(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6:343−357)。がんの治療の際に、細胞傷害剤または細胞増殖抑制剤、すなわち、腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するために、抗体薬物コンジュゲート(ADC)、すなわち、免疫コンジュゲートを使用することは、薬物部分を腫瘍に送達して、腫瘍細胞内に蓄積させることを目的としているが、コンジュゲートしていないこれらの薬剤を全身投与すると、正常細胞に対する毒性が許容不能なレベルとなり得る(Xie et al(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281−291、Kovtun et al(2006)Cancer Res.66(6):3214−3121、Law et al(2006)Cancer Res.66(4):2328−2337、Wu et al(2005)Nature Biotech.23(9):1137−1145、Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543−549、Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents 15(9):1087−1103、Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207−212、Trail et al(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328−337、Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605−614)。
I型膜貫通タンパク質であるCD25は、活性化T細胞、活性化B細胞、いくつかの胸腺細胞、骨髄系前駆細胞及び希突起膠細胞に存在する。活性化T細胞では、CD25は、βサブユニット及びγサブユニット(CD122及びCD132)とヘテロ二量体を形成し、それにより、IL−2に対する高親和性受容体を構成する。IL−2を除去すると、活性化T細胞が即死するので、このリガンドは、活性化T細胞の生存因子である。
例えば、がんの治療における、抗CD25抗体を含む抗体薬物コンジュゲート(抗CD25−ADC)の有効性は、開示されてきている。例えば、WO2014/057119、WO2016/083468及びWO2016/166341を参照されたい。
本執筆者は、3週間の治療サイクルでのCD25−ADCの単回投与を用いて、再発性または難治性のCD25+急性骨髄性白血病(AML)のヒト対象コホートを治療していた時に、末梢芽球数及び骨髄芽球数が一時的に有意に減少してから、予定されているその後の投与を行う前に、芽球数が増加した対象群に気付いた。この観察結果を薬物動態(PK)解析と組み合わせたところ、投与したCD25−ADCが、対象の循環血液から速やかに消失したことが示された。
CD25−ADCを含む第1の医薬、及び任意に
本明細書に記載されているような分割投与レジメで、そのCD25−ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
本執筆者は、下記のように、3週間の治療サイクルごとに単回用量のADCを用いて、再発性または難治性のB非ホジキンリンパ腫の対象のコホートを治療中に、120μg/kg以上の用量では、3週間おきの反復投与は、充分な忍容性を示さないか、または不要であることに気付いた。
−120μg/kgで処置した6人の奏効患者(4人が完全寛解、2人が部分寛解)のうち、4人において、治療(3〜7回の治療サイクル)中に、有害事象により、少なくとも1用量を遅延させる必要があったとともに、2人において、治療を中止した。
−副作用が見られるまで、2〜3回の治療サイクルで、150μg/kgのADCで処置した3人の患者では、投与の遅延が必要となった。この遅延のケースでは、毒性がなかなか解消されなかったため、最終的には、試験から除外された。
−200μg/kgで処置した6人の患者のうち、5人は完全奏効を達成し、残りの1人は部分奏効を達成した。しかしながら、いずれの患者でも、2回目または3回目の治療サイクルの最後に、何らかの毒性のエビデンスが見られた。
(1)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系列、ならびに
(2)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、T細胞リンパ芽球性リンパ腫(急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む)のようなT細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
(1)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系列、ならびに
(2)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、T細胞リンパ芽球性リンパ腫(急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む)のようなT細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
CD25−ADCを含む第1の医薬、ならびに任意に
本明細書に記載されているような漸減型及び/または延長型の投与レジメで、CD25−ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキットも提供する。
本明細書で使用する場合、「CD25−ADC」という用語は、抗体部分が抗CD25抗体であるADCを指す。「PBD−ADC」という用語は、薬物部分がピロロベンゾジアゼピン(PBD)ウォーヘッドであるADCを指す。「抗CD25−ADC」という用語は、抗体部分が抗CD25抗体であり、薬物部分がPBDウォーヘッドであるADCを指す。
Lは、CD25に結合する抗体である抗体(Ab)であり、
C2’とC3’の間に二重結合が存在するときには、R12は、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2’とC3’の間に単結合が存在するときには、
R12は、下記の基であって、
R6及びR9は独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
そのR及びR’は独立して、任意に置換されたC1−12アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択されており、
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
R”は、C3−12アルキレン基であり、その鎖は、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HもしくはC1−4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Y及びY’は、O、SまたはNHから選択されており、
R6’はR6と、R7’はR7と、R9’はR9と同じ群から選択されており、
[式I]においては、
RL1’は、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R11aは、OH、ORA(RAは、C1−4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3であり、Mは、製薬学的に許容可能な1価のカチオンである)から選択されており、
R20及びR21はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R20は、H及びRCから選択されており、RCは、キャッピング基であり、
R21は、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
C2及びC3の間に二重結合が存在するときには、R2は、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2及びC3の間に単結合が存在するときには、
R2は、下記の基であり、
[式II]においては、
R22は、下記の式IIIa、式IIIbまたは式IIIcの基であり、
(a)
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合及び−Z−(CH2)n−から選択されており、そのZは、単結合、O、S及びNHから選択されており、nは、1〜3であるか、または
(ii)Q1は、−CH=CH−であり、Q2は、単結合である)
(b)
RC1、RC2及びRC3は独立して、H及び非置換のC1−2アルキルから選択されている)
(c)
Xは、O−RL2’、S−RL2’、CO2−RL2’、CO−RL2’、NH−C(=O)−RL2’、NHNH−RL2’、CONHNH−RL2’、
RL2’は、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R10及びR11はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R10は、Hであり、R11は、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
R30及びR31はいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R30は、Hであり、R31は、OH、ORA及びSOzMから選択されている。
ADCx25は、ヒトCD25に対するヒト抗体が、切断性リンカーを介してピロロベンゾジアゼピン(PBD)ウォーヘッドに結合したものから構成される抗体薬物コンジュゲートである。ADCx25の作用機序は、CD25との結合に依存する。このCD25特異的抗体は、CD25を発現している細胞に、抗体薬物コンジュゲート(ADC)を導く。結合すると、ADCは、インターナライズされて、リソソームに輸送され、そのリソソームで、プロテアーゼ感受性リンカーが切断され、標的細胞内で、遊離PBD二量体が放出される。放出されたPBD二量体は、RNAポリメラーゼの直接的な阻害、または関連する転写因子の相互作用の阻害のいずれかによって、配列選択的に転写を阻害する。PBD二量体は、DNA二重らせんを変形させないとともに、ヌクレオチド除去修復因子によって認識されない共有結合性の架橋を形成し、それにより、有効期間を長くできる(Hartley 2011)。DNA複製フォークが、これらのDNA架橋部に到達すると、それらのDNA架橋部により、鎖が切断され、アポトーシスの誘導に至る。
本明細書で使用する場合、「CD25と結合する」とは、本開示の抗体が、ウシ血清アルブミン(BSA、GenBankアクセッション番号CAA76847、バージョン番号CAA76847.1 GI:3336842、記録更新日時:2011年1月7日午後02:30)のような非特異的なパートナーよりも高い親和性で、CD25と結合することを指す目的で使用する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、生理的条件で測定した場合、その抗体のBSAに対する結合定数(Ka)よりも、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、2000倍、5000倍、104倍、105倍または106倍高い結合定数で、CD25と結合する。本開示の抗体は、高い親和性で、CD25と結合できる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、約10−6M以下(1×10−6以下、1×10−7以下、1×10−8以下、1×10−9以下、1×10−10以下、1×10−11以下、1×10−12以下、1×10−13以下または10−14以下の1つなど)のKDで、CD25と結合できる。
「分割投与レジメ」という用語は、本明細書では、治療サイクル中に投与するCD25−ADCの総用量を、治療サイクル中に、2回以上に分けた一連の用量で投与する投与レジメを述べる目的で用いられている。「分割用量」という用語は、本明細書では、治療サイクルにおいて投与するADC総用量の一部であるADC用量を示す目的で用いられている。治療サイクルで送達するすべての分割用量の合計は、総用量に等しい。分割投与レジメは、治療サイクルにおいて投与するCD25−ADCの総用量を、治療サイクルの開始時に単回用量として投与する「単回用量」投与レジメとは対照的である。
「漸減型の投与レジメ」という用語は、本明細書では、1回目の治療サイクルで投与するCD25−ADCの総用量(以下では「開始用量」という)が、2回目以降の1回以上の治療サイクルで投与するCD25−ADCの総用量よりも多い投与レジメを述べる目的で用いられている。漸減型の投与レジメは、開始用量が、2回目以降の各治療サイクルで投与する総用量と同じである一定型の投与レジメ(下記の表1の「一定型」を参照)とは対照的である。
本明細書に記載されている療法には、抗がん療法の有用性を有するものが含まれる。特には、特定の態様では、本開示の療法には、PBD薬物部分、すなわち毒素にコンジュゲートした抗体、すなわち、リンカーによって共有結合した抗体が含まれる。この薬物が抗体にコンジュゲートされていないと、PBD薬は、細胞傷害作用を有する。したがって、PBD薬物部分の生物学的活性は、抗体へのコンジュゲートによって調節される。本開示の抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、有効な用量の細胞傷害剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それによって、選択性の向上、すなわち、オフターゲット効果が低減された毒性が得られ、その結果、治療指数の改善が実現し得る。
(1)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系列、ならびに
(2)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、T細胞リンパ芽球性リンパ腫(急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む)のようなT細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
(1)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系列、ならびに
(2)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、T細胞リンパ芽球性リンパ腫(急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む)のようなT細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
(1)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系列、ならびに
(2)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、T細胞リンパ芽球性リンパ腫(急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む)のようなT細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
本開示は、対象へのCD25−ADCの投与と関連する毒性及び/または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような分割投与レジメで、CD25−ADCを投与することを含む方法を提供する。
●血液学的なDLTは、以下のように定義する。
○好中球減少症及び/または血小板減少症のグレード3以上の事象、あるいはグレード4の貧血であり、サイクルの開始から6週間以上、低形成骨髄が継続し、残存白血病が認められない(すなわち、芽球細胞が5%未満である)もの。芽球細胞が5%未満である正形成骨髄のケースでは、グレード3以上の汎血球減少症を8週間伴うと、DLTとみなすことになる。
●非血液学的なDLTは、以下のように定義する。
〇グレード4の腫瘍崩壊症候群(末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード3のTLSは、DLTとしない。)
〇グレード3以上のAE(最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が48時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。)
〇グレード3以上の過敏性反応(前投薬は問わない。)
〇グレード3以上の皮膚潰瘍
●完全奏効(CR)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇骨髄像において、芽球細胞が5%以下であり、アウエル小体のある芽球細胞が見られない。
〇好中球絶対数が1.0×109/L以上で、血小板数が100×109/L以上である。
〇髄外疾患が見られない。
〇患者は、赤血球(RBC)輸血の影響下にない。
●血球数の回復が不完全な完全奏効(CRi)は、ANCの値が1.0×109/L未満であってよく、及び/または血小板の値が100×109/L未満であってよい点を除き、すべてのCR基準を満たすものとして定義する。
●部分奏効(PR)は、下記のそれぞれを満たすものとして定義する。
○好中球絶対数が1.0×109/L以上で、血小板数が100×109/L以上である。
〇骨髄像において、骨髄芽球細胞の割合(%)が、ベースラインから50%以上低下して、5%超、25%以下のレベルになっているか、または骨髄像において、芽球細胞が5%未満で、アウエル小体が見られる。
●無奏効(NR)は、CR、CRiまたはPRを達成していないものとして定義する。
●疾患の進行(PD)は、以下のように定義する。
○CRまたはCRiの患者では、骨髄及び/または末梢血で芽球細胞が5%以上のレベルまで再出現したか、または髄外疾患の発現した初日
〇PRの患者では、骨髄及び/または末梢血で芽球細胞が増加して、患者がPRの基準を満たさないようになった初日
本開示は、対象へのCD25−ADCの投与と関連する毒性及び/または副作用の低減方法であって、本明細書に定義されているような漸減型及び/または延長型の投与レジメで、CD25−ADCを投与することを含む方法を提供する。
●血液学的なDLTは、以下のように定義する。
○グレード3または4の発熱性好中球減少症または好中球減少性感染
○グレード4の好中球減少症が7日超、継続している。
○グレード4の血小板減少症
○臨床的に有意な出血を伴うグレード3の血小板減少症、または血小板輸血を要するグレード3の血小板減少症
○グレード4の貧血
●非血液学的なDLTは、以下のように定義する。
○グレード4の腫瘍崩壊症候群(末端器官の不可逆性の損傷に至らない限りは、グレード3の腫瘍崩壊症候群は、DLTとしない。)
○グレード3以上のAE(最適な治療にもかかわらず、悪心、嘔吐、下痢及び電解質平衡異常が48時間超、継続することを含む。すべてのグレードの脱毛症は除く。
○グレード3以上の過敏性反応(前投薬は問わない。)
○グレード2以上の皮膚潰瘍
●完全奏効(CR)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○LDiが1.5cm未満の結節性疾患
○節外疾患:見られない
○脾臓:萎縮〜正常
○新たな病変は見られない。
○骨髄:形態は正常である。確定できない場合には、IHCで陰性である。
●部分奏効(PR)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
○結節性疾患:すべての標的病変のSPDが、ベースラインから50%以上短縮している。
○非標的の増大が見られない。
○脾臓:脾臓の肥大部分が、ベースラインから50%超縮小している(値は13cm超)。
○新たな病変は見られない。
●疾患の安定(SD)は、下記のそれぞれを達成したものとして定義する。
〇結節性疾患:すべての標的病変のSPDが、ベースラインから50%超短縮している。
〇結節のPDの基準を満たしていない。
○非標的の進行が見られない。
○脾臓肥大の進行が見られない。
○新たな病変が見られない。
結節のPDの基準:
個々の結節/病変は、以下の場合には、異常としなければならない。
●LDiが1.5cm超であり、かつ
●PPDが最低値から50%以上増大し、かつ
●LDiまたはSDiが最低値から、下記のように増大している。
○2cm以下の病変では、0.5cm以上
○2cm超の病変では1.0cm以上
特定のケースでは、対象は、治療を行う前に、(a)分割投与レジメ、あるいは(b)漸減型及び/または延長型の投与レジメのいずれかによる治療に適する者として選定する。
(1)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系列、ならびに
(2)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、T細胞リンパ芽球性リンパ腫(急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む)のようなT細胞系列
の両方のリンパ腫が含まれる。
本開示の試料は、前記対象から採取した多少の血液、対象の血液に由来する多少の血清(フィブリンクロット及び血液細胞の除去後に得られる、血液の流体部分を含み得る)、多少の膵液、組織試料もしくは生検標本、または単離細胞を含んでも、またはそれらに由来してもよい。
本開示の対象は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類動物(例えばカモノハシ)、齧歯動物(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えばマウス)、ウサギ目動物(例えばウサギ)、鳥類(例えばトリ)、イヌ類(例えばイヌ)、ネコ科動物(例えばネコ)、ウマ科動物(例えばウマ)、ブタ類(例えばブタ)、ヒツジ類(例えばヒツジ)、ウシ類(例えばウシ)、霊長類動物、サル類(例えば、サルもしくは類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル)またはヒトであってよい。
いくつかのケースでは、対象におけるCD25の発現は、コントロールにおける標的の発現と比較する。コントロールは、染色の妥当性を裏付けたり、及び実験的なアーチファクトを特定したりするのに有用である。
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、状態の治療に関しては、概して、ヒトまたは動物(例えば、獣医学的用途)にかかわらず、何らかの望ましい治療効果(例えば、状態の進行の阻害)が得られる治療及び療法に関するものであり、進行速度の低減、進行速度の停止、状態の退縮、状態の改善及び状態の治癒が含まれる。予防手段(すなわち、予防(prophylaxis)、予防(prevention))としての治療も含まれる。
本明細書に記載されているADC投与レジメの開発においては、デキサメタゾンのようなステロイドの投与によって、対象から報告された毒性症状の頻度及び/または重症度が低減されたことが観察された。
(i)CAS番号→50−02−2
(http://www.cas.org/content/chemical−substances/faqsを参照)
(http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem−UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htmを参照)
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−17−(2−ヒドロキシアセチル)−10,13,16−トリメチル−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−オン
(外1)
(外2)
ADC及びそれらの活性成分を含む組成物の適切な用量が、対象によって変動し得ることは当業者には明らかであろう。最適な用量の決定には概して、治療効果のレベルと、いずれかのリスクまたは有害な副作用をつり合わせることを含むことになる。選択する用量レベルは、様々な要因によって決まることになり、その要因としては、具体的な化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用する他の薬物、化合物及び/または物質、状態の重症度、ならびに対象の種、性別、年齢、体重、状態、全身の健康状態及び過去の病歴が挙げられるが、これらに限らない。化合物の投与量及び投与経路は最終的には、医師、獣医または臨床医の裁量にゆだねられることになるが、概して、あまり危険または有害な副作用が起きずに、所望の作用をもたらす局所濃度が作用部位で得られるように、用量を選択することになる。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で用いられており、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、インタクト抗体(「完全長」抗体とも記載されている)及び抗体断片(ただし、所望の生物学的活性、例えば、第1の標的タンパク質に結合する能力を示すことを条件とする)(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854−4861)を網羅する。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体であってよく、またはウサギ、ヤギ、ヒツジ、ウマもしくはラクダのような他の種に由来してもよい。
分割投与レジメ
分割用量を対象に週に1回、例えば、21日(3週間)の治療サイクルの1日目、8日目及び15日目に投与する分割投与レジメが具体的に企図されている。
本開示は、対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にCD25−ADCを投与することを含み、そのCD25−ADCを対象に、漸減型及び/または延長型の投与レジメで投与する前記方法を提供する。
−約40〜50μg/kg(好ましくは45μg/kg)のCD25−ADCをQ3Wで(3週間おきに)、3回の治療サイクルにわたり投与後、
−治療を中止するまで、約25〜35μg/kg(好ましくは30μg/kg)のCD25−ADCをQ3Wで(3週間おきに)投与する。
−治療を中止するまで、約75〜85μg/kg(好ましくは80μg/kg)のCD25−ADCをQ3Wで(3週間おきに)投与し、任意に、
−最初の2回または3回の治療サイクル後に、用量を例えば40〜60μg/kgまで低減する。
−治療を中止するまで、約55〜65μg/kg(好ましくは60μg/kg)のCD25−ADCをQ3Wで(3週間おきに)投与し、任意に、
−最初の2回または3回の治療サイクル後に、用量を例えば30〜40μg/kgまで低減する。
分割投与レジメ
1.対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にCD25−ADCを投与することを含み、そのCD25−ADCを対象に分割投与レジメで投与し、
そのCD25−ADCが、L−(DL)pという式のコンジュゲートを含み、式中、DLが、下記の式IまたはIIの基であり、
Lが、CD25に結合する抗体である抗体(Ab)であり、
C2’とC3’の間に二重結合が存在するときには、R12が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2’とC3’の間に単結合が存在するときには、
R12が、下記の基であって、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
そのR及びR’が独立して、任意に置換されたC1−12アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択されており、
R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
R”が、C3−12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HもしくはC1−4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Y及びY’が、O、SまたはNHから選択されており、
R6’がR6と、R7’がR7と、R9’がR9と同じ群から選択されており、
[式I]においては、
RL1’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R11aが、OH、ORA(RAは、C1−4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3であり、Mは、製薬学的に許容可能な1価のカチオンである)から選択されており、
R20及びR21がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R20が、H及びRCから選択されており、RCが、キャッピング基であり、
R21が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
C2及びC3の間に二重結合が存在するときには、R2が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2及びC3の間に単結合が存在するときには、
R2が、下記の基であり、
[式II]においては、
R22が、下記の式IIIa、式IIIbまたは式IIIcの基であり、
(a)
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合及び−Z−(CH2)n−から選択されており、そのZは、単結合、O、S及びNHから選択されており、nは、1〜3であるか、または
(ii)Q1は、−CH=CH−であり、Q2は、単結合である)
(b)
RC1、RC2及びRC3は独立して、H及び非置換のC1−2アルキルから選択されている)
(c)
Xが、O−RL2’、S−RL2’、CO2−RL2’、CO−RL2’、NH−C(=O)−RL2’、NHNH−RL2’、CONHNH−RL2’、
RL2’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R10及びR11がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R10が、Hであり、R11が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
R30及びR31がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R30が、Hであり、R31が、OH、ORA及びSOzMから選択されている前記方法。
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含むVHドメインと、任意に、
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2、及び配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むVLドメインと、
を含む、第1の陳述または第2の陳述のいずれかに記載の方法。
第1〜第122の陳述のいずれか1つの方法に従って、そのCD25−ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
1.対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にCD25−ADCを投与することを含み、そのCD25−ADCを対象に、漸減型及び/または延長型の投与レジメで投与し、
そのCD25−ADCが、L−(DL)pという式のコンジュゲートを含み、式中、DLが、下記の式IまたはIIの基であり、
Lが、CD25に結合する抗体である抗体(Ab)であり、
C2’とC3’の間に二重結合が存在するときには、R12が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2’とC3’の間に単結合が存在するときには、
R12が、下記の基であって、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
そのR及びR’が独立して、任意に置換されたC1−12アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択されており、
R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
R”が、C3−12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HもしくはC1−4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Y及びY’が、O、SまたはNHから選択されており、
R6’がR6と、R7’がR7と、R9’がR9と同じ群から選択されており、
[式I]においては、
RL1’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R11aが、OH、ORA(RAは、C1−4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3であり、Mは、製薬学的に許容可能な1価のカチオンである)から選択されており、
R20及びR21がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R20が、H及びRCから選択されており、RCが、キャッピング基であり、
R21が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
C2及びC3の間に二重結合が存在するときには、R2が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2及びC3の間に単結合が存在するときには、
R2が、下記の基であり、
[式II]においては、
R22が、下記の式IIIa、式IIIbまたは式IIIcの基であり、
(a)
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合及び−Z−(CH2)n−から選択されており、そのZは、単結合、O、S及びNHから選択されており、nは、1〜3であるか、または
(ii)Q1は、−CH=CH−であり、Q2は、単結合である)
(b)
RC1、RC2及びRC3は独立して、H及び非置換のC1−2アルキルから選択されている)
(c)
Xが、O−RL2’、S−RL2’、CO2−RL2’、CO−RL2’、NH−C(=O)−RL2’、NHNH−RL2’、CONHNH−RL2’、
RL2’が、抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R10及びR11がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R10が、Hであり、R11が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
R30及びR31がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R30が、Hであり、R31が、OH、ORA及びSOzMから選択されている前記方法。
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含むVHドメイン、ならびに任意に
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2、及び配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むVLドメイン
を含む、第1の陳述または第2の陳述のいずれかに記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から3週間後に、それ以降の70〜80μg/kgの3週間のサイクルを開始する、第35の陳述に記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から3週間後に、それ以降の75μg/kgの3週間のサイクルを開始する、第36の陳述に記載の方法。
その3回目のサイクルの投与から3週間後に、それ以降の25〜35μg/kgの3週間のサイクルを開始する、第35の陳述に記載の方法。
その3回目のサイクルの投与から3週間後に、それ以降の30μg/kgの3週間のサイクルを開始する、第38の陳述に記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第38の陳述に記載の方法。
その1回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第38の陳述に記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第48の陳述に記載の方法。
その2回目のサイクルの投与から6週間後に、それ以降の60μg/kgの6週間のサイクルを開始する、第48の陳述に記載の方法。
(a)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系リンパ腫、または
(b)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含むT細胞リンパ芽球性リンパ腫のようなT細胞系リンパ腫
のいずれかである、第59の陳述に記載の方法。
第1〜第113の陳述のいずれか1つの方法に従って、そのCD25−ADCを投与することに関する説明を含むパッケージ挿入文書またはラベル
を含むキット。
Karpas−e007皮下モデル
雌の重症複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(登録商標)、C.B−17/Icr−Prkdcscid,Charles River)は、試験の1日目には、8週齢かつ16.5〜21.3グラムの体重(BW)範囲であった。
(数1)
腫瘍体積(mm3)=w2×l/2
式中、wは、腫瘍の幅であり、lは長さであり、単位はmmである。1mgが、腫瘍体積1mm3に相当すると想定して、腫瘍重量を推定し得る。
雌の重症複合免疫不全マウス(Fox Chase SCID(登録商標)、C.B−17/Icr−Prkdcscid,Charles River)は、試験の1日目には、8週齢かつ15.5〜23.6グラムの体重(BW)範囲であった。
8つの用量コホート(3μg/kg、6μg/kg、12μg/kg、22μg/kg、32μg/kg、52μg/kg、72μg/kg及び92μg/kg)を構成する再発性または難治性のCD25+急性骨髄性白血病(AML)の25人の患者に、1日目に単回用量を投与する3週間の治療サイクルを用いて、ADCx25を投与した。
12人の患者から、1日目に単回用量を投与する3週間の治療サイクルで、予備的な薬物動態(PK)情報を得た(6μg/kg、12μg/kg、22μg/kg及び32μg/kgで、それぞれ3人の患者)。データ収集は、標準的な形式で行った(上でさらに詳細に言及した完全な臨床試験プロトコールのNCT02588092を参照)。
適応
再発性または難治性の分化クラスター25(CD25)陽性急性骨髄性白血病(AML)またはCD25陽性急性リンパ芽球性白血病(ALL)の患者であって、疾患の現状において臨床上の利点をもたらすことが知られているいずれかの確立された療法が無効であったか、またはその療法に不耐である患者。骨髄異形成症候群の患者であって、低メチル化剤による治療を受けたことがあり、その後、CD25+AMLを罹患し、標準的な誘導療法が無効であったか、または標準的な誘導療法に不適格である患者は、ADCx25による治療に適している。
一次的な目的:
試験のパート1(用量漸増)及びパート2(拡大)の主な目的は、以下のとおりである。
−CD25陽性再発性または難治性AML及びCD25陽性ALLの患者において、ADCx25の安全性及び忍容性を評価し、最大耐用量(MTD)を決定する(パート1)。
−パート2のためのADCx25推奨用量を決定する。
−パート2において、パート1で推奨した用量レベルで、ADCx25の安全性及び忍容性を評価する。
試験のパート1及びパート2の二次的な目的は、以下のとおりである。
−治療に対する患者の奏効(完全奏効[CR]、血球数の回復が不完全なCR[CRi]、部分奏効[PR]、疾患の進行[PD]、無奏効[NR])、ならびに全奏効期間(DOR)、全奏効率(ORR)、全生存率(OS)及び無増悪生存率(PFS)の決定値に基づき、ADCx25の臨床活性を評価する。
−ADCx25(全抗体、薬物抗体比[DAR]≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドSG3199の薬物動態(PK)プロファイルを特徴付ける。
−ADCx25による治療の前、治療中及び治療後に、血清中のADCx25に対する抗薬物抗体(ADA)を評価する。
ADCx25による治療に対する奏効の評価は、骨髄試料(穿刺液または穿刺液を得られない場合には生検標本)に基づくことになる。ADCx25の活性は、ADCx25に対する患者の奏効を、本明細書に定義されているようなCR、CRi、PR、PDまたはNRとして、治験医が評価したものに基づき、評価することになる。
ADCx25(全抗体、薬物抗体比[DAR]≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドのPKプロファイルを評価することになる。追加のPK、ADA、サイトカイン及び血清CD25(sCD25)のために、治験医の裁量で、毒性を観察するいずれかの診察の際に、血液試料を採取することになる。可能な場合には、安全性を評価するために、PK、ADA、サイトカイン及びsCD25の試料をいずれかの別段の採血(例えば、予定外の診察)と同時に採取することにもなる。PKプロファイルには、標準的なPKパラメーター(例えば、最高血中濃度[Cmax]、Cmax到達時間[Tmax]、AUC0−last、AUC0−τ、AUC0−∞、AI、Vss、MRT、λz、t1/2、CL及びVz)の決定値が含まれることになる。
安全性は、AE、重篤なAE(SAE)、AEによる治療中止、DLT(本明細書に定義されているようなもの)、血清中サイトカインの測定値、定期的な12誘導心電図(ECG)の記録、身体診察、バイタルサインの測定、ECOGパフォーマンスステータス、ならびに血液学、生化学、凝固パネル、妊娠検査(妊娠の可能性のある女性の場合)及び尿検査の結果に基づき、評価することになる。有害事象は、CTCAE Version 4.0(v4.03、2010年6月14日公開、NIH Publication No.09−5410)に従って判定することになる。
ADCx25は、PBDコンジュゲートHuMax(登録商標)−TAC(DAR≧1)、HuMax(登録商標)−TAC(DAR=0)及びSG3249を含む滅菌製剤である。ADCx25は、10mLのガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル1本当たり約30mgのADCx25を含む(送達可能体積:6mg/mLで5.4mL)。適切な量のADCx25を50mLのデキストロース5%水溶液(D5W)で希釈することになる。
3+3デザインに従って、用量の漸増(パート1)を行う。ADCx25の初回用量は、3μg/kg(用量レベル1)となり、最大許容用量は、300μg/kgとなる。
試験デザイン
R/R CD25+AMLまたはALLの患者における第1相オープンラベル多施設用量漸増試験(パート1)及び用量拡大試験(パート2)
患者に、ADCx25を静脈内(IV)注入として、3μg/kgの開始用量コホートで、3週間おきに(q3w)投与する。
患者の特徴
2017年10月31日の時点で、33人の患者をADCx25で治療した。ベースラインのCD25発現は、局所芽球細胞の5%〜100%で見られた。
DLTは、評価した最大q3w用量である92μg/kgまで観察されなかった。
(表6)
治療下で発現したグレード3以上の有害事象(TEAE)の概要:
1人の患者で、血球数の回復が不完全な完全奏効が見られた。
PKデータによって、用量とともに、PBDコンジュゲート抗体の濃度が高くなることが示されている(図4を参照)。
CD25+R/R AMLまたはALLの患者における、この進行中の第1相試験では、これまでのところ、ADCx25単剤は、許容可能な安全性プロファイルを示している。
再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫の48人の患者に、少なくとも1用量のADCを投与した(15μg/kgで4人、30μg/kgで4人、60μg/kgで4人、90μg/kgで5人、120μg/kgで12人、150μg/kgで3人、及び200μg/kgで17人)。120μg/kg及び200μg/kgのコホートを拡大して、これらの用量レベルで見られる早期の有効性シグナルをさらに検討した。
適応
いずれかの確立された療法が無効であったか、もしくその療法に不耐であるか、または治験医の意見において、他の治療選択肢が利用不可能である再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫(NHL)の患者
・びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)
・濾胞性リンパ腫(FL)
・慢性リンパ性白血病(CLL)
・マントル細胞リンパ腫(MCL)
・辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBCL)
・バーキットリンパ腫(BL)
・リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症[WM])
一次的な目的:
−再発性または難治性NHLの患者におけるADCの安全性及び忍容性を評価し、適宜、最大耐用量(MTD)を定める(パート1)。
−パート2(拡大)のためのADCの推奨用量(複数可)を定める。
−パート2(拡大)において、パート1で推奨された用量レベル(複数可)で、ADCの安全性及び忍容性を評価する。
−全奏効率(ORR)、奏効期間(DOR)、無増悪生存率(PFS)及び全生存率(OS)によって測定した場合のADCの臨床活性を評価する。
−ADC(全抗体、薬物抗体比[DAR]≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドの薬物動態(PK)プロファイルを特徴付ける。
−ADCによる治療の前、治療中及び治療の後に、血中抗薬物抗体(ADA)を評価する。
サイクル3及び5の1日目の6日前以内に、疾患の評価を行い、その後は、病状が進行するまで、3サイクルおき(すなわち、サイクル8、11、14など)、または臨床適応される場合には、これよりも頻繁に疾患の評価を行うことになる。すべての後続評価では、疾患の部位を特定するスクリーニングで用いるのと同じ方法を一様に用いる必要がある。PET−CTが陽性である場合には、臨床適応されない限りは、その後の診断的CT及びMRIは不要である。スクリーニング時のPET−CT検査が陰性であった場合には、PET−CTは不要である。
実証済みの生物分析方法による測定値を用いて、ADC(全抗体、DAR≧0)、PBDコンジュゲート抗体(DAR≧1)及び遊離ウォーヘッドのPKプロファイルを評価することになる。PKプロファイルには、標準的なPKパラメーター(例えば最高血中濃度[Cmax]、Cmax到達時間[Tmax])の定量値を含めることになる。
−CD25タンパク質の発現に関する免疫組織化学(同意している患者の保存腫瘍組織または治療前の腫瘍生検標本)
−ADCに対するADAの血清中レベル
−ADCによる治療の前、治療中及び治療後の末梢WBC集団及びCDマーカーパネル発現(CD25、CD20、CD21、CD22)の解析(米国のみ)
−ADC及び遊離ウォーヘッドの血清中濃度を求めることになる。QTc間隔も測定することになる。
安全性は、有害事象(AE)の評価、重篤なAE(SAE)、AEによる治療中止、用量制限毒性(複数可)(DLT)、定期的な12誘導心電図(ECG)の記録、身体診察、バイタルサイン測定値、ECOGパフォーマンスステータス、ならびに試験中の様々な時点に得た血液学、凝固パネル、妊娠検査(妊娠の可能性のある女性の場合)、生化学及び尿検査の結果に基づき評価することになる。有害事象は、CTCAE Version 4.0(v4.03、2010年6月14日公開、NIH Publication No.09−5410)に従って判定することになる。
ADCは、PBD−コンジュゲートヒト化モノクローナルIgG1抗体(DAR≧1)、ヒト化モノクローナルIgG1抗体(DAR=0)及び薬物リンカーを含む滅菌製剤である。ADCは、10mLの使い捨てガラスバイアルで予め配合した状態で供給されており、バイアル1本当たり約16mgのADCを含む(送達可能体積:5mg/mLで、3.2mL及び追加の過充填分0.3mL)。患者には、サイクル1の1日目に、ADCを1時間、静脈内(IV)注入することになる。1回目の注入後、ADCで、充分な忍容性が示された場合には、治験医の裁量で、その患者の2回目以降のサイクルで、注入期間を30分まで短縮し得る。
パート1では、3+3の試験デザインによる漸増用量のADCx25での治療に患者を割り当てる。ADCx25の初回用量は、15μg/kg(用量レベル1)となり、最大許容用量は、300μg/kgとなる。
A.120μg/kg:3週間おきに、2サイクル投与する。2回目のサイクル後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
B.150μg/kg:3週間おきに、2サイクル投与する。2回目のサイクル後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
C.200μg/kg:6週間おきに、2サイクル投与する。サイクル2の6週間後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル2での注入から6週間後に開始する)。
D.200μg/kg:6週間おきに投与する。サイクル1の6週間後に少なくともSDである患者は、6週間おきに60μg/kgの低減用量で治療を継続する(サイクル1での注入から6週間後に開始する)。
パート2(拡大)では、導き出された安全性、有効性及び薬物動態データに基づき、パート1で特定した、ADCx25の用量レベル(複数可)及び/またはスケジュール(複数可)に、患者を割り当てることになる。
試験デザイン
この第1相オープンラベル多施設試験では、R/R HLまたはNHLの適格患者(下記の表を参照)に、3週間(=1治療サイクル)おきに、ADCx25を1時間、静脈内注入する。
患者の特徴
2017年11月1日時点で、86人の患者をADCx25で治療した。
DLTが4人の患者で報告された(20μg/kgでの口腔粘膜炎及び小腸炎、30μg/kgでのクレアチンホスホキナーゼ増加、30μg/kgでの紅斑丘疹型発疹及び掻痒、45μg/kgでの唇潰瘍及び皮膚感染)。
全グレードTEAE(安全性解析セット、N=86):
グレード3以上のTEAE(安全性解析セット、N=86):
35人のHL患者の奏効データでは、全用量でのORRは71.4%であった(35人の患者のうち25人)。
−事前にブレンツキシマブベドチンを投与された27人の患者のうち21人(77.8%)
−事前にチェックポイント阻害剤を投与された18人の患者のうち13人(72.2%)
−事前に幹細胞移植を受けた14人の患者のうち9人(64.3%)
−上記の3つの治療をすべて受けた8人の患者のうち4人(50.0%)
最良総合効果(有効性解析セット):
R/R HL患者では、ADCx25は、用量漸増及び拡大の際に示されたような安全性プロファイルで活性であった。
目的
ADCx25のさらなる試験を最適化するために、薬剤暴露量と、治療下で発現した有害事象(TEAE)の関係を解析した。
曝露量は、クリアランス(線形クリアランス、非線形クリアランス、時間依存性クリアランス)及び体積に関する共通項を含む、コンジュゲート抗体(cAb)及び全抗体(tAb)の動態の母集団薬物動態(PPK)モデルを用いて求めた。そのモデルは、NONMEM v7.3.0(ICON Solutions)を用いて、条件付一次近似によって適合させた。暴露量のピーク(Cmax)及び平均(Cavg)に関するパラメーターを患者ごとに抽出し、自己免疫媒介性、浮腫/貯留、疲労感、肝機能検査(LFT)、神経関連、疼痛及び皮膚に関するTEAEカテゴリーの発生数及び重症度に関連付けた。低暴露及び高暴露に従って群分けした患者について、TEAEに対する無イベント時間(EFT)のカプランマイヤー曲線を描いた。共変量の有意性に関する検定には、性別、人種、年齢、体重、疾患のサブタイプ、肥満度指数、体表面積、パフォーマンスステータス(ECOG)、腫瘍サイズ及び過去に受けた療法の数を含め、カプランマイヤー及び関連ログランク検定を用いて、検定を行った。
3〜150μg/kgのCami−TをQ3Wで静脈内投与した77人の患者で、血清中のcAb(n=938)及びtAb(n=963)の測定値を評価した。非コンジュゲートPBDの毒素レベルは、大半の患者で、定量下限の10pg/mL未満であり、解析で使用しなかった。モデリングによって、0.674L/日の線形クリアランス、0.210L/日の解離クリアランス、ならびにVmax=0.319mg/日、Km=0.169μg/mL及びKdes=0.00113日−1の非線形項が得られた。グレード1以上のTEAEでは、サイクル1またはいずれかの時点における、cAbへの暴露(高暴露/低暴露)によるEFTの有意差は、LFT(サイクル1)、疼痛(サイクル1)及び皮膚関連毒性(全サイクル)において観察された(表1)。
表1:治療下で発現したグレード1以上の有害事象(TEAE)及びコンジュゲート抗体(cAb)への暴露量に対するログランク検定(p値)及びmEFT
統合PPKモデルを用いて、個々の患者の薬剤暴露を得て、曝露−奏効解析において、観察される安全性作用の動因として使用した。R/Rリンパ腫患者をADCx25によって治療後、曝露量が明らかに、LFT、疼痛及び皮膚関連毒性の中度の重症度に関連することがデータによって示された。これらの患者における利益/リスク比を最適化する目的で、様々な投与レジメンでのイベントまでの時間を予測するためのパラメトリックモデルの開発が計画されている。
Claims (71)
- 対象の増殖性疾患の治療方法であって、対象にCD25−ADCを投与することを含み、前記CD25−ADCを前記対象に、漸減型及び/または延長型の投与レジメで投与し、
前記CD25−ADCが、L−(DL)pという式のコンジュゲートを含み、式中、DLが、下記の式IまたはIIの基であり、
Lが、CD25に結合する抗体である抗体(Ab)であり、
C2’とC3’の間に二重結合が存在するときには、R12が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2’とC3’の間に単結合が存在するときには、
R12が、下記の基であって、
R6及びR9が独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
そのR及びR’が独立して、任意に置換されたC1−12アルキル基、C3−20ヘテロシクリル基及びC5−20アリール基から選択されており、
R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、ニトロ、Me3Sn及びハロから選択されており、
R”が、C3−12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、NRN2(RN2は、HもしくはC1−4アルキルである)、及び/または芳香族環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンによって中断されていてもよく、
Y及びY’が、O、SまたはNHから選択されており、
R6’がR6と、R7’がR7と、R9’がR9と同じ群から選択されており、
[式I]においては、
RL1’が、前記抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R11aが、OH、ORA(RAは、C1−4アルキルである)、及びSOzM(zは、2または3であり、Mは、製薬学的に許容可能な1価のカチオンである)から選択されており、
R20及びR21がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R20が、H及びRCから選択されており、RCが、キャッピング基であり、
R21が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
C2及びC3の間に二重結合が存在するときには、R2が、
(ia)任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、C1−7アルキル、C3−7ヘテロシクリル及びビス−オキシ−C1−3アルキレンを含む群から選択した1つ以上の置換基によって置換されたC5−10アリール基、
(ib)C1−5飽和脂肪族アルキル、
(ic)C3−6飽和シクロアルキル、
(id)下記の基であって、
(ie)下記の基であって、
(if)下記の基であって、
からなる群から選択されており、
C2及びC3の間に単結合が存在するときには、
R2が、下記の基であり、
[式II]においては、
R22が、下記の式IIIa、式IIIbまたは式IIIcの基であり、
(a)
(i)Q1は、単結合であり、Q2は、単結合及び−Z−(CH2)n−から選択されており、そのZは、単結合、O、S及びNHから選択されており、nは、1〜3であるか、または
(ii)Q1は、−CH=CH−であり、Q2は、単結合である)
(b)
RC1、RC2及びRC3は独立して、H及び非置換のC1−2アルキルから選択されている)
(c)
Xが、O−RL2’、S−RL2’、CO2−RL2’、CO−RL2’、NH−C(=O)−RL2’、NHNH−RL2’、CONHNH−RL2’、
NRNRL2’を含む群から選択されており、そのRNが、H及びC1−4アルキルを含む群から選択されており、
RL2’が、前記抗体(Ab)に連結するためのリンカーであり、
R10及びR11がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R10が、Hであり、R11が、OH、ORA及びSOzMから選択されており、
R30及びR31がいずれも、一体となって、それらと結合している窒素原子及び炭素原子の間で二重結合を形成しているか、または
R30が、Hであり、R31が、OH、ORA及びSOzMから選択されている、前記方法。 - 前記増殖性疾患が、リンパ腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記CD25−ADCが、下記の化学構造を有し、
- Abが、
配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号4のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び配列番号5のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含むVHドメイン、並びに任意に、
配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号7のアミノ酸配列を有するVL CDR2、及び配列番号8のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含むVLドメイン
を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - Abが、配列番号1の配列を有するVHドメイン、及び配列番号2の配列を有するVLドメインを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CD25−ADCが、ADCx25である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与レジメの最中に、CD25−ADCの開始用量を1回以下低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 1回目の治療サイクルの後に、前記用量を低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 2回目の治療サイクルの後に、前記用量を低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 3回目の治療サイクルの後に、前記用量を低減する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記開始用量が、約10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kgまたは100μg/kgである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記開始用量が、1〜10μg/kg、11〜20μg/kg、21〜30μg/kg、31〜40μg/kg、41〜50μg/kg、51〜60μg/kg、61〜70μg/kg、71〜80μg/kg、81〜90μg/kg、91〜100μg/kgまたは101〜120μg/kgである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記開始用量が、40〜50μg/kgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記開始用量が、約45μg/kgである、請求項13に記載の方法。
- 前記開始用量が、55〜65μg/kgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記開始用量が、約60μg/kgである、請求項15に記載の方法。
- 前記開始用量が、75〜85μg/kgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記開始用量が、約80μg/kgである、請求項17に記載の方法。
- その低減用量が、約10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kgまたは80μg/kgである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記低減用量が、約20μg/kgまたは約30μg/kgなどである、15〜35μg/kg請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減用量が、25〜35μg/kgである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減用量が、約30μg/kgである、請求項21に記載の方法。
- 前記低減用量が、35〜45μg/kgである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減用量が、約40μg/kgである、請求項23に記載の方法。
- 前記低減用量が、45〜55μg/kgである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減用量が、約50μg/kgである、請求項25に記載の方法。
- 前記低減用量が、55〜65μg/kgである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減用量が、約60μg/kgである、請求項27に記載の方法。
- 前記低減用量が、約70〜80μg/kgである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減用量が、約75μg/kgである、請求項29に記載の方法。
- 各治療サイクルが、同じ長さである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 各治療サイクルが、3週間である、請求項31に記載の方法。
- 約40〜50μg/kgのCD25−ADCを3回の3週間の治療サイクルで投与してから、
そのサイクル3の投与から3週間後に、それ以降の25〜35μg/kgの3週間のサイクルを開始する、請求項32に記載の方法。 - 約45μg/kgのCD25−ADCを3回の3週間の治療サイクルで投与してから、
そのサイクル3の投与から3週間後に、それ以降の30μg/kgの3週間のサイクルを開始する、請求項33に記載の方法。 - 前記CD25−ADCを単回用量として投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記治療サイクルの1日目に、前記用量のCD25−ADCを投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、CD25+ve細胞を含む新生物の存在によって特徴付けられる、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、前記CD25−ADCによる治療の開始前に、前記増殖性疾患であると診断されている、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、CD25の発現に基づき、治療の対象を選定する工程を含み、
任意に、新生物細胞の少なくとも5%が、CD25を発現する場合に、対象を選定する、先行請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記増殖性疾患が、リンパ腫である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、ホジキンリンパ腫である、請求項40に記載の方法。
- 前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項40に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫が、
(a)びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZBL)のようなB細胞系リンパ腫または
(b)節外性T細胞リンパ腫、皮膚性T細胞リンパ腫(セザリー症候群及び菌状息肉腫)、未分化大細胞型リンパ腫、急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫(ATLL)及び血管免疫芽球性T細胞リンパ腫を含む、T細胞リンパ芽球性リンパ腫のようなT細胞系リンパ腫
のいずれかである、請求項42に記載の方法。 - 前記非ホジキンリンパ腫が、急性T細胞リンパ芽球性リンパ腫である、請求項42に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫が、T細胞系リンパ腫である、請求項42に記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、大顆粒リンパ性白血病、成人T細胞白血病またはT細胞前リンパ球性白血病のようなT細胞系白血病である、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記増殖性疾患が、耐性、再発性または難治性である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記CD25−ADCと組み合わせて、化学療法剤を投与することをさらに含み、任意に、前記化学療法剤が、イノツズマブオゾガマイシン、イノツズマブSGN−CD33A、またはイブルチニブ及びデュルバルマブのようなチェックポイント阻害剤である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記CD25−ADCの前、前記CD25−ADCと同時または前記CD25−ADCの後に、前記化学療法剤を前記対象に投与する、請求項49に記載の方法。
- ステロイドと組み合わせて、前記CD25−ADCを投与する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記ADCの少なくとも2時間前に、1回目の用量のステロイドを投与する、請求項51に記載の方法。
- 前記ADCの翌日に、2回目の用量のステロイドを投与する、請求項52に記載の方法。
- 各治療サイクルのADCの1回目の投与のみに併せて、前記ステロイドまたは複数用量のステロイドを投与する、請求項51〜53のいずれか1項に記載の方法。
- ステロイドの各回の用量が、8mgまたは16mgである、請求項51〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、デキサメタゾンである、請求項51〜55のいずれか1項に記載の方法。
- (i)前記治療サイクルの1週目の1日目にADCを投与する前日、(ii)前記治療サイクルの1週目の1日目にADCを投与する日、及び(iii)前記治療サイクルの1週目の1日目にADCを投与した翌日に、4mgまたは8mgのデキサメタゾンを1日2回、経口投与する、請求項51に記載の方法。
- (i)前記治療サイクルの1週目の1日目にADCを投与する日、及び(ii)前記治療サイクルの1週目の1日目にADCを投与した翌日に、4mgまたは8mgのデキサメタゾンを1日2回、経口投与する、請求項51に記載の方法。
- 前記ADCと同じ日に投与する前記デキサメタゾンを、前記ADCの少なくとも2時間前に投与する、請求項57及び58のいずれか1項に記載の方法。
- 各治療サイクルのADCの1回目の投与のみに併せて、前記デキサメタゾンを投与する、請求項57〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記ADCによる治療の前に、神経学的診察を受ける、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、前記ADCの投与後に、神経学的診察を受け、
任意に、前記対象が、前記ADCの投与後に毎回、神経学的診察を受ける、先行請求項のいずれかに記載の方法。 - 前記ADCの投与後に、前記対象で神経毒性が見られる場合に、前記対象が、神経学的診察を受ける、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 前記神経学的診察が、体力、感覚及び/または深部腱反射の検査を含む、請求項61〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象で、グレード1またはグレード2の神経毒性が見られる場合に、前記ADCによる治療を減少させるかまたは中断する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜65のいずれか1項に記載の方法による治療の対象の選定方法であって、前記対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になったか判断することを含み、前記対象が、神経障害であるか、または最近、神経障害になった場合には、前記ADCによる治療に適さないと判断する、前記方法。
- 請求項1〜65のいずれか1項に記載の方法による治療の対象の選定方法であって、前記対象が、神経疾患及び/または免疫関連疾患と関連し得る病原体を原因とする感染症にかかるか、あるいは最近、前記感染症にかかったか判断することを含み、前記対象が、前記感染症及び/または免疫関連疾患であるか、あるいは最近、前記感染症及び/または免疫関連疾患になった場合には、前記ADCによる治療に適さないと判断する、前記方法。
- 前記神経障害または神経毒性が、多発神経根障害、急性炎症性脱髄性多発神経根障害(AIDP)、ギラン・バレー症候群(GBS)、重症筋無力症、または多発性神経根炎、GBSもしくは重症筋無力症に関係があるか、その早期指標である神経障害(上行感覚消失及び/もしくは運動衰弱など)である、請求項65〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に定義されているようなCD25−ADCであって、請求項1〜68のいずれか1項に記載の方法で使用するための前記CD25−ADC。
- 任意に製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて、請求項1〜6のいずれか1項に定義されているようなCD25−ADCを含む医薬組成物であって、請求項1〜68のいずれか1項に記載の方法で使用するための前記医薬組成物。
- 請求項1〜68のいずれか1項に記載の方法で使用するための医薬の調製における、請求項1〜6のいずれか1項に定義されているようなCD25−ADCの使用。
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