JP2018502902A5 - - Google Patents

Claims (16)

1. 被験体の増殖性疾患を治療する方法における使用のための式Ｌ−（Ｄ ^Ｌ ） _ｐ のコンジュゲートであって、前記疾患がＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在により特徴づけられ、
   前記方法が式Ｌ−（Ｄ^Ｌ）_ｐのコンジュゲートを被験体に投与することを含み、ここでのＤ^Ｌは式Ｉ又はＩＩであり、：
   

   

   
   ［上記式中、
   ＬはＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
   Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在する場合、Ｒ^１２は、（ｉａ）〜（ｉｆ）からなる群より選択され、
   （ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ_１−３アルキレンを含む群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ_５−１０アリール基；
   （ｉｂ）Ｃ_１−５飽和脂肪族アルキル；
   （ｉｃ）Ｃ_３−６飽和シクロアルキル；
   （ｉｄ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２、及びＲ^２３のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ^１２基における炭素原子の総数は５以下である）；
   （ｉｅ）
   

   

   
   （上式において、Ｒ^２５ａ及びＲ^２５ｂの一方はＨであり、且つ、他方はフェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；及び
   （ｉｆ）
   

   

   
   （上式において、Ｒ^２４は、Ｈ；Ｃ_１−３飽和アルキル；Ｃ_２−３アルケニル；Ｃ_２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル（前記フェニルはハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；
   Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在する場合、
   Ｒ^１２は、
   

   

   
   
   であり（上式において、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１−４飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ_１−４アルキルアミド及びＣ_１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく；又はＲ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方がＨである場合、他方はニトリル及びＣ_１−４アルキルエステルから選択される）；
   Ｒ^６及びＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから選択され、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、任意に置換されていてもよいＣ_１−１２アルキル、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル及びＣ_５−２０アリール基から選択され；
   Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから選択され；
   Ｒ”はＣ _３−１２ アルキレン基であり、前記鎖は１以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（ここで、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ又はＣ_１−４アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えばベンゼンもしく又はピリジンで、中断されていてもよい；
   Ｙ及びＹ’はＯ、Ｓ又はＮＨから選択され；
   Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’はそれぞれＲ^６、Ｒ^７及びＲ^９と同じ基から選択され；
   ［式Ｉ］中、
   Ｒ^Ｌ１’は前記抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
   Ｒ^１１ａは、ＯＨ、ＯＲ^Ａから選択され（但し、Ｒ^ＡはＣ_１−４アルキル、及びＳＯ_ｚＭであり、ここで、ｚは２又は３であり、且つ、Ｍは１価の医薬的に許容可能なカチオンである）；
   Ｒ^２０及びＲ^２１は、一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、あるいは；
   Ｒ^２０はＨ及びＲ^ｃから選択され、ここで、Ｒ^ｃはキャッピング基であり；
   Ｒ^２１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯ_ｚＭから選択されるかのいずれかであり；
   Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在する場合、Ｒ^２は、（ｉａ）〜（ｉｆ）からなる群より選択され、
   （ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ_１−３アルキレンを含む群から選択される１以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ_５−１０アリール基；
   （ｉｂ）Ｃ_１−５飽和脂肪族アルキル；
   （ｉｃ）Ｃ_３−６飽和シクロアルキル；
   （ｉｄ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニル、Ｃ_２−３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、前記Ｒ^２基の炭素原子の総数は５以下である）；
   （ｉｅ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂの一方はＨであり、且つ、他方は、フェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）；及び
   （ｉｆ）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１４は、Ｈ；Ｃ_１−３飽和アルキル；Ｃ_２−３アルケニル；Ｃ_２−３アルキニル；シクロプロピル；フェニル（前記フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基で任意に置換されていてもよい）；ピリジル；及びチオフェニルから選択される）
   Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在する場合、
   Ｒ^２は、
   

   

   
   であり（式中、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１−４飽和アルキル、Ｃ_２−３アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、Ｃ_１−４アルキルアミド及びＣ_１−４アルキルエステルから選択される基で任意に置換されていてもよく；又は、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂの一方がＨである場合、他方はニトリル及びＣ_１−４アルキルエステルから選択される）；
   ［式ＩＩ］中、
   Ｒ^２２は、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、又は式ＩＩＩｃである。
   （ａ）式ＩＩＩａ：
   

   

   
   （式ＩＩＩａ中、ＡはＣ_５−７アリール基であり、及び（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかである。
   （ｉ）Ｑ^１は単結合であり、且つ、Ｑ^２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、ここで、Ｚは単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、且つ、ｎは１〜３であり；又は
   （ｉｉ）Ｑ^１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、且つ、Ｑ^２は単結合である）；
   （ｂ）式ＩＩＩｂ：
   

   

   
   （式ＩＩＩｂ中、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２、Ｒ^Ｃ３は、独立してＨ及び未置換Ｃ_１−２アルキルから選択される）；
   （ｃ）式ＩＩＩｃ
   

   

   
   （式ＩＩＩｃ中、Ｑは、Ｏ−Ｒ^Ｌ２’、Ｓ−Ｒ^Ｌ２’及びＮＲ^Ｎ−Ｒ^Ｌ２’から選択され、且つ、Ｒ^Ｎは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
   Ｘは、Ｏ−Ｒ^Ｌ２’、Ｓ−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ−Ｒ^Ｌ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^Ｌ２’、ＮＨＮＨ−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯＮＨＮＨ−Ｒ^Ｌ２’、
   

   

   
   ＮＲ^ＮＲ^Ｌ２’（式中、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１−４アルキルを含む群から選択される）を含む群から選択され；
   Ｒ^Ｌ２’は前記抗体（Ａｂ）と結合するためのリンカーであり；
   Ｒ^１０及びＲ^１１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、或いは；
   Ｒ^１０はＨであり、且つ、Ｒ^１１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯ_ｚＭから選択されるかのいずれかであり；
   Ｒ^３０及びＲ^３１は一緒になって、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか、或いは；
   Ｒ^３０はＨであり、且つ、Ｒ^３１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯ_ｚＭから選択されるかのいずれかである。］
   任意には、前記抗体−薬物コンジュゲート化合物が、前記新生物において前記ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方の細胞死を引き起こす、コンジュゲート。
2. Ｒ^７がＣ_１〜４アルキルオキシ基であり、
   ＹがＯであり、且つ、Ｒ”がＣ _３〜７ アルキレンであり、及び／又は
   Ｒ ^６ 及びＲ ^９ がＨである、請求項１に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
3. （Ａ）Ｃ２’とＣ３’との間に二重結合が存在し、且つ、Ｒ^１２は:
   （ｉ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１から３の置換基を有してよい、Ｃ_５−７アリール基；又は、
   （ｉｉ）メチル、エチルもしくはプロピル；又は
   （ｉｉｉ）シクロプロピル；又は、
   （ｉｖ）式：
   

   

   
   の基（式中、前記Ｒ^１２基における炭素原子の総数が４以下である）；又は
   （ｖ）式：
   

   

   
   の基；又は
   （ｖｉ）式：
   

   

   
   の基（式中、Ｒ^２４は、Ｈ及びメチルから選択される）
   であるか、あるいは、
   （Ｂ）Ｃ２’とＣ３’との間に単結合が存在し、
   Ｒ ^２ は、
   

   

   
   であり、且つ：
   ｉ． Ｒ ^２６ａ 及びＲ ^２６ｂ は共にＨであり；又は
   ｉｉ． Ｒ ^２６ａ 及びＲ ^２６ｂ は共にメチルであり；又は
   ｉｉｉ． Ｒ ^２６ａ 及びＲ ^２６ｂ の一方はＨであり、且つ、他方はＣ _１−４ 飽和アルキル、Ｃ _２−３ アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、任意に置換されている）
   である、請求項１又は２に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
   ［式Ｉ］
4. （Ａ）Ｃ２とＣ３との間に二重結合が存在し、且つ、Ｒ^２は：
   （ｉ）メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される１〜３の置換基を有してよい、Ｃ_５−７アリール基；又は、
   （ｉｉ）メチル、エチルもしくはプロピル；又は、
   （ｉｉｉ）シクロプロピル；又は、
   （ｉｖ）式：
   

   

   
   の基（Ｒ^２基における炭素原子の総数が４以下である）；又は、
   （ｖ）式：
   

   

   
   の基；又は、
   （ｖｉ）式：
   

   

   
   （Ｒ^１４は、Ｈ及びメチルから選択される）の基；
   であるか、あるいは
   （Ｂ）Ｃ２とＣ３との間に単結合が存在し、Ｒ ^２ は
   

   

   
   であり、且つ、：
   ｉ． Ｒ ^1６ａ 及びＲ ^1６ｂ は共にＨであり；又は
   ｉｉ． Ｒ ^1６ａ 及びＲ ^1６ｂ は共にメチルであり；又は
   ｉｉｉ． Ｒ ^1６ａ 及びＲ ^1６ｂ の一方はＨであり、且つ、他方はＣ _１−４ 飽和アルキル、Ｃ _２−３ アルケニルから選択され、前記アルキル及びアルケニル基は、任意に置換される；
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
5. Ｒ^２０がＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｃが基：
   

   

   
   （式中、アスタリスクはＮ１０位への結合点を示し、Ｇ^２は末端基であり、Ｌ^３は共有結合又は切断可能なリンカーＬ^１であり、Ｌ^２は共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）と一緒に自壊性リンカーを形成する）
   である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
   ［式ＩＩ］
6. （ａ）Ｒ^２２は式ＩＩＩａで表され、Ａはフェニルであり、Ｑ^１は単結合であり、且つ、Ｑ^２は単結合であるか；又は
   （ｂ）Ｒ^２２は式ＩＩＩｂで表され、且つ、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は全てＨであり；且つ、
   ＸはＮＨ−Ｒ^Ｌ２’である、
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
7. （Ａ）Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’及びＹ’は、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９及びＹと同一であり、及び／又は
   （Ｂ）Ｌ−Ｒ ^Ｌ１ ’又はＬ−Ｒ ^Ｌ２ ’は基：
   

   

   
   （ここで、アスタリスクは前記ＰＢＤへの結合点を示し、Ａｂは前記抗体であり、Ｌ ^１ は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ ^１ と前記抗体とを連結する連結基であり、Ｌ ^２ は共有結合であるか、又はＯＣ（＝Ｏ）−と一緒に自壊性リンカーを形成する）であり、
   任意には、
   （ｉ） Ｌ ^１ はジペプチドを含み、且つ、ジペプチド、−ＮＨ−Ｘ _１ −Ｘ _２ −ＣＯ−における基−Ｘ _１ −Ｘ _２ −は、
   −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
   −Ｖａｌ−Ａｌａ−、
   −Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
   −Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
   −Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
   から選択され、又は
   （ｉｉ） Ｃ（＝Ｏ）Ｏ及びＬ ^２ が一緒になって基：
   

   

   
   （アスタリスクは前記ＰＢＤへの結合点を示し、波線は前記リンカーＬ ^１ への結合点を示し、ＹはＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又はＣ（＝Ｏ）Ｏであり、且つ、ｎは０〜３である）
   を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
8. Ｄ^Ｌが、ＣｏｎｊＡ，ＣｏｎｊＢ、ＣｏｎｊＣ、ＣｏｎｊＤ、及びＣｏｎｊｕＥを含む群から選択される請求項１に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
   

   

   
   

   
9. 前記抗体は、
   （Ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメイン、を含み、及び、任意には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインをさらに含み、及び／又は
   （Ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１に従う配列を有するＶＨドメイン、
   を含み、及び任意には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２に従う配列を有するＶＨドメインをさらに含む、
   請求項１〜８においずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
10. 薬物（Ｄ）の抗体（Ａｂ）に対する薬物負荷（ｐ）が１〜約８の整数であり、
    薬物（Ｄ）の抗体（Ａｂ）に対する前記薬物負荷(ｐ)が１、２、３、又は４であるか、又は
    抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物中の抗体当たりの平均薬物負荷が約２〜約５である、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
11. ＣＤ２５＋ｖｅ細胞の近傍の腫瘍性ＣＤ２５−ｖｅ細胞に対する細胞傷害を引き起こす方法における使用のためのコンジュゲートであって、前記方法が請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を実施することを含む、コンジュゲート。
12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載のコンジュゲートによる治療のための被験体を選択する方法における使用のためのコンジュゲートであって、前記方法は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を同定するために前記被験体をスクリーニングすることを含む、
    任意には、前記スクリーニングが、免疫組織化学によってＣＤ２５＋ｖｅ細胞を同定するコンパニオン診断によって行われる、コンジュゲート。
13. 被験体における増殖性疾患を治療する方法における使用のためのコンジュゲートであって、前記方法が、
    （ｉ）ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の被験体における存在を同定すること；
    （ｉｉ）請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を被験体に投与すること；
    を含み、
    任意には、前記同定することが、免疫組織化学によってＣＤ２５＋ｖｅ細胞を同定するコンパニオン診断によって行われる、コンジュゲート。
14. 前記ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方が腫瘍細胞であり、及び／又は
    前記増殖性疾患が、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫であり、
    任意には、前記非ホジキンリンパ腫が、
    末梢Ｔ細胞リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；慢性リンパ球性白血病；未分化大細胞リンパ腫；急性骨髄性白血病；フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病；
    から選択される、
    請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
15. 前記ＣＤ２５＋ｖｅ細胞が腫瘍浸潤リンパ球であり、
    任意には、前記新生物又は新生細胞は、非血液学的がんであるか、又は非血液学的がんにおいて存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。
16. 前記新生物又は新生細胞は、
    （ｉ）固形腫瘍であるか、又は固形腫瘍において存在する、
    （ｉｉ）悪性である、及び／又は
    （ｉｉｉ）転移性である、
    請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法における使用のためのコンジュゲート。