HRP20200032T1 - Antitijelo lijek konjugati - Google Patents

Antitijelo lijek konjugati Download PDF

Info

Publication number
HRP20200032T1
HRP20200032T1 HRP20200032TT HRP20200032T HRP20200032T1 HR P20200032 T1 HRP20200032 T1 HR P20200032T1 HR P20200032T T HRP20200032T T HR P20200032TT HR P20200032 T HRP20200032 T HR P20200032T HR P20200032 T1 HRP20200032 T1 HR P20200032T1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
alkylene
substituents
substituted
optionally
Prior art date
Application number
HRP20200032TT
Other languages
English (en)
Inventor
Cármen CUEVAS MARCHANTE
Juan Manuel DOMÍNGUEZ CORREA
Andrés FRANCESCH SOLLOSO
María GARRANZO GARCÍA-IBARROLA
María José MUNOZ ALONSO
Francisco SÁNCHEZ MADRID
Juan Manuel ZAPATA HERNÁNDEZ
Alicia García Arroyo
Maria Ángeles URSA PECHARROMÁN
Original Assignee
Pharma Mar S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharma Mar S.A. filed Critical Pharma Mar S.A.
Publication of HRP20200032T1 publication Critical patent/HRP20200032T1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Claims (31)

1. Konjugat lijeka koji sadrži segment lijeka kovalentno vezan za ostatak konjugata lijeka, spoj koji ima formulu [D-(X)b-(AA)w-(L)-]n-Ab, gdje D je segment lijeka odabran od formula (Ia) i (Ib), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog,
gdje valovite linije od (Ia) i (Ib) označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L; A je odabran od gdje valovite linije segmenta A označavaju točku kovalentnog vezivanja za ostatak segmenta lijeka; svaki od R1, R2 i R3 je nezavisno odabran od vodika, ORa, OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb, NRaC(=NRa)NRaRb, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; R3' je odabran od vodika, CORa, COORa, CONRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, P(O)(Ra)Rb, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; R11 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, CORa, COORa, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, ili R11 i R12 zajedno sa odgovarajućim atomom N i atomom C za koji su vezani mogu da formiraju 5- do 14-očlanu supstituiranu ili nesupstituiranu nezasićenu ili zasićenu heterocikličnu grupu koja ima jedan ili više prstenova i koja po izboru sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma odabranih od atoma kisika, dušika i sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima) dodatno atomu dušika iz NR11, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; R13 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, CORa, COORa, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, i supstituiranog ili nesupstituiranog C4-C12 alkeninila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila i supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; R18 je odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, C1-C12 alkil grupa koje mogu po izboru biti supstituirane sa najmanje jednom grupom Rx, aril grupa koje imaju od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više aromatičnih prstenova, pri čemu navedene aril grupe su po izboru supstituirane sa jednim ili više supstituenata Rx, i 5- do 14-očlanih supstituiranih ili nesupstituiranih nezasićenih ili zasićenih heterocikličnih grupa koje imaju jedan ili više prstenova, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; R27 je odabran od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila i halogena; svaki od Ra i Rb je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C12 alkila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkenila, supstituiranog ili nesupstituiranog C2-C12 alkinila, supstituiranih ili nesupstituiranih aril grupa koje imaju od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više prstenova, i 5- do 14-očlanih supstituiranih ili nesupstituiranih nezasićenih ili zasićenih heterocikličnih grupa koje imaju jedan ili više prstenova, gdje su opcionalni supstituenti jedan ili više supstituenata Rx; supstituenti Rx su odabrani iz grupe koja se sastoji od C1-C12 alkil grupa koje mogu biti po izboru supstituirane sa najmanje jednom grupom Ry, C2-C12 alkenil grupa koje mogu biti po izboru supstituirane sa najmanje jednom grupom Ry, C2-C12 alkinil grupa koje mogu biti po izboru supstituirane sa najmanje jednom grupom Ry, halogenih atoma, okso grupa, tio grupa, cijano grupa, nitro grupa, ORy, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, S(O)Ry, SO2Ry, P(O)(Ry)ORz, NRyRz, NRyCORz, NRyC(=O)NRyRz, NRyC(=NRy)NRyRz, aril grupa koje imaju od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više prstenova koje mogu po izboru biti supstituirane sa jednim ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti odabrani iz grupe koja se sastoji od Ry, ORy, OCORy, OCOORy, NRyRz, NRyCORz i NRyC(=NRy)NRyRz, aralkil grupa koje sadrže alkil grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljika supstituiranu sa opcionalno supstituiranom aril grupom kao što je definirano iznad, aralkiloksi grupa koje sadrže alkoksi grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljika supstituiranu sa opcionalno supstituiranom aril grupom kao što je definirano iznad, i 5- do 14-očlane zasićene ili nezasićene heterociklične grupe koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena heterociklična grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Ry, i gdje postoji više od jednog opcionalnog supstituenta na bilo kojoj danoj grupi opcionalni supstituenti Ry mogu biti isti ili različiti; svaki Ry i Rz je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, C1-C12 alkil grupa, C1-C12 alkil grupa koje su supstituirane sa najmanje jednim atomom halogena, aralkil grupa koje sadrže C1-C12 alkil grupu koja je supstituirana sa aril grupom koja ima od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više prstenova i heterocikloalkil grupa koje sadrže C1-C12 alkil grupu koja je supstituirana sa 5- do 14-očlanom nezasićenom ili zasićenom heterocikličnom grupom koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima); i svaka isprekidana linija predstavlja opcionalno dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada su R25 i bilo R26 bilo R27 odsutni; L je vezujuća grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za Ab (valovita linija na desno) i (AA)w ako postoji, ili (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo); R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -C3-C8 karbociklo, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C18 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C18 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C6-C18 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-, -(C3-C8 karbociklo)-C1-C12 alkilen-, -C5-C14 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C14 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C14 heterociklo)-C1-C12 alkilen-gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx; M je odabran iz grupe koja se sastoji od -C1-C6 alkilen-, -C1-C6 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-, -(CH2CH2O)s-, -C1-C6 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-CON(H ili C1-C6alkil-C1-C6 alkilen-, fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, fenilen-C1-C6 alkilen- gdje fenilen segment može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx i -C1-C6 alkilen-CON(H ili C1-C6alkil)C1-C6 alkilen-; Q je odabran iz grupe koja se sastoji od -N(H ili C1-C6 alkil)fenilen- i -N(H ili C1-C6alkil)-(CH2)s; r je cijeli broj u opsegu od 1 do 10; i s je cijeli broj u opsegu od 1 do 10; (AA)w je formule (II): gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); R21 je, pri svakom pojavljivanju, odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, izobutila, sek-butila, benzila, p-hidroksibenzila, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-piridilmetil-, 3-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenil, cikloheksil,
i w je cijeli broj u opsegu od 0 do 12; X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od: -CONH-(C1-C6 alkilen)NH-; -COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-; -CONH-(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-; -CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-; -COCH2N H-COCH2-N H-; -COCH2NH-; -CONH-(C1-C6 alkilen)S-; -CONH-(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-; -(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-; -(C1-C6 alkilen)S-; -(C1-C6 alkilen)NH-; i -(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-. b je cijeli broj od 0 ili 1; Ab je segment koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 1 do 20.
2. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, gdje: L je vezujuća grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od: i gdje: valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za Ab (valovita linija na desno) i (AA)w ako postoji, ili (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo); R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C12 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C6-C12 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C5-C12 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C12 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C12 heterociklo)-C1-C12 alkilen-gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx; M je odabran iz grupe koja se sastoji od -C1-C6 alkilen-, -C1-C6 alkilen-(C3-C8 karbociklo)- i fenilena koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx; r je cijeli broj u opsegu od 1-6; (AA)w je formule (II): gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); R21 je, pri svakom pojavljivanju, odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, izobutila, sek-butila, benzila, p-hidroksibenzila, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CONH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -(CH2)3NHCHO, -(CH2)4NHC(=NH)NH2, -(CH2)4NH2, -(CH2)4NHCOCH3, -(CH2)4NHCHO, -(CH2)3NHCONH2, -(CH2)4NHCONH2, -CH2CH2CH(OH)CH2NH2, 2-piridilmetil-, 3- piridilmetil-, 4-piridilmetil-, fenila, cikloheksila,
w je cijeli broj u opsegu od 0 do 12; gdje X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH-(C1-C6 alkilen)NH-, -COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-, -CONH-(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-, -CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -COCH2-NH-, -CONH-(C1-C6 alkilen)S-, -CONH-(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-, -(C1-C6 alkilen)NHCO(C1-C6 alkilen)S-, -(C1-C6 alkilen)S-, -(C1-C6 alkilen)NH- i -(C1-C6 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx)-NH-; D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog gdje: R1 je odabran od vodika, ORa i OCORa, gdje Ra je odabran od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; R2 i R3 su svaki nezavisno odabrani od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; R3' je odabran od vodika, CORa, i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje Ra je supstituiran ili nesupstituiran C1-C6 alkil, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; Svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran od vodika i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; R11 i R13 su nezavisno odabrani od vodika i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: vodika i supstituiranih ili nesupstituiranih C1-C6 alkil grupa gdje opcionalni supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, okso grupa, atoma halogena, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, NRyRz i NRyCORz, gdje svaki od Ry i Rz je odabran od atoma vodika i alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika; R18 je odabran od vodika, C1-C6 alkil grupe koja može po izboru biti supstituirana sa najmanje jednom grupom Rx, aril grupe koja ima od 6 do 12 atoma ugljika u jednom ili više aromatičnih prstenova, pri čemu su navedene aril grupe po izboru supstituirane sa jednim ili više supstituenata Rx i 5- do 10-očlane nezasićene ili zasićene heterociklične grupe koja ima jedan ili više prstenova, pri čemu je navedena heterociklična grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, gdje supstituenti Rx su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, atoma halogena, alkilamino grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika i dialkilamino grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika; R27 je odabran od vodika, halogena i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; svaka isprekidana linija predstavlja opcionu dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni; segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je antitijelo ili antigen-vezujući fragment istog i odabrano je iz grupe koja se sastoji od humanog antitijela, antigen-vezujućeg fragmenta humanog antitijela, humaniziranog antitijela, antigen-vezujućeg fragmenta humaniziranog antitijela, himernog antitijela, antigen-vezujućeg fragmenta himernog antitijela, glikoziliranog antitijela i glikoziliranog antigen vezujućeg fragmenta; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 1 do 12.
3. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V): gdje: R19 je odabran od -C1-C8 alkilen-, -O-(C1-C8 alkilen), -C1-C8 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx i -C6-C12 arilen-C1-C8 alkilen-gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx; M je odabran iz grupe koja se sastoji od -C1-C3 alkilen- i -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-; (AA)w je formule (II) gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); R21 je, pri svakom pojavljivanju, odabran iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, sek-butila, benzila, indolilmetila, -(CH2)3NHCONH2,-(CH2)4NH2, -(CH2)3NHC(=NH)NH2 i -(CH2)4NHC(=NH)NH2; w je cijeli broj od 0 do 6; X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog gdje: R1 je vodik ili metoksi; svaki od R2 i R3 je vodik; R3' je vodik; svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran od vodika, supstituiranog i nesupstituiranog metila, supstituiranog i nesupstituiranog izopropila i supstituiranog i nesupstituiranog terc-butila, gdje po izboru supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; svaki od R11 i R13 je vodik; svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: vodika i supstituiranih ili nesupstituiranih C1-C6 alkil grupa, gdje po izboru supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, okso grupa, atoma halogena, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, NRyRz, NRyCORz, gdje svaki od Ry i Rz je odabran od atoma vodika i alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika; R18 je odabran od vodika, C1-C6 alkil grupe koja može po izboru biti supstituirana sa najmanje jednom grupom Rx, i fenil grupe koja je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata RX; R27 je atom vodika ili atom hlora; svaka isprekidana linija predstavlja opcionalnu dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni; segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je antitijelo ili antigen-vezujući fragment istog, gdje antitijelo ili antigen-vezujući fragment je monoklonsko antitijelo koje se imunospecifično vezuje za antigene stanica raka, virusne antigene, antigene stanica koje proizvode autoimuna antitijela povezana sa autoimunom bolešću, mikrobne antigene, i poželjno monoklonsko antitijelo koje se imunospecifično veže za antigene stanica raka; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 8.
4. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V): gdje: R19 je odabran od -C1-C6 alkilen-, -fenilen-C1-C6 alkilen- gdje fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban bilo vezan za drugi segment u ugljikovom lancu može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, aril grupa koje imaju od 6 do 12 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, i poželjno R19 je C1-C6 alkilen grupa; M je -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); R22 je odabran od metila, benzila, izopropila, sek-butila i indolilmetila; R23 je odabran od metila, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 i -(CH2)3NHC(=NH)NH2; X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog gdje: R1 je vodik ili metoksi; svaki od R2 i R3 je vodik; R3' je vodik; svaki od R5, R7, R8, R9 i R10 je vodik; svaki od R4 i R6 je metil; svaki od R11 i R13 je vodik; R12 je izopropil, terc-butil ili benzil; svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika i C1-C6 alkil grupe, poželjno vodika i metila; R18 je odabran od vodika i fenila, poželjno vodika; R27 je atom vodika ili atom hlora; svaki par ugljika povezan sa jednom ili više isprekidanih linija je vezan preko dvostrukih veza; segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je monoklonsko antitijelo odabrano iz grupe koja se sastoji od Abciksimaba, Alemtuzumaba, Basiliksimaba, Bevacizumaba, Cetuksimaba, Daklizumaba, Glembatumumaba, Gemtuzumaba, Ibritumomaba, Inotuzumaba, Labetuzumaba, Lorvotuzumaba, Milatuzumaba, Nimotuzumaba, Omalizumaba, Palivizumaba, Panitumumaba, Pinatuzumaba, Rituksimaba,Vorsetuzumaba, Trastuzumaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela, ili njihovog imunološki aktivnog dijela, i poželjno antitijelo je odabrano od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5.
5. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V): gdje: R19 je -C3-C6 alkilen-; M je -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH- COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran iz slijedeće grupe:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L; segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5.
6. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 5, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
7. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 5, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
8. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, odabran od formula (IV) i (V): gdje: R19 je -C3-C6 alkilen-; M je -C1-C3 alkilen-(C5-C7 karbociklo)-; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, a valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)-NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L; segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5.
9. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 4 ili patentnom zahtjevu 8, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
10. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 4 ili patentnom zahtjevu 8, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivni dio.
11. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, formule (IV): gdje: R19 je -C5 alkilen-; b je 1; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): gdje R22 je izopropil, R23 je -(CH2)3NHCONH2, a valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); i X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH(CH2)3NHCOOCH2-fenilen-NH- i -CONH(CH2)3NH-;ili formule (V) gdje M je -metil-cikloheksilen-; b je 1; w je 0; i X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH(CH2)3-S- i -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-; D je segment lijeka formule (la), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L; segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dujela; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u formulama (IV) ili (V) prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5, i poželjno 4.
12. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 11, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
13. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 11, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
14. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 1, formule (IV): gdje R19 je -C5 alkilen-; b je 1; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, a valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za (X)b ako postoji, ili segment lijeka (valovita linija na lijevo) i za veznik (valovita linija na desno); i X je grupa za produžavanje odabrana od -(CH2)3NHCOOCH2-fenilen-NH-, i --(CH2)3NH-; ili formule (V) gdje M je -metil-cikloheksilen-; b je 1; w je 0; i X je grupa za produžavanje odabrana od -(CH2)3S- i -(CH2)3NHCO(CH2)2S-; D je segment lijeka formule (Ib), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovite linije označavaju točku kovalentnog vezivanja za (X)b ako postoji, ili (AA)w ako postoji, ili vezujuću grupu L; segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela; i n je odnos grupe [D-(X)b-(AA)w-(L)-] gdje L je kao što je definirano u (IV) ili (V) prema segmentu koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto i u opsegu je od 3 do 5, i poželjno 4.
15. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 14, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
16. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 14, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
17. Antitijelo lijek konjugat prema patentnom zahtjevu 11, odabran iz grupe koja se sastoji od:
gdje svaki od je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
18. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 8, odabran iz grupe koja se sastoji od:
gdje svaki od je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba, anti-CD4 antitijela, anti-CD5 antitijela i anti-CD13 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
19. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 17 ili patentnom zahtjevu 18, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je odabran od Trastuzumaba, Rituksimaba i anti-CD4 antitijela ili njihovog imunološki aktivnog dijela.
20. Konjugat lijeka prema patentnom zahtjevu 17 ili patentnom zahtjevu 18, gdje segment Ab koji sadrži najmanje jedno antigen vezujuće mjesto je Trastuzumab ili njegov imunološki aktivan dio.
21. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H, gdje: L1 je veznik odabran iz grupe formula koja se sastoji od:
gdje svaka od valovitih linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X; G je odabran od halo, -O-mezil i-O-tozil; J je odabran od halo, hidroksi, -N-sukcinimidoksi, -O-(4-nitrofenil), -O-pentafluorofenil, -O-tetrafluorofenil i -O-C(O)-OR20; R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -C3-C8 karbociklo, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C18 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C18 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, - C6-C18 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C3-C8 karbociklo)-, -(C3-C8 karbociklo)-C1-C12 alkilen-, -C5-C14 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C14 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C14 heterociklo)-C1-C12 alkilen-, gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu je navedena grupa po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od gore navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx; R20 je C1-C12 alkil ili aril grupa koja ima od 6 do 18 atoma ugljika u jednom ili više aromatičnih prstenova, pri čemu navedene aril grupe po izboru su supstituirane sa jednim ili više supstituenata Rx; r je cijeli broj u opsegu od 1-10; i svaki od D, X, AA i w je kao što je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20.
22. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21, gdje: L1 je veznik formule: gdje: valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X; R19 je odabran od -C1-C12 alkilen-, -O-(C1-C12 alkilen), -C6-C12 arilen u jednom ili više prstenova koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C6-C12 arilen-C1-C12 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C5-C12 heterociklo- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena grupa po izboru je supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C1-C12 alkilen-(C5-C12 heterociklo)- gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena grupa po izboru je supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(C5-C12 heterociklo)-C1-C12 alkilen-gdje navedena heterociklo grupa može biti zasićena ili nezasićena grupa koja ima jedan ili više prstenova i koja sadrži najmanje jedan atom kisika, dušika ili sumpora u navedenom(im) prstenu(ovima), pri čemu navedena grupa po izboru je supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -(OCH2CH2)r- i -CH2-(OCH2CH2)r-, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx; r je cijeli broj u opsegu od 1-6; i svaki od D, X, AA i w je kao što je definirano u bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20.
23. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje: L1 je veznik formule: gdje: valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X; R19 je odabran od -C1-C8 alkilen-, -O-(C1-C8 alkilen), -C1-C3 alkilen-C6-C12 arilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, -C6-C12 arilen-C1-C8 alkilen- gdje arilen grupa je u jednom ili više prstenova koja može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment ugljikovog lanca može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx; (AA)w je formule (II): gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno); gdje R21 je odabran, pri svakom pojavljivanju, iz grupe koja se sastoji od vodika, metila, izopropila, sek-butila, benzila, indolilmetila, -(CH2)3NHCONH2,-(CH2)4NH2, - (CH2)3NHC(=NH)NH2 i -(CH2)4NHC-(=NH)NH2, i w je cijeli broj od 0 do 6; X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-,-COO-CH2-fenilen-NH, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -COCH2NH-COCH2-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)-NHCO(CrC3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; i D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog:
gdje valovite linije od (Ia) i (Ib) označavaju točku kovalentnog vezivanja za X; A je odabran od gdje valovite linije segmenta A označavaju točku kovalentnog vezivanja za ostatak segmenta lijeka; R1 je odabran od vodika, ORa i OCORa, gdje Ra je odabran od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; R2 i R3 su svaki nezavisno odabrani od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; R3' je odabran od vodika, CORa, i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje Ra je supstituiran ili nesupstituisan C1-C6 alkil, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; svaki od R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i R12 je nezavisno odabran od vodika i supstituiranog i nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; svaki od R11 i R13 je nezavisno odabran od vodika i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od: vodika i supstituiranih ili nesupstituiranih C1-C6 alkil grupa gdje opcionalni supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, hidroksil grupa, okso grupa, atoma halogena, OCORy, OCOORy, CORy, COORy, OCONRyRz, CONRyRz, NRyRz, NRyCORz gdje svaki od Ry i Rz je odabran od atoma vodika i alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika. R18 je odabran od vodika, C1-C6 alkil grupe koja može po izboru biti supstituirana sa najmanje jednom grupom Rx, i fenil grupe koja je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata RX; R27 je odabran od vodika, halogena i supstituiranog ili nesupstituiranog C1-C6 alkila, gdje opcionalni supstituenti su jedan ili više supstituenata Rx; i svaka isprekidana linija predstavlja opcijsku dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji R25 je vezan i C atoma za koji R26 i R27 su vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni.
24. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje: L1 je grupa formule: gdje: valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X; R19 je odabran od -C1-C6 alkilen-, fenilen-C1-C6 alkilen- gdje fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, gdje svaki od iznad navedenih alkilen supstituenata bilo zaseban ili vezan za drugi segment u ugljikovom lancu može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, aril grupa koje imaju od 6 do 12 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, i poželjno R19 je C1-C6 alkilen grupa; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno); R22 je odabran od metila, benzila, izopropila, sek-butila i indolilmetila; R23 je odabran od metila, -(CH2)4NH2, -(CH2)3NHCONH2 i -(CH2)3NHC(=NH)NH2; X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -CONH(C2-C4 alkilen)NHCOO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata Rx odabranim iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO-(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH- COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; i D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog:
gdje valovite linije od (Ia) i (Ib) označavaju točku kovalentnog vezivanja za X; A je odabran od gdje valovite linije segmenta A označavaju točku kovalentnog vezivanja za ostatak segmenta lijeka; R1 je vodik ili metoksi; svaki od R2 i R3 je vodik; R3' je vodik; svaki od R5, R7, R8, R9 i R10 je vodik; svaki od R4 i R6 je metil; R12 je izopropil, terc-butil ili benzil; svaki od R11 i R13 je vodik; svaki od R15, R16, R17, R17', R18', R24, R24', R25 i R26 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od vodika i C1-C6 alkil grupe, poželjno vodika i metila; R18 je odabran od vodika i fenila, i poželjno vodika; R27 je vodik ili halogen; i svaka isprekidana linija predstavlja opcijsku dodatnu vezu, ali kada trostruka veza postoji između C atoma za koji je R25 vezan i C atoma za koji su R26 i R27 vezani, tada R25 i bilo R26 bilo R27 su odsutni.
25. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje: L1 je veznik formule: gdje: valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X; R19 je -C3-C6 alkilen-; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): R22 je izopropil, R23 is-(CH2)3NHCONH2, gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno); X je grupa za produžavanje odabrana iz grupe koja se sastoji od -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-, -COO-CH2-fenilen-NH-, gdje navedena fenilen grupa može po izboru biti supstituirana sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa, -CONH-(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-, -CONH-(C2-C4 alkilen)S-, -CONH-(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NHCO(C1-C3 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)S-, -(C2-C4 alkilen)NH- i -(C2-C4 alkilen)NH-COO-CH2-(fenilen koji može po izboru biti supstituiran sa od jednim do četiri supstituenta Rx odabrana iz grupe koja se sastoji od alkil grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, alkoksi grupa koje imaju od 1 do 6 atoma ugljika, atoma halogena, nitro grupa i cijano grupa)-NH-; i D je segment lijeka formule (Ia) ili formule (lb), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od slijedeće grupe:
i gdje valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za X.
26. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 ili formule D-X-(AA)w-H prema patentnom zahtjevu 21 gdje: L1 je grupa formule: gdje: valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za (AA)w ako postoji, ili za X; R19 je -C5 alkilen-; w je 0 ili 2, i gdje w je 2, tada (AA)w je formule (III): gdje R22 je izopropil, R23 je-(CH2)3NHCONH2, gdje valovite linije označavaju točku kovalentnih vezivanja za X (valovita linija na lijevo) i za L1 ili za atom vodika (valovita linija na desno); X je grupa za produžavanje odabrana od -CONH(CH2)3NHCOOCH2-fenilen-NH-,-CONH(CH2)3NH-, -CONH(CH2)3-S- i -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-; i D je segment lijeka formule (Ia), ili farmaceutski prihvatljiva sol, ester, solvat, tautomer ili stereoizomer istog odabran od:
gdje valovita linija označava točku kovalentnog vezivanja za X.
27. Spoj formule D-X-(AA)w-L1 prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 21 do 26 odabrano od:
i
28. Spoj formule D-X-(AA)w-H prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 21 do 26 odabrano od:
29. Konjugat lijeka prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20, za primjenu kao medikament.
30. Konjugat lijeka prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20 za primjenu u liječenju raka, i poželjnije raka odabranog od raka pluća, kolorektalnog raka, raka dojke, karcinoma pankreasa, raka bubrega, leukemije, multiplog mijeloma, limfoma i raka ovarija.
31. Farmaceutska kompozicija koja sadrži konjugat lijeka prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 20 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
HRP20200032TT 2013-05-31 2020-01-09 Antitijelo lijek konjugati HRP20200032T1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1309807.4A GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-05-31 Antibody drug conjugates
EP14732514.6A EP3003386B1 (en) 2013-05-31 2014-06-02 Antibody drug conjugates
PCT/EP2014/061392 WO2014191578A1 (en) 2013-05-31 2014-06-02 Antibody drug conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20200032T1 true HRP20200032T1 (hr) 2020-03-20

Family

ID=48805601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20200032TT HRP20200032T1 (hr) 2013-05-31 2020-01-09 Antitijelo lijek konjugati

Country Status (29)

Country Link
US (2) US11224663B2 (hr)
EP (1) EP3003386B1 (hr)
JP (1) JP6412114B2 (hr)
KR (2) KR102340681B1 (hr)
CN (1) CN105451775B (hr)
AR (2) AR096461A1 (hr)
AU (1) AU2014273052B2 (hr)
BR (1) BR112015029816B1 (hr)
CA (1) CA2914041C (hr)
CL (1) CL2015003481A1 (hr)
CY (1) CY1122662T1 (hr)
DK (1) DK3003386T3 (hr)
ES (1) ES2778045T3 (hr)
GB (1) GB201309807D0 (hr)
HR (1) HRP20200032T1 (hr)
IL (1) IL242571B (hr)
LT (1) LT3003386T (hr)
MX (1) MX356431B (hr)
MY (1) MY176579A (hr)
NZ (1) NZ715646A (hr)
PL (1) PL3003386T3 (hr)
PT (1) PT3003386T (hr)
RS (1) RS59855B1 (hr)
RU (1) RU2669812C2 (hr)
SG (1) SG11201509563UA (hr)
SI (1) SI3003386T1 (hr)
UA (1) UA119327C2 (hr)
WO (1) WO2014191578A1 (hr)
ZA (1) ZA201508487B (hr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2994544C (en) * 2015-08-03 2021-03-30 Enb Therapeutics, Llc Compositions and methods for treating cancers associated with etbr activation
EP3423105B1 (en) 2016-03-02 2021-05-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
EP3381474A1 (en) * 2017-03-27 2018-10-03 Alfasigma S.p.A. Histone deacetylase inhibitors-based antibody drug conjugates (adcs) and use in therapy
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
KR20200094185A (ko) * 2017-11-30 2020-08-06 시애틀 지네틱스, 인크. 약물 링커 화합물의 제조방법
SG11202004865SA (en) * 2017-12-01 2020-06-29 Abbvie Inc Anti-cd40 antibody drug conjugates
MA54673A1 (fr) 2018-01-08 2022-08-31 Regeneron Pharma Stéroïdes et leurs conjugués-anticorps
AU2019403554A1 (en) 2018-12-21 2021-06-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tubulysins and protein-tubulysin conjugates
KR102501394B1 (ko) * 2019-05-02 2023-02-21 주식회사 레고켐 바이오사이언스 트리스 구조를 가지는 링커를 포함하는 리간드-약물 접합체
US20220226496A1 (en) * 2019-05-02 2022-07-21 Legochem Biosciences, Inc. Ligand-drug conjugate including linker having tris structure
US20220409734A1 (en) * 2019-05-10 2022-12-29 Yutaka Nishimoto Antibody drug conjugates
WO2020233174A1 (zh) * 2019-05-20 2020-11-26 烟台迈百瑞国际生物医药有限公司 一种抗体药物偶联物中间体的一锅法制备工艺
CN114262377B (zh) * 2021-10-28 2024-03-22 新疆优迈生物技术有限公司 一种阻断cd70与其配体cd27结合的抗人cd70纳米抗体的制备方法及其编码序列

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE516818T1 (de) 2002-07-31 2011-08-15 Seattle Genetics Inc Auristatin-konjugate und ihre verwendung zur behandlung von krebs, einer autoimmunkranheit oder einer infektionskrankheit
WO2004073656A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
EP1817059A2 (en) 2004-12-01 2007-08-15 Genentech, Inc. Conjugates of 1,8-bis-naphthalimides with an antibody
EP1864682A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-12 Sanofi-Aventis Leptomycin derivatives
SG174830A1 (en) * 2006-06-16 2011-10-28 Pharma Mar Sa Antitumoral dihydropyran-2-one compounds
EP2597091B1 (en) * 2007-12-20 2016-04-20 Pharma Mar, S.A. Antitumoral Compounds
ES2728163T3 (es) 2008-05-23 2019-10-22 Wyeth Llc Compuestos de triazina como inhibidores de PI3 cinasa y mTOR
US8900589B2 (en) 2008-07-15 2014-12-02 Genetech, Inc. Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds
WO2010149688A2 (en) * 2009-06-24 2010-12-29 Pharma Mar, S.A. Antitumoral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR096461A1 (es) 2015-12-30
RU2015156499A (ru) 2017-06-30
KR20210156848A (ko) 2021-12-27
UA119327C2 (uk) 2019-06-10
RU2669812C2 (ru) 2018-10-16
AR123672A2 (es) 2023-01-04
PT3003386T (pt) 2020-01-21
SI3003386T1 (sl) 2020-03-31
MY176579A (en) 2020-08-17
CL2015003481A1 (es) 2016-08-19
CA2914041C (en) 2021-12-07
SG11201509563UA (en) 2015-12-30
DK3003386T3 (da) 2020-01-27
EP3003386B1 (en) 2019-10-16
ZA201508487B (en) 2017-11-29
RS59855B1 (sr) 2020-02-28
PL3003386T3 (pl) 2020-04-30
IL242571B (en) 2019-10-31
NZ715646A (en) 2019-05-31
AU2014273052A1 (en) 2016-01-28
ES2778045T3 (es) 2020-08-07
BR112015029816B1 (pt) 2022-10-04
LT3003386T (lt) 2020-01-27
US11224663B2 (en) 2022-01-18
CA2914041A1 (en) 2014-12-04
MX2015016417A (es) 2016-07-05
BR112015029816A2 (pt) 2017-07-25
MX356431B (es) 2018-05-29
GB201309807D0 (en) 2013-07-17
US20220168436A1 (en) 2022-06-02
CN105451775B (zh) 2019-09-06
CN105451775A (zh) 2016-03-30
RU2015156499A3 (hr) 2018-03-27
CY1122662T1 (el) 2021-03-12
AU2014273052B2 (en) 2018-03-08
JP6412114B2 (ja) 2018-10-24
KR102448393B1 (ko) 2022-09-28
WO2014191578A1 (en) 2014-12-04
EP3003386A1 (en) 2016-04-13
KR20160030132A (ko) 2016-03-16
JP2016526042A (ja) 2016-09-01
US20160129128A1 (en) 2016-05-12
KR102340681B1 (ko) 2021-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20200032T1 (hr) Antitijelo lijek konjugati
RU2018119296A (ru) Конъюгаты антитела, содержащие агонисты толл-подобного рецептора
JP2020019787A5 (hr)
JP2019532056A5 (hr)
HRP20211125T1 (hr) Konjugati protutijelo-lijek koji se temelje na eribulinu i postupci uporabe
ES2814227T3 (es) Anticuerpos anti-CD123 y conjugados de los mismos
CN105849086B (zh) 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用
JP2019520352A5 (hr)
JP2012522512A5 (hr)
JP2016523810A5 (hr)
RU2016111137A (ru) Сконструированные конъюгаты против dll3 и способы применения
CN110099682A (zh) 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用
JP2012522513A5 (hr)
RU2014124984A (ru) Конъюгаты антитело-лекарственное средство и родственные соединения, композиции и способы
RU2016129894A (ru) Ковалентно связанные конъюгаты хеликар-антитело против хеликара и их применения
JP2016531915A5 (hr)
CN108026123A (zh) 用于偶联的亲水链接体
ES2795818T3 (es) Anticuerpos CD48 y conjugados de los mismos
RU2014138474A (ru) Новые модуляторы и способы применения
HRP20161029T1 (hr) Protutijela anti-cd79b i imunokonjugati kao i postupci njihove uporabe
FI3316909T3 (fi) NTB-A-vasta-aineita ja liittyviä koostumuksia ja menetelmiä
JP2011504460A5 (hr)
JP2009501800A5 (hr)
RU2014120629A (ru) Антиген-связывающий белок и его применение в качестве продукта для адресной доставки при лечении рака
JP2016512832A5 (hr)