ES2728163T3 - Compuestos de triazina como inhibidores de PI3 cinasa y mTOR - Google Patents

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Zecheng Chen
Christoph M Dehnhardt
Santos Osvaldo Dos
Santos Efren Guillermo Delos
Arie Zask
Jeroen C Verheijen
Joshua Aaron Kaplan
David J Richard
Semiramis Ayral-Kaloustian
Tarek S Mansour
Ariamala Gopalsamy
Kevin J Curran
Mengxiao Shi
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Abstract

Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il- 1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en las sales de acetato, aluminio, amsonato (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonato), benzatina (N,N'-dibenciletilenediamina), bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato (alcanforsulfonato), carbonato, cloruro, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato (alcanforsulfonato), esilato (etanosulfonato), etilendiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina(N,N'-bis(dehidroabietil)etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3- hidroxi-2-naftoato, yoduro, isotionato (2-hidroxietanosulfonato), lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, litio, magnesio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol), mesilato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina de amonio, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenobis-3-hidroxi-2-naftoato, o embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potasio, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramate, tanato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro-1,3- dimetil-1H-purin-2,6-di-ona), trietyoduro, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol), valerato y zinc.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de triazina como inhibidores de PI3 cinasa y mTOR
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de [1,3,5]triazina 2,4,6-sustituidos en los que un sustituyente es un grupo morfolino, tetrahidropiranilo o dihidropiranilo opcionalmente sustituido, que inhibe a PI3 cinasa y a mTOR, a procedimientos para prepararlos, sus usos en terapia y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como "PI") es uno de los fosfolípidos en las membranas celulares. En los últimos años, se ha evidenciado que el PI también desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares. Está de sobra demostrado en la técnica que el (4,5) bisfosfonato de PI (PI(4,5)P2 o PIP2) se degrada en diacilglicerol y (1,4,5) trifosfato de inositol por medio de la fosfolipasa C para inducir la activación de proteína cinasa C y la movilización de calcio intracelular, respectivamente [M. J. Berridge y col., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
La fosfatidilinositol-3 cinasa ("PI3K") es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol [D. Whitman y col., Nature, 332, 664 (1988)]. Existen diversos subtipos de PI3K. Recientemente se han identificado tres subtipos principales de PI3K basándose en su especificidad de sustrato in vitro y estos tres se han denominado clase I (a y b), clase II y clase III [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267(1997)].
Hasta la fecha, el subtipo de PI3K más exhaustivamente investigado es la clase Ia. Dentro del subtipo de la clase Ia existen tres isoformas (a, p y 5) que existen como dímeros de las mismas de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 50-85 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 que se unen a restos de tirosina fosforilados en los receptores de factores de crecimiento o moléculas adaptadoras y de este modo localizan a PI3K en la membrana celular interna. En la membrana celular interna, PI3K convierte a PIP2 en PIP3 (3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol) que sirve para localizar los efectores aguas abajo, PDK1 y Akt en la membrana celular interna, donde se produce la activación de Akt. Akt activado media una gran variedad de efectos, incluyendo la inhibición de la apoptosis, la progresión del ciclo celular, la respuesta a la señalización de insulina y la proliferación celular. Los subtipos de PI3K de clase Ia también contienen dominios de unión a Ras (RBD) que permiten la asociación con Ras activada, proporcionando otro mecanismo para la localización en membrana de PI3K. Las formas oncogénicas activadas de los receptores de factores de crecimiento, Ras e incluso PI3K cinasa han demostrado elevar de manera aberrante la señalización en la vía de PI3K/Akt/mTOR, dando como resultado la transformación celular. Como componente central de la vía de señalización de PI3K/Akt/mTOR, PI3K (en particular la isoforma de clase Ia) se ha convertido en una diana terapéutica importante en el descubrimiento de fármacos para el cáncer.
Los sustratos para las PI3K de clase I son PI, PI(4)P y PI(4,5)P2, siendo PI(4,5)P2 la más favorecida. Las PI3K de clase I se dividen además en dos grupos, la clase Ia y la clase Ib, debido a su mecanismo de activación y las subunidades reguladoras asociadas. La PI3K de clase Ib es p110y que se activa mediante interacción con receptores acoplados a proteína G. La interacción entre p110y y los receptores acoplados a proteína G está mediada por subunidades reguladoras de 110, 87 y 84 kDa.
PI y PI(4)P son los sustratos conocidos para las PI3K de clase II; PI(4,5)P2 no es un sustrato para las enzimas de esta clase. Las PI3K de clase II incluyen las isoformas C2a, C2p y C2y de PI3K, que contienen dominios C2 en el extremo C-terminal, lo que implica que su actividad está regulada por iones calcio.
El sustrato para las PI3K de clase II es únicamente el PI. No se ha dilucidado un mecanismo para la activación de las PI3K de clase II. Debido a que cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular la actividad, es probable que los mecanismos de activación dependan de estímulos específicos para clase respectiva de PI3K.
El compuesto PI1 03 (3-(4-(4-morfolinil)pirido[3’,2’:4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol) inhibe a PI3Ka y PI3Kg así como a las enzimas mTOR con valores de CI50 de 2, 3 y 50-80 nM, respectivamente. La dosificación a ratones por vía I.P. de este compuesto en modelos de cáncer de xenoinjerto de tumor demostró actividad contra una serie de modelos de tumor humanos, incluyendo el glioblastoma (U87MG nulo para PTEN), próstata (PC3), mama (MDA-MB-468 y MDA-MB-435), carcinoma de colon (HCT 116); y carcinoma de ovario (SKOV3 e IGROV-1); (Raynaud y col, Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Phosphatidylinositide 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850).
El compuesto ZSTK474 (2-(2-difluorometilbenzoimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina) inhibe a PI3Ka y PI3Kg pero no a las enzimas mTOR con valores de CI50 de 16, 4,6 y >10.000 nM, respectivamente (Dexin Kong y Takao Yamori, ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms, Cancer Science, 2007, 98:10 1638-1642). La administración oral crónica de ZSTK474 en modelos de cáncer de xenoinjerto humano en ratones, inhibió completamente el crecimiento que se originaba a partir de un cáncer de pulmón no microcítico (A549), un cáncer de próstata (PC-3) y un cáncer de colon (WiDr) a una dosis de 400 mg/kg. (Yaguchi y col, Antitumor Activity of ZSTK474, a New Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer I nst. 98: 545-556).
El compuesto NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)fenil)propanonitrilo) inhibe tanto a PI3Ka como a PI3Kg así como a las enzimas mTOR con valores de CI50 de 4, 5 y "nanomolares". Las pruebas en modelos de cáncer de xenoinjerto tumoral humano demostraron actividad contra modelos tumorales humanos de cáncer de próstata (PC-3) y glioblastoma (U-87). Los ensayos clínicos comenzaron en diciembre de 2006 (Verheijen, J.C. y Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
El compuesto SF-1126 (una forma de profármaco de LY-294002, que es 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona) es "un inhibidor de pan-PI3K". Es activo en modelos preclínicos de cáncer en ratones de próstata, mama, ovario, pulmón, mieloma múltiple y cáncer de cerebro. (Verheijen, J.C. y Zask, A., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
Aunque parece evidente que la inhibición de la isoforma a es esencial para la actividad antitumoral de los inhibidores de PI3K, no está claro si un inhibidor más selectivo de una isoforma concreta de PI3K puede dar lugar a menos efectos biológicos no deseados. Recientemente, se ha comunicado que las isoformas de clase I no-PI3Ka (PI3Kp, 8 y y) tienen la capacidad de inducir la transformación oncogénica de las células, lo que sugiere que los inhibidores no específicos para una isoforma pueden ofrecer un potencial terapéutico potenciado frente a los inhibidores específicos.
La selectividad frente a otras cinasas relacionadas también es una consideración importante para el desarrollo de inhibidores de PI3K. Aunque puedan preferirse inhibidores selectivos para evitar efectos secundarios no deseados, ha habido comunicaciones acerca de que la inhibición de múltiples dianas en la vía de PI3K/Akt (por ejemplo, PI3Ka y mTOR [diana de mamífero para la rapamicina]) pueden dar lugar a una eficacia mayor. Es posible que los inhibidores de lípido cinasa puedan acompañar a los inhibidores de proteína cinasa en tanto que los inhibidores no selectivos también pueden llevarse a la práctica clínica.
La diana de mamífero de la rapamicina, mTOR, es una proteína de señalización celular que regula la respuesta de las células tumorales a nutrientes y factores de crecimiento, así como controla el suministro de sangre al tumor a través de sus efectos en el factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF. Los inhibidores de mTOR privan de alimento a las células cancerosas y reducen los tumores inhibiendo el efecto de mTOR. Todos los inhibidores de mTOR se unen a la mTOR cinasa. Esto tiene al menos dos efectos importantes. En primer lugar, mTOR es un mediador aguas abajo de la vía de PI3K/Akt. Se considera que la vía de PI3K/Akt está sobreactivada en numerosos cánceres y puede ser responsable de la amplia respuesta de varios cánceres a los inhibidores de mTOR. La sobreactivación de la ruta aguas arriba podría causar normalmente que la mTOR cinasa también esté sobreactivada. Sin embargo, en presencia de inhibidores de mTOR, este proceso está bloqueado. El efecto bloqueante impide la señalización de mTOR hacia vías aguas abajo que controlan el crecimiento celular. La sobreactivación de la vía de PI3K/Akt se asocia frecuentemente con mutaciones en el gen PTEN, que es común en muchos cánceres y puede ayudar a predecir qué tumores responderán a los inhibidores de mTOR. El segundo efecto principal de la inhibición de mTOR es la anti-angiogénesis, a través de la reducción de los niveles de VEGF.
El documento EP 1020462 desvela compuestos heterocíclicos en los que la s-triazina o la pirimidina se sustituye con bencimidazol y morfolina o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En pruebas de laboratorio, se observó que determinados agentes quimioterapéuticos eran más eficaces en presencia de inhibidores de mTOR. George, J.N., y col., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. Unos resultados de laboratorio adicionales demostraron que algunas células de rabdomiosarcoma mueren en presencia de inhibidores de mTOR.
Existen tres inhibidores de mTOR, que han sido llevados a ensayos clínicos. Estos compuestos son Torisel, de Wyeth, también conocido como 2-metilpropanoato de 42-(3-hidroxi-2-(hidroximetil)-rapamicina, CCI-779 o Temsirolimus; Everolimus de Novartis, también conocido como 42-O-(2-hidroxietil)-rapamicina o RAD 001; y AP23573 de Ariad, también conocido como 42-(dimetilfosfinoil)-rapamicina. La FDA ha aprobado Torisel para el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado. Además, Torisel es activo en un modelo de xenoinjerto de leucemia linfoblástica aguda en ratones NOD/SCID [Teachey et al, Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. El 30 de marzo de 2009, la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó Everolimus (AFINITOR™) para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado. La FDA ha concedido a AP23573 el estatus de fármaco huérfano y la vía rápida para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos y óseos.
Los tres inhibidores de mTOR tienen perfiles farmacocinéticos no lineales aunque reproducibles. Los valores de área media bajo la curva (ABC) para estos fármacos aumenta de una manera menor que relacionada con la dosis. Los tres compuestos son derivados semisintéticos del antibiótico macrólido natural, rapamicina. Sería deseable hallar compuestos completamente sintéticos, que inhiban a mTOR que sean más potentes y que muestren comportamientos farmacocinéticos mejorados.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en las sales de acetato, aluminio, amsonato (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonato), benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, de calcio, edetato de calcio, camsilato (alcanforsulfonato), carbonato, cloruro, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato (alcanforsulfonato), esilato (etanosulfonato), etilendiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina (N,N'-bis(dehidroabietil)etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, yoduro, isotionato (2-hidroxietanosulfonato), lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, litio, magnesio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol), mesilato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina de amonio, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenobis-3-hidroxi-2-naftoato o embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potasio, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purina-2,6-diona), trietyoduro, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol), valerato y zinc.
La presente invención proporciona además composiciones que contienen uno o más de los compuestos anteriormente mencionados, pudiendo contener estas composiciones un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y cáncer.
Se desvelan procedimientos para producir los compuestos de la invención, como se describe más adelante. También se desvelan procedimientos para usar la invención, por ejemplo: un procedimiento para inhibir a mTOR, un procedimiento para inhibir a una PI3 cinasa y procedimientos para tratar diversas formas de cáncer. Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en las sales de acetato, aluminio, amsonato (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonato), benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato (alcanforsulfonato), carbonato, cloruro, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato (alcanforsulfonato), esilato (etanosulfonato), etilendiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina (N,N'-bis(dehidroabietil)etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, yoduro, isotionato (2-hidroxietanosulfonato), lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, litio, magnesio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol), mesilato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina de amonio, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenobis-3-hidroxi-2-naftoato o embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potasio, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramate, tanato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purina-2,6-diona), trietyoduro, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol), valerato y zinc.
También se desvelan compuestos de fórmula I
Figure imgf000004_0001
en la que:
Figure imgf000005_0001
en las que:
R6, R7, R8, R9 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, y un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-C6 , alcadienilo C4-C6, alquinilo C2-C6 o alcadiinilo C4-C6 ;
o uno de R6 y R7 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo saturado o no saturado, de 5-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0, 1 o 2 átomos independientemente seleccionados entre O, NH y S;
la línea discontinua-----representa un segundo enlace opcional;
R2 está opcionalmente sustituido aril C6-C14-NH-COR3, heteroaril C1-C9-NH-COR3 opcionalmente sustituido, -CH=CHaril C6-C10-NH-COR3 o -CH=CH-heteroaril C1-C9-NH-COR3 ;
R3 es OR5, NR5R5 o NHR5;
R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6 , alquinilo C3-C6 , arilo C6-C10 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6 , heteroarilo C1-C9 opcionalmente sustituido, hidroxilalquil C1-C6-, cicloalquilo C3-C10 mono o bicíclico, saturado o insaturado C3-C10 opcionalmente sustituido con OH, NR11R11 o heterociclolo C1-C6 de 3-7 miembros, y heterociclilo C1-C9 mono o bicíclico, saturado o insaturado de 3-10 miembros, con la condición de que los anillo de cicloalquilo y heterociclilo de tres miembros están saturados; o dos grupos R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , anillo cuyo sistema está saturado o insaturado y tiene, además de dicho átomo de nitrógeno, de 0 a 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O)2 y NR10;
R10 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 , -SO2(alquilo C1-C6), -COO(alquilo C1-C6), -CONH(alquilo C1.C6), -CON(alquilo C ^ h -CO(alquilo C1.C6) y -SO2NHR11;
R11 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OH, NR11R11 o un heterociclilo C1-C6 de 3-7 miembros, -CO(alquilo C1.C6), arilo C6-C10 opcionalmente sustituido y heteroarilo -C9 opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: a) alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido con: i) heterociclilo C1-C9 de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-, ii) H2N-, iii) (alquil C1-C6)NH-, iv) (alquil C1-C6)2N-, v) NH(CH2)aN(alquil C1-C6)2 en la que a es 2, 3 o 4, y vi) CHO, b) alquenilo C3.C6 , c) alquinilo C3.C6 , d) -O-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con -O-alquilo C1.C8 , e) -O-alquenilo C3-C8, f) -O-alquinilo C3-C6 , g) cicloalquilo C3-C8 mono o bicíclico, saturado o insaturado, y h)-O-cicloalquilo C3-C12 mono o bicíclico, saturado o insaturado, todos los anteriores opcionalmente sustituidos con OH, NR11R11 o un heterociclilo C1-C6 de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con alquil C1-C6-, con la condición de que un OH o NR11R11 no está directamente unido a un átomo de carbono que tiene un doble o triple enlace unido a otro átomo de carbono; i) -CH=CH-arilo C6-C10; j) -CH=CH-heteroarilo C1-C9 ; k) arilo C6-C10 opcionalmente sustituido; l) heteroarilo C1-C9 de 5-10 miembros opcionalmente sustituido unido al resto de triazina mediante un átomo de carbono; m) heterociclilo C1-C9 monocíclico, saturado o insaturado de 3-10 miembros unido al resto de triazina a través de un átomo de carbono o nitrógeno y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: OH, NR11R11, alquilo C1-C6 , (alquil C1-C6)amido-, (alquil C1-C6)C(O)-, (alcoxi C1-C6)carbonil-, adamantilo, hidroxilalquil C1-C6-, (alquil C1. C6)amido-; o un heterociclilo C1-C6 de 3-7 miembros, con la condición de que el heterociclilo de 3 miembros está saturado y unido al resto de triazina a través de un átomo de nitrógeno, y el heterociclilo bicíclico de 5 miembros está saturado; n) -O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido; o) -O-heteroarilo C1C9 opcionalmente sustituido; p) -O-heterociclilo C1-C9(mono o bicíclico, saturado o insaturado de 3-12 miembros) opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-C6)carbonil-, H2NS(O)2-, o alquilo C1-C6 además opcionalmente sustituido con OH, NR11R11 o un heteociclilo C1-C6 de 3-7 miembros, con la condición de que el heterociclilo de tres miembros está saturado; q) -NHarilo C6-C10, r) -NHheteroarilo C1.C9 , s) -NHNH2, t) -NHNHalquilo C1C u)-NHN(alquilo C ^ k , v) -NHOH, w) -COOH, x) -COO-alquilo Ci-C6, y) -CONR12R13, z) -NR12R13,
R8 R7 R6 R7
aa)
Figure imgf000005_0002
bb)
Figure imgf000005_0003
ce) |—n_n dd) |— N Z
)— (
R)9 ( R8 R9 Rs en las que Z es CH2, O, S(0)n o NR10 y n es 0, 1 o 2; ee) halógeno, ff) aril C6-Ci4-S(0 )2-NH-, gg) R11NHC(O)NH0 , y hh) heteroarilo C1-C4 monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido unido al resto de triazina a través de un átomo de nitrógeno;
R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C8 opcionalmente mono o disusituido, alquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido y alquinilo C3-C8 opcionalmente sustituido, siendo los sustituyentes opcionales seleccionados entre alcoxi C1-C6 , OH, NR11R11 y heterociclilo C1-C6 de 3-7 miembros, con la condición de que un OH o NR11R11 no está unido directamente a un átomo de carbono que tiene un doble o triple enlace unido a otro átomo de carbono;
o R12 y R13 toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo monocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , sistema cuyo anillo está saturado o insaturado y tiene, además de dicho átomo de nitrógeno, de 0 a 2 miembros del anillo heteroátomo seleccionado entre O, S(O)n y NR10;
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o R12 y R13 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman en la que a y b son cada uno independientemente -CH2-, O, S o NR10, y x es 1-3;
heteroarilo C1-C9 se refiere a un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene uno o más anillos y 1,2, 3 o 4 miembros de anillo seleccionados independientemente entre O, NR10 y S(O)n;
heterociclilo C1-C9 se refiere a un sistema de anillo de 3-10 miembros que tiene uno o más anillos y 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo seleccionados independientemente entre O, NR10 y S(O)n; y
los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos están sin sustituir o sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados entre el grupo que consiste en: a) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OH, NH2 , NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1.Ca)2 , -NH(CH2)wN(alquilo C1.Ca)2 en la que w es heterociclilo C1-C9 de 2 ,3 o 4, o 3-10 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes C1-C6 independientemente seleccionados; b) halógeno; c) hidroxi; d) NH2 ; e) NO2; f) SO2NH2; g) COOH; h) COO(alquilo C^Ca); i) NHCOO(alquilo C^Ca); j) NH(alquilo C^Ca); k) N(alquilo C1-Ca)2; l) C(O)NRaRb, en donde Ra es H o alquilo C1C y Rb es H, alquilo C1C (aril Ca-C^alquil- o (heteroaril C1-C9)alquil-; m) -Y-Q, en la que Y es: i) O, ii) NH, iii) N(alquilo C^Ca), iv) NHSO2 , v) SO2NH, vi) NHCONH, vii) NHCON(alquilo C^Ca), viii) S(O)q, q es 0, 1 o 2, ix) -C(O)NH-, x) -NHC(O)- xi)-C(O)N(CHa)-, xii) C(O) o xiii) ausente, y Q se selecciona entre: i) arilo Ca-C™, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: A) alcoxi C^Ca- opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquil C1-Ca)amino-, 3) di(alquil C1-Ca)amino-, 4) heterociclil C1-C9-opcionalmente sustituido con alquil C1-Ca-, o 5) hidroxilo, B) (alcoxi C1-Ca)carbonil-, C) (alcoxi C1-Ca)C(O)NH-, D) alquil C1-Ca- opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquil C1-Ca)amino- o 3) di(alquil C1-Ca)amino-, E) (alquil C1-Ca)amino-, F) di(alquil C1-Ca)amino-, G) (alquil C1-Ca)amidoopcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquil C1-Ca)amino- o 3) di(alquil C1-Ca)amino-, H) (alquil C1. Ca)carboxiamido-, I) heterociclil C1.C9- opcionalmente sustituido con alquil C^Ca- o hidroxilalquil C1-Ca-, J) heterociclil(alquil C1-Ca)- opcionalmente sustituido con alquil C^Ca-, K) halógeno, l) hidroxilo, M) hidroxilalquil C1-Ca-, N) perfluoro(alquil C1-Ca) -, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSO2-, R) HO2C-, y S) NC-, ii) heteroarilo C1.C9 de 5-10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: A) alcoxi C1-Ca- opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquil C1-Ca)amino-, 3) di(alquil C1-Ca)amino-, 4) heterociclil C1-C9-opcionalmente sustituido con alquil C1-Ca- o 5) hidroxilo, B) (alcoxi C1-Ca)carbonil-, C) (alcoxi C1-Ca)C(O)NH-, D) alquil C1-Ca-opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquil C1-Ca)amino- o 3) di(alquil C1-Ca)amino-, E) (alquil C1. Ca)amino-, F) di(alquil C1-Ca)amino-, G) (alquil C1-Ca)amido- opcionalmente sustituido con 1) H2N-, 2) (alquil C1. Ca)amino- o 3) di(alquil C1-Ca)amino-, H) (alquil C1-Ca)carboxiamido-, I) heterociclil C1-C9- opcionalmente sustituido con alquil C1-Ca- o hidroxilalquil C^Ca-, J) heterociclil(alquil C1-Ca)- opcionalmente sustituido con alquil C1-Ca-, K) halógeno, l) hidroxilo, M) hidroxilalquil C^Ca-, N) perfluoroalquil (C1-Ca) -, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSO2-, R) HO2C-, y S) NC-, iii) heterociclilo C1-C9 de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: A) alquil C^Ca-, B) heterociclil(alquil C1-Ca)-, C) (aril Ca-C^alquil-, D) acil C1.C8-, E) (alcoxi C1-Ca)carbonil-, F) (alquil C1-Ca)carboxil-, G) halógeno, H) haloalquil C1-Ca-, I) hidroxilo, J) hidroxialquil C1-Ca-, K) H2N-, l) (alquil C1-Ca)amino-, M) di(alquil C1-Ca)amino-, N) HO2C-, O) (alcoxi C1-Ca)carbonil-, P) (alquil C1. Ca)carboxil-, Q) (alquil C1-Ca)amido-, R) H2NC(O)-, S) (alquil C1-Ca)carboxiamido-, T) heteroarilo C1.C9 de 5-10 miembros, U) arilo Ca-C^, V) cicloalquilo C3-C8 W) heterociclilo C1.C9 de 3-10 miembros, X) NC-; e Y) -NO2; iv) cicloalquilo C3-C10, v) alquilo C1-Ca, vi) alquenilo C2-Ca, vii) alquinilo C2-Ca, viii) hidroxialquil C^Ca-, ix) (CH2)vO(alquilo C1-Ca), x) (CH2)vNH2 , xi) (CH2)vNH(alquilo C1-Ca), xii) (CH2)vN(alquil C1-Ca)2 , xiii) O(CH2)vN(alquil C1-Ca)2 , xiv) (CH2)varilo Ca-C10, xv) -CN, xvi) (CH2)vheteroarilo C1.C9 de 5-10 miembros, xvii) (CH2)vheterociclilo C1. C9 de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido con alquil C^Ca-, en la que v es 1, 2, 3 o 4, y xviii) perfluoroalquil C1-Ca-; y n) C(O)Rc en el que Rc es: i) H, ii) alquilo C1C o iii) cicloalquilo C3.C y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención incluye compuestos de fórmula I cuando se proporciona en forma
a
de una sal hidratada farmacéuticamente aceptable o mezclas de las mismas.
En otros aspectos, la invención proporciona un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración oral y la composición comprende una forma de dosificación oral.
En otros aspectos, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención, un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de MEK 1/2, un inhibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbicina, etopósido, tenipósido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, Idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecán, estramustina, etopósido, mostazas de nitrógeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mesilato de imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecán, inhibidores de tirosina cinasa, trifostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroxizina, glatirámero acetato, interferón beta-1 a, interferón beta-1 b, natalizumab y lavendustina A; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos, el segundo compuesto es Avastin.
En otros aspectos, la invención proporciona además compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y cáncer.
También se desvela un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con PI3K, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con PI3K.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con PI3K se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y cáncer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con PI3K es cáncer.
En otros aspectos, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de cerebro.
También se desvela un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con mTOR, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con mTOR.
En otros aspectos, la invención proporciona además compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y cáncer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre reestenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y cáncer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con mTOR es cáncer.
En otros aspectos, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de cerebro.
También se desvela un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con hSMG-1, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con hSMG-1.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con hSMG-1 se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y cáncer.
En otros aspectos, el trastorno relacionado con hSMG-1 es cáncer.
En otros aspectos, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de cerebro.
También se desvela un procedimiento para tratar el carcinoma de células renales avanzado, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar el carcinoma de células renales avanzado.
También se desvela un procedimiento para tratar la leucemia linfoblástica aguda, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar la leucemia linfoblástica aguda.
También se desvela un procedimiento para tratar el melanoma maligno agudo, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar el melanoma maligno agudo.
También se desvela un procedimiento para tratar un sarcoma de tejidos blandos u óseo, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar el sarcoma de tejidos blandos u óseo.
También se desvela un procedimiento para tratar un cáncer seleccionado entre el grupo que consiste en leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de cerebro, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una composición que comprende un compuesto de la invención; un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de MEK 1/2, un inhibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbicina, etopósido, tenipósido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecán, estramustina, etopósido, mostazas de nitrógeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mesilato de imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecán, inhibidores de tirosina cinasa, trifostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina y lavendustina A; y un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para tratar el cáncer.
Figure imgf000009_0001
(a) Acetona/ H2O/ Et3N/ -10 °C; (b) ácido 4-aminofenil borónico/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ Reflujo u onda m (c) Alcohol correspondiente/ n-BuLi o NaH/ THF/ TA o Reflujo; (d) Cuando R = alquil RMgBr/ Pd (0)/ THF;
cuando R = Alqueno o cicloalquilo con uno o dos heteroátomos, la transformación es a través de vinil estannano/ Pd(O)/ Disolvente orgánico/ Reflujo (acoplamiento de Stille); Cuando R = arilo o heteroarilo, la transformación es mediante un boronato de arilo/ (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ Reflujo u onda m (acoplamiento de Suzuki); (e) Cuando R3 es -OR5, DCM/ CICOOR5/ Et3N/ 0 °C-TA; Cuando R5 es NHR5 , DMAP/ DCM/ R5NCO o (COCl2)a/ Et3N/RsNH2
Los compuestos de fórmula I se prepararon mediante una secuencia multi etapa como se representa en el Esquema 1. Un átomo de cloro a la vez se reemplazó selectivamente a diferentes temperaturas. El cloruro del ácido cianúrico 1 disponible en el mercado se hizo reaccionar con morfolina o derivados de morfolina sustituidos a -10 °C para dar el derivado de mono morfolina 2. Este intermedio de pivotal 2 puede hacerse reaccionar con diferentes nucleó filos. Los intermedios 2 se hacen reaccionar con diferentes aminas y alcoholes para dar 3 y 5 respectivamente. El tercer átomo de cloro en los intermedios 3 y 5 se reemplazó por ácido 4-aminoarilo y aminoheteroarilborónico en presencia de (Ph3)4P(Pd)/ Na2CO3/ DME/ Condición de reflujo o microondas para producir 4 y 8 respectivamente. El grupo amino se convirtió en los derivados de urea por dos procedimientos diferentes dependiendo de la disponibilidad del material de partida. Algunos de los ejemplos indicados en el presente documento se transformaron en el derivado de urea haciendo reaccionar 4 u 8 con un derivado de isocianato apropiadamente sustituido. Muchos de los derivados de urea indicados en el presente documento se prepararon haciendo reaccionar los intermedios 4 u 8 con trifosgeno/Et3N y un derivado de amina primaria apropiadamente sustituido. Los correspondientes derivados de carbamato se prepararon haciendo reaccionar los intermedios 4 u 8 con reactivos de cloroformiato apropiadamente sustituidos. Los intermedios 2 también se usaron para preparan los derivados de 6 , en el que en R es un alquilo, alqueno, alquino, arilo o heteroarilo. Haciendo reaccionar 6 con los grupos alquilo o cicloalquilo introducidos por alquilo apropiadamente sustituidos en el intermedio 6 o bromuro de cicloalquilmagnesio o el correspondiente reactivo de organo-cinc apropiadamente sustituido. Los alquenos pueden introducirse en el compuesto 6 mediante un Pd catalizado con derivados de vinil estaño adecuadamente sustituidos. De igual forma, los sustituyentes de arilo o heteroarilo pueden introducirse, ya sea haciendo reaccionar 6 con el correspondiente ácido borónico (acoplamiento de Suzuki) o bromuro de aril o heteroaril magnesio. Los alquinos pueden introducirse haciendo reaccionar el compuesto 6 con un alquino sustituido de forma apropiada y Pd (0). El alquino y el alqueno introducidos también pueden ser funcionalmente convertidos en otros derivados tales como alquilo, alcohol y restos de amina. Los procedimientos detallados se describen en la sección experimental para cada derivado preparado.
Esquema 2
Esquema 2
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
(a) 1 Equiv. de morfolina/ Et3N/ Acetona/ Agua/ -20 °C; (b) (Ph3P)4Pd, DME, Na2CO3, Reflujo; (c) RNCO, CH2CI2, TA o (COCI2)3, RNH2, Et3N, CHCI3 ; (d) H2/ Pd (O)
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento ilustrado en el Esquema 3.
Esquema 4
Los intermedios de benceno-1,4-diamina se prepararon a partir de 4-fluoronitrobenceno y
Figure imgf000011_0002
(a) NHR'R'V tolueno; (b) H2/paladio sobre carbono, acetato de etilo, metanol.
NOTA: Si R'o R"= H o contiene una amina nucleófila, esa amina se convirtió en su derivado Boc. La desprotección se consigue después de la etapa final de formación de urea.
la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Figure imgf000012_0001
(a) ROH/ NaH/ tolueno; (b) H2/paladio sobre carbono, acetato de etilo, metanol.
NOTA: Si R contiene una amina nucleófila, esa amina se convirtió en su derivado Boc. La desprotección se consigue después de la etapa final de formación de urea.
Los intermedios de 4-(alcoxi)anilina se prepararon a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Esquema 6
Figure imgf000012_0002
(a) Na2CO3 , acetona, agua; (b) NaHCO3, acetona, agua
(c) SnCI2 , piridina, DMF; (d) trifosgeno, Et3N, CH2CI2 , después RNH2
(e) oxone, acetonitrilo, agua.
Los compuestos de tiomorfolina y bis morfolina se prepararon a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina y los reactivos de morfolina y tiomorfolina apropiados como se muestra en el Esquema 6.
Esquema 7
Figure imgf000013_0001
(a) Na2CO3 , acetona, agua; (b) Pd(PPh3)4 , tolueno
(c) Fe, ácido acético, acetato de etilo, agua
(d) trifosgeno, Et3N, CH2CI2 , después RNH2
(e) H2/Pd-C, acetato de etilo, cloruro de metileno, metanol.
Los compuestos de dihidropirano y tetrahidropirano se prepararon a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estannano y la morfolina apropiada como se muestra en el Esquema 7.
Figure imgf000014_0001
(a) NHR'R", Et3N, CH2CI2
(b) H2 ,/paladio sobre carbono, acetato de etilo, metanol.
NOTA: Si Ri o R2contiene una amina nucleófila, esa amina se convirtió en su derivado Boc. La desprotección se consigue después de la etapa final de formación de urea.
Los intermedios de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona se prepararon a partir del cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Esquema 9
Figure imgf000014_0002
(d) trifosgeno, Et3N, CH2CI2 , después RNH2.
Los compuestos de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-urea se prepararon a partir de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, (R)-3-metilmorfolina, clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 9.
Ċ
Figure imgf000015_0001
La preparación de ambos isómeros (6 S') (6 R') de 6-hidroxi-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxNato de ferc-butilo a partir de 1H-pirrol-1-carboxilato de tere-butilo se muestra en el Esquema 10.
Esquema 11
Figure imgf000016_0001
Los compuestos de 6-amino-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6 S')-tere-butilo y 6 -fluoro-6 -(alquil, aril, o heteroaril)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6 R')-tere-butilo pueden prepararse a partir de 6-oxo-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (Esquema 10) y la amina apropiada o reactivo de Grignard como se muestra en el Esquema 11.
Esquema 12
Figure imgf000016_0002
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de cloruro cianúrico como se muestra en el Esquema 12.
Definiciones
Las siguientes definiciones se usan en combinación con los compuestos de la presente invención a menos que el contexto indique otra cosa. En general, el número de átomos de carbono presente en un grupo dado se designa "Cx-Cy", en el que x e y son los límites inferiores y superiores, respectivamente. Por ejemplo, un grupo designado como "C1-C6" contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El número de carbonos como se usa en las definiciones se refiere a ka cadena principal de carbono y a la ramificación de carbono, pero no se incluyen los átomos de carbono de los sustituyentes, tal como sustituciones alcoxi y similares. A menos que se indique otra cosa, la nomenclatura de sustituyentes que no se definen explícitamente en el presente documento se llega mediante el nombramiento de izquierda a derecha de la parte terminal de la funcionalidad seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicabonilo" se refiere al grupo (aril C6-C14)-(alquil C-i-C6)-O-C(O)-. Los términos no definidos en el presente documento tienen el significado comúnmente atribuido a ellos por los expertos en la materia.
"Acil-" se refiere a un grupo que tiene configuración lineal, ramificada o cíclica o una combinación del mismo, unidos a la estructura precursora a través de la funcionalidad carbonilo. Tales grupos pueden ser saturados o insaturados, alifáticos o aromáticos y carbocíclicos o heterocíclicos. Los ejemplos de un grupo acil C1-C8- incluyen acetil-, benzoil-, nicotinoil-, propionil-, isobutiril-, oxalil-y similares. Acilo inferior se refiere a grupos acilo que contienen de uno a cuatro carbonos. Un grupo acilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (alquil C1-C6)amino-, di(alquil C1-C6)amino-, (alquil C1-C6)C(O)N(alquil C1-C3)-, (alquil C1-C6)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil C1-Ca)NHC(O)-, di(alquil C1-Ca)NC(O)-, -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6-, alquil C1-C6-, HO2C-, (alcoxi C1-Ca)carbonil-, (alquil C^Ca)C(O)-, aril C6-C14-, heteroaril C1-C6- o cicloalquil C3-C8-.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número de átomos de carbono indicados, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C12 puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en el mismo. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C8 incluyen, pero no se limitan a, metilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-metilhex-1-ilo, 2,3-dimetilpent-2-ilo, 3-etilpent-1-ilo, octilo, 2-metilhept-2-ilo, 2,3-dimetilhex-1-ilo y 2,3,3-trimetilpent-1-ilo. Un grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2 , (alquil C1-C6)NH, (alquil C1-C6)(alquil C1-C6)N-, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquil C1-C6)(alquilo C1-C6), -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -C(O)(alquilo C1-C6), arilo C6-C14, heteroarilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquil C1-C6-, aminoalquil C1-C6-, -OC(O)(alquilo C1-C6), carboxiamidoalquil C1-C6- y -NO2.
"Alcadienilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos dos dobles enlaces, y puede presentarse ya sea en la conformación E o Z. Los ejemplos de un grupo alcadienilo C4-C6 incluyen, pero no se limitan a, buta-1,3-dienilo, buta-2,3-dienilo, isoprenilo, penta-1,3-dienilo y penta-2,4-dien-2-ilo.
"Alcadiinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos dos triples enlaces. Los ejemplos de un grupo alcadiinilo C4-C6 incluyen, pero no se limitan a, buta-1,3-diinilo, buta-2,3-diinilo, penta-1,3-diinilo y penta-2,4-diinilo.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace y puede presentarse en la conformación E o Z. Los ejemplos de un grupo alquenilo C2-C8 incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1 -butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno y 4-octeno.
Los ejemplos de un grupo alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1 -butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isohexeno. Los ejemplos de un grupo alquenilo C3-C8incluyen, pero no se limitan a, propileno, 1 -butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno,
1- penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno y 4-octeno. Los ejemplos de un grupo alquenilo C3-C6incluyen, pero no se limitan a, prop-2- enilo, but-3-enilo, but-2-enilo, 2-metilalilo, pent-4-enilo y hex-5-enilo. Un grupo alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2 , (alquil C1-C6)NH-, (alquil C1-C6)(alquil C1-C6)N-, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)H,-C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -c(o)N(alquil C1-C6)(alquilo C1-C6), -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6 , alquilo C1-C6 , -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -C(O)(alquilo C1-C6), arilo C6-C14, heteroarilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace.
Los ejemplos de grupos alquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino e isohexino. Los ejemplos de grupos alquinilo
C3-C6 incluyen, pero no se limitan a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo y hex-5-inilo. Los ejemplos de grupos alquinilo C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, prop-2-inilo, but-3-inilo, but-2-inilo, pent-4-inilo, hex-5-inilo, hept-3- inilo, 2-metilhex-3-inilo, oct-4-inilo y 2-metilhept-3-inilo. Un grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2, (alquil C1-C6)n H, (alquil C1-C6)(alquil C1-C6)N-, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquil C1-C6)(alquilo C1-C6), -CN, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 , -C(O)OH, -C(O)o(alquilo C1-C6), -C(O)(alquilo C1-C6), arilo
C6-C14, heteroarilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8.
"Alcoxi-" se refiere al grupo R-O- en el que R es un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Los grupos de alcoxi C1-C6- ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-propoxi, n-butoxi y t-butoxi. Un grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6-, H2N-, (alquil C1-C6)amino-, di(alquil C1-C6)amino-, (alquil C1-C6)C(O)N(alquil C1-C3)-, (alquil C1-C6)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil C1-C6)NHC(O)-, di(alquil C1-C6)NC(O)-, NC-, alcoxi C1-C6-, HO2C-, (alcoxi C1-C6)carbonil-, (alquil C1-C6)C(O)-, aril C6-C14-, heteroaril C1-C6-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-C6-, amino(alquil C1-C C6)carboxil-, carboxiamidoalquil C1-C6- u O2N-.
"(Alcoxi)carbonil-" se refiere al grupo alquil-O-C(O)-. Los grupos (alcoxi C1-C6)carbonil- ejemplares incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-propoxi, n-butoxi y t-butoxi. Un grupo (alcoxi)carbonilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, H2N-, (alquil C1-C6)amino-, di(alquil C1-C6)amino-, (alquil C1-C6)C(O)N(alquil C1-C3)-, (alquil C1-C6)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil C1-C6)NHC(O)-, di(alquil C1-C6)NC(O)-, NC-, alcoxi C1-C6-, HO2C-, (alcoxi C1-C6)carbonil-, (alquil C1-C6)C(O)-, aril C6-C14
, heteroaril C1-C6-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-C6-, amino(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-C6)carboxil-, carboxiamidoalquil C1-C6- u O2N-.
"(Alquil)amido-" se refiere a un grupo -C(O)NH- en el que el átomo de nitrógeno de dicho grupo se une a un grupo alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo (alquil C1-Ca)amidoincluyen, pero no se limitan a, -C(O)NHCH3 , -C(O)NHCH2CH3 ,-C(O)NHCH2CH2CH3 , -C(O)NHCH2CH2CH2CH3 , -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3,-C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 and-C(O)NHCH2C(CH3)3.
"(Alquil)amino-" se refiere a un grupo -NH, estando el átomo de nitrógeno de dicho grupo unido a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo (alquil C1-Ca)amino- incluyen, pero no se limitan a CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- y (CH3)3CNH-. Un grupo (alquil)amino puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (alquil C1-Ca)amino-, di(alquil C1-Ca)amino-, (alquil C1-Ca)C(O)N(alquil C1-C3)-, (alquil C1-Ca)carboxiamido-, HC(O)n H-, H2NC(O)-, (alquil CrCa)NHC(O)-, di(alquil CrCa)NC(O)-, NC-, hidroxilo, alcoxi C1-C6-, alquil C1-C6-, HO2C-, (alcoxi C1-Ca)carbonil-, (alquil C1-Ca)C(O)-, aril Ca-C14-, heteroaril C1-Ca-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-Ca-, amino(alquil C1-Ca)-, (alquil C1-Ca)carboxil-, carboxiamidoalquil C1-Ca- u O2N-.
"Aminoalquil-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo han sido reemplazados con -NH2 ; uno o ambos H del NH2 pueden reemplazarse por un sustituyente.
"Alquilcarboxil-" se refiere a un grupo alquilo, definido anteriormente que se une a la estructura precursora a través del átomo de oxígeno de una funcionalidad carboxilo (C(O)-O-). Los ejemplos de (alquil C1-Ca)carboxil- incluyen acetoxi, propionoxi, propilcarboxilo e isopentilcarboxilo.
"(Aquil)carboxiamido-" se refiere a un grupo -NHC(O)- en el que el átomo de carbono del carbonilo de dicho grupo se une a un grupo alquilo C1-Ca, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos de un grupo (alquil C1-Ca)carboxiamido- incluyen, pero no se limitan a, -NHC(O)CH3 , -Nh C(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2C ^ C H 3 , -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)3 y -NHC(O)CH2C(CH3)3.
"Alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" se refiere a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, como se ha definido anteriormente, que tienen dos puntos dentro de una estructura química. Los ejemplos de alquileno C1-Ca incluyen etileno, propileno y dimetilpropileno. Igualmente, los ejemplos de alquenileno C2-Ca incluyen etenileno y propenileno. Los ejemplos de alquinileno C2-Ca incluyen etinileno y propinileno.
Arilo se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático. Los ejemplos de un grupo arilo Ca-C14 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, a-naftilo, p-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo y acenanaftilo. Los ejemplos de un grupo arilo Ca-C10 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, a-naftilo, p-naftilo, bifenilo y tetrahidronaftilo. Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluye: alquil C1-Ca, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil C1-Ca)-, -NH2, aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(O)O-(alquilo C1-Ca), -OC(O)(alquilo C1-Ca), N-alquilamido-, -C(O)NH2, (alquil C1-Ca)amido- o -NO2.
"(Aril)alquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado con un grupo arilo como se ha definido anteriormente. Los restos (aril Ca-C14)alquil- incluyen bencilo, bencidrilo, 1 -feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-nafftilmetilo y similares. Un grupo (aril)alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, hidroxilo, (alquil C1-Ca)amino-, di(alquil C1-Ca)amino-, (alquil C1-Ca)C(O)N(alquil C1-C3)-, (alquil C1-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil CrCa)NHC(O)-, di(alquil CrCa)NC(O)-, Nc -, hidroxilo, alcoxi C1-Ca-, alquil C1-Ca-, HO2C-, (alcoxi C1-Ca)carbonil-, (alquil C1-Ca)C(O)-, aril Ca-C14-, heteroaril C1-Ca-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil C1-Ca-, amino(alquil C1-Ca)-, (alquil C1-Ca)carboxil-, carboxiamidoalquil C1-Ca- u O2N-.
"(Aril)amino" se refiere a un radical de fórmula (aril)-NH-, en el que el arilo es como se ha definido anteriormente. "(Aril)oxi" se refiere al grupo Ar-O- en el que Ar es un grupo arilo, como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico, saturado, no aromático. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo C3-C12 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalen-1-ilo, octahidro-1H-inden-2-ilo, decahidro-1H-benzo[7]annulen-2-ilo y dodecahidros-indacen-4-ilo. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo C3-C10 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalen-1-ilo y octahidro-1 H-inden-2-ilo. Los ejemplos representativos de un cicloalquilo C3-C8 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y octahidropentalen-2-ilo. Un cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2 , (alquil C1-Ca)NH, (alquil C1-Ca)(alquil C1-Ca)N-, -N(alquil C1-C3)C(O)(alquilo C1-Ca), -NHC(O)(alquilo C1-Ca), -NHC(O)H, -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-Ca), -c(o)N(alquil C1-Ca)(alquilo C1-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi C1-Ca, alquil C1-Ca, -C(O)OH, -c(o)O(alquilo C1-Ca), -C(O)(alquilo C1-Ca), arilo Ca-C14, heteroarilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C8, haloalquil C1-Ca-, aminoalquil C1-Ca-, -OC(O)(alquilo C1-Ca), carboxiamidoalquil C1-Ca- y -NO2. Adicionalmente, cada uno de cualquiera de los dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono del anillo carbocíclico puede sustituirse por un átomo de oxígeno para formar un sustituyente oxo (=O).
"Cidoalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o policíclico, insaturado, no aromático que contiene al menos un doble enlace que conecta dos átomos de carbono. Los representativos ejemplos de un cicloalquenilo C5-C8 incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 4,4a-octalin-3-ilo y ciclooctenilo. Un cicloalquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluyen: halógeno, -NH2 , (alquil Ci-Ca)NH, (alquil Ci-Ca)(alquil C1-Ca)N-, -N(alquil Ci-C3)C(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)H, -C(O)NH2 ,-C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca, alquilo Ci-Ca, -c (o )o H, -C(O)O(alquilo Ci-Ca), -C(O)(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci4, heteroarilo Ci-Ca y cicloalquilo C3-C8. Adicionalmente, cada uno de cualquiera de los dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono del anillo carbocíclico puede sustituirse por un átomo de oxígeno para formar un sustituyente oxo (=O).
"Di(alquil)amino-" se refiere a un átomo de nitrógeno unido a dos grupos alquilo, como se ha definido anteriormente. Cada grupo alquilo puede seleccionarse independientemente. Los ejemplos representativos de un grupo di(alquil Ci-Ca)amino- incluyen, pero no se limitan a, -N(CH3)2 , -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2,-N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2,-NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)3)2, -N(C(CH3)3)(CH3) y -N(CH3)(CH2CH3). Los dos grupos alquilo en el átomo de nitrógeno, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 3- a 7- miembros en el que hasta dos átomos de carbono del heterociclo pueden reemplazarse con -N(H)-, -N(alquil Ci-Ca)-, -N(cicloalquil C3-C8)-, -N(aril C-Ci4)-, -N(heteroaril Ci-Ca)-, -N(amino(alquil Ci-Ca))-, -N(arilamino Ca-Ci4)-, -O-, -S-,-S(O)- o -S(O)2-.
"Halo" o "halógeno" se refiere a -F, -Cl, -Br e -I.
"Haloalquil Ci-Ca-" se refiere a un grupo alquilo Ci-Ca, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo Ci-Case han reemplazado con -F, -Cl, -Br o -I. Cada sustitución puede seleccionarse independientemente de -F, -Cl, -Br o -I. Los ejemplos representativos de un grupo haloalquil Ci-Caincluyen, pero no se limitan a, -CH2F, -CCl3, -CF3, CH2CF3 , -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2 I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2 CH2CH2 I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2 I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2 CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 y -C(CH3)2(CH2Cl).
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico, que contiene al menos un átomo de anillo seleccionado entre los heteroátomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de grupos heteroarilo Ci-Ca incluyen furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, i,3,4-oxadiazol, i,2,4-triazol, i-m etil-i,2,4-triazol, iH-tetrazol, i-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina e isoquinolina. Los grupos heteroarilo Ci-Ca bicíclicos incluyen aquellos en los que un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridazina se condensa a un anillo heteroarilo monocíclico de 5 o a miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en el anillo, o un átomo de anillo O o S. Los ejemplos de grupos heteroarilo Ci-C4 monocíclicos incluyen 2H-tetrazol, 3H-i,2,4-triazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol y pirrol. Un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluye: alquil Ci-Ca, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Ca)-, -NH2 , aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(O)O-(alquilo Ci-Ca), -OC(O)(alquilo Ci-Ca), N-alquilamido-, -C(O)NH2 , (alquil Ci-Ca)amido- o-No2.
"(Heteroaril)alquil-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado con un grupo heteroaril- como se he definido anteriormente. Los ejemplos de restos de (heteroaril Ci-Ca)alquil- incluyen 2-piridilmetilo, 2-tiofeniletilo, 3-piridilpropilo, 2-quinolinilmetilo, 2-indolilmetilo y similares. Un grupo (heteroaril)alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, hidroxilo, (alquil Ci-Ca)amino-, di(alquil Ci-Ca)amino-, (alquil Ci-Ca)C(O)N(alquil Ci-C3)-, (alquil Ci-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil Ci-Ca)NHC(O)-, di(alquil Ci-Ca)NC(O)-, Nc -, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca-, alquil Ci-Ca-, HO2C-, (alcoxi Ci-Ca)carbonil-, (alquil Ci-Ca)c(O)-, aril Ca-Ci4-, heteroaril Ci-Ca-, cicloalquil C3-C8-, haloalquil Ci-Ca-, amino(alquil Ci-Ca)-, (alquil Ci-Ca)carboxil-, carboxiamidoalquil Ci-Ca- u O2N-.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno.
"Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a grupos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos en el que al menos un átomo de anillo es heteroátomo. Un heterociclo puede ser saturado o parcialmente saturado. Los grupos heterociclil Ci-Caejemplares incluyen, pero no se limitan a aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, i,2,3,a-tetrahidropiridin-i-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,a-dihidro-4H-i,3-oxazin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 3,a-diazabiciclo[3.i.i]heptano, 3,8-diazabiciclo[3.2.i]octano, a-oxa-3,8-diazabiciclo[3.2.i]octano, 7-oxa-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, 2,7-dioxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.i]heptan-5-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octano, 3,a-dioxa-8-azabiciclo[3.2.i]octano, 3-oxa-aazabiciclo[3.i.i]heptano, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.i]octan-8-ilo, 5,7-dioxa-2-azabiciclo[2.2.2]octano, a,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.i]octano, a-oxa-3-azabiciclo[3.i.i]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.i]octan-3-ilo, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.i]heptan-5-ilo, i,3,3-trimetil-a-azabiciclo[3.2.i]oct-a-ilo, 3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.i]octan-8-il-, 7-
i9
metil-3-oxa-7,9-diazabicido[3.3.1]nonan-9-ilo, 9-oxa-3-azabicido[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-g-azabiciclo[3.3.i]nonan-9-ilo, 3,7-dioxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-9-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditianeo y dioxano. Los anillos o sistemas de anillo de heterociclo contemplados tienen un mínimo de 3 miembros. Por lo tanto, por ejemplo, los radicales de heterociclil C1- incluirán, pero sin limitarse a oxaziranilo, diaziridinilo y diazirinilo, Los radicales de heterociclil C2- incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, oxiranilo y diazetidinilo, los radicales de Caheterociclilincluyen, pero no se limitan a azecanilo, tetrahidroquinolinilo y perhidroisoquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluye: alquil C1-C6 , halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Ca)-, -NH2 , aminoalquil-, dialquilamino-, -COOH, -C(O)O-(alquilo Ci-Ca), -OC(O)(alquilo Ci-Ca), N-alquilamido-, -C(O)NH2 , (alquil Ci-Ca)amido- o -NO2.
"Heterociclil(alquil)-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado con un grupo heterociclo como se ha definido anteriormente. Los restos heterociclil(alquil Ci-Ca)- incluyen 2-piridilmetilo, 1 -piperaziniletilo, 4-morfolinilpropilo, apiperazinilhexilo y similares. Un grupo heterociclil(alquilo) puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (alquil Ci-Ca)amino-, di(alquil Ci-Ca)amino-, (alquil Ci-Ca)C(O)N(alquil Ci-C3)-, (alquil Ci-Ca)carboxiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (alquil Ci-Ca)NHC(O)-, di(alquil Ci-Ca)NC(O)-, NC-, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca-, alquil Ci-Ca-, HO2C-, (alcoxi Ci-Ca)carbonil-, (alquil Ci-Ca)C(O)-, heterociclo monocíclico de 4 a 7 miembros, aril Ca-Ci4-, heteroaril Ci-Ca- o cicloalquil C3-C8-.
"Hidroxilalquil-" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado con grupos hidroxilo. Los ejemplos de los restos de hidroxilalquil Ci-Ca- incluyen, por ejemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH y homólogos superiores.
"Heterociclilo monocíclico" se refiere a grupos monocíclicos en los que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo. Un heterociclo puede ser saturado o parcialmente saturado. Los grupos heterociclil Ci-Ca- monocíclicos ejemplares incluyen, pero sin limitarse a aziridina, oxirano, oxireno, tiirano, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, i,2,3,a-tetrahidropiridin-i-ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,a-dihidro-4H-i,3-oxazin-2-ilo, 4-metil-3,4-dihidro-2H-i,4-benzoxazin-7-ilo, tiazina, ditianeo y dioxano. Los sistemas de anillo heterociclo contemplados tienen un mínimo de 3 miembros. Por lo tanto, por ejemplo, los radicales de heterociclil Ci- incluirán, pero sin limitarse a oxaziranilo, diaziridinilo y diazirinilo, Los radicales de heterociclil C2- incluyen, pero no se limitan a aziridinilo, oxiranilo y diazetidinilo, los radicales de heterociclil Ca- incluyen, pero no se limitan a azecanilo. Un grupo heterociclilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos, que incluye: alquil Ci-Ca, halo, haloalquil-, hidroxilo, hidroxil(alquil Ci-Ca)-, -NH2 , aminoalquil-, dialquilamino-, -Co o H, -C(O)O-(alquilo Ci-Ca), -OC(O)(alquilo Ci-Ca), N-alquilamido-, -C(O)NH2 , (alquil Ci-Ca)amido- o -NO2.
"Perfluoroalquil-" se refiere a un grupo alquilo, definido anteriormente, que tiene dos o más átomos de flúor. Los ejemplos de un grupo perfluoroalquil Ci-Ca- incluyen, CF3, CH2CF3 , CF2CF3 y CH(CF3)2.
Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, un ratón, una rata, una cobaya, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un mono, chimpancés, un babuino o un gorila.
La expresión "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento, se refiere a que al menos a un átomo de hidrógeno del grupo opcionalmente sustituido se ha sustituido con halógeno, -NH2 , -NH(alquil Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)C(O)(alquilo Ci-Ca), -NHC(O)(alquilo Ci-Ca), -NH C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquil Ci-Ca)(alquilo Ci-Ca), -CN, hidroxilo, alcoxi Ci-Ca, alquil Ci-Ca, -C(O)OH, -C(o)o(alquilo Ci-Ca), -C(O)(alquilo Ci-Ca), arilo Ca-Ci4, heteroarilo Ci-Ca o cicloalquilo C3-C8.
Una "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un compuesto de la presente invención, es una cantidad eficaz para inhibir a mTOR o a PI3K en un sujeto.Algunos compuestos dentro de la presente invención poseen uno o más centros quirales, y la presente invención incluye cada enantiómero separado de tales compuestos así como mezclas de los enantiómeros. Cuando existen múltiples centros quirales en los compuestos de la presente invención, la invención incluye cada combinación así como mezclas de las mismas. Se pretende que todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. Es bien conocida en la materia, cómo preparar formas ópticamente activas, tales como resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la presente invención muestran una actividad inhibidora de mTOR y por lo tanto, pueden utilizarse para inhibir el crecimiento celular anormal en el que está implicado mTOR. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de trastornos en los que están asociadas las acciones de crecimiento celular anormal de mTOR, tales como restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal, cáncer, etc. En particular, los compuestos de la presente invención poseen excelentes efectos inhibidores del crecimiento de células cancerosas y son eficaces para tratar cánceres, preferentemente todos los tipos de cánceres sólidos y linfomas malignos y concretamente, leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, tumor cerebral, carcinoma de células renales avanzado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcoma de tejidos blandos u óseo, etc.
Los compuestos de la presente invención muestran una actividad inhibidora de PI3 cinasa y, por lo tanto, pueden utilizarse para inhibir el crecimiento celular anormal en el que están implicadas las PI3 cinasas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de trastornos en los que están asociadas las acciones de crecimiento celular anormal de las PI3 cinasas, tales como restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal, cáncer, etc. En particular, los compuestos de la presente invención poseen excelentes efectos inhibidores del crecimiento de células cancerosas y son eficaces para tratar cánceres, preferentemente todos los tipos de cánceres sólidos y linfomas malignos y concretamente, leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, tumor cerebral, carcinoma de células renales avanzado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno, sarcoma de tejidos blandos u óseo, etc.
Para uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de la invención normalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica que comprende como el (o como un) principio activo esencial al menos un compuesto de este tipo en asociación con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables, empleando técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen formas de dosificación adecuadas para administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa) bronquial o nasal. Por lo tanto, en caso de usar un vehículo sólido, la preparación puede adoptar la forma de comprimidos, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulos o en forma de un trocisco o pastilla para chupar. El vehículo sólido puede contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para compresión, disgregantes, agentes humectantes y similares. Si se desea, el comprimido puede recubrirse con película mediante técnicas convencionales. En caso de usar un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, una suspensión líquida acuosa o no acuosa o puede ser un producto eco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos adicionales, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes humectantes, vehículo no acuoso (incluyendo aceites comestibles), conservantes, así como agentes aromatizantes y/o colorantes. Para administración parenteral, un vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al menos en su mayoría, aunque pueden utilizarse soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. También pueden usarse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión convencionales. También pueden añadirse conservantes, agentes tamponadores y similares convencionales a las formas de dosificación parenteral. Es particularmente útil la administración de un compuesto de fórmula I directamente en formulaciones parenterales. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas convencionales adecuadas para la preparación deseada que contiene cantidades adecuadas del principio activo, es decir, el compuesto de la invención de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
La dosificación de los compuestos de la invención para lograr un efecto terapéutico dependerá no solo de factores tales como la edad, el peso y el sexo del paciente y del modo de administración, sino también del grado de actividad de activación de canales de potasio deseada y de la potencia del compuesto particular que se esté utilizando para el trastorno o la enfermedad concreta en cuestión. También se contempla que el tratamiento y la dosis del compuesto particular puede administrarse en forma de dosis unitaria y que un experto en la materia puede ajustar consecuentemente la forma de dosis unitaria para que refleje el nivel relativo de actividad. La decisión en cuanto a la dosis concreta que se va a emplear (y el número de veces que se va a administrar cada día) se encuentra dentro del criterio del médico y puede variarse mediante valoración de la dosis a las circunstancias particulares de la presente invención para producir efecto terapéutico deseado.
Una dosis adecuada de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo para un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece o que tenga probabilidad de padecer cualquier afección como se ha descrito en el presente documento es una cantidad de principio activo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Para administración parenteral, la dosis puede estar en el intervalo de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal para administración intravenosa. Para la administración oral, la dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal. El principio activo se administrará preferentemente en dosis iguales de una a cuatro veces al día. Sin embargo, normalmente, se administra una dosis pequeña y la dosis se aumenta gradualmente hasta que se determina la dosis óptima para el hospedador que se esté tratando.
Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto que se administra realmente se determinará por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se va a tratar, la elección del compuesto que se va a administrar, la vía de administración elegida, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
La cantidad del compuesto de la presente invención que es eficaz para inhibir a mTOR o PI3K en un sujeto. Además, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar en la identificación de intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se va a emplear también depende de la ruta de administración, la afección, la gravedad de la afección que se esté tratando, así como de los diversos factores físicos relacionados con el individuo que se esté tratando y puede decidirse según el criterio de un profesional del cuidado de la salud. Pueden administrarse dosis equivalentes a lo largo de diversos periodos de tiempo incluyendo, pero sin limitación, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes y aproximadamente cada dos meses. El número y la frecuencia de las dosis correspondientes a un ciclo de terapia completo se determinarán según el criterio de un profesional del cuidado de la salud. Las cantidades de dosificación eficaces descritas en el presente documento se refieren a cantidades totales administradas; es decir, en caso de que se administre más de un compuesto de la presente invención, las cantidades de dosificación eficaces corresponden a la cantidad total administrada.
En una realización, el compuesto de la presente invención se administra concurrentemente con otro agente terapéutico.
En una realización, puede administrarse una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico en la misma composición.
Las cantidades eficaces de los demás agentes son de sobra conocidas para los expertos en la materia. Sin embargo, se encentra dentro de las competencias del experto en la materia determinar el intervalo de cantidad eficaz óptima del otro agente terapéutico. El compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, en una realización, de manera sinérgica. En una realización de la invención, en los casos donde se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención es menor de lo que sería su cantidad eficaz en los casos donde no se administra el otro agente terapéutico. En este caso, sin quedar ligados a teoría laguna, se considera que el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente terapéutico actúan de manera sinérgica.Los procedimientos útiles para preparar los compuestos de la invención y de Fórmula I se muestran en los Ejemplos y ejemplos de referencia a continuación y se generalizan en los Esquemas 1-3:
Esquema 1:
Un experto en la materia reconocerá que los Esquemas 1-3 pueden adaptarse para producir los otros compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de acuerdo con la presente invención.
Se usan las siguientes abreviaturas en el presente documento y tienen las definiciones indicadas: ACN es acetonitrilo, AcOH es ácido acético, ATP es adenosin trifosfato, CHAPS es sal 3[(3-colamidopropil)dimetilaminonio]-propanosulfónica, DEAD es azodicarboxilato de dietilo, DIAD es azodicarboxilato de diisopropilo, DMAP es dimetil aminopiridina, DMF es N,N-dimetilformamida, DMF-DMA es dimetilformamida dimetil acetal, DMSO es dimetilsulfóxido. Dowtherm™ es una mezcla eutéctica de bifenilo (C12H10) y óxido de difenilo (C12H10O). Dowtherm™ es una marca comercial registrada de Dow Corning Corporation. DPBS es Formulación Salina Tamponada con Fosfato Dulbecco, EDTA es ácido etilendiaminatetraacético, IEN significa Ionización por electronebulización, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HEPES es ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico, GMF es Vidrio, Base de Hunig es diisopropiletilamina, HPLC es cromatografía líquida de alta presión, LPS es lipopolisacarido, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, EM es espectrometría de masas, NEt3 es trietilamina, RMN es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4), RPMI 1640 es un tampón (Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, Estados Unidos), SDS es sulfato de dodecilo (sal sódica), SRB es Sulforhodamina B, TBSCI es cloruro de terc-butildimetilsililo, TCA es ácido tricloroacático, TFA es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano, TLC es cromatografía de capa fina y TRIS es tris(hidroximetil)aminometano.
Procedimientos
Los procedimientos siguientes, indican la síntesis de los compuestos de Fórmula I y ejemplos de referencia. Los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia se presentan para ilustrar determinadas realizaciones de la presente invención, pero no debe interpretarse como limitante del ámbito de esta invención.
Ejemplo de referencia 1: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
Etapa 1: Preparación de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
A una solución en agitación de cloruro cianúrico (18,4 g, 10 mmol) en acetona (100 ml) y hielo picado (500 g), se le añadió una mezcla de trietilamina (30,0 g, exceso) y morfolina (17,4 g, 2 0 mmol) a - 1 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y durante 1 hora y se diluyó con 50 ml de agua. El sólido de color blanco separado se filtró y se lavó con agua. El sólido de color blanco se secó y se filtró. El producto en bruto que encontró que era puro y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 25 g, 87 %; (M+H) 286,7
Etapa 2: Preparación de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una mezcla de 2-cloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,4 g, 4,9 mmol), una cantidad catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (70 mg, 0 ,061 mmol), solución de carbonato sódico 2 M (3 ml), pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (1,6 g, 7,3 mmol) y DME (100 ml) se sometió a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de Celite™. El filtrado se lavó con agua (200 ml) y la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio. Este se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/hexanos (1:1) para dar 1,40 g, (rendimiento del 83 %) de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina en forma de un sólido amorfo. (M+H) 343. Etapa 3: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
A una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,20 g 0,40 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) a 0 °C, se le añadieron trifosgeno (0,25 mg, 0,84 mmol) y trietilamina (3 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0 °C y se añadió 4-amino piridina (0,10 g 0,83 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a la HPLC usando acetonitrilo/TFA como fase móvil para dar 98,2 mg (rendimiento del 36 %) de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea. (M+H) = 4 6 3 ,3. Procedimiento A para la preparación de ureas usando isociantos de arilo:
A una mezcla agitada de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0,40 mmol) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (DMAP) en cloruro de metileno 100 (ml), se le añadió un exceso pequeño de isocianato de arilo (0,61 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen original y el precipitado separado se recogió por filtración y se lavó con metanol (15 ml) y después con éter dietílico. En algunos casos el producto en bruto obtenido se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyéndolo con los disolventes apropiados, dependiendo de la polaridad de los productos.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento A:
Ejemplo de referencia 2: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-ilurea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,08 g 0,23 mmol) e isocianato de 3-piridilo (30 mg, 0,25 mmol) el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice por elución con MeOH al 10%:acetato de etilo. Rendimiento; 60 mg (56 % ); (M+H)= 463,5.
Ejemplo de referencia 3: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilurea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0,40 mmol) e isocianato de fenilo (72 mg, 0,61 mmol), el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice por elución con acetato de etilo. Rendimiento: 0,128 g (68 %) (M+H) = 462,3
Ejemplo de referencia 4: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-ilurea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (60 mg, 0,17 mmol) e isocianato de 2-tienilo (18 mg, 0,14 mmol), el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color gris después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice por elución con acetato de etilo al 5 % metanol. Rendimiento: 12 mg (14 %); (M+H) = 470.
Ejemplo de referencia 5: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)urea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isociananto de 4-metilfenilo (74 mg, 0,56 mmol), el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento; 65 mg (33 %) (M+H)= 476,4
Ejemplo de referencia 6: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)urea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4-fluorofenilo (83 mg, 0,61 mmol), se aislaron 65 mg del producto del título (rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco. (M+H) = 480,3
Ejemplo de referencia 7: Preparación de 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 2,4-dimetoxifenilo (131 mg, 0,73 mmol), el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento; 76 mg (36 % ); (M+H)= 522,4
Ejemplo de referencia 8: Preparación de 1-(4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (94 mg, 0,61 mmol), el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento; 60 mg (30 % ); (M+H)= 496,3
Ejemplo de referencia 9: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoxifenil)urea Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4-metoxifenilo (91 mg, 0,63 mmol) el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento; 48 mg (24 % ); (M+H)= 492,3
Ejemplo de referencia 10: Preparación de (4-clorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140 g 0,40 mmol) e isocianato de 4-clorofenilo (94 mg, 0,61 mmol) el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento; 60 mg (30 % ); (M+H)= 496,3
Ejemplo de referencia 11: Preparación de (2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,105 g 0,30 mmol) e isociananto de 2,4-difluorofenilo (71 mg, 0,45 mmol) el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento; 40 mg (27 % ); (M+H)= 498,6
Ejemplo de referencia 12: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,130 g 0,38 mmol) e isociananto de etilo (260 mg, exceso de 10 veces) el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento; 38 mg (25 %); (M+H)= 414,4
Ejemplo de referencia 13: Preparación de 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]-amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2 -il]amino}azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Etapa 1: Preparación de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
A una solución en agitación de cloruro cianúrico (18,4 g, 10 mmol) en acetona (100 ml) y hielo picado (500 g), se le añadió una mezcla de trietilamina (30,0 g, exceso) y morfolina ( 8,7 g, 10 mmol) a - 1 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y durante 1 hora y se diluyó con 50 ml de agua. El sólido de color blanco separado se filtró y se lavó con agua. El sólido de color blanco se secó y se filtró. El producto en bruto que encontró que era puro y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 18 g, 76 %; (M+H) 236,4
Etapa 2: Preparación de 3-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución en agitación de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2,35 g, 10 mmol) en acetona (50 ml) y hielo picado, se le añadió lentamente una mezcla de trietilamina y 1-boc-3-(amino)azetidina (1,72 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y el sólido separado se filtró. El producto se secó y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 3,0 g (81 %); (M+H) 373
Etapa 3: Preparación de ferc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato.
Una mezcla de 3-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,1 g, 3,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en una cantidad catalítica (70 mg, 0061 mmol), solución de carbonato sódico 2 M (3 ml), pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (0,97 g, 4,5 mmol), DME (100 ml) se sometió a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el disolvente se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de Celite™. La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (1 :1 ) como un eluyente, para dar 0,86 g, (rendimiento del 6 8 %) de ferc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato. (M+H) 428
Etapa 4: Preparación de 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,23 mmol), 4-fluorofenilisocianato (63 mg, 0,46 mmol) y DMAP (5 mg) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Sólido de color blanco; Rendimiento de 40 mg (30 %); (M+H) 565,6
Ejemplo de referencia 14: Preparación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó comenzando a partir de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,32 mmol) fenilisociananto (58 mg, 0,49 mmol) y DMAP (5 mg) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Sólido de color blanco; Rendimiento de 40 mg (31 %); (M+H) 547.6
Ejemplo de referencia 15: Preparación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3.5-triazin-2-il)amino]azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó comenzando a partir de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (140 mg, 0,32 mmol) 3-piridilisocianato (70 mg, 0,58 mmol) y DMAP (5 mg) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Sólido de color blanco; Rendimiento de 40 mg (23 %); (M+H) 548,7.
Ejemplo de referencia 16: Preparación de 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó comenzando a partir de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (130 mg, 0,27 mmol) isocianato de 4-tolilo (40 mg, 0,30 mmol) y DMAP (5 mg) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Sólido de color blanco; Rendimiento de 85 mg (47 %); (M+H) 561,6.
Ejemplo de referencia 17: Preparación de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea
A una solución en agitación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 30 mg (0,055 mmol) en DCM, ( 20 ml) se le añadió t Fa (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 20 (83 %); (M+H) 447.
Ejemplo de referencia 18: Preparación de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
A una solución en agitación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 30 mg (0,055 mmol) en DCM, (20 ml) se le añadió TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 21 (83 %); (M+H) 448,5.
Ejemplo de referencia 19: Preparación de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-fluorofenil)urea
A una solución en agitación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-fluoro-fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 30 mg (0,053 mmol) en DCM, (20 ml) se le añadió TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 20 (83 %); (M+H) 465,5.
Ejemplo de referencia 20: Preparación de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)urea
A una solución en agitación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-metil-fenilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 130 mg (0,23 mmol) en DCM, (20 ml) se le añadió TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 40 (37%); (M+H) 461,5.
Ejemplo de referencia 21: Preparación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3.5-triazin-2-il)amino]azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
A una solución en agitación de 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,47 mmol) en d Cm (100 ml) a 0 °C, se le añadieron lentamente trifosgeno (300 mg) y trietilamina (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió 4-aminopiridina (200 mg. 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. Se inactivó con agua fría y el sólido separado se filtró y se lavó con agua. Se secó y se purificó por Gilson HPLC. Rendimiento de 100 mg (40 %); (M+H) 548.6
Ejemplo de referencia 22: Preparación de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
A una solución en agitación de 3-[(4-morfolin-4-il-6-(4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo 40 mg (0,073 mmol) en DCM, (20 ml) se le añadió TFA (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Rendimiento: 26 (81 %); (M+H) 448,5.
Ejemplo de referencia 23: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea
Etapa 1: Preparación de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
A una suspensión en agitación de acetona/hielo picado de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,5 g, 6,5 mmol), se le añadieron 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (980 mg, 6,5 mmol) y trietilamina (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. Al final, el sólido separado se filtró y se lavó con agua. Se encontró que el producto crudo era lo suficientemente puro para transformaciones adicionales. Rendimiento: 2,0 g (99 %); pf. 118; (M+H) 313,1 Etapa 2: Preparación de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Una mezcla de 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (2,0 g, 6,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en una cantidad catalítica (100 mg ), solución de carbonato sódico 2 M (5 ml), pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (1,5 g, 6,43 mmol), DME (200 ml) se sometió a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el disolvente se disolvió en cloruro de metileno y se filtró a través de Celite™. La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (1 :1 ) como un eluyente, para dar 1,4 g, (rendimiento del 59 %) del producto del título. pf. 154; (M+H) 369,4.
Etapa 3: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea El compuesto del título se preparó comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3.5-triazin-2-il]anilina (120 mg, 0,32 mmol) fenilisociananto (80 mg, 0,67 mmol) y DMAP (5 mg) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TfA. Sólido de color blanco; pf: 242; Rendimiento de 35 mg (28 %); (M+H) 488,56 Ejemplo de referencia 24: Preparación de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
El compuesto del título se preparó comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3.5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mmol) 4-fluoro fenilisociananto (50 mg, 0,36 mmol) y DMAP (5 mg) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TFA. Sólido de color blanco; pf: 248; Rendimiento de 86 mg ( 8 6 %); (M+H) 506,4 Ejemplo de referencia 25: Preparación de 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
El compuesto del título se preparó comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3.5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0,27 mmol) 4-tolilisocianato (60 mg, 0,45 mmol) y DMAP (5 mg) se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 24 horas. Al final, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por Gilson HPLC, usando ACN/agua y TfA. Sólido de color blanco; pf: 228; Rendimiento de 80 mg (80 %); (M+H) 502,4 Siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 25, se prepararon los compuestos descritos en los ejemplos de referencia 26 a 32.
Ejemplo de referencia 26: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea (M+H) 452,53
Ejemplo de referencia 27: [4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamato de 2-hidroxietilo (M+H) 483,54
Ejemplo de referencia 28: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]urea (M+H) 612,8
Ejemplo de referencia 29: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea (M+H) 466,56
Ejemplo de referencia 30: 1-ciclopropil-3-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (M+H) 478,55
Ejemplo de referencia 31: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea (M+H) 515
Ejemplo de referencia 32: 1-[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea (M+H) 544,6
Ejemplo de referencia 33: Preparación de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Etapa 1: Síntesis de 4-(4,6-didoro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
A una solución de cloruro cianúrico (2,5 g, 13,5 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) se le añadió gota a gota morfolina (1,14 g, 13,5 mmol) a -78 °C, seguido de la adición de Et3N (3,0 ml, 21,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 20 min y después se diluyó con CH2O 2. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (3,027 g, rendimiento del 95%). EM (IEN) m/z 235,1.
Etapa 2: Síntesis de 8-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano
A una solución de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (2,34 g, 10 mmol) en CH2O 2 (100 ml) se le añadieron clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (1,645 g, 11 mmol) y Et3N (4,2 ml, 30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,0 g, rendimiento del 96 %). EM (IEN) m/z 312,1.
Etapa 3: Síntesis de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
A un vial de 10 ml se le añadieron 8-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano (311 mg, 1,0 mmol), pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (328 mg, 1,5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 5% mol), 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) y una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (1,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 30 min en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre (MgSO4). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a separación por HPLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (280 mg, rendimiento del 76 %). EM (IEN) m/z 369,2.
Ejemplo de referencia 34: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
A una solución de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) en CHCl3 (1 ml) se le añadieron Et3N (25 ml, 0,18 mmol) y trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se añadió 4-aminopiridina (17 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El disolvente se retiró, y el residuo se sometió a separación por HPLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (sal 1TFA, 8,8 mg, rendimiento del 24 %). EM (IEN) m/z 489,2.
Ejemplo de referencia 35: Preparación de 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil}amino]benzamida
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-aminobenzamida (25 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (10,6 mg, rendimiento del 33 %). EM (IEN) m/z 531,2.
Ejemplo de referencia 36: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 3-aminopiridina (17 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (sal 1TFA, 14,8 mg, rendimiento del 41 %). EM (IEN) m/z 489,5.
Ejemplo de referencia 37: Preparación de 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3.5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-fluoroanilina (20 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (14,8 mg, rendimiento del 49 %). EM (IEN) m/z 506,5.
Ejemplo de referencia 38: Preparación de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y alcohol 4-aminobencílico (22 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (9,6 mg, rendimiento del 31 %). EM (IEN) m/z 518,5.
Ejemplo de referencia 39: Preparación de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y alcohol 4-aminofenetílico (24 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (10,6 mg, rendimiento del 33 %). EM (IEN) m/z 532,5.
Ejemplo de referencia 40: Preparación de 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de 2-(dietilamino)etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y clorhidrato de procaína (50 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (sal 1TFA, 14,6 mg, rendimiento del 33 %). EM (IEN) m/z 613,6.
Ejemplo de referencia 41: Preparación de 1-(4-metilfenil)-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y p-toluidina (20 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (9,2 mg, rendimiento del 31 %). EM (IEN) m/z 502,5.
Ejemplo de referencia 42: Preparación de 1-(4-danofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-aminobezonitrilo (21 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (14,3 mg, rendimiento del 46 %). EM (IEN) m/z 513,5.
Ejemplo de referencia 43: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (54 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (sal 2TFA, 3,2 mg, rendimiento del 7%). EM (IEN) m/z 586,6.
Ejemplo de referencia 44: Preparación de 1-isopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) e isopropilamina (11 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (13,6 mg, rendimiento del 50%). EM (IEN) m/z 454,5.
Ejemplo de referencia 45: Preparación de 1-(2-hidroxietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 34, la reacción de 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0,06 mmol) (22 mg, 0,06 mmol, trifosgeno (18 mg, 0,06 mmol) y etanolamina (11 mg, 0,18 mmol) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (14,4 mg, rendimiento del 53%). EM (IEN) m/z 456,5.
Ejemplo de referencia 46: Preparación de 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea, EM (ES+) 513,62 (M+H)+
Ejemplo de referencia 47: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea, EM (IEN) m/z 489,3.
Ejemplo de referencia 48: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea, pf 258 °C; EM (IEN) m/z 489,3.
Siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 1, etapa 3, se prepararon los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 49: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea EM (IEN) m/z 477.3.
Ejemplo de referencia 50: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]urea EM (IEN) m/z 506.4.
Ejemplo de referencia 51: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea.
Ejemplo de referencia 52: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea EM (IEN) m/z 506.4.
Ejemplo de referencia 53: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea EM (IEN) m/z 530,2.
Ejemplo de referencia 54: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroxifenil)urea EM (IEN) m/z 478.2.
Ejemplo de referencia 55: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea EM (IEN) m/z 530,5.
Ejemplo de referencia 56: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxM-(trifluorometil)etil]fenil}urea EM (IEN) m/z 621,54.
Ejemplo de referencia 57: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]urea EM (IEN) m/z 506.3.
Ejemplo de referencia 58: 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo EM (IEN) m/z 520,3.
Ejemplo de referencia 59: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Etapa 1: A una solución en agitación de NaH (50% 460 mg) en THF seco, se le añadió lentamente tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,02 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se añadió lentamente 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2,35 g, 10 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se inactivó lentamente con agua enfriada con hielo. Se extrajo con CHCh; se lavó bien con agua y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró y se concentró, y se purificó 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazina por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40 %:hexano. Rendimiento: 1,5 g, 50 %; Sólido de color blanco; pf 91 °C; EM (IEN) m/z 301,52
Etapa 2: Se preparó 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina por el procedimiento como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 2. Comenzando a partir de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazina (1,5 g, 4,9 mmol), se aislaron 980 mg (rendimiento del 56 %) del producto después de la purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice por elución con acetato de etilo. Pf. 188 °C; EM (IEN) m/z 358,2.
Etapa 3: Se preparó 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea por el procedimiento como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Comenzando a partir de 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (212 mg. 0,59 mmol), se aislaron 190 mg (Rendimiento, 67 %) del producto final en forma de un sólido de color blanco. pf 238 °C; EM (Ie N) m/z 478,3.
Ejemplo de referencia 60: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea
Se preparó 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el fenilisocianato correspondiente. Se purificó el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 476,5.
Ejemplo de referencia 61: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
Se preparó 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el 3-piridilisocianato correspondiente. Se purificó el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 477,53.
Ejemplo de referencia 62: Preparación de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparó 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea por el procedimiento de trifosgeno como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Se purificó el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 506,6.
Ejemplo de referencia 63: Preparación de 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparó 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea por el procedimiento de trifosgeno como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Se purificó el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 491,5.
Ejemplo de referencia 64: Preparación de 1-[2-(metilamino)etil]-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparó 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se preparó por el procedimiento de trifosgeno como se describe en el ejemplo de referencia 1, etapa 3. Se purificó el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 457,54.
Ejemplo de referencia 65: Preparación de 1-(3-acetilfenil)-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
Se preparó 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el 3-acetilisocianato correspondiente. Se purificó el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 518,58.
Ejemplo de referencia 66: Preparación de 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea
Se preparó 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea haciendo reaccionar la 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina y el 4-(N,N-dimetil amino)fenilisocianato correspondiente. Se purificó el producto por Gilson, HPLC. EM (IEN) m/z 519,61.
Ejemplo de referencia 67: Preparación de ácido 4-[3-{4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil}ureido]benzoico A una mezcla agitada de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoato de metilo (1,4 g, 2,69 mmol), THF (10 ml), MeOH (5 ml) y H2O ( 2,5 ml) se le añadió LiOH.H2O (339 mg, 8,07 mmol), después se calentó a reflujo durante 8 h. Se concentró y se añadió H2O (5 ml), después se acidificó con HCl 2 N. El sólido se filtró y se lavó con H2O y se secó para dar el producto en forma de un sólido de color castaño (1,3 g, rendimiento del 96 %); EM (IEN) m/z = 506,3
Ejemplo de referencia 68: Preparación de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
A una solución en agitación de ácido 4-[3-{4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil}ureido]benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 pl, 1,782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de NMP se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se la añadió N',N'-dimetiletano-1,2-diamina (130 pl, 1,188 mmol), después se agitó durante toda una noche. Se añadió CH2O 2 (40 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. y H2O. Se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice CH2Ch:MeOH:NH3 7 N en MeOH (10:1:0,22) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (98 mg, rendimiento del 57 %); EM (IEN) m/z = 576,4.
Ejemplo de referencia 68: Preparación de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida en forma de sal de HCl
A la N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida (72 mg, 0,125 mmol) y MeOH (1 ml), se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agitó durante 3 h. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (73 mg, rendimiento = 95 %); EM (IEN) m/z = 576,4.
Ejemplo de referencia 69: Preparación de clorhidrato de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea
A una solución en agitación del ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 pl, 1,782 mmol), HbTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 1-metilpiperazina (132 pl, 1,188 mmol) para dar 1-(4-(4,6-dimorfolin-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea en forma de un sólido de color blanco (95 mg, rendimiento del 54 %); EM (IEN) m/z = 588,4.
A una 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea (70 mg, 0,119 mmol) y MeOH (1 ml), se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml), se agitó durante 3 h. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (74 mg, rendimiento = 100 %).
Ejemplo de referencia 70: Preparación de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida
A la solución en agitación del ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 jl, 1,782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con metilamina (594 jl, solución 2 M en THF) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (118 mg, rendimiento del 77 %); EM (IEN) m/z = 519,3.
Ejemplo de referencia 71: Preparación de clorhidrato de N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida
A la solución en agitación del ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (150 mg; 0,297 mmol), base de Hunig (303 jl, 1,782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1,485 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (154 jl, 1,188 mmol) para dar N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida en forma de un sólido de color blanco (88 mg, rendimiento del 50 %); EM (IEN) m/z = 590,2.
A la N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamida (55 mg, 0,127 mmol) y (1 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agitó durante 3 h. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (70 mg, rendimiento = 88 %).
Ejemplo de referencia 72: Preparación de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidin-1-carbonil)fenil)urea
A la solución en agitación del ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 jl, 0,594 mmol), HbTu ( 188 mg, 0,495 mmol) en 1 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 4-(piperidin-4-il)morfolina (67 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC para dar el producto (40,1 mg, rendimiento del 62 %); EM (IEN) m/z = 658,7
Ejemplo de referencia 73: Preparación de 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(quinuclidin-3-il)benzamida
A la solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 jl, 0,594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se la hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con quinuclidin-3-amina (79 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC para dar el producto (24,3 mg, rendimiento del 40%); EM (IEN) m/z = 614,7
Ejemplo de referencia 74: Preparación de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-carbonil)fenil)urea
A la solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 jl, 0,594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 4-[1-pirrolidinil]piperidina (61 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (37 mg, rendimiento del 58 %); EM (IEN) m/z = 642,7
Ejemplo de referencia 75: Preparación de 1-(4-(1,4-bipiperidin-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea
A la solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 jl, 0,594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con 1,4'-bipiperidina (67 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (39 mg, rendimiento del 60%); EM (IEN) m/z = 656,8.
Ejemplo 76: Preparación de 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea
A la solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 jl, 0,594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con N,N-dimetilpiperidin-4-amina (51 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC para dar el producto (30,6 mg, rendimiento del 52%); EM (IEN) m/z = 616.
Ejemplo de referencia 77: Preparación de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-carbonil)fenil)urea
A la solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 |jl, 0,594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con piperazina (34 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC para dar el producto (17,2 mg, rendimiento del 30%); EM (IEN) m/z = 573,6
Ejemplo de referencia 78: Preparación de 1-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)fenil)urea
A la solución de ácido 4-(3-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2il)fenil)ureido)benzoico (50 mg; 0,099 mmol), base de Hunig (103 jl, 0,594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0,495 mmol) en 2 ml de NMP se le hizo reaccionar de acuerdo con el ejemplo de referencia 68 con piridin-2-ilmetanamina (43 mg, 0,396 mmol). El disolvente se evaporó y se purificó por HPLC para dar el producto (9 mg, rendimiento del 15%); EM (IEN) m/z = 596,6.
Preparación de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
A una solución de cloruro cianúrico (2,00 g, 10,85 mmol) en acetona (20 ml) y agua (10 ml) a 0 °C se le añadió una solución de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (1,46 g, 9,76 mmol) en NaHCO3 acuoso, saturado (25 ml) y acetona (25 ml) a través de un embudo adición durante 15 minutos. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas, después se filtró para recoger un precipitado de color blanco. El precipitado se lavó con agua (25 ml) y se secó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (30:70 acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (1,55 g) en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento para preparar 3-(4-cloro-6-(amino sustituido)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano:
A una solución de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,085 g, 0,33 mmol) y Na2CO3 (0,041 g, 0,39 mmol) en acetona (1 ml) y agua (1 ml), se le añadió la amina deseada (0,36 mmol). La solución se calentó a 55 °C y se agitó durante 2 horas, después se concentró para proporcionar la amino-triazina en bruto, que se usó directamente sin purificación. Siguiendo este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos.
3-(4-cloro-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (310,3, M+H)
3- (4-cloro-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (296,3, M+H)
2-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)etilcarbamato de t-butilo (385,3, M+H) 2- (4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol (286,3, M+H)
4- (8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina (318,3, M+H)
4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-N-ciclohexil-1,3,5-triazin-2-amina (324,3, M+H)
3- (4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de t-butilo (397,3, M+H)
Procedimiento para preparar 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino sustituido)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una suspensión de cloruro de bis-amino triazina (0,33 mmol) en tolueno (2 ml), etanol (2 ml) y Na2CO3 acuoso 2 M (0,700 ml) en un vial de microondas se roció con N2 durante 5 minutos. Se añadieron Pd(PPh3)4 (0,021 mg, 0,018 mmol) y pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (0,094 mg, 0,43 mmol) y el vial se cerró herméticamente y se calentó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite™. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC (sistema Waters, CH3CN al 5-70 % en H2O p/NH4OH al 0,05 %) para proporcionar los compuestos de triazina sustituidos con arilo. Siguiendo este procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos.
4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (367,4, M+H)
4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (353,3, M+H)
2- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol; (343,3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amina; (375,3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-ciclohexil-1,3,5-triazin-2-amina; (381,4, M+H)
3- (4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-carboxilato de t-butilo; (454,4, M+H).
Procedimiento para preparar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino sustituido)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Se preparó una solución de trifosgeno (0,034 mg, 0,114 mmol) en CH2CI2 (1 ml). Se añadió una solución del derivado de triazin anilina deseada (0,23 mmol) en CH2O 2 (1 ml) y trietilamina (0,095 ml, 0,68 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una solución de 4-aminopiridina (0,043 mg, 0,46 mmol) en THF (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró y se purificó por HPLC (sistema Waters, CH3CN al 5-70 % en H2O p/NH4OH al 0,05 %) para proporcionar los derivados de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(amino sustituido)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea. Se prepararon los siguientes compuestos. por este procedimiento:
Ejemplo de referencia 79: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 487,2, M+H.
Ejemplo de referencia 80: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 474,2, M+H.
Ejemplo de referencia 81: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea
A una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) en cloruro de metileno a 0 °C se le añadieron trifosgeno (0,25, 0,84 mmol) y Et3N ( 3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0 °C. Después, se añadió a la mezcla 1-(4-aminofenil)etanol (0,10 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró. El residuo se disolvió en DMSO y se colocó en HPLC usando un tampón de acetonitrilo/TFA para dar 48 mg (24 %) de [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroxietil)fenil]urea. M+H 506,4.
Ejemplo de referencia 82: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0,73 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el
ejemplo de referencia 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea se aisló por purificación HPLC. Rendimiento: 60 mg, 27 %; EM (IEN) m/z = 477,3.
Ejemplo de referencia 83: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-aminofenilmetanol (100 mg, 0,81 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo de referencia 81, se aisló 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroximetil)-fenil]urea por purificación HPLC. Rendimiento: 58 mg, 26 %; EM (IEN) m/z = 492,3.
Ejemplo de referencia 84: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-aminofenol (89 mg, 0,81 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el
ejemplo de referencia 81, se aisló 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroxifenil]urea por purificación HPLC. Rendimiento: 62 mg, 16 %; Em (IEN) m/z = 478,2.
Ejemplo de referencia 85: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-trifluorometilanilina (100 mg, 0,62 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, se aisló 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea por purificación HPLC. Rendimiento: 25 mg, 13%; EM (IEN) m/z = 430,2.
Ejemplo de referencia 86: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,40 mmol) y 4-trifluorometilanilina (140 mg, 0,40 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]fenil}urea se aisló por purificación HPLC. Rendimiento: 40 mg, 16 %; EM (IEN) m/z = 628,3.
Ejemplo de referencia 87: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mmol) y 2-amino-5 trifluorofenilpiridina ( 1 00 mg, 0,61 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el
ejemplo de referencia81, se aisló 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea por purificación HPLC. Rendimiento: 10 mg, 4,1%; EM (IEN) m/z = 531,3.
Ejemplo de referencia 88: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,160, 0,47 mmol) y 1-(3-aminofenil)etanol (100 mg, 0,73 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 81, se aisló 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]urea por purificación HPLC. Rendimiento: 10 mg, 4,1%; EM (IEN) m/z = 531,3.
Ejemplo de referencia 89: Preparación de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
Etapa 1: Preparación de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina:
A una solución en agitación del derivado de dicloromonomorfolino de 1,3,5-triazina (2,0 g, 8,5 mmol) en cloruro de metileno 200 ml, se le añadió 3S-3-metilmorfolina (0,85 g, 8,5 mmol) combinado con dos equivalentes de trietilamina, 1,7 ml de manera gota a gota. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivó con agua. La capa acuosa se lavó bien con agua; se secó sobre MgSO4 anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo obtenido se trituró con éter dietílico/hexano (1:1) y se filtró. El sólido se usó sin purificación adicional. (1,0 g, rendimiento del 40%). M+H 357,3.
Etapa 2: Preparación de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina:
Una mezcla de 2-cloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina (1,26, 4,2 mmol), una solución de carbonato sódico (2 M, 2 ml), tetraquis paladio trifenilfosfina 70 mg (cantidad catalítica) y pinacol éster del 4-aminofenil borónico (1,37 g, 6,3 mmol) en DME (100 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró a través de Celite™. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con 26/4 de hexanos/acetato de etilo, después se incrementó a 1/1 de hexanos acetato de etilo para dar 1,0 de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (rendimiento del 71 %); M+H 357,2.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea:
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 4-aminopiridina ( 1 0 0 mg, y siguiendo 1,06 mmol} y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aisló 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea por purificación HPLC. Rendimiento: 125 mg, 60%; EM (IEN) m/z 477,3.
Ejemplo de referencia 90: Preparación de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il}fenil)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 4-(1-hidroxietil)anilina (137 mg, 1 mmol) y siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo de referencia 81, se aisló 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea por purificación HPLC. Rendimiento: 125 mg, 60%; EM (IEN) m/z 519,6
Ejemplo de referencia 91: Preparación de 1-[4-(2-hidroximetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il}fenil)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 4-aminofenilmetanol (0 , 1 0 g, 0,81 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aisló 1-[4-(2-hidroximetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea por purificación HPlC. Rendimiento: 55 mg, 16 %; EM (IEN) m/z 506,3.
Ejemplo de referencia 92: Preparación de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 2-metil-4-aminopiridina (0,10 g, 0,92 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aisló 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea por purificación HPLC. Rendimiento: 75 mg, 36%; EM (IEN) m/z 491,3.
Ejemplo de referencia 93: Preparación de 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il}fenil)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,160, 0,44 mmol) y 1(4-aminofenil)etanol (126 mg, 0,92 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se aisló 1-[4-(1-hidroxietil)fenil]-3-(4-[4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea por purificación HPLC. EM (IEN) m/z 519,6.
Ejemplo de referencia 94: Preparación de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
Etapa 1: A una solución en agitación de isopropanol (250 mg, 4,1 mmol) en THF seco (50 ml) a -78 °C, se le añadió lentamente n-butillitio (2,6 ml, solución 1,6 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió una solución de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1,00 g, 4,25 mmol) en THF a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se inactivó con agua y se extrajo con DCM. El producto en bruto obtenido se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: Un mezcla de 4-(cloro-6-isopropoxil-1,2,3-triazin-2il)morfolina (en bruto) de (2,91 g, 11,27 mmol), pinacol éster del ácido 4-amino-fenilborónico (3,59 g, 16,4 mmol), tetraquis paladio trifenilfosfina (120 mg de cantidad catalítica) y una solución de carbonato sódico (2 M, 2 ml) se sometió a reflujo en DME (100 ml) durante 24 horas. El disolvente se retiró y el residuo se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró a través de Celite™. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía cobre gel de sílice eluyendo primero con 26:4 de hexano:acetato de etilo, después se incrementó a 1/1 de hexanos acetato de etilo para dar 0,65 g (rendimiento del 18 %) de 4-(4-isopropoxi-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina. M+H 316,3.
Etapa 3: Comenzando a partir de 4-(4-isopropoxi-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,140, 0,44 mmol) y 4-aminopiridina ( 1 0 0 mg, 1,06 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 8 1 , se aisló 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea por purificación HPLC. Rendimiento: 15 mg, 7,8%; EM (IEN) m/z = 436,3.
Ejemplo de referencia 95: Preparación de 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino}benzoato de metilo
Una mezcla de 4-(4-isopropoxi-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (1,3 g, 4,1 mmol), trietilamina (2 ml) y 4-carbometoxifenilisocianato (1451 mg, 8 , 2 mmol) se agitó durante 48 horas y se inactivó con agua y se lavó bien. La capa orgánica se secó y se filtró. Se cromatografía en columna eluyendo inicialmente con acetato de etilo al 10 %:hexano y más tarde con acetato de etilo al 40 %:hexano. Sólido de color blanco; 600 mg, 30%; EM (IEN) m/z 492,5.
Ejemplo de referencia 96: Preparación de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea
Comenzando a partir de ácido metil 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzoico (160 mg, 0,33 mmol) y 4-metilpiperazina, siguiendo el procedimiento como se indica en el Experimental, 71, se aislaron 80 mg (rendimiento del 44 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z 281,2.
Ejemplo de referencia 97: Preparación de 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
Comenzando a partir de ácido metil 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] carbamoil}amino)benzoico (200 mg, 0,42 mmol) y 4-amino-1-metilpiperidina, siguiendo el procedimiento como se indica en el Experimental 71, se aislaron 65 mg (rendimiento del 27 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z 574,68.
Ejemplo de referencia 98: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg 0,40 mmol) y 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0,62 mmol) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 1, etapa 3, se aislaron 20 mg (rendimiento del 10 %) del compuesto final en forma de un sólido. EM (IEN) m/z = 483,4
Ejemplo de referencia 99: Preparación de 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea
Comenzando a partir de 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0,140, 0,39 mmol) y 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0,62 mmol) y siguiendo el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 81, se preparó el producto del título y se purificó por HPLC. Rendimiento: 120 mg, 40%; 497,4.
Ejemplo de referencia 100: Preparación de 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea
Etapa 1: Preparación de 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
En un matraz de tres bocas equipado con nitrógeno se disolvieron 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (610 mg, 2,6 mmol), tributildihidropiranilestannano (1,45 g, 3,89 mmol, 1,5 equiv.) y (Ph3P)2PdCl2 (150 mg, 0,21 mmol, 0,1 equiv.) en dioxano anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se calentó en agitación a 90 °C durante 16 h. Para la purificación se añadió gel de sílice ( 10 g) a la mezcla y el disolvente se retiró para dejar adsorber el producto sobre el gel de sílice. El tapón de gel de sílice se colocó sobre una columna y la mezcla se sometió a cromatografía ultrarrápida con hexano:acetato de etilo (1 0 :1 ) para dar después de la retirada del disolvente el producto en forma de un sólido de color blanquecino (345 mg = rendimiento del 47 %); EM (IEN) m/z 281.
Etapa 2: Preparación de 4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
A un tubo de procesamiento de microondas se le añadieron dimetoxietano (4 ml), Na2CO3 acuoso (2 molar) (1 ml, 2 mmol, 2 equiv.), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0,088 mmol), éster o ácido 4-anilinoborónico (581 mg, 2,65 mmol, 1,5 equiv.) y la 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (500 mg, 1,76 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 140 °C durante 60 minutos. Los disolventes se destilaron y el compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CH2Cl2/acetato de etilo (1 0 :1 ) y después CH2Cl2/MeOH/NH3 (20:1:0,1) para dar el producto como un sólido de color blanquecino (520 mg, rendimiento del 87 %); EM (IEN) m/z 340,2
Etapa 3: Preparación de 1-{4-[4-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-ilurea:
A una solución en agitación de trifosgeno (140 mg, 0,47 mmol) en CH2O 2 ( 6 ml) se le añadió 4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,59 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se añadieron 4-aminopiridina (166 mg, 1,77 mmol) y NEt3 (814 pl, 5,89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. Los disolventes se destilaron y la mezcla en bruto se purificó por HPLC-semi-prep (procedimiento-TFA) para dar 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-ilurea (75 mg, rendimiento del 22 %); EM (IEN) m/z 460
Ejemplo de referencia 101: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea
Se suspendieron 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (130 mg, 0,28 mmol) y Pd-C (10 %, húmedo) (113 mg) en metanol/THF/CH2Cl2 (4:1:1) (30 ml) y se hidrogeno (a 1 presión de 1 atm (101 kPa)) durante 3 h. Después de que se completara, el catalizador se retiró por filtración sobre Celite™ y los disolventes se retiraron al vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por HPLC-semi-prep (procedimiento-TFA), para dar (32 mg = rendimiento del 20 %) de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3- piridin-4-il-urea; EM (IEN) m/z 462.
Ejemplo de referencia 102: Preparación de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea
Etapa 1: Preparación de 3-(4-Chloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano:
En un matraz de tres bocas equipado con una barra de agitación en una atmósfera de N2, se suspendió tropina (1 g, 4,24 mmol) en THF (anhidro) (15 ml). La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota BuLi (2 M en THF) (5,53 ml, 1,2 equiv.) y la mezcla se dejó calentar a 25 °C durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se le añadió 2,4,-dicloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4,24, mmol) y se dejó agitar durante toda una noche. Durante el tratamiento, se añadió éter (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (20 ml ) y salmuera (20 ml) y se secó sobre MgSO4. Se filtró y los disolventes se retiraron para obtener un aceite incoloro. La purificación adicional por cromatografía ultrarrápida usando CH2Ch/MeOH/NH3 (15:1:0,1) dio el producto en forma de un sólido de color blanco (600 mg, rendimiento del 42 %); EM (IEN) m/z 340
Etapa 2: Preparación de 4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina:
A un tubo de procesamiento de microondas se le añadieron dimetoxietano (4 ml), Na2CO3 acuoso (2 molar) (1 ml, 2 mmol, 2 equiv.), (Ph3P)4Pd (85 mg, 0,074 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (482 mg, 2,21 mmol, 1,5 equiv.) y el 3-(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (500 mg, 1,47 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 140 °C durante 60 minutos. Los disolventes se destilaron y el compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) y después con CH2Cl2/MeOH/NH3 (10:1:0,1) para dar el producto como un sólido de color blanquecino (300 mg, rendimiento del 51 %); EM (IEN) m/z 369.
Etapa 3: Preparación de 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4- il-urea:
A una solución en agitación de trifosgeno (60 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se le añadió 4-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (100 mg, 0,25 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se añadieron 4-aminopiridina (70 mg, 0,75 mmol) y NEt3 (346 pl, 2,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. Los disolventes se retiraron y la mezcla en bruto se purificó por HPLC-semi-prep (procedimiento-NH3) para dar 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea (28 mg, rendimiento del 22 %); EM (IEN)m/z 517.
Ejemplo de referencia 103: Preparación de 4-(3-{4-[4-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida
A una solución en agitación de trifosgeno (120 mg, 0,40 mmol) en CH2CI2 (3 ml) se le añadió 4-[4-(8-metil-8-azabicido[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina (200 mg, 0,5 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se añadieron 4-aminobenzamida (204 mg, 1,5 mmol) y NEt3 (692 pl, 5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. Los disolventes se retiraron y la mezcla en bruto se purificó por HPLC-semi-prep (procedimiento-NH3) para dar 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi)-6-morfolin-4-il-[1.3.5] triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida (42 mg, rendimiento del 15 %)EM (IEN) m/z 559.
Ejemplo de referencia 104: Preparación de ferc-butil éster del ácido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-carboxílico
Etapa 1: Preparación de ferc-butil éster del ácido 3-[(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1-carboxílico:
A una solución de la sal de HCl de ferc-butil éster del ácido 3-aminometil-azetidin-1-carboxílico (945 mg, 4,24 mmol) y NEt3 (856 mg, 8,48 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió una suspensión de 2,4-dicloro-6-morfolin-4-il-[1.3.5] triazina (996 mg, 4,24 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y se dejó calentar a 20 °C y se agitó durante 1-4 h para llevar la reacción a la finalización. Se añadió gel de sílice (20 g) a la mezcla de reacción y el disolvente se retiró así que el producto se adsorbió sobre el gel de sílice. El tapón de gel de sílice se colocó en la parte superior de una columna para purificar por cromatografía ultrarrápida usando CH2Cl2/MeOH/NH3 (2 0 :1 :0 1 ) como eluyente. Después de unificar la fracción del producto y la evaporación del disolvente, se obtuvo el producto (750 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido de color amarillo; EM (IEN) m/z 385
Etapa 2: Preparación de ferc-butil éster del ácido 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidin-1 -carboxílico:
A un tubo de procesamiento de microondas se le añadieron dimetoxietano (15 ml), Na2CO3 acuoso (2 molar) (4 ml, 8 mmol, 2 equiv.), (Ph3P)4Pd (317 mg, 0,55 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (1,81 g, 8,30 mmol, 1,5 equiv.) y ferc-butil éster del ácido 3-[(4-cloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1-carboxílico (1,3 g, 5,53 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla se calentó a 140 °C durante 60 minutos. Los disolventes se retiraron y el compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CH2Cl2/acetato de etilo (10:1) y después CH2Ch/MeOH/NH3 (15:1:0,1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanquecino (1,3 g, rendimiento del 53 %).
EM (IEN) m/z = 442
Etapa 3: Preparación de ferc-butil éster del ácido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenilH1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1 -carboxílico
A una solución en agitación de trifosgeno (269 mg, 0,90 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió ferc-butil éster del ácido 3-{[4-(4-Amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-azetidin-1-carboxílico (500 mg, 1,13 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se añadieron 4-aminopiridina (319 mg, 3,39 mmol) y NEt3 (1,56 ml, 11,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. Los disolventes se retiraron en un evaporador rotatorio y la mezcla en bruto se purificó por HPLC-prep (procedimiento-TFA) para dar ferc-butil éster del ácido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1-carboxílico (150 mg, rendimiento del 16 %); EM (IEN) m/z 562.
Ejemplo de referencia 105: Preparación de 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-il-urea
Se disolvió ferc-butil éster del ácido 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1 -carboxílico ( 1 00 mg, 0,18 mmol) en CH2O 2 (1 ml) y se añadió TFA (1 ml). Se agitó durante 16 h a 25 °C y después los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se trató con acetonitrilo/MeOH (1:1) (2 ml) para obtener un sólido de color blanco, que se recogió por filtración para obtener el producto como una sal de bis-TFA (59 mg, rendimiento del 46 %). EM (Ie N) m/z 462.
Ejemplo de referencia 106: Preparación de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se preparó 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con Lowik, D.W.P.M. y Lowe, C.R. Eur. J. Org. Chem. 2001,2825-2839.
Etapa 1: Preparación de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo:
A una solución de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,49 g, 3,3 mmol) en agua (18 ml) se le añadió una suspensión de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 3,0 mmol) en acetona (aproximadamente 10 ml). La suspensión se agitó magnéticamente mientras que se añadía carbonato sódico sólido (0,70 g, 6 , 6 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante dos horas mientras que se calentaba en un baño de aceite a 70 - 75 °C. Después de dejarse enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el compuesto del título se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.
EM (ES+) 411,0, 412,3 (M+H)
Etapa 2: Preparación de 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo:
Una suspensión de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de fercbutilo (1,0 g, 2,4 mmol), pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (0,69 g, 3,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0,28 g, 0,24 mmol) en una solución 2 M, acuosa de carbonato sódico (3 ml) y 1:1 de etanol/tolueno (12 ml) se irradió en el microondas a 120 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla bifásica se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa, saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título.
EM (ES+) 468,1 (M+H)
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo:
Se disolvió 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de fercbutilo en bruto (aprox. 1,4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y después se trató secuencialmente con trifosgeno (0,30 g, 1,0 mmol) y trietilamina (2 ml). Después de 5 minutos, la mezcla se trató con una solución de 4-aminopiridina (0,53 g, 5,6 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo, una muestra de la que se purificó HPLC de fase inversa para dar un compuesto del título puro.
EM (ES+) 588,2 (M+H)
Ejemplo de referencia 107: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Se recogió 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (aprox. 1,4 mmol) en diclorometano (20 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de una sal di-TFA sólida, que se recogió por filtración y se secó en vacío doméstico; EM (ES+) 488,1 (M+H)
Ejemplo de referencia 108: Preparación de 1-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Se calentó 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (115 mg) en 1:1 de ácido fórmico al 98 % y formalina al 37 % (4 ml) a 75 °C durante 90 minutos, después se concentró a sequedad y se purificó en HPLC para dar el compuesto del título en forma de su sal di-TFA; EM (ES+) 502,3 (M+H)
Ejemplo de referencia 109: Preparación de 1-{4-[4-(4-benzilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (130 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (0,10 ml) se trató con benzaldehído (0,10 ml), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (80 mg). La mezcla se concentró a sequedad y se purificó sobre HPLC para dar el compuesto del título como su sal di-TFA; EM (ES+) 578,3 (M+H) .
Ejemplo de referencia 110: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (150 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (0,12 ml) se trató con 3-piridincarboxaldehído (0,1 ml), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (80 mg). La mezcla se concentró a sequedad y se purificó sobre HPLC para dar el compuesto del título como su sal tri-TFA; EM (ES+) 579,3 (M+H)
Ejemplo de referencia 111: Preparación de 1-{4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (230 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (1 ml), se trató con cloruro de acetilo. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó en HPLC para dar el compuesto del título como su sal TFA; EM (ES+) 530,3 (M+H) .
Ejemplo de referencia 112: Preparación de 1-(4-{4-[4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (64 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (1 ml) se trató con clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo (100 mg). La mezcla se calentó con un pistola de calor, después se concentró a sequedad y se purificó en HPLC para dar el compuesto del título en forma de su sal di-TFA; EM (ES+) 573,3 (M+H) .
Ejemplo de referencia 113: Preparación de 1-{4-[4-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3.5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (100 mg) en diclorometano (4 ml) y trietilamina (1 ml), se trató con cloruro de isonicotinoilo (100 mg). La mezcla se concentró a sequedad y se purificó sobre HPLC para dar el compuesto del título como su sal di-TFA; EM (ES+) 593,1 (M+H)
Ejemplo de referencia 114: Preparación de 4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]piperazin-1-carboxilato de metilo
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-2TFA (75 mg) en diclorometano (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y trietilamina (1 ml) se trató con cloroformiato de metilo (0,10 ml). La mezcla se concentró a sequedad y se purificó en RP-HPLC para dar el compuesto del título como su sal TFA. EM (ES+) 546,3 (M+H)
Ejemplo de referencia 115: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Etapa 1: Preparación de 1-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
A agua enfriada con hielo agitada magnéticamente (72 ml) se le añadió una solución de cloruro cianúrico (2,2 g, 12 mmol) en acetona (48 ml), seguido de clorhidrato de monohidrato de piperidona (1,8 g, 12 mmol) en forma de una suspensión en acetona (20 ml) y agua (10 ml). A la mezcla se le añadió una suspensión de hidrogenocarbonato sódico (2,2 g, 24 mmol) en agua (25 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante dos horas. El compuesto del título se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.
EM (ES+) 248,8 (M+H)+
Etapa 2: Preparación de 1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
A una solución acuosa de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano ( 6 6 ml) se le añadió 1-(4,6-dicloro-1,3.5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (2,7 g, 11 mmol) en forma de una suspensión en acetona (40 ml). A la mezcla se le añadió carbonato sódico sólido (2,5 g, 24 mmol). La suspensión se agitó a 80 °C durante dos horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El compuesto del título se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío; EM (ES+) 324,4 (M+H)+
Etapa 3: Preparación de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
Una suspensión de 1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (1,0 g, 3,1 mmol), pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (1,0 g, 4,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,20 g, 0,17 mmol) en una solución 2 M, acuosa de carbonato sódico (3 ml) y 1:1 de etanol/tolueno (12 ml) se irradió en el microondas a 120 °C durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla bifásica se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa, saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo dorado.
EM (ES+) = 381,6 (M+H)+
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Una mezcla de 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona en bruto (aprox. 3,1 mmol) y trietilamina (4 ml) en diclorometano (30 ml) se trató con trifosgeno (0,71 g, 2,4 mmol). Después, la mezcla se trató con una solución de 4-aminopiridina (1,8 g, 19 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título en forma de su sal TFA. EM (ES+) 501,2 (M+H)+
Ejemplo de referencia 116: Preparación de 1-{4-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (56 mg) se recogió en metanol/tetrahidrofurano (1:1,6 ml) y la mezcla se trató a 0 °C con borohidruro sódico (10 mg). Después de calentarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró hasta un residuo, que después se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como su sal TFA.; EM (ES+) 503,0 (M+H)+
Ejemplo de referencia 117: Preparación de 1-(4-{4-[4-(benzilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-yl)urea-TFA (85 mg) en diclorometano (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) se trató con bencilamina (0,030 ml), seguido de ácido acético glacial (0,016 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (89 mg). Después de que se completara la reacción, se añadió metanol y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como su sal di-TFA.
EM (ES+) 592,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 118: Preparación de 1-(4-{4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con metilamina (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,16 ml), seguido de ácido acético glacial (0,009 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (51 mg). Después de que se completara la reacción, se añadió metanol y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como su sal di-TFA; EM (ES+) 516,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 119: Preparación de 1-(4-{4-[4-(etilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), se trató con etilamina (solución 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,16 ml), seguido de ácido acético glacial (0,009 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (51 mg). Después de que se completara la reacción, se añadió metanol y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título como su sal di-TFA; EM (ES+) 530,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 120: Preparación de 1-{4-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piperidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
El compuesto del título se preparó por el procedimiento como se indica en el ejemplo de referencia 118, haciendo reaccionar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) con N,N-dimetiletilenediamina (0,026 ml) y se purificó por HPLC y se aisló como su sal tri-TFA; EM (ES+) 573,7 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 121: Preparación de 1-{4-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Haciendo reaccionar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) con 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,030 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se menciona en el Experimental 118, se aisló el compuesto del título como su sal tri-TFA; EM (ES+) 599,8 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 122: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Haciendo reaccionar 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (40 mg) y 1-metilpiperazina (0,050 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, se aisló el compuesto del título después de la purificación HPLC como su sal tri-TFA; EM (ES+) 585,9 (M+H)+
Ejemplo de referencia 123: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(2-hidroxietilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y etanolamina (0,020 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, el compuesto del título se aisló su sal di-TFA después de la purificación HPLC. EM (ES+) 546,7 (M+H)+
Ejemplo de referencia 124: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(2-morfolinoetilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Comenzando a partir de1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y 1-(2-aminoetil)morfolina (0,031 ml) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, se aisló el compuesto del título como su sal tri-TFA después de la purificación HPLC; EM (ES+) 615,9 (M+H)+
Ejemplo de referencia 125: Preparación de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de metilo
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y clorhidrato de éster metílico de glicina ( 20 mg) y trietilamina ( 10 gotas) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118 el compuesto del título se aisló como su sal di-TFA después de la purificación HPLC; EM (ES+) 574,8 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 126: Preparación de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetamida
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (50 mg) y clorhidrato de glicinamida (18 mg) y trietilamina ( 10 gotas) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118 el compuesto del título se aisló como su sal di-TFA después de la purificación HPLC; EM (ES+) 559,8 (M+H)+
Ejemplo de referencia 127: Preparación de 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de tere-butilo
Comenzando a partir de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-oxopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea-TFA (60 mg) y clorhidrato de tere-butil éster de glicina (33 mg) y trietilamina ( 10 gotas) y siguiendo el procedimiento como el que se indica en el ejemplo de referencia 118, el compuesto del título se aisló como su sal di-TFA después de la purificación HPLC; EM (ES+) 616,9 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 128: Preparación de ácido 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acético
Se trató 2-(1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetato de tere-butilo (28 mg) en diclorometano (3 ml) con ácido trifluoroacético (1 ml) y después se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como su sal TFA.
EM (ES+) 560,2 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 129: Preparación de 4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilina; EM (ES+) 399,47 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 130: Preparación de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (ES+) 519,58 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 131: Preparación de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (ES+) 519,58 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 132: Preparación de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; EM (ES+) 518,59 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 133: Preparación de 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (ES+) 561,66 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 134: Preparación de 1-(4-cianofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (ES+) 543,60 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 135: Preparación de 1-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; EM (ES+) 533,61 (M+H)+
Ejemplo de referencia 136: Preparación de 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (ES+) 513,62 (M+H)+
Ejemplo de referencia 137: Preparación de 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-quinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea HRMS: calc. para C28H24N8O2 H+, 505,20950; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 505,2098;
HRMS: calc. para C28H24N8O2 H+, 505,20950; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 505,2095;
Ejemplo de referencia 138: Preparación de 2-(difluorometil)-1-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)-1H-benzimidazol
Una solución de cloruro cianúrico (922 mg, 5 mmol) en acetona (5 ml) se añadió a hielo. Después se añadió una solución de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (750 mg, 5 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en acetona acuosa. Después de 20 min el precipitado se recogió para dar 1,0 g de un polvo de color blanco que fue una mezcla 7:3 de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 3,3'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano). El tratamiento de la mezcla (400 mg) con 2-(difluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol (146 mg, 0,87 mmol) y K2CO3 (967 mg, 7 mmol) en DMF (2,5 ml) durante 18 horas, seguido de la adición de clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (150 mg) dio, después de 1 h, 3,3'-(6-(2-(difluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)-1.3.5- triazin-2,4-diil)bis(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octano) después de la purificación por h PlC. (M+H) 475.
Ejemplo de referencia 139: Preparación de 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il]-1H-benzimidazol
A una solución en agitación de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octano) (2,61 g, 10 mmol) en acetona/hielo, se le añadieron morfolina (900 mg, 12 mmol) y trietilamina (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido de color blanco separado se filtró y se lavó con agua. El producto en bruto obtenido fue lo suficientemente puro y se llevó a la siguiente etapa sin purificación. El tratamiento de la mezcla (270 mg. 0,87 mmol) con 2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (146 mg, 0,87 mmol) y K2CO3 (967 mg, 7 mmol) en DMF (2,5 ml) durante 18 horas dio 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazol después de la purificación por HPLC. (M+H) 445.
Ejemplo de referencia 140: Preparación de 1-[4-(4-azetidin-1 -il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; pf 212 °C; EM (IEN) m/z 433,3.
Ejemplo de referencia 141: Preparación de 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; pf 212 °C; EM (IEN) m/z 490,2.
Ejemplo de referencia 142: Preparación de 1-[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 561,6.
Ejemplo de referencia 143: Preparación de 4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
EM (IEN) m/z 575,6
Ejemplo de referencia 144: Preparación de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(2-piperidin-1-iletoxi)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 531,5
Ejemplo de referencia 145: Preparación de (4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamato de metilo; EM (IEN) m/z 650,7
Ejemplo de referencia 146: Preparación de 1-cidopropil-3-(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; e M (IEN) m/z 675,8
Ejemplo de referencia 147: Preparación de N',N"'-{[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil]di-4,1-fenilene}bis{1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea}; e M (IEN) m/z 809,9
Ejemplo de referencia 148: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-{4-[(piridin-4ilcarbamoil)amino] fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM ( iEn ) m/z 712,8
Ejemplo de referencia 149: Preparación de 1-(4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea
HRMS: calc. para C23H27N9O2 H+, 462,23605; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 462,2358.
Ejemplo de referencia 150: Preparación de 1-{4-[4-anilino-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
HRMS: calc. para C27H26N8O2 H+, 495,22515; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 495,2249.
Ejemplo de referencia 151: Preparación de 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1 -iletil)benzamida
EM (IEN) m/2308,6; HRMS: calc. para C32H41N9O4 H+, 616,33543; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 616,3347; HRMS: calc. para C32H41N9O4 H+, 616,33543; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 616,3354;
Ejemplo de referencia 152: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]urea
EM (IEN) m/z 575,3; HRMS: calc. para C29H34N8O5 H+, 575,27249; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 575,2722; HRMS: calc. para C29H34N8O5 H+, 575,27249; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 575,2725.
Ejemplo de referencia 153: Preparación de 1-(4-{4-[(2-hidroxietil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 463,5.
Ejemplo de referencia 154: Preparación de 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,5
Ejemplo de referencia 155: Preparación de 1-(4-{4-[(2-morfoNn-4-NetN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (Ie N) m/z 532,6.
Ejemplo de referencia 156: Preparación de 1-(4-{4-[(3-aminopropN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 476,5.
Ejemplo de referencia 157: Preparación de 1-(4-{4-[(4-cidopentNpiperazin-1-N)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 571,7
Ejemplo de referencia 158: 1-{4-[4-isopropoxi-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-1,3,5-triazin-2-N]fenN}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 462,53
Ejemplo de referencia 159: Preparación de 1-{4-[4-isopropoxi-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
Ejemplo de referencia 160: Preparación de 1-{4-[4-doro-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 438,8
Ejemplo de referencia 161: Preparación de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 391,5
Ejemplo de referencia 162: Preparación de 4-({[4-(4-metN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 449,2.
Ejemplo de referencia 163: Preparación de 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; Em (iEn ) m/z 584,7
Ejemplo de referencia 164: Preparación de 4-({[4-(4-metN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]carbamoN}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; EM (IEN) m/z 530,63.
Ejemplo de referencia 165: Preparación de N-[2-(dimetNamino)etN]-N-metN-4-({[4-(4-metN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; EM (IEN) m/z 518,6
Ejemplo de referencia 166: Preparación de 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 516,6.
Ejemplo 167: Preparación de 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2 -il)fenil]urea
HRMS: calc. para C31H39N9O4 H+, 602,31978; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 602,3192;
Ejemplo de referencia 168: Preparación de 1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; HRMS: calc. para C33H44N10O4 H+, 645,36198; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 645,3615;
Ejemplo de referencia 169: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-1,3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 515,6
Ejemplo de referencia 170: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-[(2-piperidin-4-iletil)amino]-1,3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 529,65.
Ejemplo de referencia 171: Preparación de 1-{4-[4-(3-metilimidazolidin-1-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 487,5
Ejemplo de referencia 172: Preparación de 1-{4-[4-(3-metiltetrahidropirimidin-1(2H)-il)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 501,6
Ejemplo de referencia 173: Preparación de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(2-piperidin-1-iletoxi)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 530,6
Ejemplo de referencia 174: Preparación de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; e M (Ie N) m/z 521,58
Ejemplo de referencia 175: Preparación de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 618,7.
Ejemplo de referencia 176: Preparación de (4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetN)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamato de 2-hidroxietilo; EM (IEN) m/z 489,53.
Ejemplo de referencia 177: Preparación de 1-(4-{4-[2-metoxi-1-(metoximetil)etoxi]-6-(8-oxa-3 azabicido[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-metilurea; EM (IEN) m/z 458,52.
Ejemplo de referencia 178: Preparación de 1-ddopropN-3-(4-(4-[2-metoxM-(metoximetN)etoxi]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5-triazin-2-N}fenN)urea; EM (IEN) m/z 484,56.
Ejemplo de referencia 179: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-(4-[(4-pirroNdin-1-ilpiperidin- 1 -il)carbonil]fenil}urea
EM (IEN) m/z 642,4; HRMS: calc. para C34H43N9O4 H+, 642,35108; encontrado (IEN-FTMS, [M+H]1+), 642,3491;
Ejemplo de referencia 180: Preparación de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-6-(piperidin-3-Nmetoxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 516,61
Ejemplo de referencia 181: Preparación de 1-{4-[4-(4-aminobutoxi)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 490,57
Ejemplo de referencia 182: Preparación de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]od-3-N)-6-(2-piperidin-4-iletoxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 530,63
Ejemplo de referencia 183: Preparación de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]od-3-N)-6-(piperidin-4-Nmetoxi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 516,61
Ejemplo de referencia 184: Preparación de ácido 4-({[4-(4-butil-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; EM (IEN) m/z 476,53
Ejemplo de referencia 185: Preparación de N-[2-(dimetilamino)etN]-4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; EM (IEN) m/z 562,6
Ejemplo de referencia 186: Preparación de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 433,5
Ejemplo de referencia 187: Preparación de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-isopropoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; EM (IEN) m/z 548,67
Ejemplo de referencia 188: Preparación de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 490,56.
Ejemplo de referencia 189: Preparación de 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C24H26N8O3 H+, 475,22006; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 475,2201.
Ejemplo de referencia 190: Preparación de 1-{4-[4-(metilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 432,49.
Ejemplo de referencia 191: Preparación de 1-{4-[4-(etilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 446,52
Ejemplo de referencia 192: Preparación de 1-{4-[4-(dimetilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; e M (IEN) m/z 446,52.
Ejemplo de referencia 193: Preparación de 1-{4-[4-(isopropilamino )-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; Em (IEN) m/z 460,54
Ejemplo de referencia 194: Preparación de 1-{4-[4-(dietilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,57.
Ejemplo de referencia 195: Preparación de ácido 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; pf 204 °C; EM (IEN) m/z 476,2;
Ejemplo de referencia 196: Preparación de 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-f4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; pf 170 °C; EM (IEN) m/z 558,2.
Ejemplo de referencia 197: Preparación de 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
EM (IEN) m/z 280,7;
Ejemplo de referencia 198: Preparación de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
Ejemplo de referencia 199: Preparación de 1-{4-[4-(1-etoxivinN)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N]fenN}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 447,499.
Ejemplo de referencia 200: Preparación de 1-{4-[4-(2-metoxietoxi)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N]fenN}-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C22H25N7O4 H+, 452,20408; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 452,2047;
Ejemplo de referencia 201: Preparación de 1-(dietNcarbamoN)-4-[({4-[4-morfoNn-4-N-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]piridinio
HRMS: calc. para C30H38N9O4 H+, 589,31195; encontrado (IEN, [M+H]+), 589,3035;
Ejemplo de referencia 202: Preparación de 1-(4-{4-[etN(metN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; Em (IEN) m/z 460,54.
Ejemplo de referencia 203: Preparación de 1-{4-[4-(sec-butNamino)-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,57.
Ejemplo de referencia 204: Preparación de 1-{4-[4-{[2-hidroxM-(hidroximetN)etN]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; e M (IEN) m/z 492,54.
Ejemplo de referencia 205: Preparación de 1-(4-{4-[bis(2-hidroxietN)amino]-6-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 506,57
Ejemplo de referencia 206: Preparación de 1-(4-{4-[(1S,4S)-2,5-diazabicido[2.2.1]hept-2-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (iEn ) m/z 499,58.
Ejemplo de referencia 207: Preparación de 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; e M (IEN) m/z 592,71.
Ejemplo de referencia 208: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3.5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (Ie N) m/z 578,68.
Ejemplo de referencia 209: Preparación de 1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 419,406
Ejemplo de referencia 210: Preparación de 1-(4-{4-morfoNn-4-N-6-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-N]-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 654,3; h Rm S: calc. para C35H43N9O4 H+, 654,35108; encontrado (IEN-FTMS, [M+H]1+), 654,35129;
Ejemplo de referencia 211: Preparación de 4-[({4-[4-(2-metoxietoxi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo
HRMS: calc. para C25H28N6O6 H+, 509,21431; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 509,214.
Ejemplo de referencia 212: Preparación de 1-metil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-1,3.5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 397,48.
Ejemplo de referencia 213: Preparación de 1-ciclopropil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 423,52.
Ejemplo de referencia 214: Preparación de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 427,51.
Ejemplo de referencia 215: Preparación de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 460,54.
Ejemplo de referencia 216: Preparación de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]urea; EM ( iEn ) m/z 460,54.
Ejemplo de referencia 217: Preparación de 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; Em (IEN) m/z 557,70.
Ejemplo de referencia 218: Preparación de 1-{4-[(2,2-dimetilhidrazino)carbonil]fenil}-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 545,65.
Ejemplo de referencia 219: Preparación de 4-{[(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)1,3,5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}-N-pirrolidin-1-ilbenzamida; EM (IEN) m/z 571,69.
Ejemplo de referencia 220: Preparación de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-(4-(4-[(1-metNetN)amino]-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 546,68.
Ejemplo de referencia 221: Preparación de 1-[4-(hidroximetil)fenil]-3-(4-(4-[(1-metNetN)amino]-6-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (iEn ) m/z 489,58
Ejemplo de referencia 222: Preparación de 1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-3-(4-(4-[(1-metNetN)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM ( iEn ) m/z 503,61.
Ejemplo de referencia 223: Preparación de 1-{4-[4-(1-hidroxietil)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenN}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 421,46.
Ejemplo de referencia 224: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 514,59.
Ejemplo de referencia 225: Preparación de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 462,51
Ejemplo de referencia 226: Preparación de 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 516,55.
Ejemplo de referencia 227: Preparación de ácido 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2- il]fenil}carbamoil)amino]benzoico; EM (IEN) m/z 502,53
Ejemplo de referencia 228: Preparación de 1-(4-(4-morfoNn-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenN)-3- piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C26H27N9O2 H+, 498,23605; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 498,2383;
Ejemplo de referencia 229: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C31H39N9O3 H+, 586,32486; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 586,3245;
Ejemplo de referencia 230: Preparación de 1-(4-acetilfenil)-3-(4-[4-morfoNn-4-N-6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C28H31N7O4 H+, 530,25103; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 530,2508;
Ejemplo de referencia 231: Preparación de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; EM (IEN) m/z 546,676.
Ejemplo de referencia 232: Preparación de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea
EM (IEN) m/z 559,4.
Ejemplo de referencia 233: Preparación de ácido 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzoico; EM (IEN) m/z 448,483
Ejemplo de referencia 234: Preparación de 1-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-6-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C23H30N8O3 H+, 467,25136; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 467,2525.
Ejemplo de referencia 235: Preparación de 1-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
HRMS: calc. para C27H31N9O3 H+, 530,26226; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 530,2638;
Ejemplo de referencia 236: Preparación de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 531,1.
Ejemplo de referencia 237: Preparación de N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
Ejemplo de referencia 238: Preparación de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 558,711
Ejemplo de referencia 239: Preparación de 1-[4-(4-butil-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-N)fenN]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea; EM (IEN) m/z 462,554.
Ejemplo de referencia 240: Preparación de 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; EM (IEN) m/z 586,721.
Ejemplo de referencia 241: Preparación de 1-[4-(4-butN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-(4-([4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea; EM (IEN) m/z 586,741.
Ejemplo de referencia 242: Preparación de N-[2-(dimetNamino)etN]-4-({[4-(4-etN-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; EM (IEN) m/z 532,649.
Ejemplo de referencia 243: Preparación de N-[2-(dimetNamino)etN]-4-({[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metilbenzamida; EM (iEn ) m/z 534,62.
Ejemplo de referencia 244: Preparación de N-[2-(dimetNamino)etN]-4-({[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida; EM (IEN) m/z 520,60.
Ejemplo de referencia 245: Preparación de 4-({[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; EM (iEn ) m/z 520,60.
Ejemplo de referencia 246: Preparación de 1-[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-(4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 532,61.
Ejemplo de referencia 247: Preparación de 1-{4-[(3,3-dimetNpiperazin-1-N)carbonil]fenN}-3-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 546,63.
Ejemplo de referencia 248: Preparación de 4-({[4-(4-metoxi-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; EM (IEN) m/z 560,66.
Ejemplo de referencia 249: Preparación de 1-(4-etenilfenil)-3-(4-[4-morfoNn-4-N-6-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-N)-1,3,5-triazin-2-N]fenil}urea; EM (IEN) m/z 514,3;
HRMS: calc. para C28H31N7O3 H+, 514,25611; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 514,2561.
Ejemplo de referencia 250: Preparación de 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
HRMS: calc. para C32H41N9O3 H+, 600,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 600,3405.
Ejemplo de referencia 251: Preparación de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; EM (Ie N) m/z 621,77.
Ejemplo de referencia 252: Preparación de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(f[2-(dimetilamino}etil]amino}metil}fenil]urea; EM (IEN) m/z 532,71.
Ejemplo de referencia 253: Preparación de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; EM ( iEn ) m/z 649,82.
Ejemplo de referencia 254: Preparación de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]fenil}urea; EM ( iEn ) m/z 544,728.
Ejemplo de referencia 255: Preparación de 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-formilfenil)urea; EM (IEN) m/z 461,2.
Ejemplo de referencia 256: Preparación de (1R,4R)-5-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1.3.5- triazin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo; pf 192 °C; EM (IEN) m/z 574,3.
Ejemplo de referencia 257: Preparación de (1R,4R)-5-[4-(4-{[(4-acetilfenil)carbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ferc-butilo; pf 202 °C; EM (IEN) m/z 615,3;
Ejemplo de referencia 258: Preparación de 1-(4-{4-[(2-metoxietil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 476,54
Ejemplo de referencia 259: Preparación de 1-{4-[4-{[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; e M ( iEn ) m/z 476,54.
Ejemplo de referencia 260: Preparación de 1-{4-[4-{[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; e M (IEN) m/z 476,54.
Ejemplo de referencia 261: Preparación de 1-(4-{4-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 490,57.
Ejemplo de referencia 262: Preparación de 1-{4-[4-(terc-butilamino)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; EM (IEN) m/z 474,57.
Ejemplo de referencia 263: Preparación de 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(piridin-2 -ilmetil)benzamida;
pf 296-298 °C; EM (IEN) m/z 298,6;
HRMS: calc. para C31H33N9O4 H+, 596,27283; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 596,2724;
HRMS: calc. para C31H33N9O4 H+, 596,27283; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 596,2728.
Ejemplo de referencia 264: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-piperazin-1-ilfenil)urea;
HRMS: calc. para C32H39N9O3 H+, 598,32486; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 598,3247;
HRMS: calc. para C32H39N9O3 H+, 598,32486; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 598,3249;
Ejemplo de referencia 265: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea;
HRMS: calc. para C33H41N9O3 H+, 612,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 612,3402;
Ejemplo de referencia 266: Preparación de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-(4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
HRMS: calc. para C30H38N8O4 H+, 575,30888; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 575,3088;
HRMS: calc. para C30H38N8O4 H+, 575,30888; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 575,3089.
Ejemplo de referencia 267: Preparación de 1-(4-{4-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C25H29N7O4 H+, 492,23538; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 492,2364.
Ejemplo de referencia 268: Preparación de 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2- il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C25H30N8O4 H+, 507,24628; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 507,2471.
Ejemplo de referencia 269: Preparación de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}benzamida; EM (IEN) m/z 638,773.
Ejemplo de referencia 270: Preparación de 1-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 633,821.
Ejemplo de referencia 271: Preparación de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; EM (IEN) m/z 545,3.
Ejemplo de referencia 272: Preparación de 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; EM (IEN) m/z 573,4.
Ejemplo de referencia 273: Preparación de 1-{4-[4-(6-hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 504,551.
Ejemplo de referencia 274: Preparación de 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3- piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 462,56.
Ejemplo de referencia 275: Preparación de 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 476,59.
Ejemplo de referencia 276: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 488,60.
Ejemplo de referencia 277: Preparación de 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 517,64.
Ejemplo de referencia 278: Preparación de 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 505,63.
Ejemplo de referencia 279: Preparación de 1-{4-[4-(3-hidroxipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4- ilurea; EM (IEN) m/z 435,49.
Ejemplo de referencia 280: Preparación de 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 433,47.
Ejemplo de referencia 281: Preparación de ferc-butN-7-(4-morfoNn-4-il-6-(4-[(piridin-4-NcarbamoN)amino]fenN}-1.3.5- triazin-2-il)-9-oxa-3,7-diazabicido[3.3.1]nonano-3-carboxilato
HRMS: calc. para C30H37N9O5 H+, 604,29904; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 604,2993.
Ejemplo de referencia 282: Preparación de 1-{4-[4-(6,8-dioxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
HRMS: calc. para C24H26N8O4 H+, 491,21498; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 491,2155.
Ejemplo de referencia 283: Preparación de 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)urea; EM (IEN) m/z 612,759.
Ejemplo de referencia 284: Preparación de 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-N)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; EM (IEN) m/z 572,694.
Ejemplo de referencia 285: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}urea; EM (Ie N) m/z 625,78
Ejemplo de referencia 286: Preparación de N-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]piperazin-1-carboxamida; EM (IEN) m/z 506,61
Ejemplo de referencia 287: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-[4-(hidroximetil)fenil]urea; EM (Ie N) m/z 543,63.
Ejemplo de referencia 288: Preparación de 1-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-iM,3,5-triazin-2-il)fenN]-3-{4-[(metilamino)metil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 556,67.
Ejemplo de referencia 289: Preparación de 1-{4-[2-(dimetNamino)etoxi]fenN}-3-[4-(4,6-di-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 600,73.
Ejemplo de referencia 290: Preparación de 1-{4-[4-morfoNn-4-N-6-(9-oxa-3,7-diazabicido[3.3.1]non-3-N)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 503,57.
Ejemplo de referencia 291: Preparación de 1-{4-[4-(7-metN-9-oxa-3,7-diazabicido[3.3.1]non-3-N)-6-morfoNn-4-N-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 517,60.
Ejemplo de referencia 292: Preparación de 1-{4-[4-(7-acetil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 545,61.
Ejemplo de referencia 293: Preparación de 1-(4-{4-[7-(metilsulfonil)-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; Em (IEN) m/z 5 8 1 ,6 6.
Ejemplo de referencia 294: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 517,4.
Ejemplo de referencia 295: Preparación de 1-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 492,2.
Ejemplo de referencia 296: Preparación de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 503.
Ejemplo de referencia 297: Preparación de 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 530,701.
Ejemplo de referencia 298: Preparación de 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 544,684.
Ejemplo de referencia 299: Preparación de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida
EM (IEN) m/z 517,3;
EM (IEN) m/z 259,2;
Ejemplo de referencia 300: Preparación de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo
pf 218 °C;
EM (IEN) m/z 477,3.
Ejemplo de referencia 301: Preparación de ácido 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico
EM (IEN) m/z 463,3.
Ejemplo de referencia 302: Preparación de ferc-butil-(1R,4R)-5-{4-[4-({[4-(1 hidroxietil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-carboxilato EM (IEN) m/z 617,4.
Ejemplo de referencia 303: Preparación de 1-[4-(4-metNpiperazin-1-il)fenN]-3-(4-[4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]oct-8-N)-6-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]oct-3-N)-1,3,5-triazin-2-N]fenil}urea
HRMS: calc. para C33H41N9O3 H+, 612,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 612,3402;
HRMS: calc. para C33H41N9O3 H+, 612,34051; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 612,3405.
Ejemplo de referencia 304: Preparación de 1 -{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}urea; EM (IEN) m/z 544,66.
Ejemplo de referencia 305: Preparación de N-[2-(dimetNamino)etN]-4-[({4-[4-(1-metNetN)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 532,65.
Ejemplo de referencia 306: Preparación de N-[2-(dimetNamino)etN]-N-metN-4-[({4-[4-(1-metNetN)-6-morfoNn-4-N-1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 546,68.
Ejemplo de referencia 307: Preparación de N-(1-metNazetidin-3-N)-4-[({4-[4-(1-metNetN)-6-morfoNn-4-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 530,63.
Ejemplo de referencia 308: Preparación de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 572,72.
Ejemplo de referencia 309: Preparación de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamida; EM (IEN) m/z 538,61.
Ejemplo de referencia 310: Preparación de 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamida; EM (IEN) m/z 538,61.
Ejemplo de referencia 311: Preparación de N-ciclobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 515,62.
Ejemplo de referencia 312: Preparación de 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 583,70.
Ejemplo de referencia 313: Preparación de 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-iM,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piperazin-1-ilfenil)urea; EM (IEN) m/z 569,67.
Ejemplo de referencia 314: Preparación de 1-{4-[4,6-di-(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 583,70.
Ejemplo de referencia 315: Preparación de 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 561,6.
Ejemplo de referencia 316: Preparación de 1-ciclopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 555,71.
Ejemplo de referencia 317: Preparación de 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 529,67.
Ejemplo de referencia 318: Preparación de 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 634,745.
Ejemplo de referencia 319: 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1.3.5- triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; EM (IEN) m/z 591,72.
Ejemplo de referencia 320: Preparación de 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-fenilpiperidin-1 -il)carbonil]fenil}urea
EM m/z 08-301429LMS.
Ejemplo de referencia 321: Preparación de 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida
EM (IEN) m/z 539,4;
EM (IEN) m/z 270,2.
Ejemplo de referencia 322: Preparación de 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 558,711.
Ejemplo de referencia 323: Preparación de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (iEn ) m/z 586,765.
Ejemplo de referencia 324: Preparación de N-[2-(dimetNamino)etN]-N-metN-4-[({4-[4-(2-metNpropN)-6-morfoNn-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 560,727.
Ejemplo de referencia 325: Preparación de 1-metil-3-(4-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 515,62.
Ejemplo de referencia 326: Preparación de 1-ddopropil-3-(4-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 541,66.
Ejemplo de referencia 327: Preparación de 1-(2-fluoroetil)-3-(4-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; e M (IEN) m/z 547,64.
Ejemplo de referencia 328: Preparación de 1-(2-hidroxietil)-3-(4-(4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-[(4-piperazin-1 -ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; EM (IEN) m/z 545,65.
Ejemplo de referencia 329: Preparación de 4-{[(4-{4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-N)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3.5-triazin-2-il}fenil)carbamoil]amino}benzamida; EM (IEN) m/z 620,72.
Ejemplo de referencia 330: Preparación de 1-(4-{4-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3.5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilurea; EM (IEN) m/z 577,69.
Ejemplo 331: Preparación de 1-metil-3-(4-[4-([4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN]amino}-6-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]oct-3-M)-1,3,5-triazin-2-N]fenN}urea; EM (IEN) m/z 529,67.
Ejemplo de referencia 332: Preparación de 1-cidopropN-3-{4-[4-([4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 555,71.
Ejemplo de referencia 333:Preparación de 1-(2-fluoroetil)-3-(4-[4-([4-(4-metNpiperazin-1-N)fenN]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 561,69.
Ejemplo de referencia 334:Preparación de 4-[({4-[4-{[4-(4-metNpiperazin-1-N)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-il]fenil}carbamoil) amino] benzamida; e M (IEN) m/z 634,745.
Ejemplo de referencia 335:Preparación de 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; EM (IEN) m/z 591,72;
Ejemplo de referencia 336:Preparación de 1-(2,3'-bipiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
EM (IEN) m/z 566,4; HRMS: calc. para C30H31N9O3 H+, 566,26226; encontrado (IEN, [M+H]+ Calc.), 566,2623.
Ejemplo de referencia 337:Preparación de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]fenil}urea
EM (IEN) m/z 593,5.
Ejemplo de referencia 338:Preparación de N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida; EM (IEN) m/z 595,5.
Ejemplo de referencia 339:Preparación de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
EM (IEN) m/z 593,4.
Ejemplo de referencia 340:Preparación de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea. EM (IEN) m/z 468,3.
Ejemplo de referencia 341:Preparación de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1.3.5- triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 531,4.
Ejemplo de referencia 342:Preparación de ácido 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoico, EM (IEN) m/z 511,4.
Ejemplo de referencia 343:Preparación de 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]urea; EM (iEn ) m/z 565,4.
Ejemplo de referencia 344: Preparación de 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzoato de metilo; EM (IEN) m/z 525,4.
Ejemplo de referencia 345:Preparación de 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1.3.5- triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 578,745
Ejemplo de referencia 346: Preparación de 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; EM (IEN) m/z 454,1.
Preparación de clorhidrato de (2S,5R)-pirrolidin-2,5-diildimetanol
Se disolvió ((2S,5R)-1-benzilpirrolidin-2,5-diil)dimetanol (2,2 g, 10 mmol) en etanol/tetrahidrofurano (200 ml, 1:1) y la mezcla se trató con paladio al 10 % sobre carbono (250 mg). La suspensión se agitó a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno hasta que el consumo de hidrógeno hubo cesado. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierras diatomeas de Celite™, que eluyó etanol. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color dorado que solidificó tras un almacenamiento prolongado. EM (ES+) = 132,2 (M+H)+
Preparación de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol
Una suspensión de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (2,2 g, 8,0 mmol) en acetona (40 ml) se añadió a agua enfriada con hielo agitada magnéticamente (60 ml). La mezcla se trató con una solución de clorhidrato de (2S,5R)-pirrolidin-2,5-diildimetanol (1,0 g, 6,0 mmol) en acetona/agua (20 ml, 3:1), seguido de una suspensión de hidrogenocarbonato sódico (1 , 0 g, 12 mmol) en agua ( 12 ml). Después de 30 minutos de agitación a 0 °C, la mezcla se trató con una cantidad adicional de clorhidrato de (2S,5R)-pirrolidin-2,5-diildimetanol (0,26 g, 1,6 mmol) en agua (3 ml), seguido de hidrogenocarbonato sódico (0,35 g) en agua (5 ml). La suspensión se dejó agitar durante toda una noche mientras se recuperaba la temperatura ambiente. El compuesto del título se aisló mediante filtración de Büchner, se lavó con agua y se secó en vacío doméstico. La identificación del compuesto por espectrometría de masas se consiguió a través del análisis del producto del producto de reacción de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol con morfolina en exceso en etanol. EM (ES+) = 417,2 (M morfolina - Cl)+
Preparación de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol
Una suspensión de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol (0,91 g, 2,5 mmol), clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,37 g, 2,5 mmol) en etanol (13 ml) se trató con trietilamina (1 ml) y se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 130 °C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma dura de color melocotón. EM (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparación de 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Una solución de ((2S,5R)-1-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol (aproximadamente 2,7 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató sucesivamente con ferc-butil dimetil clorosilano (1,0 g, 6 , 8 mmol) e imidazol (0,55 g, 8,1 mmol). La suspensión resultante se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el material del título. Em (ES+) = 671,4 (M+H)+
Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una suspensión de paladio sobre carbono vegetal (al 10%, 50 mg) y 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,55 g, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se agitó en un globo de hidrógeno durante toda una noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierras diatomeas de Celite™ y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color castaño (0,42 g, 80 %). EM (ES+) = 642,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 347: Preparación de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
Una solución de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,16 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató sucesivamente con trietilamina (1,6 mmol, 210 |jl) y una solución de trifosgeno (24 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (500 jl). Después de 5 minutos, la mezcla se trató con una solución de 4-aminopiridina (45 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano caliente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol. Tras completarse la desilación, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Prodigy que ejecutó una elución de gradiente de acetonitrilo al 5 %/95 % de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50 % durante 25 minutos. Después de la concentración, el compuesto del título se obtuvo como su sal del ácido trifluoroacético (132 mg). EM (ES+) = 533,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 348: Preparación de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(3-oxa-8 azabicido[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
Una solución de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,16 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató sucesivamente con trietilamina (1,6 mmol, 210 |j|) y una solución de trifosgeno (24 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (500 |jl). Después de 5 minutos, la mezcla se trató con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (61 mg, 0,32 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol. Tras completarse la desilación, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Prodigy que ejecutó una elución de gradiente de acetonitrilo al 5 %/95 % de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50 % durante 25 minutos. Después de la concentración, el compuesto del título se obtuvo como su sal del ácido trifluoroacético (100 mg). EM (ES+) = 630,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 349: Preparación de 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea. HRMS: calc. para C25H27ClN8O3 H+, 523,19674; encontrado (IEN, [M+H]+ Obs.), 523,1975.
Ejemplo de referencia 350: Preparación de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; EM (IEN) m/z 614,8
Ejemplo de referencia 351: Preparación de 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; EM (IEN) m/z 477,1.
Ejemplo de referencia 352: Preparación de N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida
La 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0,127 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml) y trietilamina (0,120 ml) y se añadió a una solución de trifosgeno (17 mg) en diclorometano (0,5 ml). Se agitó durante 5 minutos, después se añadió N-(4-aminofenil)-N2,N2-dimetilglicinamida (27 mg, 0,14 mmol). Se purificó por Gilson HPLC para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA: 31,8 mg (35 %) (M+H) m/z 614,3.
Ejemplo de referencia 353: Preparación de N-[4-({[4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2 -pirrolidin-1 -ilacetamida
La 4-(4,6-di-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (50 mg, 0,127 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml) y trietilamina (0,120 ml) y se añadió a una solución de trifosgeno (17 mg) en diclorometano (0,5 ml). Se agitó durante 5 minutos, después se añadió N-(4-aminofenil)-2-pirrolidin-1-ilacetamida (30 mg, 0,14 mmol). Se purificó por Gilson HPLC para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA: 63,1 mg ( 66 %) (M+H) m/z 640,3.
Ejemplo de referencia 354: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución nucleófila aromática. Después de la formación de urea usando metilamina, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 516,3.
Ejemplo de referencia 355: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ciclopropilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución nucleófila aromática. Después de la formación de urea usando ciclopropilamina, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 542.3.
Ejemplo de referencia 356: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-fluoroetil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución nucleófila aromática. Después de la formación de urea usando 2-fluoroetilamina, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 548.3.
Ejemplo de referencia 357: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-hidroxietil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución nucleófila aromática. Después de la formación de urea usando 2-aminoetanol, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 546,3.
Ejemplo de referencia 358: Preparación de 4-(3-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución nucleófila aromática. Después de la formación de urea usando 4-aminobenzamida, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 621,3.
Ejemplo de referencia 359: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible comercialmente en la segunda etapa de sustitución nucleófila aromática. Después de la formación de urea usando anilina, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 578,3.
Ejemplo de referencia 360: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-aminopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la segunda etapa de sustitución aromática nucleófila. Después de la formación de urea usando etilamina, se trató el intermedio de Boc-piperidina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 453,6.
Ejemplo de referencia 361: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metilbenceno-1,4-diamina en la etapa de formación de urea. (M+H) 614,3.
Los intermedios de benceno-1,4-diamina requeridos para los siguientes compuestos se prepararon como se indican en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 362: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. (M+H) 640,4.
Preparación de 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 363: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(2-metoxietil)benceno-1,4-diamina en la etapa de formación de urea. (M+H) 587,3.
Preparación de N1-(2-metoxietil)benceno-1,4-diamina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 364: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 2-(4-aminofenilamino)etanol en la etapa de formación de urea. (M+H) 573,3.
Preparación de 2-(4-aminofenilamino)etanol:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 365: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(piperidin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etilurea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina en la etapa de formación de urea. (M+H) 626,3.
Preparación de N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 366: Preparación de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, se trató el intermedio de Boc-piperidina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 612,3.
Ejemplo de referencia 367: Preparación de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 571,3.
Ejemplo de referencia 368: Preparación de 1-(4-(aminometil)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-aminobenzilcarbamato de tere-butilo disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, el intermedio de Boc-amina se trató con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 543,3.
Ejemplo de referencia 369: Preparación de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 597,3.
Ejemplo de referencia 370: Preparación de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 656,4.
Los intermedios de 4-(alcoxi)anilina requeridos para los siguientes compuestos se prepararon como se indica en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 371: Preparación de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 627,3.
Preparación de 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 372: Preparación de 1-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 2-(4-aminofenoxi)etanol en la etapa de formación de urea. (M+H) 574,3.
Preparación de 2-(4-aminofenoxi)etanol:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 373: Preparación de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2 -(dimetilamino)acetamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N-(4-aminofenil)-2-(dimetilamino)acetamida disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 614,3.
Ejemplo de referencia 374: Preparación de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N-(4-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 669,4.
Ejemplo de referencia 375: Preparación de N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2 -(pirrolidin-1 -il)acetamida
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N-(4-aminofenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 640,3.
Ejemplo de referencia 376: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 461,2.
Ejemplo de referencia 377: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 461,2.
Ejemplo de referencia 378: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 558,3.
Ejemplo de referencia 379: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 572,3.
Ejemplo de referencia 380: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 558,3.
Ejemplo de referencia 381: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 517,3.
Ejemplo de referencia 382: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(aminometil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-aminobenzilcarbamato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, el intermedio de Boc-amina se trató con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 489,3.
Ejemplo de referencia 383: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 543,3.
Ejemplo de referencia 384: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 573,3.
Ejemplo de referencia 385: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 547,3.
Preparación de 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y el alcohol apropiado como se muestra en el Esquema 5.
Ejemplo de referencia 386: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 559,3.
Ejemplo de referencia 387: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, el intermedio de Boc-amina se trató con TFA para proporcionar el compuesto del título. (M+H) 544,3.
Ejemplo de referencia 388: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. (M+H) 586,4.
Ejemplo de referencia 389: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 572,3.
Ejemplo de referencia 390: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. (M+H) 531,3.
Ejemplo de referencia 391: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(isopropil(metil)amino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. (M+H) 561,3.
Ejemplo de referencia 392: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (Esquema 6 ).
Etapa 1: Preparación de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Se preparó una solución de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mmol) en acetona (20 ml) y agua enfriada con hielo (20 ml). A esta se le añadió gota a gota durante 10 minutos una suspensión de clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,655 g, 4,38 mmol) y bicarbonato sódico (0,775 g, 9,22 mmol) en acetona (15 ml) y agua (15 ml). La solución resultante de color castaño se dejó agitar a 0 °C durante 2 horas, después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión de color pardo claro se filtró y se lavó con agua. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-1,5% en cloruro de metileno para proporcionar 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3.5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,89 g, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. (M+H) 348,1.
Etapa 2: Preparación de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Se preparó una solución de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,450 g, 1,29 mmol) en acetona (5 ml) y agua (10 ml). A esta se le añadió carbonato sódico (0,274 g, 2,59 mmol), seguido de tiomorfolina (0,134 ml, 1,42 mmol). La suspensión resultante de color castaño claro se dejó agitar a 60 °C durante 2,5 horas. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,455 g, 85% ) en forma de un sólido de color blanco. HRMS 415,1546 (M+H, calc.), 415,1526 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Se preparó una suspensión de 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octano (0,418 g, 1,01 mmol) en piridina (3 ml) y DMF ( 6 ml). Después, se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (0,569 g, 2,52 mmol) y la suspensión de color blanquecino se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, momento en el cual la suspensión era de color amarillo claro. La suspensión se filtró, se lavó con metanol y se concentró. La CLEM indicó que la reacción no había terminado. El producto en bruto se disolvió en DMF ( 6 ml) y piridina (3 ml) y se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) adicional (0,569 g, 2,52 mmol). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtró. El precipitado se lavó con metanol y el filtrado se concentró para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,195 g, 50 %) en forma de un sólido de color amarillo. (M+H) 385,1.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea:
El procedimiento de formación de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el Esquema 1, se utilizó usando piridin-3-amina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificación por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampón de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporcionó 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea (0,032 g, 63% ) en forma de un sólido de color blanquecino. (M+H) 505,2.
Ejemplo de referencia 393: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6 , usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 28 mg (54%); (M+H) 505,2.
Ejemplo de referencia 394: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6 , usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 44 mg (73%); (M+H) 602,3.
Ejemplo de referencia 395: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6 , usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 19 mg (34%); (M+H) 561,3.
Ejemplo de referencia 365: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 6 , usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 35 mg (59%); (M+H) 591,3.
Ejemplo de referencia 397: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 44 mg (75 %); (M+H) 491,2.
Ejemplo de referencia 398: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 46 mg (79 %); (M+H) 491,2.
Ejemplo de referencia 399: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin- 1 -il)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 57 mg (81%); (M+H) 588,3.
Ejemplo de referencia 400: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-3-il)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 56 mg (79 %); (M+H) 589,3.
Ejemplo de referencia 401: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 28 mg (43%); (M+H) 547,3.
Ejemplo de referencia 402: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 50 mg (72 %); (M+H) 577,3.
Ejemplo de referencia 403: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 41 mg (57 %); (M+H) 603,3.
Ejemplo de referencia 404: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (Esquema 7)
Etapa 1: Preparación de 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano: Preparado como se muestra en el Esquema 6 , descrito en el Ejemplo de referencia 392, Etapa 1.
Etapa 2: Preparación de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano:
Se cargó un vial de microondas con 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,440 g, 1,27 mmol). Después, se añadió tolueno ( 6 ml) y la solución se roció con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,088 g, 0,076 mmol) y tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estannano (0,567 g, 1,52 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 10 0 °C durante 40 minutos a través de microondas. Se añadieron tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estannano (0,283 g, 0,76 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,022 g, 0,019 mmol) y la suspensión se calentó a 110 °C por microondas durante 90 minutos adicionales. Después, se enfrió la suspensión a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite™. La torta de filtro se lavó se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-2 % en cloruro de metileno, para proporcionar 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,430 g, 8 6 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. HRMS 396,1666 (M+H, calc.), 396,1668 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Una mezcla de polvo de hierro (0,071 g, 1,27 mmol) en ácido acético (2 ml), se calentó a 55 °C durante 15 minutos. Después, se añadió agua (2 ml) y el baño de aceite se retiró. Después, se añadió una solución de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenii)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,100 g, 0,253 mmol) en acetato de etilo (2 ml) a esta solución caliente durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a TA y se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo por decantación (4X) en un embudo de sep. que contenía carbonato sódico acuoso, saturado. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,068 g, 74 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación. (M+H) 366,4.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
El procedimiento de formación de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el Esquema 1, se utilizó usando piridin-4-amina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificación por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampón de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporcionó 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (0,034 g, 75 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. (M+H) 486,2.
Ejemplo de referencia 405: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 44 mg (82 %); (M+H) 583,3.
Ejemplo de referencia 406: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7; síntesis representativa descrita a continuación.
Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Se preparó una solución de 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (preparado como se describe en el Ejemplo DJR-51, Etapa 2) (0,260 g, 0,658 mmol) en acetato de etilo (5 ml), metanol (5 ml) y cloruro de metileno (2 ml - añadido debido a la pobre solubilidad del MP en EA/metanol) y se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,078 g, 30 % en peso). El matraz se purgó con gas hidrógeno (globo) y se dejó agitar a presión positiva de hidrógeno durante 16 horas. Se añadió paladio sobre carbono adicional (0,039 g) y la suspensión se purgó con gas hidrógeno (globo) y se agitó durante 3 horas adicionales. El matraz se purgó con gas hidrógeno durante 1 hora adicional. La suspensión se filtró a través de Celite™, la torta de filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,220 g, 91 %) en forma de un sólido de color blanquecino. HRMS 368,2080 (M+H, calc.), 368,2085 (M+H, obs.).
Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
El procedimiento de formación de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el Esquema 1, se utilizó usando piridin-4-amina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificación por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampón de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporcionó 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea (0,0461 g, 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. (M+H) 488,2.
Ejemplo de referencia 407: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 54 mg (79 %); (M+H) 585,3.
Ejemplo de referencia 408: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 49 mg (73 %); (M+H) 572,3.
Ejemplo de referencia 409: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-((dimetilamino)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 21 mg (33%); (M+H) 544,3.
Ejemplo de referencia 410: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 45 mg (70%); (M+H) 489,2.
Ejemplo de referencia 411: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 60 mg (95%); (M+H) 489,2.
Ejemplo de referencia 412: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 69 mg (90%); (M+H) 586,3.
Ejemplo de referencia 413: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 73 mg (94%); (M+H) 600,3.
Ejemplo de referencia 414: Preparación de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 56 mg (75%); (M+H) 571,3.
Ejemplo de referencia 415: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 44 mg (6 6 %); (M+H) 503,2.
Ejemplo de referencia 416: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando piridin-4-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 35 mg (53%); (M+H) 503,2.
Ejemplo de referencia 417: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 58 mg (62%); (M+H) 600,3.
Ejemplo de referencia 418: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 41 mg (45%); (M+H) 585,5.
Ejemplo de referencia 419: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 43 mg (47%); (M+H) 589,3.
Ejemplo de referencia 420: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 45 mg (77%); (M+H) 476,2.
Ejemplo de referencia 421: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 53 mg (75%); (M+H) 573,3.
Ejemplo de referencia 422: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, se trató el intermedio de Bocpiperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; 63 mg (90%); (M+H) 559,3.
Ejemplo de referencia 423: Preparación de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; 60 mg (71%); (M+H) 573,3.
Preparación de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 424: Preparación de 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; 6 8 mg (90%); (M+H) 573,3.
Preparación de 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 425: Preparación de 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (3,5-cis)-ferc-butilo en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, se trató el intermedio de Boc-piperazina con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; 67 mg (77%); (M+H) 587,3.
Preparación de 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de (3,5-cis)-ferc-butilo:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 426: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-sulfoximorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 6. Se preparó una solución de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-tiomorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea (0,020 g, 0,033 mmol) en acetonitrilo (1,5 ml) y agua (0,5 ml) y se añadió oxone (0,020 g, 0,033 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, después se purificó por HPLC (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampón de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) para proporcionar la sal TFA del sulfóxido de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-sulfoximorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea (0,0029 g, 14 %) en forma de un sólido de color blanco. (M+H) 618,4.
Ejemplo de referencia 427: Preparación de (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(2-(dimetilamino)etoxi)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 34 mg (51%); (M+H) 562,3.
Ejemplo de referencia 428: Preparación de (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 6 6 mg (93%); (M+H) 587,3.
Ejemplo de referencia 429: Preparación de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 6 6 mg (91%); (M+H) 601,4.
Preparación de 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 430: Preparación de -(R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4 (4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 69 mg (95%); (M+H) 601,4.
Ejemplo de referencia 431: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 38 mg (52%); (M+H) 601,3.
Los intermedios de (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona preparados como se muestra en el Esquema 8 , se usaron para elaborar los siguientes compuestos.
Ejemplo de referencia 432: Preparación de (R)-1-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 68 mg (89%); (M+H) 629,3.
Preparación de (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 433: Preparación de (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 69 mg (99%); (M+H) 574,3.
Ejemplo de referencia 434: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 32 mg (43%); (M+H) 599,3.
Ejemplo de referencia 435: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 51 mg (66%); (M+H) 613,4.
Ejemplo de referencia 436: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 11 mg (14%); (M+H) 611,3.
Preparación de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 437: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 28 mg (36%); (M+H) 613,4.
Ejemplo de referencia 438: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 36 mg (46%); (M+H) 613,3.
Ejemplo de referencia 439: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 41 mg (50%); (M+H) 641,3.
Los siguientes compuestos de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-urea se prepararon como se muestra en el Esquema 9.
Ejemplo de referencia 440: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Etapa 1: Preparación de (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina:
Se preparó una solución de 2,4-dicloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1,25 g, 4,61 mmol) y bicarbonato sódico (0,775 g, 9,22 mmol) en acetona (20 ml) y agua enfriada con hielo (20 ml). A esta se le añadió gota a gota durante 5 minutos (R)-3-metilmorfolina (0,466 g, 4,61 mmol). La solución resultante de color castaño se dejó agitar a 0 °C durante 2 horas, después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión de color pardo claro se filtró y se lavó con agua para proporcionar (R)-4-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (1,40 g, 90% ) en forma de un sólido de color pardo claro. HRMS 336,0857 (M+H, calc.), 336,0845 (M+H, obs.).
Etapa 2: Preparación de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabicido[3.2.1]octano:
Se preparó una solución de (R)-4-(4-doro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (0,94 g, 2,80 mmol) en acetona (10 ml) y agua enfriada con hielo (10 ml). A esta se le añadió gota a gota durante 10 minutos una suspensión de clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,419 g, 2,80 mmol) y bicarbonato sódico (0,470 g, 5,60 mmol) en acetona (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante de color castaño se dejó agitar a 0 °C durante 2 horas, después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión de color pardo claro se filtró y se lavó con agua para proporcionar 8-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,964 g, 83 %) en forma de un sólido de color pardo. h Rm S 413,1931 (M+H, calc.), 413,1936 (M+H, obs.).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Se preparó una solución de 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano (0,915 g, 2 , 2 2 mmol) en acetato de etilo ( 10 ml), metanol ( 10 ml) y cloruro de metileno (5 ml -añadido debido a la pobre solubilidad del MP en EA/metanol) y se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,270 g, 30 % en peso). El matraz se purgó con gas hidrógeno (globo) y se dejó agitar a presión positiva de hidrógeno durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de Celite™, la torta de filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró para proporcionar 4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,587 g, 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. (M+H) 383,3.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea:
El procedimiento de formación de urea usando trifosgeno y trietilamina en cloruro de metileno, descrito en el Esquema 1, se utilizó usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado como el componente de amina. La purificación por (acetonitrilo al 5-95 % en agua durante 20 minutos, tampón de TFA al 0,05 %, columna de Waters Atlantis) proporcionó 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea (0,0761 g, 95 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. (M+H) 614,3.
Ejemplo de referencia 441: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 82 mg (100%); (M+H) 628,4.
Ejemplo de referencia 442: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 32 mg (39%); (M+H) 626,3.
Ejemplo de referencia 443: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 77 mg (93%); (M+H) 628,4.
Ejemplo de referencia 444: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 43 mg (52%); (M+H) 628,3.
Ejemplo de referencia 445: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil)urea
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 72 mg (84%); (M+H) 656,4.
Ejemplo de referencia 446: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1.3.5- triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 9, usando 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 74 mg (94%); (M+H) 601,3.
Ejemplo de referencia 447: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 80 mg (99%); (M+H) 602,3.
Ejemplo de referencia 448: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin- 1 -il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)anilina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 74 mg ( 88 %); (M+H) 616,4.
Ejemplo de referencia 449: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1 -il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 80 mg (96 %); (M+H) 616,4.
Ejemplo de referencia 450: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1 -carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 79 mg (95%); (M+H) 616,3.
Ejemplo de referencia 451: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-isopropilpiperazin-1 -carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando (4-aminofenil)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 18 mg (20%); (M+H) 644,4.
Ejemplo de referencia 452: Preparación de 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 43 mg (57%); (M+H) 561,3.
Ejemplo de referencia 453: Preparación de 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 61 mg (79 %); (M+H) 573,3.
Ejemplo de referencia 454: Preparación de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-aminobenzamida disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 22 mg (21 %); (M+H) 530,2.
Ejemplo de referencia 455: Preparación de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-amino-N,N-dimetilbenzamida disponible en el mercado en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 22 mg (21 %); (M+H) 558,3.
Ejemplo de referencia 456: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirrolidin-1-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 41 mg (36 %); (M+H) 584,3.
Preparación de (4-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 457: Preparación de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 36 mg (32 %); (M+H) 601,3.
Preparación de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 458: Preparación de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)carbamato de tere-butilo en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, el intermedio de Boc-amina se trató con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; 25 mg (22 %); (M+H) 587,3.
Preparación de 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)carbamato de tere-butilo:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 459: Preparación de 4-(3-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 10 mg (9 %); (M+H) 615,3.
Preparación de 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 460: Preparación de 1-(4-(4-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3.5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 7, usando (4-aminofenil)(morfolino)metanona en la etapa de formación de urea. Rendimiento; 25 mg ( 21 %); (M+H) 600,3.
Preparación de (4-aminofenil)(morfolino)metanona:
Preparado a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 8.
Ejemplo de referencia 461: Preparación de 1-(4-(2-aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea:
Preparado como se muestra en el Esquema 1, usando N1-(2-aminoetil)benceno-1,4-diamina protegida con di-Boc en la etapa de formación de urea. Después de la formación de urea, el intermedio de di-Boc-amina se trató con TFA para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento; x mg (x %); HRMS 572,3092 (M+H, calc.), 572,3098 (M+H, obs.). Preparación de N1-(2-aminoetil)benceno-1,4-diamina protegida con di-Boc:
Preparado a partir de 4-fluoronitrobenceno y la amina apropiada como se muestra en el Esquema 4.
Ejemplo de referencia 462: Preparación de 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
Etapa 1: Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de fenilo
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (25,0 g, 114 mmol) y piridina (4 ml, 57 mmol) en diclorometano seco (250 ml), se le añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (12 ml, 114 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 70 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para conseguir el producto en bruto. Después, el producto en bruto se disolvió en éter dietílico (15 ml) y se sometió a ultrasonidos durante 10 min y después se añadió pentano (30 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con pentano para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenilcarbamato de fenilo (26 g, rendimiento del 8 8 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,811 (dm , 2H) 7,5 (d^, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (s, 1H), 1,3 (s, 12H).
Etapa 2: Preparación de 1-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)urea
Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de fenilo (26 g, 76,6 mmol)), metilamina 2,0 M/THF (265 ml, 530 mmol) en 150 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después el exceso de disolvente se retiró por destilación de la mezcla de reacción; el residuo se disolvió en agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5-60 % en éter de pet. como un eluyente, para dar 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea.(20 g, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 57,7(d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,7 (s, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 2,8 (s, 3H), 1,2 (s, 12H).
Etapa 3: Preparación de 4-(4,6-didoro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
Se añadió morfolina (9,5 ml, 108 mmol) a una solución de cloruro cianúrico (20 g, 108 mmol) en cloroformo (10 ml)y se agitó a -5 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100-200 malla) usando acetato de etilo al 5 % en éter de pet. como un eluyente para dar 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10 g, rendimiento del 39%).
Etapa 4: Preparación de 1-(4-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea
Una mezcla del compuesto 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (10 g, 42,7 mmol), Pd (PPh3)4 (2,46 g, 2,1 mmol), 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea (11,7 g, 42,4 mmol) y Na2CO3 1 N (168 ml, 168 mmol) en 1,2-dimetoxietano desgasificado (400 ml) se calentó a 65 °C durante 8 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secón sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100-200 malla) usando acetato de etilo al 20-60 % en éter de pet. como un eluyente. Para dar 1-(4-(4-cloro-6-morfolin-1,3, 5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea (5,0 g, rendimiento del 34%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 ): 59,4rn (a, 1 H), 8,2 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 6 , 6 (a, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 6 H), 2,8 (s, 3H).
Etapa 5: Preparación de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 462 etapa 4, usando 1-(4-(4-cloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimiento 2 g, rendimiento del 45 %.
Etapa 6 : Preparación de 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo
A una solución de 4-aminobenzamida (5,0 g, 36,7 mmol) y piridina (2,9 g, 36,7 mmol)) en CH2Cl2 seco (100 ml) a -10 °C, se le añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (6,9 g, 44,1 mmol), se agitó a -10 °C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 30 minutos La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con agua (2 x 70 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para conseguir el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en éter dietílico (15 ml) y se sometió a ultrasonidos durante 10 minutos y después se añadió pentano (30 ml), el sólido resultante se filtró y se lavó con pentano para dar 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo (7,2 g, rendimiento del 77%).
Etapa 7: Preparación de 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
A una solución de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea (0,6 g, 1,5 mmol) y trietilamina (4-5 ml) en DMF seca (10 ml), se le añadió 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo (1,15 g, 4,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 90 °C durante 10 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y el sólido resultante se filtró para conseguir el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 4-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida (45 mg, rendimiento del 5,3%).
Ejemplo de referencia 463: Preparación de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil) amino] fenil}-1,3, 5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
Etapa 1: Preparación de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 462 etapa 3, usando cloruro cianúrico y 3,5-dimetilmorfolina. Rendimiento 5g, rendimiento del 35 %.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 54,6 (mm, 2H), 3,6^ (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,2 (d, 6 H).
Etapa 2: Preparación de 1-(4-(4-cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 4, usando 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina y 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. Rendimiento 1,15g, rendimiento del 16 %.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetil morfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 4, usando 1-(4-(4-cloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimiento 2 g, rendimiento del 8 6 %.
Etapa 4: Preparación de piridin-3-ilcarbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 6 , usando 3-aminopiridina y cloroformiato de fenilo. Rendimiento 7g, rendimiento del 62 %.
Etapa 5: Preparación de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-3-ilurea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo referencia 462 etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-3-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 77 mg, rendimiento del 6 %.
Ejemplo de referencia 464: Preparación de 4-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
Etapa 1: Preparación de 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 3, usando cloruro cianúrico y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. Rendimiento 10g, rendimiento del 47 %.
Etapa 2: Preparación de 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 4, usando 3-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. Rendimiento 5g, rendimiento del 29 %.
Etapa 3: Preparación de 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 4, usando 1-(4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-cloro-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina. Rendimiento 2,8g, rendimiento del 49 %.
Etapa 4: Preparación de 4-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 90mg, rendimiento del 13 %.
Ejemplo de referencia 465 Preparación de 3-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
Etapa 1: Preparación de 3-carbacarbamoilfenilcarbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 6 , usando 3-aminobenzamida y cloroformiato de fenilo. Rendimiento 7g, rendimiento del 74 %.
Etapa 2: Preparación de 3-[({4-[4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 3-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 90mg, rendimiento del 13 %.
Ejemplo de referencia: 466: Preparación de 3-({[4-(4-{4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]carbamoil}amino)benzamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y 3-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 51 mg, rendimiento del 4 %.
Ejemplo de referencia 467: Preparación de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilcarbamoil) amino] fenil}-1,3,5-triazin-2 -il) fenil] urea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-3-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 77 mg, rendimiento del 6 %.
Ejemplo de referencia 468: Preparación de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5 triazin-2 -il)fenil]urea
Etapa 1: Preparación de piridin-4-ilcarbamato de fenilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462 etapa 6 , usando 4-aminopiridina y cloroformiato de fenilo. Rendimiento 6 g, rendimiento del 534%.
Etapa 2: Preparación de 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 75mg, rendimiento del 3,9 %.
Ejemplo de referencia 469: Preparación de 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-(4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3.5-triazin-2 -il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7 usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurea y 3-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 56mg, rendimiento del 4,1 %.
Ejemplo de referencia 470: Preparación de 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-(4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3.5-triazin-2 -il]fenil}carbamoil)amino]benzamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y 4-carbamoilfenilcarbamato de fenilo. Rendimiento 70mg, rendimiento del 12,8 %.
Ejemplo de referencia 471: Preparación de 1-metil-3-{4-[4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-(4-[(piridin-4-ilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 462, etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 51 mg, rendimiento del 4 %.
Ejemplo de referencia 472: Preparación de 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-(4-[(metilcarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il] fenil}-3-piridin-4-ilurea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo referencia 462 etapa 7, usando 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilurea y piridin-4-ilcarbamato de fenilo. Rendimiento 15mg, rendimiento del 0,8 %.
Ejemplo de referencia 473: Preparación de N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida Etapa 1: Preparación de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina
Etapa 1: Preparación de 4, 4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina
Una solución de morfolina (8,71 g, 100 mmol) en 100 ml de metileno se añadió gota a gota a una mezcla de cloruro cianúrico (9,22 g, 50,0 mmol) y trietilamina (10,1 g, 100 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se filtró para retirar la sal clorhidrato de trietilamina. El filtrado se concentró para dar 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (14,2 g, rendimiento del 100) en forma de un sólido de color blanco. HPLC: Tr = 2,43 min; EM 286, 288 [M+H].
Etapa 2: Preparación de 4-(4, 6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una mezcla de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (1,40 g, 4,90 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,62 g, 11,9 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (282 mg, 0,240 mmol) en una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (10 ml, 20 mmol) y 40 ml de DME se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (ISCO, columna de gel de sílice de 120 g, eluyendo con EtOAc al 0-100 %/Hexano) para dar 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,68 g, rendimiento del 40 %). HPLC: Tr = 2,09 min; EM 343 [M+H]. Etapa 3: Preparación de N-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida
A una mezcla de ácido 2,2-difluoroacético (20 mg, 0,21 mmol), HBTU (76 mg, 0,2 mmol) y DIEA (52 mg, 0,40 mmol) en 2 ml de DMF, se le añadió 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0,12 mmol). La reacción se agitó a 60 °C 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida (23 mg, rendimiento del 46%). HPLC: Tr = 2,19 min; EM 421 [M+H].
Ejemplo de referencia 474: Preparación de N-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina
Una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0,12 mmol), imidazolidin-2-tiona (15 mg, 0,15 mmol) y cloruro de mercurio (II) (40 mg, 0,15 mmol) en 2 ml de DMF, se agitó a 140 °C 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite™. La filtración se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina (9,0 mg, rendimiento del 22%). HPLC: Tr = 1,74min; EM 411 [M+H].
Ejemplo de referencia 475: Preparación de 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1,3,5-triazina
Etapa 1: Preparación de 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 473, etapa 2, usando 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina y ácido 4-cianofenil-borónico. Rendimiento 86 mg, rendimiento del 50 %; HPLC: Tr = 2,60min; EM 353 [M+H].
Etapa 2: Preparación de 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazina
Una mezcla de 4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrilo (11 mg, 0,031 mmol), azida sódica (5,5 mg, 0,085 mmol) y clorhidrato de trietilamina (6,0 mg, 0,043 mmol) en 2 ml de DMF se agitó a 120 °C durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazina. Rendimiento 12mg, rendimiento del 97 %; HPLC: Tr = 2,09 min; EM 394 [M-H].
Ejemplo de referencia 476: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea
Etapa 1: Preparación de 1-metil-3-[4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3, 2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea
Una mezcla de 2-(4-isocianatofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (750 mg, 3,06 mmol), metilamina 2,0 M/THF (2,3 ml, 4,60 mmol) en 50 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se concentró para dar 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. (760 mg, rendimiento del 90 %). Tr = 2,21 min; 277 [M+H].
Etapa 2: Preparación de 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo de referencia 473, etapa 2, usando 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina y 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-urea. Rendimiento 13mg, rendimiento del 11 %; HPLC: Tr = 1,98min; EM 400 [M+H].
Ejemplo de referencia 477: Preparación de 2-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3, 5-triazin-2-il)fenil]-N-piridin-3-ilacetamida Etapa 1: Preparación de ácido 2-(4-(4, 6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il) fenil)acético
Una mezcla de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (285 mg, 1,0 mmol), ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético (315 mg, 1,2mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) en una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (3 ml, 8 mmol) y 20 ml de DME se agitó a 80 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se extrajo con NaOH 1 N (50 ml, tres veces). Las capas acuosas combinadas se neutralizaron a pH=6. Después, la solución acuosa s extrajo con acetato de etilo (50 ml, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato sódico saturado y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar ácido 2-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)acético ( 68 mg, rendimiento del 18 %). HPLC: Tr = 2,04min; EM 386 [M+H].
Etapa 2: Preparación de 2-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-N-piridin-3-ilacetamida
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del ejemplo 473, etapa 3, usando ácido 2-(4-(4,6-dimorfolin-1,3,5-triazin-2-il)fenil)acético y 3-aminopiridina. Rendimiento 21 mg, rendimiento del 44 %; HPLC: Tr = 1,91 min; EM 462 [M+H].
Preparación de ((2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol
Una suspensión de ((2S,5R)-1-(4-cloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol (1,3 g, 2,7 mmol), clorhidrato de 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,51 g, 3,4 mmol) en etanol (15 ml) se trató con trietilamina (1,35 ml, 10 mmol) y se calentó con una pistola de calor brevemente hasta reflujo. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida automatizada (metanol/cloroformo) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma dura de color melocotón. EM (ES+) = 443,2 (M+H)+
Preparación de 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8 oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
Una solución de ((2S,5R)-1-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-2,5-diil)dimetanol (1,5 g, 3,4 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató sucesivamente con dimetil clorosilano de ferc-butilo (1,3 g, 8,5 mmol) e imidazol (0,69 g, 10 mmol). La suspensión resultante se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo en bruto (un sólido de color melocotón) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+) = 671,4 (M+H)+
Preparación de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Una suspensión de paladio sobre carbono vegetal (al 10%, 100 mg) y 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano en bruto (3,4 mmol máximo) en tetrahidrofurano (30 ml), se agitó durante 8 horas en 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho de tierras diatomeas de Celite™ y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color naranja. EM (ES+) = 642,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 667: Preparación de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
Una solución de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,24 g, 0,37 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató sucesivamente con trietilamina (500 pl) y una solución de trifosgeno (56 mg) en diclorometano (1 ml). Después de 5 minutos, la mezcla se trató con una solución de 4-aminopiridina (70 mg) en tetrahidrofurano caliente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró a sequedad. La mitad del residuo en bruto se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol. Tras completarse la desilación, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Prodigy que ejecutó una elución de gradiente de acetonitrilo al 5 %/95 % de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50 % durante 25 minutos. Después de la concentración, el compuesto del título se obtuvo como su sal del ácido trifluoroacético (75 mg). EM (ES+) = 533,3 (M+H)+
Ejemplo de referencia 668: Preparación de 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
Una solución de 4-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0,25 g, 0,39 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató sucesivamente con trietilamina (500 pl) y una solución de trifosgeno (59 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (1 ml). Después de 5 minutos, la mezcla se trató con 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (150 mg). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró a sequedad. El residuo en bruto se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol. Tras completarse la desilación, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa usando una columna de Phenomenex Gemini que ejecutó una elución de gradiente de acetonitrilo al 5 %/55 % de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1 % hasta acetonitrilo al 50 % durante 15 minutos. Después de la concentración, el compuesto del título se obtuvo como su sal del ácido trifluoroacético (130 mg). EM (ES+) = 630,4 (M+H)+
Ejemplo de referencia 823 Preparación de 1-[4-(4,6-di-3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-9-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
A una solución de cloruro cianúrico (0,368 g, 2 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadieron 3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano, HCO2H (0,718 g, 4,1 mmol), seguido de la adición de Et3N (0,98 ml, 7 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 h y después se diluyó con CH2O 2. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N acuoso (3X) y se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró al vacío para dar 9,9'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano) en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, rendimiento del 95 %).
A un vial de 10 ml se le añadieron 9,9'-(6-cloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonano) (150 mg, 0,406 mmol), pinacol éster del ácido 4-aminofenilborónico (133 mg, 0,61 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg), tolueno (1 ml), EtOH (1 ml) y una solución acuosa, 2 M de Na2CO3 (0,305 ml). La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre (MgSO4). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a separación HPLC para dar 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2 -il)anilina en forma de un sólido de color blanco ( 1 20 mg).
A una solución de 4-(4,6-di(3,7-dioxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (120 mg, 0,281 mmol) en CH2Cl2 se le añadió Et3N (0,237 ml, 1,69 mmol) y trifosgeno (42 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (107 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a separación HPLC para dar el compuesto del título (sal 1TFA) EM (IEN) m/z 644,3306.
Preparación de 6-hidroxi-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6 S)-terc-butilo (Esquema 10)
Etapa 1: 2,5-dimetil 1 H-pirrol-1,2,5(2H,5H)-tricarboxilato de (2R',5S')-1-terc-butilo (cis-diéster) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en la referencias: Organic Letters 2004, 6(18), 3055-8.
Etapa 2: Reducción de cis-diéster a 2,5-bis(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-terc-butilo (cisdiol)
A una solución de 2,5-dimetil 1 H-pirrol-1,2,5(2H,5H)-tricarboxilato de (2R',5S')-1-terc-butilo (6 , 6 g, 23,1 mmol) en THF (100 ml) se le añadió lentamente una solución de LiBH4 (2 M en THF, 34,7 ml, 69,4 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se enfrió a 0 °C de nuevo. Se añadió una solución de HCl (1 M, 30 ml) a la mezcla de reacción, y se agitó durante 10 minutos antes de diluirse con EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente orgánico se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc:Hex:MeOH (50:50:10) para dar el cis-diol (3,8 g, 72 %).
Etapa 3: Preparación de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-tercbutilo
A una solución del cis-diol (3,57 g, 15,6 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron TBSCI (5,16 g, 34,3 mmol) e imidazol (3,18 g, 46,7 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 30 minutos en un horno de microondas (150 vatios). Se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se dejó en agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente orgánico se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc:Hex (10:90) para dar el compuesto del título (7,12 g, 98 %).
Etapa 4: Síntesis de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (trans-alcohol)
A una solución de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (2R',5S')-terc-butilo (4,8 g, 10,5 mmol) en THF (50 ml) se le añadió lentamente una solución de BH3 DMS (2 M en Th F, 6,97 ml, 13,9 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se enfrió a 0 °C de nuevo. Se añadió una solución de NaOH (5 M, 12,6 ml, 63,2 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de H2O2 (30 %, 6,33 ml, 62,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas antes de diluirse con EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente orgánico se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc:Hex (30:70) para dar el compuesto del título (3,8 g, 77%).
Etapa 5: Protección bencílica del trans alcohol
A una solución de 2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (2,515 g, 5,3 mmol) en THF (50 ml) se le añadió NaH (60 %, 0,423 g, 10,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se añadieron bromuro de bencilo (1,085 g, 6,3 mmol) y TBAI (0,195 g, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se inactivó mediante la adición de una solución sat. de NH4Cl (20 ml). Se concentró al vacío y el residuo se dejó en agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente orgánico se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc:Hex (10:90) para dar 3-(benciloxi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (3,0 g, 100 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 6 : Síntesis de 3-(benciloxi)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (benciloxi diol)
A una solución de 3-(benciloxi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (3,0 g, 5,3 mmol) en Th F (50 ml) se le añadió lentamente una solución de TBAF (1 M en THF, 21,8 ml, 21,8 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 y se inactivó mediante la adición de una solución sat. de NH4Cl (10 ml). Se concentró al vacío y el residuo se trató con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente orgánico se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc:Hex:MeOH (50:50:50) para dar el compuesto del título (1,15 g, 62,5 %).
Etapa 7: Síntesis de 6-(benciloxi)-3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (6 S')-terc-butilo por ciclación
A una solución de 3-(benciloxi)-2,5-bis(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R',3S',5R')-terc-butilo (1,15 g, 3,4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió NaH (60 %, 0,409 g, 10,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se enfrió hasta 0 °C. Una solución de p-TsCl (0,65 g, 3,4 mmol) en THF (5 ml) se añadió lentamente a la mezcla. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se inactivó mediante la adición de una solución sat. de NH4CI (20 ml). Se concentró al vacío y el residuo se dejó en agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO4). El disolvente orgánico se retiró al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc:Hex (20:80) para dar el compuesto del título (716 mg, 6 6 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon por los procedimientos precedentes.
Tabla 1
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Evaluación biológica
Procedimientos de ensayo de mTOR cinasa
Los ensayos con mTOR humano (véase Toral-Barza, y col. Biochem Biophys. Res. Commun. 24 de junio de 2005;332(1):304-10) con enzima purificada se llevan a cabo en placas de 96 pocillos mediante el formato DELFIA del modo siguiente. En primer lugar, se disuelven las enzimas en tampón de ensayo de cinasa (HEPES 10 mM (pH 7,4), NaCl 50 mM, p-glicerofosfato 50 mM, MnCh 10 mM, DTT 0,5 mM, microcystin LR 0,25 mM y 100 mg/ml de Bs A). En cada pocillo, se mezclan brevemente 12 pl de la enzima diluida con 0,5 pl de inhibidor de ensayo o de dimetilsulfóxido (DMSO) de vehículo de control. La reacción de cinasa se inicia añadiendo 12,5 pl de tampón de ensayo de cinasa que contiene ATP y His6-S6K para dar un volumen de reacción final de 25 pl que contiene 800 ng/ml de FLAG-TOR, ATP 100 mM y His6-S6K 1,25 mM. La placa de reacción se incuba durante 2 horas (lineal a 1-6 horas) a temperatura ambiente con agitación suave y después se termina añadiendo 25 pl de tampón de parada (HEPES 20 mM (pH 7,4), EDTA 20 mM, EGTA 20 mM). La detección DELFIA de His6-S6K fosforilada (Thr-3 8 9 ) se lleva a cabo a temperatura ambiente usando un anticuerpo monoclonal anti-P(T389)-p70S6K (1A5, Cell Signaling) marcado con europio-N1-ITC (Eu) (10,4 Eu por anticuerpo, PerkinElmer). El tampón de ensayo DELFIA y la solución potenciadora pueden adquirirse en PerkinElmer. Se transfieren 45 pl de la mezcla de reacción de cinasa terminada a una placa MaxiSorp (Nunc) que contiene 55 pl de PBS. Se deja que His6-S6K se una durante 2 horas, tras las cuales se aspiran los pocillos y se lavan una vez con PBS. Se añaden 100 pl de tampón de ensayo DELFIA con 40 ng/ml de anticuerpo Eu-P(T389)-S6K. Se continúa la unión del anticuerpo durante 1 hora con agitación suave. Después, se aspiran los pocillos y se lavan 4 veces con PBS que contiene Tween-20 al 0,05% (PBST). Se añaden 100 pl de la solución potenciadora DELFIA a cada pocillo y se leen las placas en un lector de placas modelo Victor de PerkinElmer. Los datos obtenidos se usan para calcular la actividad enzimática y la inhibición enzimática por los inhibidores potenciales.
Protocolos de ensayos de polarización de fluorescencia de PI3K-alfa y PI3K-gamma
El tampón de reacción fue HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCh 2 mM, CHAPS al 0,05%; y pME al 0,01% (añadido reciente). El tampón de parada/detección fue HEPES 100 mM, pH 7,5, EDTA 4 mM, CHAPS al 0,05%; At P 20 mM en agua; PIP2 (diC8, Echelon, Salt Lake City Utah n.° de cat. P-4508) 1 mM en agua (PM=856,5). El GST-GRP estaba a 1,75 mg/ml o 1,4 mg/ml en glicerol al 10%. El detector rojo (TAMRA) estaba a 2,5 pM. Se usaron placas fluorescentes negras de polipropileno de 384 pocillos para los ensayos de PI3K.
El ensayo se ejecuta colocando 5 pl de enzima diluida por pocillo, después, se añaden 5 pl de compuesto diluido (o 9,5 pl de enzima y después 0,5 pl de compuesto en DMSO) y se mezcla. Después, se añaden 10 pl de sustrato para iniciar la reacción. Las muestras se incuban durante 30-60 minutos, después, la reacción se detiene añadiendo 20 pl de mezcla de parada/detector. Se diluye PI3K con tampón de reacción (por ejemplo, 5 pl o 7,5 pl de PI3K en 620 pl de tampón de reacción) y se usan 5 pl de enzima diluida por pocillo. Se añade a cada uno una porción de 5 pl de tampón de reacción o de fármaco diluido en tampón (por ejemplo, 4 pl/100 de tal forma que el DMSO está al 1% en la reacción). Se pipetea hacia arriba y hacia abajo para mezclar las muestras. Como alternativa, la enzima puede diluirse en 1215 pl. En este caso, se añaden 9,8 pl por pocillo y se añaden 0,2 pl de compuesto en DMSO.
Para preparar 1 ml de solución de sustrato, se mezclan 955 pl de tampón de reacción, 40 pl de PIP2 y 2,5 pl de ATP. Se añaden 10 pl de sustrato a cada pocillo para iniciar la reacción. Esto da como resultado PIP220 pM PIP2 y ATP 25 pM por reacción. La mezcla de parada/detector se prepara mezclando 4 pl de detector Rojo y 1,6 pl o 2,0 pl de GST-GRP con 1 ml de tampón de parada, lo que da como resultado sonda 10 nM y GST-GRP 70 nM. Se añaden 20 pl de mezcla de parada/detector a cada pocillo para detener la reacción. Las placas se leen tras 30-90 minutos, manteniendo las soluciones de sonda Roja en la oscuridad. Para el instante cero, se añade mezcla de parada/detector a la enzima justo antes de añadir el sustrato. Para un control adicional, se añade mezcla de parada/detector al tampón (sin enzima) y sustrato o a solo tampón (sin sustrato). Las preparaciones de PI3K agrupadas tenían una concentración de proteína de 0,25 mg/ml. La reacción recomendada tiene 0,06 pl por cada 20 pl (0,015 pg/20 pl) o 0,01125 pg/15 pl o 0,75 pg/ml.
Las placas se leen en máquinas con filtros para TAMRA. Las unidades son mP sin controles de enzima, apertura de lectura de 190-220 unidades mP. La enzima completamente activa reduce la polarización de fluorescencia hasta 70­ 100 mP después de 30 minutos. Un compuesto activo eleva los valores de mP la mitad que los controles o hasta 120­ 150 unidades mP.
P roce d im ien to s de e n sa yo de c re c im ie n to de c u ltivo c e lu la r in vitro
Las líne as c e lu la re s u sa da s son líneas c e lu la re s de tu m o r de m am a hu m an as M D A -M B -361 , de p ró s ta ta hum anas P C T -m m 2 y de p ró s ta ta h u m an a LN C ap . Las cé lu la s se s ie m b ra n en p laca s de c u ltivo de 96 po c illo s a a p ro x im a d a m e n te 3000 cé lu la s p o r poc illo . U n d ía d e sp u é s de la s ie m bra , se a ñ ad en d ive rsa s c o n c e n tra c io n e s de in h ib id o re s de P I3K en D M S O a las cé lu la s (la co n ce n tra c ió n fin a l de D M S O en los e n sa yo s c e lu la re s es de l 0 ,25% ). T res d ía s d e sp u é s de l tra ta m ie n to fa rm a co ló g ico , se d e te rm in a n las d e n s id a d e s de cé lu la s v ia b le s m ed ia n te c o n ve rs ió n m e ta b ó lica m ed ia da p o r cé lu la s de l co lo ra n te M TS, un in d ica d o r b ien e s ta b le c id o de p ro life ra c ió n c e lu la r in vitro. Los e n sa yo s de c re c im ie n to c e lu la r se llevan a cab o u sa nd o k its a d q u ir id o s de P rom e ga C o rp o ra tio n (M ad ison , W I), s ig u ie n d o el p ro to co lo p ro p o rc io n a d o po r el ve n d e d o r. La m ed id a de la a b so rb a n c ia a 490 nm g e n e ra los re su lta d o s de l e n sa yo M TS. El e fe c to de l c o m p u e s to en la p ro life ra c ió n c e lu la r se e v a lú a en re lac ió n al c re c im ie n to de cé lu la s de con tro l no tra ta d a s . La co n ce n tra c ió n de l fá rm a c o qu e co n fie re u n a inh ib ic ión de l c re c im ie n to de l 50 % se d e te rm in a co m o la C I50 (|JM).
E nsayo de hSM G -1 c in a sa
El e n sa yo de SM G -1 c in a s a hu m a n a (hS M G -1 ) e m p le a la p ro te ín a re co m b in a n te hSM G -1 p re p a ra d a en cé lu las H E K 293 tra n s fe c ta d a s de m an e ra tra n s ito r ia y un sus tra to de p ro te ín a de fu s ió n G S T -p 53 (aa 1-70) d e riv a d a de l gen su p re s o r tu m o ra l c e lu la r p53. El e n sa yo ru tin a rio se lle va a ca b o en un fo rm a to de p laca de 96 po c illo s de l m odo s ig u ie n te . En p r im e r lugar, se d iso lv ie ro n las e n z im a s en ta m p ó n de e n sa yo de c in a s a (H E P E S 10 m M , pH 7,4, N aC l 50 mM, D TT 0 ,2 m M , p -g lice ro fo s fa to 50 m M , m ic ro cys tin l R 0 ,5 |j M, M nC l2 10 m M ). En c a d a poc illo , se m ezc la ron b re ve m e n te 12 ^ l de la e n z im a d ilu id a con 0 ,5 ^ l de in h ib id o r de e n sa yo o de d im e tilsu lfó x id o (D M S O ) de v e h íc u lo de con tro l. La reacc ión de c in a sa se in ic ió a ñ a d ie n d o 12,5 ^ l de ta m p ó n de e n sa yo de c in a sa que co n tie n e A T P y G S T-p53 p a ra d a r un v o lu m e n de reacc ión fin a l de 25 ^ l qu e c o n te n ía 400 -800 ng /m l de F LA G -hS M G -1 ,0. 5 j g de G S T-p53 y 10 jM A TP . La reacc ión se llevó a ca b o a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 1,0 ho ras an tes de te rm in a rs e m ed ian te la ad ic ió n de 25 j l de so luc ió n de pa rada . D espués, se tra n s fir ió la m ezc la de e n sa yo a p laca s F luo roN u nc con su p e rfic ie M ax iS orp (N unc, n.° 439454 ). Las p laca s se in cub a ron a te m p e ra tu ra am b ie n te d u ra n te 2 h (4 °C d u ran te un a noche ) pa ra lo g ra r u n a un ión e fica z de la p ro te ín a de sus tra to a la p laca . S e asp ira ro n las p lacas , se lava ron con PBS. Las p ro te ín a s de fo s fo -s u s tra to se d e te c ta ro n in cub and o d u ra n te 1 ho ra con 125 ng de an ticu e rp o se cu n d a rio an ti-ra tó n m a rca d o con e u ro p io (P e rk inE lm e r, A D 2027 ) y el an ticu e rp o m o n o c lo n a l p rim a rio fo s fo (S 15 )-p 53 (C ell S ig na lin g n.° 9286 ) en 100 |ji de ta m p ó n de e n sa yo D E L F IA (P e rk inE lm e r, n.° 1244 -111 ). D espués , se la va ro n las p laca s y se in cub a ron d u ra n te 0 ,5 ho ras con 100 j l de so luc ió n p o te n c ia d o ra D E LF IA (P e rk in E lm e r n.° 1244 -105 ). Los re su lta d o s de l e n sa yo D E LF IA se reg is tran en un le c to r de p laca s V ic to r (P e rk inE lm e r). Los d a to s o b te n id o s se usa ron p a ra c a lc u la r la ac tiv id a d e n z im á tica y la inh ib ic ión e n z im á tica po r los in h ib id o res po tenc ia le s .
La ta b la 2 m ue s tra los resu ltad os de los e n sa yo s de c in a s a de P I3K -a , PI3K-Y y m T O R de sc ritos .
T a b la 2
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La tabla 3 muestra los resultados del ensayo de cinasa de hSMG-1 descrito.
Tabla 3
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La tabla 4 muestra los resultados de los ensayos de MDA-MB-361, PC3-mm2 y LNCap descritos.
Tabla 4
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Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una sal farmacéuticamente aceptable de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, en la que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en las sales de acetato, aluminio, amsonato (4,4-diaminostilbene-2,2-disulfonato), benzatina (N,N'-dibenciletilenediamina), bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato (alcanforsulfonato), carbonato, cloruro, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato (alcanforsulfonato), esilato (etanosulfonato), etilendiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina(N,N'-bis(dehidroabietil)etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, yoduro, isotionato (2-hidroxietanosulfonato), lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, litio, magnesio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol), mesilato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina de amonio, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenobis-3-hidroxi-2-naftoato, o embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potasio, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramate, tanato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-di-ona), trietyoduro, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol), valerato y zinc.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de topoisomerasa I, un inhibidor de MEK 1/2, un inhibidor de HSP90, procarbazina, dacarbazina, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, cisplatino, carboplatino, mitomicina, dacarbazina, procarbicina, etopósido, tenipósido, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, Idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracilo, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecán, estramustina, etopósido, mostazas de nitrógeno, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mesilato de imatinib, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamina, topotecán, inhibidores de tirosina cinasa, trifostinas, herbimicina A, genisteina, erbstatina, hidroxizina, glatirámero acetato, interferón beta-1 a, interferón beta-1b, natalizumab y lavendustina A; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. La composición de la reivindicación 3, en la que el segundo compuesto es Avastin (bevacizumab).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con PI3K o un trastorno relacionado con mTOR, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR se selecciona entre restenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostática benigna, aterosclerosis, inflamación, angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal y cáncer.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el trastorno relacionado con PI3K o el trastorno relacionado con mTOR es cáncer.
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de cerebro, carcinoma de células renales avanzado, leucemia linfoblástica aguda, melanoma maligno agudo y sarcoma de tejidos blandos u óseo.
8. Una combinación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y otro agente terapéutico, para administración concurrente.
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