JP5649643B2 - ピリミジン化合物、mTORキナーゼおよびPI3キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成 - Google Patents
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- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Description
αアイソフォームの阻害はPI3K阻害剤の抗腫瘍活性に不可欠であることが明らかであるように思われるが、特定のPI3Kアイソフォームのより選択的な阻害剤が、望ましくない生物学的影響の低減につながり得るか否かは明らかではない。最近、非PI3KαクラスIのアイソフォーム(PI3Kβ、δおよびγ)が細胞の発癌性形質転換を誘発する能力を有することが報告されており、非アイソフォーム特異的阻害剤は特異的阻害剤よりも増強された治療可能性を提案し得ることを示唆している。
R1は、独立に、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
pは、0、1、2、3または4であり、
hetは、少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有する架橋C5〜C9ヘテロビシクリル−基であり、かつ、前記窒素原子の1個を介して前記ピリミジニル基と連結しており、
Aの1つはC−R5であり、他の2つはNであり、
Arは、C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−であり、ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、C1〜C6アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1〜C6アルキル)−、H2N−、アミノアルキル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、HO2C−、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミド−、H2NC(O)−、(C1〜C6アルキル)アミド−およびO2N−から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
かつ、ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−の炭素原子を介してピリミジン核と結合しており、
R2は、HまたはC1〜C6アルキル−であり、
R3は、R6−、R7R8N−、R9S−またはR9O−であり、
R6−は、
a)H、
b)
i)C1〜C6アルコキシ−、
ii)H2N−、
iii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
iv)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
v)C6〜C14アリール−、
vi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
vii)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
c)C1〜C6アルコキシ−、
d)
i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
iii)ハロゲン、
iv)ヒドロキシル、
v)H2N−、
vi)O2N−、
vii)H2NSO2−、
viii)HO2C−、
ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
xiii)R10R11NC(O)−、
xiv)R10O−、
xv)R10R11N−、
xvi)R10R11NS(O)2−、
xvii)R10S(O)2NR11−、
xviii)R10R11NC(O)NH−、
xix)R10S−、
xx)R10S(O)−、
xxi)R10S(O)2−、
xxii)R10C(O)−、
xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
f)C1〜C9ヘテロシクリル−、
g)
i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
iii)ハロゲン、
iv)ヒドロキシル、
v)H2N−、
vi)O2N−、
vii)H2NSO2−、
viii)HO2C−、
ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
xiii)R10R11NC(O)−、
xiv)R10O−、
xv)R10R11N−、
xvi)R10R11NS(O)2−、
xvii)R10S(O)2NR11−、
xviii)R10R11NC(O)NH−、
xix)R10S−、
xx)R10S(O)−、
xxi)R10S(O)2−、
xxii)R10C(O)−、
xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
h)またはC3〜C8シクロアルキル−
であり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ(C2〜C6アルキレン)−、(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、もしくはヘテロシクリル(C1〜C6アルキル−)であるか、
または、R10およびR11は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C3〜C8シクロアルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−N(C1〜C9ヘテロアリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、かつ、前記複素環の任意の炭素原子は、C1〜C6アルキル−、H2N−、(C1〜C6アルキル)アミノ−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−およびC1〜C9ヘテロシクリル−から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、
(a)H、
(b)
(i)C1〜C8アシル−、
(ii)−NH2で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iv)H2N−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(viii)C6〜C14アリール−、
(ix)C3〜C8シクロアルキル−
(x)ハロゲン、
(xi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xii)HO2C−、
(xiii)NC−、
(xiv)R10C(O)NR11−、
(xv)R10R11NC(O)−、
(xvi)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(c)C1〜C6アルコキシ−、
(d)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)およびヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(f)
(i)C1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(iv)C1〜C8アシル−、
(v)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(vi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vii)ハロゲン、
(viii)C1〜C6ハロアルキル−、
(ix)ヒドロキシル、
(x)C1〜C6ヒドロキシアルキル−、
(xi)H2N−、
(xii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiv)HO2C−、
(xv)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(xvi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(xvii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(xviii)H2NC(O)−、
(xix)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(xx)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(g)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)またはヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(h)ならびに
(i)ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(iv)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(v)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vi)C1〜C6アルコキシ−、
(vii)H2N−、
(viii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(ix)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(x)ヒドロキシル、
(xi)H2NC(O)−、
(xii)HO2C−、
(xiii)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)置換基を形成するために酸素原子によって置き換えられていてよく、
前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基が、それが結合した炭素原子と一緒になった場合に、2個の酸素原子を含有する5〜7員の複素環を形成するように、アルキレンジオキシ基によって置き換えられていてよく、
または、R7およびR8は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、H2N−によって置換されていてもよい(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−であり、
R4は、
(a)水素、
(b)C1〜C8アシル−、
(c)C1〜C6アルキル−、
(d)C1〜C9複素環で置換されていてもよいH2N−、
(e)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(f)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(g)(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
(h)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
(i)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
(j)C3〜C8シクロアルキル−、
(k)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(l)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
(m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
(n)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(o)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(p)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
(q)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
(r)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(s)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(t)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
(u)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(v)R3C(O)−N(R2)−Ar−、
(w)R12R13NC(O)−、
(x)R14OC(O)−、
(y)またはR14S(O)2−
であり、
R5は、
(a)水素、
(b)C1〜C8アシル−、
(c)C1〜C6アルキル−、
(d)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
(e)C3〜C8シクロアルキル−、
(f)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(g)ハロゲン、
(h)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
(i)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
(j)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(k)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(l)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
(m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
(n)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(o)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(p)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
(q)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(r)R12R13NC(O)−、
(s)R14OC(O)−、
(t)またはR14S(O)2−
であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、(C6〜C14アリール)アルキル−、もしくはC1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−であるか、
または、R12およびR13は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R14は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−である]を提供する。
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;および
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素。
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
ビス(2−ヒドロキシエチル){[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビスカルバメート;
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−メチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−エチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−シクロプロピル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−3−イル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−4−イル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素};
4,4’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ビス(4,1−フェニレンカルバモイルイミノ)}ジベンズアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
N〜3〜,N〜3〜−ジメチル−N−(4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}ピリミジン−5−イル)−β−アラニンアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
tert−ブチルメチル(4−{[(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;および
1−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素。
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−エチル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−フェニル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジメチル−4−{[(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;および
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素。
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;および
1−シクロプロピル−3−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]尿素。
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[4−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[2−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−4−イル]アニリン;
8,8’−[2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジイル]ビス(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン);
4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}アニリン;
4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
9−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピルピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチルピリミジン−4−アミン;
4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)アニリン;
8−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;および
4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン。
文脈上別段の指定がある場合を除き、本発明の化合物に関係して、下記の定義が使用される。概して、所与の基中に存在する炭素原子の数は、「Cx〜Cy」と指定され、ここで、xおよびyは、それぞれ下限および上限である。例えば、「C1〜C6」と指定される基は、1〜6個の炭素原子を含有する。炭素数は、本明細書の定義で使用される場合、炭素主鎖および炭素分枝を指し、アルコキシ置換等の置換基の炭素原子を包含しない。
下記の方法は、本発明の実施例の合成を概説するものである。
3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3):
745mg(5mmol)部の2,4−ジクロロピリミジン(1)を、20mLのEtOHに0℃で溶解した。8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(2、748mg、5mmol)を添加し、続いてNEt3(2.1mL、15mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜70%EtOAc)によって混合物を精製して、1,003mg(4.4mmol、89%)の3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3)を、50mg(0.22mmol、4%)の3−(4−クロロ−ピリミジン−2−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(4)とともに得た。
鈴木カップリング(6の形成)のための一般的条件:
塩化アリール5(1当量)および4−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル(1.1当量)を、トルエン(10mL/mmol)およびEtOH(6mL/mmol)に溶解する。Na2CO3の2M溶液を添加し(2mL/mmol、4当量)、溶液に窒素流を通すことによって混合物を脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し(5〜10mol%)、混合物を反応が完了するまで(4〜48時間)加熱還流する。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。ヘキサン中酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって混合物を精製する。
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン:
3−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(3、564mg、2.5mmol)および4−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル(602mg、2.75mmol)を、トルエン(25mL)およびEtOH(15mL)に溶解する。Na2CO3の2M溶液を添加し(5mL)、溶液に窒素流を通すことによって混合物を脱気する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを添加し(144mg、5mol%)、混合物を48時間加熱還流する。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮する。ヘキサン中酢酸エチルの勾配(40〜100%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって混合物を精製して、576mg(2.04mmol、82%)の4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリンを得る。保持時間1.51, M+H = 283.1
アニリン6(1当量)をジクロロメタン(10mL/mmol)に溶解し、NEt3を添加する(6の1mmol当たり0.65mL)。この溶液を、ジクロロメタン中トリホスゲン(0.5当量)の溶液(6の1mmol当たり10mL)に滴下添加する。混合物を室温で5〜30分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンまたはTHF中の過剰(3〜10当量)のアルコールまたはアミンに添加する。混合物を室温で(4〜24時間)撹拌し、濃縮し、HPLCによって精製する。
0.36mmol部の4−[4−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニルアミン(101mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、NEt3を添加した(0.195mL)。この溶液を、ジクロロメタン(3mL)中53mg(0.18mmol)のトリホスゲンの溶液に滴下添加した。5分後、溶液を、ジクロロメタンまたはTHF中の過剰のアミンまたはアルコールを含有する3つのバイアルに分けた。室温で4時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、HPLC(Waters、TFA緩衝液)によって混合物を精製して、下記の生成物を得た。
1mLのジクロロメタン中56μLのエチレングリコールの溶液を使用して、表題化合物を取得した(41mg、92%)。保持時間1.54, M+H = 371.2.
THF中メチルアミンの2N溶液を使用して、表題化合物を取得した(35mg、87%)。保持時間1.52, M+H = 340.2.
1mLのジクロロメタン中4−アミノピリジン(47mg)の懸濁液を使用して、表題化合物を取得した(44mg、71%)。保持時間1.44, M+H = 403.2.
3−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(9):
2,4,6−トリクロロピリミジン(8、6.325mL、55mmol)を、220mLのEtOHに0℃で溶解した。8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(2、8.23g、55mmol)を添加し、続いてNEt3(23.1mL、165mmol)を添加した。混合物を室温に加温させ、周囲温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜80%EtOAc)によって混合物を精製して、11.807g(45mmol、83%)の3−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(9)を、1.631g(6.2mmol、11%)の3−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(10)とともに得た。
4−[2−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェニルアミン(11)および4−[4−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニルアミン(12):
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、トルエン(1.500mL)およびエタノール(1mL)中の3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(9、100mg、0.384mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(84mg、0.384mmol)を入れて、薄黄色溶液を得た。Na2CO3(水中2M溶液)(0.769mL、1.538mmol)を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(22.21mg、0.019mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射下120℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3(2×)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中20〜80%酢酸エチルで溶離した。収集した画分を濃縮して、4−[2−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェニルアミン(11、19mg、16%)および4−[4−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニルアミン(12、18mg、15%)を得た。
3−[6−クロロ−2−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(13)、3−[2−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(14)および3−[2,6−ビス−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(15):
3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(9)を、トルエン(24mL)およびEtOH(16mL)に溶解した。この溶液に、4−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.25g、5mmol)およびNa2CO3の2M溶液8mLを添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)を添加し、混合物を終夜加熱還流した。混合物を濾過した。3−[2,6−ビス−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(15)からなる固体を収集し、水およびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中10〜50%酢酸エチルで溶離した。収集した画分を濃縮して、3−[6−クロロ−2−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(13、135mg、10%)を、3−[2−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(14、110mg、8%)とともに得た。
3−(6−クロロ−2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(16):
20mLのシンチレーションバイアルに、クロロホルム(2ml)中の3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(9、780mg、3mmol)を入れて、極薄黄色溶液を得た。ヨウ化ナトリウム(749mg、5mmol)を添加して、懸濁液を得た。混合物を0℃に冷却し、ヨウ化水素(0.356ml、2.70mmol)の水溶液(57%w/w)を添加し、濃厚な黄色沈殿物をもたらした。混合物を室温で16時間撹拌した。LCMSは、微量の生成物しか形成されなかったことを示した。追加のHI水溶液(356μL)を添加し、混合物を室温で64時間撹拌した。追加のHI水溶液を添加し(712μL)、懸濁液を追加で7時間撹拌した。LCMSは、所望生成物の存在を主要ピークとして脱ハロゲン化された不純物および出発物質とともに示した。混合物を水で希釈し、固体K2CO3を添加してpH約8とした。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して脱色し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(15〜40%)で溶離した。収集した画分を濃縮して588mg(1.7mmol、56%)の白色固体を得、これは、約20%の出発物質を含有する所望生成物の混合物であった。混合物を次のステップに持ち越した。
0.5〜2mLのマイクロ波バイアルに、DME(1.5ml)中の3−(6−クロロ−2−ヨードピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(16、50mg、0.142mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(35.4mg、0.142mmol)を入れて、橙色溶液を得た。Na2CO3(水中2M溶液)(0.284ml、0.569mmol)を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(16.43mg、0.014mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射下100℃で60分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(10〜25%)で溶離した。収集した画分を濃縮して、39mg(0.11mmol、79%)の表題化合物をオフホワイト/黄色固体として得た。このようにして取得した化合物は、スキーム5に従って調製した同化合物と同一であった。
イソプロピル−[2−(4−ニトロ−フェニル)−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(17):
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、iPrNH2(4ml)中の3−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(13、70mg、0.202mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。反応物を、マイクロ波照射下140℃で90分間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、74mgの表題化合物を黄色固体(99%)として得た。
250mLの丸底フラスコに、2−プロパノール(7mL)およびジクロロメタン(7mL)中の6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−N−イソプロピル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(17、74mg、0.200mmol)を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のPd木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物をCelite(商標)で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。
THF中2Nメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を10mg(35%)の収率で取得した。保持時間1.72. M+H = 397.2.
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を9mg(29%)の収率で取得した。保持時間1.76. M+H = 423.2.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を8mg、24%の収率で取得した。保持時間1.57. M+H = 460.2.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を15mg、37%の収率で取得した。保持時間1.73. M+H = 557.3.
4−[4−イソプロポキシ−6−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−フェニルアミン(19):
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、2−プロパノール(4mL)中の3−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(13、70mg、0.202mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。水素化ナトリウム(油中60%、32.3mg、0.807mmol)を添加し、混合物を、水素ガスのさらなる形成が観察されなくなるまで撹拌した。反応物を、マイクロ波照射下140℃で30分間加熱して、鮮橙色懸濁液を得た。ワークアップ:溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。
THF中2Nメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を3mg(9%)の収率で取得した。
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を3mg(8%)の収率で取得した。
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を6mg、16%の収率で取得した。保持時間1.92. M+H = 461.2.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を9mg、21%の収率で取得した。保持時間1.95. M+H = 558.3.
3,3’−(2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジイル)ビス(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン)(20):
100mLの丸底フラスコに、ジオキサン(5ml)中の3−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(13、135mg、0.39mmol)を入れた。8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(2、0.15g、1mmol)およびトリエチルアミン(0.28ml、2mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。DIPEAを添加し(0.3mL)、撹拌を80℃で64時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、続いて0.1NのHClで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(10〜50%)で溶離して、65mgの表題化合物(0.15mmol、39%)を得た。
250mLの丸底フラスコに、エタノール(3ml)中の3,3’−(2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジイル)ビス(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン)(20、65mg、0.15mmol)を入れた。触媒量のPd木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をCelite(商標)で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、定量的収率の表題化合物を不純物(N−エチルアニリン生成物)とともに得た。粗混合物を次のステップにおいて反応させた。
THF中2Nメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を7mg(31%)の収率で取得した。保持時間1.88. M+H = 451.2.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を10mg、32%の収率で取得した。保持時間1.83. M+H = 514.2.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を16mg、43%の収率で取得した。保持時間1.74. M+H =611.3.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を5mg、16%の収率で取得した。保持時間2.04. M+H = 542.3.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を4mg、10%の収率で取得した。
3,3’−(6−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジイル)ビス(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン)(22):
100mLの丸底フラスコに、ジオキサン(5ml)中の3−[2−クロロ−6−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(14、110mg、0.32mmol)を入れた。8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(2、0.15g、1mmol)およびトリエチルアミン(0.28ml、2mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌した。DIPEAを添加し(0.3mL)、撹拌を80℃で64時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相と水相との間の固体をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(10〜40%)で溶離して、89mgの表題化合物(0.21mmol、65%)を得た。
250mLの丸底フラスコに、エタノール(3ml)中の3,3’−(6−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−2,4−ジイル)ビス(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン)(22、89mg、0.21mmol)を入れた。触媒量のPd木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をCelite(商標)で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、定量的収率の表題化合物を不純物(N−エチルアニリン生成物)とともに得た。粗混合物を次のステップにおいて反応させた。
THF中2Nメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を11mg(50%)の収率で取得した。保持時間1.64. M+H = 451.2.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を13mg、40%の収率で取得した。保持時間1.61. M+H = 514.2.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を27mg、74%の収率で取得した。保持時間1.68. M+H = 611.3.
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を16mg(67%)の収率で取得した。保持時間1.81. M+H = 477.3.
3−[2,6−ビス−(4−アミノフェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(24):
500mLの丸底フラスコに、エタノール(100ml)中の3−[2,6−ビス−(4−ニトロ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(15)を入れた。触媒量のPd木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で40時間撹拌した。混合物をCelite(商標)で濾過し、MeOHですすぎ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(40〜100%)で溶離して、295mgの表題化合物(0.79mmol)を得た。
0.8mmol(295mg)の3−[2,6−ビス−(4−アミノフェニル)−ピリミジン−4−イル]−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(24)に、ジクロロメタン(8mL)およびNEt3(0.52mL)を添加した。この懸濁液を、ジクロロメタン(8mL)中237mg(0.8mmol)のトリホスゲンの溶液に滴下添加した。20分後、溶液を、ジクロロメタンまたはTHF中の過剰のアミンまたはアルコールを含有する8つのバイアルに分けた。室温で16時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、HPLC(Gilson、TFA緩衝液)によって混合物を精製して、下記の生成物を得た。
ジクロロメタン中エチレングリコールの溶液を使用して、表題化合物を取得した(26mg、46%)。保持時間1.72, M+H = 550.2.
THF中2Nメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(29mg、59%)。保持時間1.68, M+H = 488.2.
THF中2Nメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(29mg、56%)。保持時間1.79, M+H = 516.3.
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(36mg、67%)。保持時間1.82. M+H = 540.3.
ジクロロメタン中3−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した(48mg、57%)。保持時間1.61, M+H = 614.3.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した(42mg、59%)。保持時間1.58, M+H = 614.3.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(38mg、37%)。保持時間1.67. M+H = 808.4.
ジクロロメタン中p−アミノベンズアミドの溶液を使用して、50℃で2時間加熱した後、表題化合物を取得した(28mg、41%)。保持時間1.87. M+H = 698.3.
4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロピリミジン−2−オール(26):
3つの2〜5mLのマイクロ波バイアルに、THF(2ml)中の3−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(9、100mg、0.384mmol)をそれぞれ入れた。水酸化ナトリウムの1N溶液(2ml、2.000mmol)を各バイアルに添加した。反応物を、マイクロ波照射下150℃で30分間加熱した。3つのマイクロ波バイアルの内容物を合わせ、6mLの2N HClを添加して酸性化した(pH約3)。シリカゲルを添加し、混合物を濃縮し、ジクロロメタン中MeOHの勾配(0〜15%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、205mg(0.85mmol、74%)の表題化合物を白色固体として得た。
4,6−ジ(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−2−オール(27):
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、MeOH(2.5ml)中の4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロピリミジン−2−オール(26、50mg、0.207mmol)を入れて、無色溶液を得た。8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(2、61.9mg、0.414mmol)およびDIPEA(0.217ml、1.241mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射下140℃で30分間加熱した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。NH4OH緩衝液(Waters半分取LCMS)を使用するHPLCによって混合物を精製して、表題化合物(27.4mg、42%)を白色固体として得た。
25mLの丸底フラスコに、POCl3(3ml)中の4,6−ジ(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−2−オール(27)、12mg、0.038mmol)を入れて、黄色溶液を得た。混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色結晶性固体(12mg、93%)として得た。
4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−オール(29):
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、iPrNH2(2.5ml)中の4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロピリミジン−2−オール(26、30mg、0.124mmol)を入れて、黄色溶液を得た。反応物を、マイクロ波照射下140℃で30分間加熱し、続いて、マイクロ波照射下160℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中MeOHの勾配(0〜10%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を黄色固体(20mg、61%)として単離した。
250mLの丸底フラスコに、POCl3(20ml)中の4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−オール(29、124mg、0.469mmol)を入れて、黄色溶液を得た。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、続いて0.2NのNaOHで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(91mg、69%)を得た。塩化アリール30は、5から6への変換についてスキーム2において記載した通り、アニリン18に転換され得る。アニリン18は、スキーム2において記載し(実験の項においてスキーム7について説明し)た通り、尿素またはカルバメート化合物に転換され得る。
4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−イソプロポキシピリミジン−2−オール(31):
4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロピリミジン−2−オール(26、460mg、1.903mmol)を、2−プロパノール(30mL)に溶解した。混合物を、2つの20mLのマイクロ波バイアルに分けた。水素化ナトリウム(305mg、7.61mmol)を添加し(各バイアルに153mg)、微細懸濁液をもたらした。バイアルを、水素ガスのさらなる形成が観察されなくなるまで室温で撹拌した。バイアルを窒素でフラッシュした。混合物を、マイクロ波照射下170℃で1時間加熱した。2つのバイアルを合わせ、9mLの1N HClでpH約3まで酸性にした。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中MeOHの勾配(0〜20%)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(215mg、0.81mmol、43%)を黄色泡状物として得た。
25mLの丸底フラスコに、POCl3(20ml)中の4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−イソプロポキシピリミジン−2−オール(31、215mg、0.810mmol)を入れて、微細オフホワイト懸濁液を得た。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相を、NaOH(5N)でpH10まで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(106mg、46%)を得た。塩化アリール32は、5から6への変換についてスキーム2において記載した通り、アニリン19に転換され得る。アニリン19は、スキーム2において記載し(実験の項においてスキーム8について説明し)た通り、尿素またはカルバメート化合物に転換され得る。
8−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(34):
250mLの丸底フラスコに、EtOH(20mL)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(8、0.575mL、5mmol)を入れて、無色溶液を得た。3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(33、748mg、5.00mmol)を添加し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.091mL、15mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温にゆっくり加温させた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(5〜20%)で溶離して、表題化合物(980mg、75%)を白色固体として得た。
250mLの丸底フラスコに、クロロホルム(4ml)中の8−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(34、980mg、3.77mmol)を入れて、極薄黄色溶液を得た。ヨウ化ナトリウム(941mg、6.28mmol)を添加して、懸濁液を得た。混合物を0℃に冷却し、ヨウ化水素(4.97ml、37.7mmol)の水溶液(57%w/w)を添加し、黄色沈殿物をもたらした。混合物を室温にゆっくり加温し、室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、NaOH(5M)でpH約8にクエンチした。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して、脱色した。混合物をジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(10〜40%)で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物(516mg)を白色固体として得た。LCMS分析は、生成物が約20%の出発物質を含有することを明らかにした。混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
250mLの丸底フラスコに、DME(20ml)中の8−(6−クロロ−2−ヨードピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(35、627mg、1.783mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(444mg、1.783mmol)を入れて、橙色溶液を得た。Na2CO3(水中2M溶液)(3.57ml、7.13mmol)を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(206mg、0.178mmol)を添加し、混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機相と水相との間の固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(5〜20%)で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物(428mg、69%)を、いくらかの二塩化物(34、約20UV%)および微量のOPPh3を含有する黄色固体として得た。混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(4ml)中の8−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(36、214mg、0.617mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(33、277mg、1.851mmol)、炭酸カリウム(341mg、2.469mmol)およびDIPEA(0.647ml、3.70mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射下220℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(10〜40%)で溶離して、表題化合物(120mg)を黄色固体として得た。加えて、混合画分を濃縮し、シリカゲルカラムに塗布し、ジクロロメタン中メタノール(2〜5%)で溶離して、追加で19mgの表題化合物を、合わせた収率139mg(0.33mmol、53%)で得た。HRMS: [M+H]+質量誤差=
0.6 mDaまたは1.45 ppm.
250mLの丸底フラスコに、2−プロパノール(3mL)およびジクロロメタン(3mL)中の8,8’−(2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジイル)ビス(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン)(37、246mg、0.581mmol)を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のPd木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌した。混合物をCelite(商標)で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(40〜60%)で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物(197mg、0.5mmol、86%)を薄黄色固体として得た。[M+H]+についての質量誤差= 0.2
mDaまたは0.46 ppm.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した(37mg、79%)。保持時間1.67, M+H = 514.2.
ジクロロメタン中4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(48mg、72%)。保持時間1.71, M+H = 600.3.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(67mg、99%)。保持時間1.71, M+H = 611.3.
ジクロロメタン中4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(56mg、71%)。保持時間1.68, M+H = 625.4.
ジクロロメタン中(4−アミノフェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(62mg、88%)。保持時間1.69, M+H = 639.3.
2,4−ジクロロ−6−フェニルピリミジン(39):
1:1 トルエン:EtOH(15mL)中の、2,4,6−トリクロロピリミジン8(1g、5.45mmol)、フェニルボロン酸(665mg、5.45mmol)、Pd(PPh3)4(100mg)および2NのNa2CO3水溶液(4.1mL)の混合物を、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、2,4−ジクロロ−6−フェニルピリミジンを固体(1.35g)として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
25℃のエタノール(10mL)中の2,4−ジクロロ−6−フェニルピリミジン39(1g)および8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩2(600mg)に、Et3N(1.25mL)を添加した。1時間後、反応混合物を真空濃縮した。ジクロロメタンを添加し、H2O、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて、泡状物(1.2g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、3−(2−クロロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(900mg)を黄色泡状物として得た。M+H = 302.
1:1 トルエン:EtOH(8mL)中の、3−(2−クロロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(500mg、1.66mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(545mg、2.49mmol)、Pd(PPh3)4(20mg)および2MのNa2CO3水溶液(1.25mL)の混合物を、マイクロ波中120℃で20分間加熱した。386mgの3−(2−クロロ−6−フェニルピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いて反応を繰り返した。反応混合物を合わせ、EtOAcで希釈し、H2O、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル)アニリンを白色固体(450mg)として得た。
目的化合物は、7の調製のためのスキーム2からの一般的方法を使用して調製した。故に、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル)アニリン(41)(450mg)を、ジクロロメタン中、Et3N(0.883mL)の存在下、トリホスゲン(187mg)で処理した。混合物を30分間撹拌し、過剰の第一級アミンまたはアルコールを含有する8つのバイアルに分けて、対応する尿素またはカルバメートを得た。
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
収率:38.4mg。M+H=416.2.
保持時間1.87.
2−ヒドロキシエチル−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート:
収率:57.2mg。M+H =
447.2. 保持時間1.94.
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素
収率:37.1mg。M+H =
576.3. 保持時間1.87.
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素
収率:52.6mg。M+H =
430.2. 保持時間1.96.
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素
収率:56.2mg。M+H =
442.2. 保持時間1.98.
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素
収率:56.6mg。M+H =
479.2. 保持時間1.87.
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素
収率:39.8mg。M+H =
508.2. 保持時間2.05.
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素
収率:47.8mg。M+H =
565.3. 保持時間1.86.
3−(2−クロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(43):
2,4−ジクロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(42、WO2008/023159で報告されている通りに調製、1.60g、6.64mmol)をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタンおよびトリエチルアミン(1.94mL、13.94mmol)中の8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2、0.990g、6.64mmol)の溶液を、15分間かけてゆっくり添加した。溶液を30分間かけて室温に加温させ、次いで、1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温にて追加で18時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜3%メタノールで溶離)によって精製して、3−(2−クロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(43)を白色固体として産出した。収率:1.72g(82%)。HRMS; [M+H]+実測値=
318.0669, [M+H]+計算値= 318.0674.
4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)アニリンは、3−(2−クロロ−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(43、1.63g、5.13mmol)および4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(1.24g、5.64mmol)を出発物質として使用し、6の調製のためのスキーム2からの一般的方法を使用する鈴木カップリングによって調製した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜3%メタノールで溶離)によって粗生成物を精製して、所望の化合物を薄黄色固体として産出した。収率:1.80g(94%)。HRMS; [M+H]+実測値=
375.1485, [M+H]+計算値= 375.1485
目的化合物は、7の調製のためのスキーム2からの一般的方法を使用して調製した。故に、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)アニリン(44、1.30g、3.47mmol)を、ジクロロメタン中、Et3N(1.45mL、10.41mmol)の存在下、トリホスゲン(0.515g、1.74mmol)で処理した。混合物を15分間撹拌し、過剰の第一級アミンまたはアルコールを含有する11のバイアルに分けて、対応する尿素またはカルバメートを得た。
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−メチル尿素
収率:6.0mg(4%)。保持時間1.63,
M+H = 432.2.
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−エチル尿素
収率:37.9mg(27%)。保持時間1.70,
M+H = 446.2.
11−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素
収率:113.4mg(78%)。保持時間1.73, M+H = 458.2.
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−フェニル尿素
収率:88.3mg(57%)。保持時間2.01,
M+H = 494.2.
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
収率:108.0mg(69%)。保持時間1.61, M+H = 495.2.
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)尿素
収率:80.4mg(51%)。保持時間1.59,
M+H = 495.2.
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素
収率:112.8mg(60%)。保持時間1.64, M+H = 592.3.
1−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)尿素:
tert−ブチル4−(4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートは、4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)アニリン(44)からの尿素またはカルバメート化合物の形成のための一般的手順に従って取得した。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理によるtert−ブチル4−(4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ウレイド)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(85.2mg、0.126mmol)中のBoc基の除去により、表題化合物を得た。収率:70.0mg(2ステップにわたり38%)。保持時間1.64, M+H = 578.2.
収率:96.0mg(38%)。保持時間1.66,
M+H = 581.2.
収率:112.8mg(59%)。保持時間1.60, M+H = 606.3.
収率:129.4mg(64%)。HRMS:
[M+H]+についての質量誤差= -0.3 mDaまたは-0.45 ppm. [M+Na]+についての質量誤差= -0.1 mDaまたは-0.22 ppm.
tert−ブチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ウレイド)ベンジル(メチル)カルバメートは、上述した通りに調製した。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理によるtert−ブチル4−(3−(4−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)ウレイド)ベンジル(メチル)カルバメート(98.3mg、0.154mmol)中のBoc基の除去により、表題化合物を得た。収率:70.8mg(86%)。保持時間1.63, M+H = 537.2.
3−(2,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(46)
2,4,6−トリクロロ−5−ニトロピリミジン(45、1.43g、6.26mmol)をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.873mL、6.26mmol)中の8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2、0.934g、6.26mmol)の溶液を、1時間かけてゆっくり添加した。溶液を0℃で2時間撹拌させ、次いで室温に加温し、追加で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、1Nの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、3−(2,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(46)を産出した。収率:1.53g(80%)。HRMS; [M+H]+実測値=
305.0200, [M+H]+計算値= 305.0203.
3−(2,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(46、1.53g、5.01mmol)をジクロロメタンに溶解し、0℃のトリエチルアミン(0.909mL、6.52mmol)およびジクロロメタン中のイソプロピルアミン(0.512mL、6.01mmol)の溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、追加で16時間撹拌し、次いで濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜25%酢酸エチルで溶離)による精製により、6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロ−N−イソプロピル−5−ニトロピリミジン−4−アミン(47)を黄色固体として産出した。収率:2.05g(定量的収率)。LCMS (HPウォークオン(walk−on)); 4.54分, 328.2,
M+H.
6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロ−N−イソプロピル−5−ニトロピリミジン−4−アミン(47、1.45g、4.42mmol)をメタノールに溶解し、Raney(商標)ニッケル(出発物質に対し重量で約2:1)を窒素雰囲気下で添加した。ヒドラジン水和物(0.833mL、26.54mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、Celite(商標)で濾過し、濾液を濃縮して、6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロ−N4−イソプロピルピリミジン−4,5−ジアミン3−(ジメチルアミノ)プロパノエート(48)を黄褐色固体として産出した。収率:1.25g(95%)。LCMS (HPウォークオン);
3.45分, 298.5, M+H.
6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロ−N4−イソプロピルピリミジン−4,5−ジアミン3−(ジメチルアミノ)プロパノエート(48、0.500g、1.68mmol)をジメチルホルムアミドに溶解し、3−ジメチルアミノプロピオン酸(0.310g、2.02mmol)およびイソブチル2−イソブトキシキノリン−1(2H)−カルボキシレート(IIDQ、0.699mL、2.35mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5〜10%エタノール)によって精製して、N−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロ−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド(49)を黄褐色固体として産出した。収率:0.350g(53%)。LCMS (Watersウォークオン);
2.43分, 397.2, M+H.
1−(ピリジン−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素(52)
1−(ピリジン−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素は、トルエン/テトラヒドロフラン(3:1)中の2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(50、2.50g、10.20mmol)の、ピリジン−3−アミン(51、0.960g、10.20mmol)での処理によって調製した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮した。収率:3.21g(93%)。LCMS (HPウォークオン);
2.89分, 340.6, M+H.
N−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−(イソプロピルアミノ)−2−(4−(3−ピリジン−3−イルウレイド)フェニル)ピリミジン−5−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミドは、N−(4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−クロロ−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド(49、0.050g、0.126mmol)および1−(ピリジン−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素(52、0.047g、0.139mmol)を使用し、6の調製のためのスキーム2からの一般的方法を使用する鈴木カップリングによって調製した。HPLCによって粗生成物を精製して、表題化合物を黄色固体として産出した。収率:0.049g(68%)。HRMS; [M+H]+計算値=574.3249,
[M+H]+実測値=574.3241.
4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロピリミジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(54):
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.084mL、0.499mmol)を、0℃のジクロロメタン(1mL)およびピリジン(1mL)にゆっくり添加し、0℃で5分間撹拌した。この混合物を、0℃のジクロロメタン1mL中の4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロピリミジン−2−オール(26、93mg、0.384mmol)に添加した。この混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温した。さらにTf2Oを添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.25ml、1.5mmol)を、0℃のジクロロメタン(2ml)およびピリジン(2ml)にゆっくり添加し、0℃で5分間撹拌した。この混合物を、0℃の反応混合物にゆっくり添加し、0℃で5分間撹拌した。混合物を室温に加温させ、30分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を0.5NのHCl水溶液(3×)、水および飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(101mg、70%)を橙色油として得た。
250mLの丸底フラスコに、DME(5mL)中の4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−6−クロロピリミジン−2−イルトリフルオロメタンスルホネート(54、101mg、0.270mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−ニトロフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(67.3mg、0.270mmol)を入れて、橙色溶液を得た。Na2CO3(水中2M溶液)(0.540mL、1.081mmol)を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Pd(PPh3)4(31.2mg、0.027mmol)を添加した。反応物を加熱還流し、3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(5〜30%)で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物(42mg、45%)を得た。このようにして取得した化合物は、スキーム5に従って調製した同化合物と同一であった。
4−ニトロベンズイミドアミド、HCl(57):
50mLの丸底フラスコに、MeOH(6.75ml)中の4−ニトロベンゾニトリル(55、1g、6.75mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。ナトリウムメタノレート(0.077ml、0.338mmol)(MeOH中25重量%溶液)を添加して橙色懸濁液を得、混合物を室温で終夜撹拌し、この時点ですべての固体が液体になっていた。塩化アンモニウム(0.379g、7.09mmol)を添加し、撹拌を終夜続けた。薄黄色沈殿物が形成された。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物(435mg、32%)を薄黄色固体として得た。
50mLの丸底フラスコに、MeOH(4mL)中の4−ニトロベンズイミドアミド(55、0.435g、2.63mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。ナトリウムメタノレート(MeOH中25重量%)(1.867mL、8.17mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。マロン酸ジエチル(0.480mL、3.16mmol)を滴下添加し、撹拌を室温で6日間にわたって続け、橙色懸濁液をもたらした。混合物を濃縮し、温水に溶解し、濾過した。濾液をAcOHでpH3まで酸性にした。得られた薄黄色固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物(499mg、81%)を薄黄色固体として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= -0.0 mDaまたは-0.17
ppm.
50mLの丸底フラスコに、POCl3(5mL)中の2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジオール(58、485mg、2.080mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。混合物を100℃で13時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルプラグ(ジクロロメタンで溶離)で濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(203mg、36%)を白色固体として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.6 mDaまたは2.31
ppm.
250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(8mL)中の4,6−ジクロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン(59、192mg、0.711mmol)を入れて、無色溶液を得た。3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(33、106mg、0.711mmol)を添加し、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.297mL、2.133mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温にゆっくり加温させ、室温で16時間撹拌した。混合物を2時間加熱還流し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに塗布し、ヘキサン中5〜40%EtOAcで溶離して、表題化合物(212mg、86%)を得た。試料は、スキーム16に従って調製した同化合物と同一であった。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.39
ppm.
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、iPrNH2(5mL)中の8−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(36、200mg、0.577mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。反応物を、マイクロ波照射下140℃で3×45分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(208mg、98%)を黄色泡状物として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.23
ppm.
250mLの丸底フラスコに、2−プロパノール(5mL)およびジクロロメタン(5mL)中の6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−イソプロピル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(60、196mg、0.53mmol)を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のPd木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をCelite(商標)で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、表題化合物(176mg、0.52mmol、98%)を黄色固体として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.5 mDaまたは1.46
ppm.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した(16mg、35%)。保持時間1.64. M+H = 460.2.
ジクロロメタン中4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(14mg、22%)。保持時間1.73. M+H = 546.3.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(23mg、36%)。保持時間1.73, M+H = 557.3.
ジクロロメタン中4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(26mg、33%)。保持時間1.66, M+H = 571.3.
ジクロロメタン中6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−アミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(26mg、40%)。保持時間1.68, M+H = 558.3.
2,4−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(62):
2,4−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(62)は、文献(Gershon,H.、Grefig,A.T.、Clarke,D.D.、J.Het.Chem.1987、1243〜1247)の先例に従って、6−トリフルオロメチルウラシル(trifluoromethluracil)(6.7mmol)から調製した。
ジエチルエーテル(10mL)中の粗製の2,4−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(62、6.7mmol)の溶液を、エタノール(25mL)で希釈し、氷水浴中で冷却した。8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(2、3.4mmol)、続いてトリエチルアミン(2mL)を添加した。追加で2部の8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(2、100mgずつ)を添加し、混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン(4mL)を混合物に添加し、次いで、これを減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、表題化合物を薄色固体(1.2g、61%)として産出した。MS (ES+): 294.2 (M+H)+.
表題化合物は、6の調製のためのスキーム2からの一般的手順を使用して、3−(2−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(63)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから86%収率で調製した。MS (ES+): 351.2 (M+H)+.
THF中2Nメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(27.3mg、60%)。MS (ES+): 408.2 (M+H)+.保持時間: 2.14分.
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(29.4mg、60%)。MS (ES+): 434.2 (M+H)+.保持時間: 2.22分.
ジクロロメタン中エチレングリコールの溶液を使用して、表題化合物を取得した(29.4mg、60%)。MS (ES+): 439.2 (M+H)+.保持時間: 2.16分.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した(39.5mg、63%)。MS (ES+): 471.2 (M+H)+. 保持時間: 1.96分.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(45.4mg、60%)。MS (ES+): 568.3 (M+H)+. 保持時間: 2.04分.
ジクロロメタン中3−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(28.4mg)。MS m/z = 514 (M+H).
8,8’−(2,5−ジクロロピリミジン−4,6−ジイル)ビス(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン):
THF(20mL)およびトリエチルアミン(過剰)中の2,4,5,6−テトラクロロ−ピリミジン(2.0g、9.2mmol)の溶液に、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(2.7g、18mmol)を−78℃で添加した。反応物を室温にゆっくり加温すると、白色沈殿物が形成された。反応物に水(2.0mL)を添加し、混合物を3日間還流させた。反応物を冷却し、水を添加して白色固体を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(2.0g)を生じた。MS m/z = 372 (M+H).
1:1 エタノール:トルエン(10mL)中の8,8’−(2,5−ジクロロピリミジン−4,6−ジイル)ビス(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン)(1.0g、2.7mmol)の溶液に、4−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.7g、3.2mmol)、炭酸ナトリウムの2.0M溶液(1.2mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.3g、10mol%)を添加した。反応物を窒素下で終夜還流させた。反応物を冷却し、水を添加し(75mL)、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、Magnesol(商標)に通して濾過し、真空濃縮して油とした。ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、表題化合物を白色固体(0.708g)として生じた。MS m/z = 428 (M+H).
ジクロロメタン中3−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を黄褐色固体(32.8mg)として取得した。MS m/z = 549 (M+H).
ジクロロメタン中4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した(43.6mg)。MS m/z = 646 (M+H).
9−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン:
丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中の4,6−ジクロロ(dichloror)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン(59、800mg、2.96mmol)を入れて、黄褐色溶液を得た。3,7−ジオザ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン、HCl(540mg、3.26mmol)、続いてトリエチルアミン(1.24mL、8.89mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、続いて72時間加熱還流した。LCMSは、加水分解された出発物質、出発物質および生成物の混合物を示した。追加のトリエチルアミンを添加し(2mL)、混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜60%酢酸エチル)によって粗生成物を精製して、表題化合物(142mg、13%)を得た。HRMS: 363.0847 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.7 mDaまたは-2.02 ppm.
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、イソプロピルアミン(5mL)中の9−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(130mg、0.358mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。反応物を、マイクロ波照射下145℃で60分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、137mg(99%)の黄色泡状物を得た。HRMS: 386.1824 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.21 ppm.
250mLの丸底フラスコに、2−プロパノール(3mL)およびジクロロメタン(3mL)中の6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(124mg、0.32mmol)を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で6時間撹拌した。混合物をCelite(商標)で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、110mgの黄色固体(96%)を得た。HRMS: 356.2082 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.29 ppm.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率:18.8mg、57%。保持時間1.57. M+H = 587.3.
ジクロロメタン中4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率26.7mg、55%。保持時間1.61. M+H = 587.3.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率27.2mg、57%。保持時間1.67. M+H = 573.3.
1N NaOH中4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]アニリン.2HClの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:17.3mg、37%。保持時間1.68. M+H = 562.3.
6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミンおよび6−クロロ−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン:
250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(25mL)中の4,6−ジクロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン(59、500mg、1.85mmol)を入れて、白色懸濁液を得た。テトラヒドロ−2H−ピラン(pyan)−4−アミン、HCl(280mg、2.04mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(0.77mL、5.55mmol)を添加した。混合物を室温で19時間撹拌し、次いで21時間加熱還流した。過剰の炭酸カリウムを添加し、加熱還流を6時間続けた。混合物を室温に冷却し、室温で2週間撹拌した。LCMSは、予期した生成物6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミンとともに、N,N−ジエチルアミン生成物6−クロロ−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミンの形成を示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜60%酢酸エチル)によって粗生成物を精製して、2種の生成物を得た。6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン:152mg(25%)の黄色固体。HRMS: 335.0909 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.4 mDaまたは1.15 ppm. 6−クロロ−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン:72mg。HRMS: 307.0962 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.5 mDaまたは1.73 ppm.
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン:
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(4mL)中の6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン(141mg、0.421mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン.HCl(33、189mg、1.264mmol)、炭酸カリウム(233mg、1.685mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.44mL、2.52mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下220℃で2.5時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜100%酢酸エチル)によって粗生成物を精製して、表題化合物を鮮黄色固体(78mg、45%)として得た。HRMS: 412.1985 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.6 mDaまたは1.39 ppm. 少量の2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミンも黄色油(18mg、11%)として単離された。
250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(7mL)および2−プロパノール(7mL)中の6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン(82mg、0.199mmol)を入れた。触媒量のパラジウム木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Celite(商標)で濾過し、濃縮して、69mg(0.18mmol、91%)の黄褐色固体を得た。HRMS: 382.2236 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.1 mDaまたは-0.35 ppm.
ステップ1:
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン中の8−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(36、143mg、0.412mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン.HCl(113mg、0.825mmol)を入れ、黄色懸濁液を得た。トリエチルアミン(0.23mL、1.65mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射下180℃で30分間加熱し、続いて220℃で30分間加熱した。追加のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン.HCl(113mg)をヒューニッヒ塩基(0.25mL)とともに添加し、混合物を250℃で2.5時間加熱し、出発物質から生成物の混合物への完全変換をもたらした。混合物は、中でも6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミンおよび2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミンを含有していた。混合物を濃縮し、さらに精製することなくステップ2において使用した。
ステップ1からの混合物を、ジクロロメタン(7mL)および2−プロパノール(7mL)に溶解して、褐色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Celite(商標)で濾過し、濃縮した。酢酸エチル中メタノールおよびトリエチルアミン(0〜10%メタノール、0〜1%NEt3)の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、63mg(40%)の黄色油を得た。
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率17.4mg、39%。保持時間1.68. M+H = 502.2.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率9.5mg、15%。保持時間1.75. M+H = 599.3.
ジクロロメタン中3−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率16.9mg、67%。保持時間1.72. M+H = 502.2.
1N NaOH中4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]アニリン.2HClの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率15.2mg、43%。保持時間1.76. M+H = 588.3.
ジクロロメタン中4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率21mg、50%。保持時間1.72. M+H = 524.2.
6−クロロ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン:
250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中の4,6−ジクロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン(59、500mg、1.85mmol)を入れて、無色溶液を得た。2−(メチルスルホニル)エタンアミン.HCl(325mg、2.04mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(0.77mL、5.55mmol)を添加した。混合物を室温で19時間撹拌し、次いで21時間還流させた。過剰の炭酸カリウムを添加し、加熱還流を6時間続けた。混合物を室温に冷却し、室温で2週間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜100%酢酸エチル)によって粗生成物を精製して、表題化合物を黄色固体(196mg、30%)として得た。HRMS: 357.0417 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.2 mDaまたは-0.60 ppm.
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(4mL)中の6−クロロ−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(185mg、0.52mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン.HCl(33、233mg、1.56mmol)、炭酸カリウム(287mg、2.07mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.54mL、3.11mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射下220℃で1.5時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)によって粗生成物を精製して、137mg(61%)の表題化合物を黄色泡状物として得た。HRMS: 434.1497 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.4 mDaまたは1.03 ppm. 少量(17mg、8%)の還元化合物2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−4−アミンも単離された。
250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(7mL)および2−プロパノール(7mL)中の6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(143mg、0.33mmol)を入れて、褐色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Celite(商標)で濾過し、濃縮して、113mg(85%)の黄褐色固体を得た。HRMS: 404.1751 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.0 mDaまたは-0.07 ppm.
ジクロロメタン中3−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:19.1mg(73%)。保持時間1.62, M+H = 524.2.
ジクロロメタン中4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:22.6mg(52%)。保持時間1.65, M+H = 635.3.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率20.4mg(78%)。保持時間1.60, M+H = 524.2.
1N NaOH中4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]アニリン.2HClの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:21.9mg(61%)。保持時間1.68, M+H = 610.3.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:24.5mg(67%)。保持時間1.68, M+H = 621.3.
ジクロロメタン中4−ピロリジン−1−イルメチル−アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:45.3mg(47%)。保持時間1.76, M+H = 542.3.
ジクロロメタン中3−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率44.5mg(66%)。保持時間1.74. M+H = 460.2.
ジクロロメタン中4−[(ジメチルアミノ)メチル]アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:39mg(42%)。保持時間1.72, M+H = 516.3.
ジクロロメタン中4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:44.5mg(44%)。保持時間1.77, M+H = 572.3.
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン:
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(2mL)中の6−クロロ−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(59mg、0.192mmol)を入れて、黄色溶液を得た。3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン.HCl(33、86mg、0.577mmol)、炭酸カリウム(106mg、0.769mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.20mL、1.15mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波照射下220℃で3.5時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜40%酢酸エチル)によって粗生成物を精製して、22mg(30%)の表題化合物を黄色固体として得た。HRMS: 384.2027 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.3 mDaまたは-0.76 ppm. 少量(10mg)の還元生成物2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチルピリミジン−4−アミンも単離された。
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(2mL)および2−プロパノール(2mL)中の6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン(22mg、0.057mmol)を入れて、褐色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭(湿式)を添加し、混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Celite(商標)で濾過し、濃縮して、17mg(84%)の表題化合物を黄褐色固体として得た。HRMS: 354.2288 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.0 mDaまたは0.01 ppm.
ジクロロメタン中4−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率:12.3mg(68%)。保持時間1.77, M+H = 474.3.
ジクロロメタン中4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率:14.9mg(57%)。保持時間1.83, M+H = 571.3.
8−(2−クロロ−6−(クロロメチル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン:
フラスコに、ジクロロメタン(30mL)中の2,4−ジクロロ−6−(クロロメチル)ピリミジン(Bioorg.Med.Chem.、2002、10、525で報告されている通りに調製)、2.40g、12.15mmol)を投入して、黄色溶液を得た。ジクロロメタン(30mL)中の3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、HCl(33、1.818g、12.15mmol)およびトリエチルアミン(3.56ml、25.5mmol)を10分間かけてゆっくり添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌させ、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶離して、8−(2−クロロ−6−(クロロメチル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2.30g、69%)をオフホワイトの固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 274.0510, [M+H]+計算値= 274.0508
フラスコに、8−(2−クロロ−6−(クロロメチル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2.30g、8.39mmol)を投入し、DMF(40ml)を添加して、黄色溶液を得た。炭酸カリウム(2.90g、20.97mmol)およびジメチルアミン(THF中2.0M、4.6ml、9.23mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌させた。反応混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、塩化メチレンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油として産出し、これを静置すると凝固した(2.61g)。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、塩化メチレン中0〜10%メタノールで溶離して、1−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(2.01g、85%)をオフホワイトの固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 283.1320, [M+H]+計算値= 283.1319.
1−(ピリジン−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素:
トルエン(50ml)中の2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.30g、5.31mmol)の溶液を調製し、3−アミノピリジン(0.499g、5.31mmol)を添加した。懸濁が観察され、テトラヒドロフラン(15ml)を添加した。溶液を室温で2.5時間撹拌させ、次いで濃縮して、1−(ピリジン−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素(1.82g、定量的収率)を黄褐色固体として産出し、これを精製することなく使用した。
DME(3ml)中の2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.122g、0.496mmol)の溶液を調製した。シクロプロピルアミン(0.028g、0.496mmol)を添加し、溶液を室温で20時間撹拌させた。粗製のDME溶液を鈴木反応において直接使用した。
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンをアミン成分として使用し、1−シクロプロピル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)アニリンをアミン成分として使用し、1−シクロプロピル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
4−((ジメチルアミノ)メチル)アニリンをアミン成分として使用し、1−シクロプロピル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
アニリンをアミン成分として使用し、1−シクロプロピル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素:
マイクロ波バイアルに、1−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(0.080g、0.283mmol)および炭酸ナトリウム(水中2M、0.425mL、0.849mmol)を投入した。次いで、DME(1.5mL)を添加して、黄色二相溶液を得た。溶液を窒素で10分間スパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.020g、0.017mmol)および1−(ピリジン−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素(0.106g、0.311mmol)を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波によって120℃に2時間加熱した。次いで、管を室温に冷却し、反応混合物をCelite(商標)に通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色油を産出した。粗生成物をHPLCカラムに添加し、水中5〜90%アセトニトリル(0.05%TFA緩衝液)で溶離して、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素のモノTFA塩(0.097g、75%)を薄黄色固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 460.2454, [M+H]+計算値= 460.2455.
マイクロ波バイアルに、DME(3ml)中の1−シクロプロピル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素(0.496mmol)の溶液を投入した。炭酸ナトリウム(水中2M、0.530ml、1.061mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025g、0.021mmol)および1−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(0.100g、0.354mmol)を添加し、得られた溶液を窒素で5分間スパージし、次いで、マイクロ波によって100℃に90分間加熱した。次いで、管を室温に冷却し、反応混合物をCelite(商標)に通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色油を産出した。粗生成物をHPLCカラムに添加し、水中5〜100%アセトニトリル(0.05%TFA緩衝液)で溶離して、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素のモノTFA塩(0.073g、49%)を薄黄色固体として産出した。MS; 423.2, M+H.
1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素をボロン酸エステル成分として使用し、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率=0.128g、65%。MS; 557.5, M+H.
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素をボロン酸エステル成分として使用し、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率=0.034g、18%。MS; 546.5, M+H.
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素をボロン酸エステル成分として使用し、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率=0.070g、39%。MS; 516.5, M+H.
1−フェニル−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素をボロン酸エステル成分として使用し、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率=0.088g、55%。MS; 459.5, M+H.
4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)アニリン:
マイクロ波バイアルに、1−(6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−クロロピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン(0.400g、1.42mmol)および炭酸ナトリウム(水中2M、2.12mL、4.24mmol)を投入した。次いで、DME(7mL)を添加して、黄色二相溶液を得た。溶液を窒素で10分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.098g、0.085mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(0.372g、1.697mmol)を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下で120℃に40分間加熱した。LCMSは、反応が完了していないことを示した。追加のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.049g、0.043mmol)を添加し、反応物をマイクロ波照射下で120℃に追加で80分間加熱した。次いで、管を室温に冷却し、反応混合物をCelite(商標)に通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油を産出した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、塩化メチレン中0〜10%メタノールで溶離して、4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)アニリン(0.365g、76%)を薄橙色固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 340.2133, [M+H]+計算値= 340.2131
ジクロロメタン(2mL)中の4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)アニリン(0.058g、0.171mmol)の溶液を調製し、メチルイソシアネート(トルエン中2M、0.214mL、0.427mmol)を添加した。溶液を室温で140時間撹拌させ、次いで濃縮した。粗生成物をHPLCカラムに添加し、水中5〜90%アセトニトリル(0.05%TFA緩衝液)で溶離して、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−メチル尿素のモノTFA塩(0.061g、90%)を白色固体として産出した。MS: 397.4, M+H.
メチルイソシアネートをエチルイソシアネートで代用し、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−メチル尿素の調製に使用した手順と同様の手順を使用して、1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−エチル尿素のモノTFA塩(0.014g、21%)を白色固体として産出した。MS: 411.4, M+H.
8−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(74):
20mLのマイクロ波バイアルに、トルエン(15ml)中の8−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(36、500mg、1.442mmol)を入れて、黄色懸濁液を得た。混合物を窒素流で脱気し、トリブチル(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スタンナン(646mg、1.730mmol)およびPd(PPH3)4(167mg、0.144mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル(25〜70%)で溶離した。収集した画分を濃縮して、373mgの黄色固体を得た。HRMS: 395.1707 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.6 mDaまたは-1.51 ppm.
250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)および2−プロパノール(10mL)中の8−(6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(74、353mg、0.895mmol)を入れて、黄色溶液を得た。Pd−C(95mg、0.089mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で72時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Celite(商標)に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、324mgの黄色固体を得た。HRMS: 367.2130 [M+H+. [M+H]+についての質量誤差= 0.3 mDaまたは0.7 ppm.
250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(7ml)中の4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル)アニリン(75、305mg、0.832mmol)およびトリエチルアミン(0.464ml、3.33mmol)を入れて、黄色溶液を得た。この混合物を、ジクロロメタン(7ml)中のトリホスゲン(123mg、0.416mmol)の溶液に滴下添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、1mLのジクロロメタン中アミン(0.3mmol)の7つの溶液(それぞれ0.119mmol)に分けた。混合物を3時間撹拌し、濃縮し、HPLC(Gilson、TFA緩衝液)によって精製して、目的化合物を得た。
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素:
収率:36mg、63%。LCMS: 純度100%, 487.2 [M+H]+, 保持時間1.63
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素:
収率:36mg、63%。LCMS: 純度100%, 487.2 [M+H]+, 保持時間1.59
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
収率:60mg、72%(TFA塩)。LCMS:
純度96%, 584.3 [M+H]+, 保持時間1.67
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
収率:60mg、72%(TFA塩)。LCMS:
純度99%, 585.3 [M+H]+, 保持時間1.63
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
収率:46mg、53%(TFA塩)。LCMS:
純度100%, 612.3 [M+H]+, 保持時間1.64
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
収率:38mg、52%(TFA塩)。LCMS:
純度94%, 640.4 [M+H]+, 保持時間1.69
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素:
収率:50mg、61%(TFA塩)。LCMS:
純度100%, 573.3 [M+H]+, 保持時間1.67
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素
LCMS: 502.200 [M+H]+, 保持時間1.780
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
LCMS: 599.300 [M+H]+, 保持時間1.810
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素
LCMS: 600.300 [M+H]+, 保持時間1.770
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素
LCMS: 516.300 [M+H]+, 保持時間1. 870
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素
LCMS: 613.400 [M+H]+, 保持時間1.890
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素
LCMS: 614.300 [M+H]+, 保持時間1.860
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素
LCMS: 641.300 [M+H]+, 保持時間1.860
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)尿素
LCMS: 669.400 [M+H]+, 保持時間1.910
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素
LCMS: 500.200 [M+H]+, 保持時間1.650
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素
LCMS: 597.300 [M+H]+, 保持時間1.710
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素
LCMS: 556.300 [M+H]+, 保持時間1.700
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素
LCMS: 500.200 [M+H]+, 保持時間1.650
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素
LCMS: 597.300 [M+H]+, 保持時間1.710
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素
LCMS: 611.300 [M+H]+, 保持時間1.670
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素
LCMS: 586.300 [M+H]+, 保持時間1.700
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素
LCMS: 502.200 [M+H]+, 保持時間1.780
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素
LCMS: 613.400 [M+H]+, 保持時間1.770
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素
LCMS: 588.300 [M+H]+, 保持時間1.800
N,N−ジメチル−4−{[(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド
LCMS: 572.300 [M+H]+, 保持時間2.020
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素
LCMS: 627.300 [M+H]+, 保持時間1.780
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素
LCMS: 655.400 [M+H]+, 保持時間1.810
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素
PI3K−アルファおよびPI3K−ガンマ蛍光偏光アッセイプロトコール
反応緩衝液は、20mMのHEPES、pH7.5、2mMのMgCl2、0.05%のCHAPS、および0.01%のβME(新鮮なものを添加)とした。停止/検出緩衝液は、100mMのHEPES、pH7.5、4mMのEDTA、0.05%のCHAPS、ATPを水中20mM、PIP2(diC8、Echelon、Salt Lake City Utah、カタログ番号P−4508)を水中1mM(MW=856.5)とした。GST−GRPは、10%グリセロール中1.75mg/mLまたは1.4mg/mLとした。赤色検出器(Red detector)(TAMRA)は2.5μMとした。Nunc384ウェル黒色ポリプロピレン蛍光プレートをPI3Kアッセイに使用した。
(Toral−Barzaら、Biochem Biophys.Res.Commun.2005 June 24;332(1):304〜10を参照)精製酵素を用いる常用ヒトTORアッセイを、次のようなDELFIA形式により96ウェルプレート中で実施した。まず、酵素をキナーゼアッセイ緩衝液(10mMのHEPES(pH7.4)、50mMのNaCl、50mMのβ−グリセロホスフェート、10mMのMnCl2、0.5mMのDTT、0.25μMのミクロシスチンLRおよび100μg/mLのBSA)中で希釈した。各ウェルについて、12μLの希釈した酵素を0.5μLの試験阻害剤または対照ビヒクルジメチルスルホキシド(DMSO)と手早く混合した。ATPおよびHis6−S6Kを含有する12.5μLのキナーゼアッセイ緩衝液を添加することにより、キナーゼ反応を開始させて、800ng/mLのFLAG−TOR、100μMのATPおよび1.25μMのHis6−S6Kを含有する25μLの最終反応体積を得た。反応プレートを穏やかに振とうしながら室温で2時間(1〜6時間線形)インキュベートし、次いで、25μLの停止緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、20mMのEDTA、20mMのEGTA)を添加することによって終了させた。ユーロピウムN1−ITC(Eu)(1抗体当たり10.4Eu、PerkinElmer)で標識されたモノクローナル抗P(T389)−p70S6K抗体(1A5、Cell Signaling)を使用して、リン酸化(Thr−389)His6−S6KのDELFIA検出を室温で実施した。DELFIAアッセイ緩衝液および増強溶液は、PerkinElmerから購入した。45μLの終了したキナーゼ反応混合物を、55μLのPBSを含有するマキシソーププレート(Nunc)に移した。His6−S6Kを2時間結合させ、その後、ウェルを吸引し、PBSで1回洗浄した。100μLのDELFIAアッセイ緩衝液を40ng/mLのEu−P(T389)−S6K抗体とともに添加した。穏やかにかき混ぜながら抗体結合を1時間続けた。次いで、ウェルを吸引し、0.05%のツイン20を含有するPBS(PBST)で4回洗浄した。100μLのDELFIA増強溶液を各ウェルに添加し、プレートをPerkinElmerビクターモデルプレートリーダーで読み取った。取得したデータを使用して、酵素活性および潜在的阻害剤による酵素阻害を算出した。本発明の化合物は、1nM未満〜580nMの範囲のIC50活性を有していた。
使用した細胞株は、ヒト前立腺株LNCapおよびPC3MM2、ヒト乳房株MDA468およびMCF7、ヒト腎株HTB44(A498)、ヒト結腸株HCT116、ならびにヒト卵巣株OVCAR3であった。細胞を、96ウェル培養プレートに平板培養した。平板培養後の1日後に、細胞に阻害剤を添加した。薬物処理の3日後に、十分確立された細胞増殖アッセイである染料MTSの(生存細胞による)代謝的変換によって、生存細胞密度を決定した。アッセイは、Promega Corp.(Madison、WI)から購入したキットを使用し、キットに同梱されているプロトコールに準じて実施した。490nmにおける吸光度を計測することにより、MTSアッセイ結果を96ウェルプレートリーダーにおいて読み取った。各処理の影響を、同じ培養プレート中で成長させたビヒクル処理細胞と相対的に、制御成長のパーセントとして算出した。50%の成長阻害を付与する薬物濃度を、IC50として決定した。本発明の化合物は、LNCAP細胞に対して6nM〜60uM超の範囲のIC50活性を有していた。
Claims (20)
- 式Iの化合物:
[式中、R1は、独立に、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
pは、0、1、2、3または4であり、
hetは、少なくとも1個の酸素原子、少なくとも1個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有する架橋C5〜C9ヘテロビシクリル−基であり、前記窒素原子の1個を介して前記ピリミジニル基と連結しており、
Aの1つはC−R5であり、他の2つはNであり、
Arは、C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−であり、ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、C1〜C6アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル(C1〜C6アルキル)−、H2N−、アミノアルキル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、HO2C−、(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、ジ(C1〜C6アルキル)アミド−、H2NC(O)−、(C1〜C6アルキル)アミド−およびO2N−から独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−は、前記C6〜C14アリール−またはC1〜C9ヘテロアリール−の炭素原子を介してピリミジン核と結合しており、
R2は、HまたはC1〜C6アルキル−であり、
R3は、R6、R7R8N−、R9S−またはR9O−であり、
R6は、
(a)H、
(b)
(i)C1〜C6アルコキシ−、
(ii)H2N−、
(iii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(iv)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(v)C6〜C14アリール−、
(vi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(vii)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(c)C1〜C6アルコキシ−、
(d)
(i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)ハロゲン、
(iv)ヒドロキシル、
(v)H2N−、
(vi)O2N−、
(vii)H2NSO2−、
(viii)HO2C−、
(ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)R10R11NC(O)−、
(xiv)R10O−、
(xv)R10R11N−、
(xvi)R10R11NS(O)2−、
(xvii)R10S(O)2NR11−、
(xviii)R10R11NC(O)NH−、
(xix)R10S−、
(xx)R10S(O)−、
(xxi)R10S(O)2−、
(xxii)R10C(O)−、
(xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(f)C1〜C9ヘテロシクリル−、
(g)
(i)H2N−で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)ハロゲン、
(iv)ヒドロキシル、
(v)H2N−、
(vi)O2N−、
(vii)H2NSO2−、
(viii)HO2C−、
(ix)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(x)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(xi)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)R10R11NC(O)−、
(xiv)R10O−、
(xv)R10R11N−、
(xvi)R10R11NS(O)2−、
(xvii)R10S(O)2NR11−、
(xviii)R10R11NC(O)NH−、
(xix)R10S−、
(xx)R10S(O)−、
(xxi)R10S(O)2−、
(xxii)R10C(O)−、
(xxiii)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xxiv)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xxv)およびペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(h)またはC3〜C8シクロアルキル−
であり、
R10およびR11は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルコキシ−、C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ(C2〜C6アルキレン)−、(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C2〜C6アルキレン−、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、もしくはヘテロシクリル(C1〜C6アルキル−)であるか、
または、R10およびR11は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C3〜C8シクロアルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−N(C1〜C9ヘテロアリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、C1〜C6アルキル−、H2N−、(C1〜C6アルキル)アミノ−、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−およびC1〜C9ヘテロシクリル−から独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、
(a)H、
(b)
(i)C1〜C8アシル−、
(ii)−NH2で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iv)H2N−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(viii)C6〜C14アリール−、
(ix)C3〜C8シクロアルキル−
(x)ハロゲン、
(xi)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(xii)HO2C−、
(xiii)NC−、
(xiv)R10C(O)NR11−、
(xv)R10R11NC(O)−、
(xvi)およびC1〜C9ヘテロアリール−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(c)C1〜C6アルコキシ−、
(d)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)およびヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
(e)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(f)
(i)C1〜C6アルキル−、
(ii)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(iii)(C6〜C14アリール)アルキル−、
(iv)C1〜C8アシル−、
(v)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(vi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vii)ハロゲン、
(viii)C1〜C6ハロアルキル−、
(ix)ヒドロキシル、
(x)C1〜C6ヒドロキシアルキル−、
(xi)H2N−、
(xii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiii)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(xiv)HO2C−、
(xv)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(xvi)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(xvii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(xviii)H2NC(O)−、
(xix)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(xx)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(g)
(i)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
D)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
E)およびヒドロキシル
で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルコキシ)C(O)NH−、
(iv)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(v)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vi)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(vii)
A)H2N−、
B)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
C)またはジ(C1〜C6アルキル)アミノ−
で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミド−、
(viii)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(ix)C1〜C6アルキル−またはC1〜C6ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、
(x)C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
(xi)ハロゲン、
(xii)ヒドロキシル、
(xiii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(xiv)ペルフルオロ(C1〜C6)アルキル−、
(xv)H2N−、
(xvi)O2N−、
(xvii)H2NSO2−、
(xviii)HO2C−、
(xix)NC−、
(xx)R10R11NC(O)−、
(xxi)R10R11NNHC(O)−、
(xxii)R10O−、
(xxiii)R10R11N−、
(xxiv)R10R11NS(O)2−、
(xxv)R10S(O)2NR11−、
(xxvi)R10R11NC(O)NH−、
(xxvii)R10S−、
(xxviii)R10S(O)−、
(xxix)R10S(O)2−、
(xxx)およびR10C(O)−
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
(h)ならびに
(i)ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C6アルキル−、
(ii)(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−、
(iii)(C1〜C6アルキル)アミド−、
(iv)(C1〜C6アルキル)カルボキシアミド−、
(v)(C1〜C6アルキル)カルボキシル−、
(vi)C1〜C6アルコキシ−、
(vii)H2N−、
(viii)(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(ix)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
(x)ヒドロキシル、
(xi)H2NC(O)−、
(xii)HO2C−、
(xiii)および−NO2
から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC3〜C8シクロアルキル−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、オキソ(=O)置換基を形成するために酸素原子によって置き換えられていてよく、
前記C3〜C8シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の2個の水素原子は、アルキレンジオキシ基が、それが結合した炭素原子と一緒になった場合に、2個の酸素原子を含有する5〜7員の複素環を形成するように、アルキレンジオキシ基によって置き換えられていてよく、
または、R7およびR8は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R9は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、H2N−によって置換されていてもよい(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−であり、
R4は、
a)水素、
b)C1〜C8アシル−、
c)C1〜C6アルキル−、
d)C1〜C9複素環で置換されていてもよいH2N−、
e)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)アミノ−、
f)(C1〜C6アルキル)SO2−で置換されていてもよいジ(C1〜C6アルキル)アミノ−、
g)(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
h)ジ(C1〜C6アルキル)アミノ−C1〜C6アルキレン−、
i)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
j)C3〜C8シクロアルキル−、
k)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
l)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
n)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
o)(C6〜C14アリール)アルキル−、
p)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
q)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
r)(C6〜C14アリール)アルキル−、
s)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
t)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
u)
(i)HO2C−、
(ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
(iii)R12R13NC(O)−、
(iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
v)R3C(O)−N(R2)−Ar−、
w)R12R13NC(O)−、
x)R14OC(O)−、
y)またはR14S(O)2−
であり、
R5は、
a)水素、
b)C1〜C8アシル−、
c)C1〜C6アルキル−、
d)アミノ(C1〜C6アルキル)−、
e)C3〜C8シクロアルキル−、
f)
i)HO2C−、
ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
iii)R12R13NC(O)−、
iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC6〜C14アリール−、
g)ハロゲン、
h)C1〜C6アルキル−で置換されていてもよいC1〜C9複素環、
i)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
j)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、
k)(C6〜C14アリール)アルキル−、
l)ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)、
m)(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、
n)(C6〜C14アリール)アルキル−、
o)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
p)C1〜C6ペルフルオロアルキル−、
q)
i)HO2C−、
ii)C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、
iii)R12R13NC(O)−、
iv)および(C1〜C6アルコキシ)カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいC1〜C9ヘテロアリール−、
r)R12R13NC(O)−、
s)R14OC(O)−、
t)またはR14S(O)2−
であり、
R12およびR13は、それぞれ独立に、H、C1〜C6アルキル−、C3〜C8シクロアルキル−、C6〜C14アリール−、C1〜C9ヘテロアリール−、(C1〜C9ヘテロアリール)アルキル−、ヘテロシクリル(C1〜C6アルキル)−、(C6〜C14アリール)アルキル−、もしくはC1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−であるか、
または、R12およびR13は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大2個は、−N(H)−、−N(C1〜C6アルキル)−、−N(C6〜C14アリール)−、−S−、−SO−、−S(O)2−もしくは−O−で置き換えられていてもよく、
R14は、C1〜C6アルキル−、C6〜C14アリール−、(C6〜C14アリール)アルキル−、C1〜C6アルキル−によって置換されていてもよいC1〜C9ヘテロシクリル−、C3〜C8シクロアルキル−、C1〜C6ヒドロキシルアルキル−、またはC1〜C6ペルフルオロアルキル−である]。 - pが0である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R2がHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R3がR7R8N−である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R7が4−ピリジル−である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R8がHである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R4がC1〜C9ヘテロシクリル−である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R5がHである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−エチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−フェニルピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−1−エチル−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
ビス(2−ヒドロキシエチル){[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビスカルバメート;
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−メチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−エチル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(1−シクロプロピル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−3−イル尿素);
N,N’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス(3−ピリジン−4−イル尿素);
N’,N’’’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ジ−4,1−フェニレン}ビス{1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素};
4,4’−{[6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2,4−ジイル]ビス(4,1−フェニレンカルバモイルイミノ)}ジベンズアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(1−メチルエトキシ)−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−メチル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
N〜3〜,N〜3〜−ジメチル−N−(4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−2−{4−[(ピリジン−3−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}ピリミジン−5−イル)−β−アラニンアミド;
1−メチル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−シクロプロピル−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
2−ヒドロキシエチル{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}カルバメート;
1−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
tert−ブチルメチル(4−{[(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)カルバメート;
1−メチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−エチル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−シクロプロピル−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−フェニル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−[4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−[4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−{[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ}−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−{4−[4−(ジエチルアミノ)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1−メチルエチル)アミノ]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−エチル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−シクロプロピル尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)フェニル)−3−フェニル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−{4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{4−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−ピリジン−3−イル尿素;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}尿素;
1−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
N,N−ジメチル−4−{[(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)カルバモイル]アミノ}ベンズアミド;
1−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]フェニル}尿素;
1−(4−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−(4−{4−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)尿素;
1−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ピリミジン−2−イル}フェニル)−3−メチル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−メチル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−ピリジン−4−イル尿素;
1−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]−3−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]尿素;
1−シクロプロピル−3−[4−(2,6−ジ−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルピリミジン−4−イル)フェニル]尿素;
4−[4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[4−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン;
4−[2−クロロ−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−4−イル]アニリン;
8,8’−[2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4,6−ジイル]ビス(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン);
4−(4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
4−{4−[(メチルスルホニル)メチル]−6−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)ピリミジン−2−イル}アニリン;
4−(5−クロロ−4,6−ジ−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルピリミジン−2−イル)アニリン;
9−(6−クロロ−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル)−3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン;
6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−N−イソプロピルピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−4−アミン;
6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチル−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−アミン;
2−(4−アミノフェニル)−6−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N,N−ジエチルピリミジン−4−アミン;
4−(4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−2−イル)アニリン;
8−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−4−イル]−3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン;および
4−[4−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリミジン−2−イル]アニリン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メシル酸イマチニブ、ベバシズマブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ハービマイシンA、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンダスチンA、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ1a、インターフェロンベータ1b、およびナタリズマブおよびラベンダスチンAからなる群から選択される第2の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
- 前記第2の化合物がベバシズマブである、請求項16に記載の組成物。
- 請求項1〜14にいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、PI3K関連障害を治療するための医薬組成物。
- 前記PI3K関連障害が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳の癌からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
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