CN116239580A - 三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。该化合物具有式I的结构，还包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，可对PARP‑1和PI3K均具有良好的抑制作用，在分子水平上IC50值达到纳摩尔浓度水平；在细胞水平上对多种耐药肿瘤细胞具有良好的抑制增殖作用，细胞IC50值达到微摩尔浓度水平。应用广泛，可用于治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症，并且可以解决PARP‑1抑制剂的耐药性问题。制备方法简便易行，无需特殊试剂、设备和操作条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种具有PARP-1/PI3K双靶点抑制活性的三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
BRCA是一种与遗传性乳腺癌发病直接相关的基因，约3％的乳腺癌和10％的卵巢癌由BRCA1和BRCA2基因的遗传突变引起。BRCA1/2突变会导致同源重组缺陷，而同源重组是修复DNA双链断裂的最佳方式，具有高保真性。
PARP-1是一种用于修复DNA单链断裂的核酶。当抑制PARP-1活性后会导致DNA单链断裂得不到修复而积累，从而转变成DNA双链断裂。在具有BRCA1/2突变的肿瘤细胞中，由于DNA双链断裂无法通过同源重组修复途径修复，导致肿瘤细胞会因基因组不稳定而死亡，这被称为合成致死作用。因此，PARP-1抑制剂主要用于治疗包括BRCA1/2突变在内的具有同源重组修复缺陷的肿瘤。目前批准上市的PARP-1抑制剂主要有：奥拉帕尼(Olaparib)、卢卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、帕米帕利(Pamiparib)、氟唑帕利(Fluzoparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)。此外，还有多种PARP-1抑制剂正处于临床研究阶段。但是，临床研究发现PARP-1抑制剂长期使用会导致耐药性。
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。研究发现，抑制PI3K会下调BRCA1/2的表达，从而使BRCA正常表达的三阴性乳腺癌对PARP抑制剂敏感。
目前常规应用的药物仅能针对单一靶点，同时针对PARP-1/PI3K双靶点的小分子药物尚未成功应用。此外，处于研究中的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂，虽然具有优异的酶或细胞抑制活性，但是存在溶解度差、稳定性差、半衰期短或口服生物利用度低等问题，因此设计合成具有高溶解度和成药性良好的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂具有重大意义。
发明内容
发明目的：针对现有PARP-1/PI3K双靶点抑制剂存在溶解性差、稳定性差、半衰期短或口服生物利用度低等不足，本发明旨在提供一种具有高溶解性和稳定性、并同时靶向PARP-1/PI3K的三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的三嗪类化合物具有式I的结构，其还包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中：
X、Y分别代表CH或N；
R1代表
其中R4代表H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基；
R2代表OR5、NR6R7或取代的C3-C6杂环烷基；
R5代表取代的C1-C3烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6杂环烷基或取代的苯环或芳杂环；
R6、R7分别代表H、取代的C1-C3烷基、取代的C1-C3含氮烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6杂环烷基或取代的苯环或芳杂环；所述的杂环烷基是含1～2个O、N或S原子的四元、五元或六元饱和杂环或不饱和杂环；所述的芳杂环基为含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳杂环；
所述的取代基为至少一个H、F、Cl、Br、OH、NR8R9、C3-C6环烷基、CO2H或CONH2，R8、R9分别代表H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
R3代表H、F、Cl、Br、OH、C1-C3烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基或环丙基。
上述化合物能够同时抑制PARP-1/PI3K，不仅可以阻断PARP-1介导的DNA修复，而且还能够增强PARP-1抑制剂在肿瘤治疗中效果，减少PARP-1抑制剂耐药性的出现。同时为提高化合物在体内外的溶解性和代谢稳定性，以改善药代动力学性质，在结构设计中增加了可溶剂化的基团替代传统的成盐策略，这也进一步提升了其对耐药肿瘤细胞的有效性。
上述三嗪类化合物结构中各取代基优选如下：
X优选N；
Y优选CH；
R1优选
R2优选为
更优选为
R3优选为H、F、Cl、CF3、CF2H或CN，更优选为CF3。
具体地，本发明优选的化合物如下：
上述三嗪类化合物的药学上可接受的盐为其酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、杏仁酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸﹑乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
作为本发明涉及的第二方面，上述三嗪类化合物的制备方法如下：
化合物II经两步取代、脱保护、缩合、偶联、缩合和取代反应制得化合物I，
其中，R1、R2、R3、X、Y的定义如前所述；
具体地，由化合物II与吗啉反应制备化合物III，所用碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠，优选DIEA；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或任意两者组成的混合溶剂，优选二氯甲烷；反应温度选自-78℃～-40℃，优选-78℃～-65℃；
由化合物III与N-Boc-哌嗪反应制备化合物IV，所用碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠，优选碳酸钾；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或任意两者组成的混合溶剂，优选DMF；反应温度选自0℃～40℃，优选20℃～30℃；
由化合物IV制备化合物V，所用酸选自三氟乙酸、饱和氯化氢的乙酸乙酯或饱和氯化氢的1,4-二氧六环，优选饱和氯化氢的乙酸乙酯；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯或任意两者组成的混合溶剂，优选乙酸乙酯；反应温度选自10℃～40℃，优选20℃～30℃；
由化合物V与化合物VI经缩合反应制备化合物VII，所用碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠，优选DIEA；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或任意两者组成的混合溶剂，优选DMF；所用缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或二环己基碳二亚胺(DCC)，优选HATU；反应温度选自0℃～50℃，优选20℃～30℃；
由化合物VII与化合物VIII经C-C偶联反应制备化合物IX，所用碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠，优选碳酸钾；所用催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)Cl2、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，优选Pd(PPh3)4；所用溶剂选自甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或任意两者组成的混合溶剂，优选1,4-二氧六环；反应温度选自80℃～110℃，优选95℃～105℃；
由化合物IX与化合物氯甲酸苯酯经缩合反应制备化合物X，所用碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠，优选DIEA；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或任意两者组成的混合溶剂，优选二氯甲烷；反应温度选自10℃～40℃，优选20℃～30℃；
由化合物X与R2H经取代反应制备化合物I，所用碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠，优选DIEA；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或任意两者组成的混合溶剂，优选四氢呋喃；反应温度选自20℃～80℃，优选50℃～60℃；
作为本发明涉及的第三方面，上述三嗪类化合物与药学上可接受的载体构成本发明的药物组合物。具体地，上述三嗪类化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
作为本发明涉及的第四方面，上述三嗪类化合物或其药物组合物可制备为PARP-1和PI3K双靶点抑制剂药物，作为肿瘤的治疗药物，具体为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌的治疗药物。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
1、化合物对PARP-1/PI3K均具有良好的抑制作用(IC50值达到纳摩尔浓度水平，最优达到十纳摩尔浓度水平)，此外还对多种耐药肿瘤细胞具有良好的抑制增殖作用(细胞IC50值达到微摩尔浓度水平，最优低于2μM)；
2、应用广泛，可用于治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症，并且可以解决PARP-1抑制剂的耐药性问题；
3、制备方法简便易行，无需特殊试剂、设备和操作条件。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：N-(4-(4-(4-(7-氨基甲酰基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(I-1)的合成
4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉(III)的合成
将三聚氯氰(10.00g，54.23mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，-78℃下缓慢滴入吗啉(4.73mL，54.23mmol)和DIEA(9.92mL，56.94mmol)的二氯甲烷(100mL)混合溶液，在-78℃反应10分钟，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)检测原料反应完全，停止反应，抽滤，烘干得11.08g白色固体(III)，收率86.9％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):3.93(t,J＝4.5Hz,4H,-2CH2N),3.79(t,J＝5.1Hz,4H,-2CH2O)。
4-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(IV)的合成
将化合物III(10.00g，42.54mmol)溶于DMF(100mL)中，依次加入N-Boc-哌嗪(7.93g，42.54mmol)和碳酸钾(5.89g，42.54mmol)，加毕放置在30℃反应8小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)监测反应完全，加水(300mL)，搅拌30分钟，析出大量白色固体，抽滤，烘干得15.55g白色固体(IV)，收率95.0％，m.p.169-171℃，1H-NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):3.84–3.68(m,12H,-4CH2N,-2CH2O),3.50–3.43(m,4H,-2CH2N),1.48(s,9H,-3CH3).。
4-(4-氯-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吗啉盐酸盐(V)的合成
将化合物IV(12.00g，31.18mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液(20mL)，在25℃反应3小时，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)检测原料反应完全，抽滤，烘干得9.18g白色固体(V)，未经纯化，直接投下一步。
2-(4-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(VII-1)的合成
将化合物V(2.87g，8.91mmol)溶于DMF(30mL)中，依次加入化合物VI(2.00g，8.91mmol)、PyBoP(5.60g，10.72mmol)和DIEA(4.4mL，26.91mmol)，加毕放置在25℃反应2小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝6:1)监测反应完全，加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝200:1～20:1)，得3.47g白色固体(VII-1)，收率79％，m.p.144-146℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.97(s,1H,-1/2CONH2),7.89(s,1H,-1/2CONH2),7.78(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H,-ArH),7.63(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H,-ArH),7.55(s,1H,-ArH),4.00–3.60(m,16H,-6CH2N,-2CH2O)。
2-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-羧酰胺(IX-1)的合成
将化合物VII-1(200mg，0.41mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入化合物4-氨基苯硼酸频哪醇酯(99mg，0.45mmol)、碳酸钾(159mg，1.15mmol)的水溶液(1mL)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)，加毕氮气保护，在100℃反应6小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测反应完全，冷却至室温，硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1)，得190mg白色固体(IX-1)，收率85％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.15(d,J＝8.0Hz,2H,-ArH),7.98(s,1H,-1/2CONH2),7.88(s,1H,-1/2CONH2),7.77(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H,-ArH),7.66(s,1H,-ArH),7.62–7.58(m,2H,-ArH),7.55(s,1H,-ArH),4.10–3.60(m,16H,6CH2N,2CH2O)。
将化合物IX-1(168mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入氯甲酸苯酯(266mg，1.70mmol)和DIEA(0.48mL,2.72mmol)，加毕放置在25℃反应4小时后，TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)监测反应完全，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得220mg黄白色固体(X-1)，未经纯化，直接投下一步。
将化合物X-1(220mg，0.33mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，依次加入N-甲基哌嗪(68mg，0.68mmol)和DIEA(0.20mL，1.02mmol)，加毕再60℃反应4小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝6:1)监测反应完全，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1～10:1)，得142mg白色固体(I-1)，收率62％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.84(s,1H,-NH),8.26(d,J＝8.4Hz,2H,-ArH),7.97(s,1H,-1/2CONH2),7.89(s,1H,-1/2CONH2),7.77(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H,-ArH),7.65–7.58(m,3H,-ArH),7.55(s,1H,-ArH),4.10–3.82(m,12H,-4CH2N,-2CH2O),3.72–3.66(m,4H,-2CH2N),3.54–3.49(m,4H,-2CH2N),2.44–2.35(m,4H,-2CH2N),2.24(s,3H,-CH3)。
实施例2：2-(4-(4-(6-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(I-2)的合成
2-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-羧酰胺(IX-2)的合成
以化合物VII-1(200mg，0.41mmol)和化合物2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(99mg，0.45mmol)为原料，操作同IX-1，得177mg白色固体(IX-2)，收率79.0％，m.p.>250℃。
以化合物IX-2(160mg，0.28mmol)和化合物氯甲酸苯酯(219mg，1.40mmol)为原料，操作同X-1，得180mg黄白色固体(X-2)，未经纯化，直接投下一步。
以化合物X-2(180mg，0.27mmol)和化合物N,N-二甲基乙二胺(50mg，0.56mmol)为原料，操作同I-1，得152mg白色固体(I-2)，收率82.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.51(s,1H,-ArH),9.06(s,1H,-PhNH),8.45(d,J＝8.7Hz,1H,-1/2CONH2),7.98–7.86(m,2H,-1/2CONH2,-ArH),7.81(s,1H,-ArH),7.70(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H,-ArH),7.57(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H,-ArH),7.51–7.46(m,2H,-ArH,-NH),4.02–3.73(m,12H,-4CH2N,-2CH2O),3.65–3.59(m,4H,-2CH2N),3.25–3.20(q,J＝6.0Hz,2H,-CH2),2.32(t,J＝6.4Hz,2H,-CH2),2.14(s,6H,-2CH3)。
实施例3：N-(5-(4-(4-(7-氨基甲酰基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(I-3)的合成
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧化硼-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-氨基(VIII-2)的合成
将化合物2-氨基-4-三氟甲基吡啶(10.00g，61.69mmol)溶于氯仿(60mL)中，0℃下缓慢加入NBS(11.53g，64.77mmol)，加毕放置在25℃反应2小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝35:1)监测反应完全，向反应液中加入100mL 1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌10分钟，用二氯甲烷(200mL)萃取两次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝100:1～6:1)，得14.76g酒红色油状物，为化合物5-溴-4-(三氟甲基)-2-氨基吡啶(VIII-1)，收率99.3％，1H-NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.31(s,1H,-ArH),6.82(s,1H,-ArH),4.85(s,2H,-NH2)。
将化合物VIII-1(14.50g，60.41mmol)溶于DMA(80mL)中，依次加入醋酸钾(11.86g，120.82mmol)、联硼酸频那醇酯(16.10g，63.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.10g，1.51mmol)，加毕氮气保护，在120℃反应5小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝35:1)监测反应完全，冷却至室温，向反应液中加乙酸乙酯(100mL)稀释，硅藻土抽滤，滤液加水，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(400mL)萃取两次，水洗一次，饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝400:1～150:1)，得11.94g灰白色固体(VIII-2)，收率68.9％，m.p.:88-90℃，1H-NMR(300MHz,Chloroform-d),δ(ppm):8.54(s,1H,-ArH),6.77(s,1H,-ArH),5.06(s,2H,-NH2),1.38(s,12H,-4CH3)。
2-(4-(4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-羧酰胺(IX-3)的合成
以化合物VII-1(200mg，0.41mmol)和VIII-2(129mg，0.45mmol)为原料，操作同IX-1，得222mg白色固体(IX-3)，收率88.0％，m.p.>250℃。
以化合物IX-3(141mg，0.23mmol)和化合物氯甲酸苯酯(180mg，1.15mmol)为原料，操作同X-1，得160mg黄白色固体(X-3)，未经纯化，直接投下一步。
以化合物X-3(160mg，0.22mmol)和化合物N-甲基哌嗪(44mg，0.44mmol)为原料，操作同I-1，得129mg白色固体(I-3)，收率79.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.97(s,1H,-ArH),8.81(s,1H,-NH),8.28(s,1H,-1/2CONH2),7.95(s,1H,-1/2CONH2),7.89(s,1H,-ArH),7.77(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H,-ArH),7.62(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H,-ArH),7.54(s,1H,-ArH),3.96–3.91(m,6H,-3CH2N),3.83–3.75(m,8H,-2CH2N,-2CH2O),3.69–3.62(m,6H,-3CH2N),2.37–2.31(m,4H,-2CH2N),2.21(s,3H,-CH3)。
实施例4：N-(5-(4-(4-(7-氨基甲酰基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(I-4)的合成
以化合物X-3(160mg，0.22mmol)和化合物哌嗪(38mg，0.44mmol)为原料，操作同I-1，得112mg白色固体(I-4)，收率70.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.03(s,1H,-ArH),8.81(s,1H,-NH),8.26(s,1H,-1/2CONH2),7.91(s,1H,-1/2CONH2),7.85(s,1H,-ArH),7.75(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H,-ArH),7.61(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H,-ArH),7.53(s,1H,-ArH),3.96–3.90(m,6H,-3CH2N),3.81–3.76(m,6H,-CH2N,-2CH2O),3.69–3.62(m,4H,-2CH2N),3.61–3.55(m,4H,-2CH2N),2.97–2.92(m,4H,-2CH2N)。
实施例5：2-(4-(4-(6-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(I-5)的合成
以化合物X-3(160mg，0.22mmol)和化合物N,N-二甲基乙二胺(39mg，0.44mmol)为原料，操作同I-1，得136mg白色固体(I-5)，收率85.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.87(s,1H,-ArH),8.78(s,1H,-PhNH),8.15(s,1H,-1/2CONH2),7.95(s,1H,-1/2CONH2),7.89(s,1H,-ArH),7.75(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H,-ArH),7.60(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H,-ArH),7.52(s,2H,-ArH,-NH),3.97–3.87(m,6H,-3CH2N),3.80–3.74(m,6H,-CH2N,-2CH2O),3.66–3.61(m,4H,-2CH2N),3.30–3.26(m,2H,-CH2),2.47–2.42(m,2H,-CH2),2.26(s,6H,-2CH3)。
实施例6：2-(4-(4-(6-(3-环丙基脲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(I-6)的合成
以化合物X-3(160mg，0.22mmol)和化合物环丙胺(25mg，0.44mmol)为原料，操作同I-1，得127mg白色固体(I-6)，收率83.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):9.76(s,1H,-ArH),8.78(s,1H,-PhNH),8.20(s,1H,-1/2CONH2),7.91(s,1H,-1/2CONH2),7.86(s,1H,-ArH),7.82(s,1H,-ArH),7.75(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H,-ArH),7.61(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H,-ArH),7.53(s,1H,-NH),3.97–3.87(m,6H,-3CH2N),3.82–3.74(m,6H,-CH2N,-2CH2O),3.67–3.62(m,4H,-2CH2N),2.63–2.58(m,1H,-CH),0.70–0.64(m,2H,-CH2),0.49–0.43(m,2H,-CH2)。
实施例7：N-(4-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(I-7)的合成
4-(3-(4-(4-氯-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟-苯基)酞嗪基-1(2H)-酮(VII-2)的合成
以化合物V(5.39g，16.80mmol)和化合物5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(5.00g，16.80mmol)为原料，操作同VII-1，得8.25g黄色固体(VII-2)，收率87.0％，m.p.148-150℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.57(s,1H,-NH),8.27(d,J＝7.8Hz,1H,-ArH),7.99–7.81(m,3H,-ArH),7.48–7.43(m,1H,-ArH),7.38(d,J＝6.5Hz,1H,-ArH),7.25(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),4.35(s,2H,-CH2),3.80–3.63(m,14H,-5CH2N,-2CH2O),3.27–3.20(m,2H,-CH2N)。
4-(3-(4-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯基)酞嗪基-1(2H)-酮(IX-4)的合成
以化合物VII-2(200mg，0.29mmol)和化合物4-氨基苯硼酸频哪醇酯(70mg，0.32mmol)为原料，操作同IX-1，得147mg白色固体(IX-4)，收率82.0％，m.p.>250℃。
以化合物IX-4(190mg，0.34mmol)和化合物氯甲酸苯酯(266mg，1.70mmol)为原料，操作同X-1，得245mg黄白色固体(X-4)，未经纯化，直接投下一步。
以化合物X-4(245mg，0.33mmol)和化合物N-甲基哌嗪(68mg，0.68mmol)为原料，操作同I-1，得126mg白色固体(I-7)，收率50.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.61(s,1H,-NH),8.78(s,1H,-PhNH),8.28–8.25(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),8.24–8.21(d,J＝8.0Hz,2H,-ArH),7.98(d,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.93–7.88(t,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.87–7.82(t,J＝8.0Hz,1H,-ArH),7.59(d,J＝8.6Hz,2H,-ArH),7.46(m,1H,-ArH),7.39(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H,-ArH),7.26(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),4.35(s,2H,-CH2),3.99–3.63(m,14H,-5CH2N,-2CH2O),3.49–3.43(m,4H,-2CH2N),3.28–3.24(m,2H,-CH2N),2.36–3.30(m,4H,-2CH2N),2.21(s,3H,-CH3)。
实施例8：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲(I-8)的合成
以化合物X-4(280mg，0.45mmol)和化合物N,N-二甲基乙二胺(80mg，0.91mmol)为原料，操作同I-1，得281mg白色固体(I-8)，收率85.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.61(s,1H,-NH),9.02(s,1H,-PhNH),8.29–8.20(m,3H,-ArH),7.99–7.78(m,3H,-ArH),7.52–7.42(m,3H,-ArH),7.38(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),7.25(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),6.23(t,J＝5.4Hz,1H,-NH),4.34(s,2H,-CH2),3.99–3.58(m,14H,-5CH2N,-2CH2O),3.28–3.16(m,4H,-2CH2N),2.35(t,J＝6.1Hz,2H,-CH2),2.19(s,6H,-2CH3)。
实施例9：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(I-9)的合成
4-(3-(4-(4-(4-(4-氨基苯基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苯基)酞嗪基-1(2H)-酮(IX-5)的合成
以化合物VII-2(200mg，0.29mmol)和化合物2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(70mg，0.32mmol)为原料，操作同IX-1，得158mg白色固体(IX-5)，收率88.0％，m.p.>250℃。
以化合物IX-5(150mg，0.24mmol)和化合物氯甲酸苯酯(188mg，1.20mmol)为原料，操作同X-1，得171mg黄白色固体(X-5)，未经纯化，直接投下一步。
以化合物X-5(171mg，0.23mmol)和化合物N,N-二甲基乙二胺(42mg，0.48mmol)为原料，操作同I-1，得143mg白色固体(I-9)，收率81.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.61(s,1H,-NH),9.64(s,1H,-ArH),9.10(s,1H,-PhNH),8.48(s,1H,-ArH),8.30–8.10(m,2H,-ArH),7.98–7.81(m,3H,-ArH),7.56–7.37(m,3H,-ArH),7.27(t,J＝9.0Hz,1H,-NH),4.34(s,2H,-CH2),3.89–3.62(m,16H,-6CH2N,-2CH2O),3.24(s,2H,-CH2),2.66(s,2H,-CH2),2.40(s,6H,-2CH3)。
实施例10：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(I-10)的合成
以化合物X-5(150mg，0.24mmol)和化合物环丙胺(27mg，0.48mmol)为原料，操作同I-1，得145mg白色固体(I-10)，收率86.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.63(s,1H,-NH),9.50(s,1H,-ArH),9.10(s,1H,-PhNH),8.50(s,1H,-ArH),8.29–8.16(m,2H,-ArH),7.99–7.78(m,3H,-ArH),7.56(d,J＝8.9Hz,1H,-ArH),7.49–7.43(m,1H,-ArH),7.39(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H,-ArH),7.26(t,J＝9.0Hz,1H,-ArH),4.35(s,2H,-CH2),3.99–3.61(m,14H,-5CH2N,-2CH2O),3.25(s,2H,-CH2N),2.61(m,1H,-CH),0.70–0.62(m,2H,-CH2),0.50–0.42(m,2H,-CH2)。
实施例11：1-环丙基-3-(5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(I-11)的合成
4-(3-(4-(4-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪基-1(2H)-酮(IX-6)的合成
以化合物VII-2(200mg，0.29mmol)和化合物化合物VIII-2(92mg，0.32mmol)为原料，操作同IX-1，得156mg白色固体(IX-6)，收率78.0％，m.p.>250℃。
以化合物IX-6(200mg，0.29mmol)和化合物氯甲酸苯酯(227mg，1.45mmol)为原料，操作同X-1，得227mg黄白色固体(X-6)，未经纯化，直接投下一步。
以化合物X-6(227mg，0.28mmol)和化合物环丙胺(33mg，0.58mmol)为原料，操作同I-1，得182mg白色固体(I-11)，收率81.0％，m.p.>250℃，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):12.61(s,1H,-NH),9.75(s,1H,-ArH),8.77(s,1H,-PhNH),8.25(d,J＝7.7Hz,1H,-ArH),8.18(s,1H,-ArH),7.98-7.76(m,4H,-ArH),7.47-7.37(m,2H,-ArH),7.24(t,J＝9.0Hz,1H,-NH),4.33(s,2H,-CH2),3.88–3.60(m,14H,-5CH2N,-2CH2O),3.23(s,2H,-CH2N),2.63–2.56(m,1H,-CH),0.71–0.61(m,2H,-CH2),0.49–0.42(m,2H,-CH2)。
实施例12：药理学研究
一、PARP-1抑制活性实验
1、受试药物
待测目标化合物；阳性对照药为Olaparib，所有化合物以DMSO溶解配制成10mM储备液于-20℃备用。
2、实验试剂
PARP-1酶活分析试剂盒购自BPS Bioscience公司。
3、实验方法
称量化合物配置成10mM的DMSO母液，取1μL加至99μL的反应缓冲液中(稀释100倍)，得到100μM的化合物溶液，再取3.6μL该溶液加至176μL的反应缓冲液中(稀释50倍)，得到2μM的化合物溶液(2倍于终浓度)。取60μL上一浓度的化合物溶液至120μL的反应缓冲液中，以此方法依次3倍稀释，得到120μL不同浓度的化合物溶液。
4、实验步骤
(1)包被：每孔加入100μL组蛋白的PBS溶液(20μg/mL)，冰箱4℃孵育过夜。倒出，PBST洗板2次。
(2)封闭：每孔加入200μL封闭液，室温孵育2小时。倒出，PBST洗板2次，PARP缓冲液洗板1次。
(3)反应：每孔依次加入50μL含或不含有化合物的反应缓冲液和50μL的PARP蛋白(0.2μg/mL，溶于PARP缓冲液)。阴性对照不加入化合物，空白对照不加入PARP蛋白。室温反应45分钟。倒出，洗板2次。
(4)孵一抗：每孔加入100μL pADPr抗体(1:1500)，室温孵育1小时。倒出，PBST洗板2次。
(5)孵二抗：每孔加入100μL anti-moμse IgG-HRP(1:2000)，室温孵育30分钟。倒出，PBST洗板4次。
(6)显色：每孔加入100μL TMB显色液，避光反应约15分钟(观察颜色)，每孔加入50μL 2M H2SO4，终止反应。酶标仪读取450nm下的吸光度。
5、数据分析
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对蛋白结合抑制活性的IC50值。
二、PI3K抑制活性实验
1、受试药物
待测目标化合物；阳性对照药为BKM120，所有化合物以DMSO溶解配制成10mM储备液于-20℃备用。
2、实验试剂
PI3Kα蛋白购自Carna公司。
3、实验方法
化合物配制：将受试化合物溶解于100％ DMSO中配制成10mM储存液于氮气柜避光保存。
激酶反应过程：ADP-Glo方法。
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为100nM，复孔检测。在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的100％ DMSO溶液。用Echo转移50nl到384孔板的化合物孔；阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nL的DMSO。
(3)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μL的2倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加2.5μl的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的ATP和底物P1P2的混合溶液。
(7)加入2.5μL的2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温反应60分钟。
(9)加入5μL ADP-Glo Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育180分钟。
(10)加入10μL Kinase Detection Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。
(11)用Envision酶标仪读取发光值RLU。
4、结果分析
ADP-Glo方法计算公式：
Inhibition％＝100-[RLU-Mean(NC)]/[Mean(PC)-Mean(NC)]×100
其中：RLU：样品的化学发光值；Mean(NC)：阴性对照孔均值；Mean(PC)：阳性对照孔均值。
5、拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
公式如下：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
三、细胞增殖抑制实验
1、受试药物
待测目标化合物；阳性对照药为Olaparib，所有化合物以DMSO溶解配制成10mM储备液于-20℃备用。
2、实验材料
MDA-MB-231人乳腺癌细胞(中科院上海细胞库)，对奥拉帕尼耐药的HCT116人结肠癌细胞(HCT116(R))，L-15培养基+10％FBS；
MTT试剂(My BioScience，MKR495B)。
3、实验方法
MTT实验原理：MTT为黄色化合物,是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下，外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在570nm(参比波长630nm)波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与活细胞数成正比。
将处于指数生长期的MDA-MB-231以及HCT116(R)细胞以2000个每孔的密度接种于96孔板(100μL)，设置空白孔(无细胞)及阴性孔(无药物作用)。培养18小时后，施药区最大药物浓度孔加入2倍终浓度的药液(100μL)，设置三个复孔，两倍梯度稀释得8个浓度，最终体系为200μL。孵育7天后，每孔加入20μL MTT试剂，孵育4小时后，用1mL注射器吸弃培养液，每孔加入150μL DMSO后于摇床上震荡10分钟，待紫色甲瓒完全溶解后，酶标仪测定OD570。依照以下公式计算抑制率，并使用GraphPad Prism 8.0计算各化合物的IC50值。
％Inhibition＝(OD_max-OD_sample)/(OD_max-OD_min)
OD_sample：受试化合物孔的吸光度值，OD_max：阴性对照孔的吸光度值，OD_min：空白对照孔的吸光度值。
4、实验结果
对本发明部分化合物进行体外PARP-1、PI3K抑制活性以及细胞增殖抑制活性筛选，结果见表1。
表1.部分化合物对PARP-1、PI3K抑制活性以及细胞增殖抑制活性
N.D.：未测。
由表1可见，本发明化合物对PARP-1、PI3K、MDA-MB-231细胞以及HCT116(R)细胞增殖均具有一定的抑制活性，其中化合物I-2、I-5、I-6和I-11对PARP-1和PI3K同时具有较高的抑制活性，同时化合物I-5、I-6对MDA-MB-231和对奥拉帕尼耐药的HCT116(R)细胞也具有良好的抗增殖活性。
Claims (10)
1.一种三嗪类化合物，其特征在于，具有式I的结构，还包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物，
其中：
X、Y分别代表CH或N；
R1代表
其中R4代表H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基；
R2代表OR5、NR6R7或取代的C3-C6杂环烷基；
R5代表取代的C1-C3烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6杂环烷基或取代的苯环或芳杂环；
R6、R7分别代表H、取代的C1-C3烷基、取代的C1-C3含氮烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6杂环烷基或取代的苯环或芳杂环；所述的杂环烷基是含1～2个O、N或S原子的四元、五元或六元饱和杂环或不饱和杂环，所述的芳杂环基为含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳杂环；
所述的取代基为至少一个H、F、Cl、Br、OH、NR8R9、C3-C6环烷基、CO2H或CONH2，R8、R9分别代表H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
R3代表H、F、Cl、Br、OH、C1-C3烷基、CF3、CF2H、CN、CF3O、C1-C3烷氧基或环丙基。
2.根据权利要求1所述的三嗪类化合物，其特征在于，所述结构中X、Y代表CH或N；R3代表H、F、Cl、CF3、CF2H或CN。
3.根据权利要求1所述的三嗪类化合物，其特征在于，所述结构中R2代表
4.根据权利要求1所述的三嗪类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
N-(4-(4-(4-(7-氨基甲酰基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(I-1)；
2-(4-(4-(6-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(I-2)；
N-(5-(4-(4-(7-氨基甲酰基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(I-3)；
N-(5-(4-(4-(7-氨基甲酰基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺(I-4)；
2-(4-(4-(6-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(I-5)；
2-(4-(4-(6-(3-环丙基脲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羰基)-5-氟苯并呋喃-7-甲酰胺(I-6)；
N-(4-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(I-7)；
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲(I-8)；
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(I-9)；
1-环丙基-3-(5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-基)脲(I-10)；
1-环丙基-3-(5-(4-(4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(I-11)。
5.根据权利要求1所述的三嗪类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式I化合物与以下任一酸形成的盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、杏仁酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸﹑乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
6.一种权利要求1所述的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
化合物II经两步取代、脱保护、缩合、偶联、缩合和取代反应制得化合物I，
其中，R1、R2、R3、X、Y的定义如权利要求1所述。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1的所述的三嗪类化合物和药学上可接受的载体。
8.一种权利要求1所述的三嗪类化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备PARP-1和PI3K双靶点抑制剂药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述PARP-1和PI3K双靶点抑制剂药物为治疗癌症的药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。
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