CN113387938A - 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用 - Google Patents
一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113387938A CN113387938A CN202110257533.8A CN202110257533A CN113387938A CN 113387938 A CN113387938 A CN 113387938A CN 202110257533 A CN202110257533 A CN 202110257533A CN 113387938 A CN113387938 A CN 113387938A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- alkylene
- membered heteroaryl
- arylene
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明公开了一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用。本发明提供了一种如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的取代嘧啶类化合物可以作为腺苷A2A受体拮抗剂或组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂。进一步地，本发明的取代嘧啶类化合物可以同时具有腺苷A2A受体拮抗活性和组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制活性。本发明的取代嘧啶类化合物可以用于治疗和/或预防与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病，例如肿瘤和中枢神经系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用。
背景技术
腺苷是一种内源性的嘌呤核苷类物质，它主要通过与细胞膜上的腺苷受体结合而发挥其生理功能。“腺苷-腺苷受体”信号通路在心血管功能、中枢神经系统功能、肿瘤微环境中均发挥重要的调节作用。腺苷受体属于G蛋白偶联受体(GPCR，或7次跨膜受体，7TMR)，分为A1、A2A、A2B和A3共4个亚型。这其中，A2A受体在中枢神经系统(如纹状体)和外周(心脏、肝脏、肺、肾等)均有较高水平的分布。在中枢神经系统，A2A呈高密度分布，并与多种退行性中枢神经系统疾病如帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏舞蹈症等的发病过程有着密切的联系(Domenici等，Pharmacological Research 2019，147，104338)。在帕金森氏症中，A2A受体在黑质纹状体中高度表达并可以与多巴胺D2受体共定位并形成异源二聚物，A2A受体被腺苷激活后会抑制多巴胺D2受体的信号传导(Shook与Jackson，ACS ChemicalNeuroscience，2011，2，555-567)。因此，A2A受体拮抗剂可增强D2受体的下游信号，作为治疗帕金森症的药物。A2A受体拮抗剂作为帕金森氏症的治疗药物还能够减轻由左旋多巴(L-DOPA)诱导的运动障碍副作用。多个A2A受体的小分子拮抗剂作为治疗帕金森氏症的药物进入了临床研究(Aren van Waarde等，Medicinal Research Reviews，2018，38，5-56)，其中伊曲茶碱(istradefylline，KW-6002)作为帕金森氏症的辅助治疗药物于2013年在日本获批上市，并于2019年8月经美国FDA批准上市。化合物tozadenant(SYN-115)，vipadenant(BIIB-014)等作为治疗帕金森氏症的候选药物也曾进入临床研究。
2006年，Sitkovsky研究组报道了腺苷通过激动A2A受体，能够抑制肿瘤微环境中T细胞对于肿瘤细胞的攻击(Ohta等，PNAS，2006，103，13132-13137)。近年来，A2A受体作为一个肿瘤免疫治疗的靶点受到了越来越多的关注。虽然目前的肿瘤免疫疗法对于特定癌症类型的治疗取得了非常好的效果，多个药物如PD-1、PD-L1抗体Keytruda，Opdivo和Tecentriq，CTLA4抗体Yervoy等均已获批在美国上市(Hoos等，Nature Reviews DrugDiscovery，2016，15，235-247)，但由于肿瘤微环境中存在着多种免疫抑制机制，这些药物的有效率仍然较低，开发新的肿瘤免疫药物仍然迫在眉睫。嘌呤能信号通路在肿瘤的多种免疫抑制机制中发挥着重要的作用(Vijayan等，Nature Reviews Cancer，2017，17，709-724)，肿瘤微环境中腺苷对于机体免疫功能的抑制使得干预这一信号通路成为肿瘤免疫治疗的一种新方案。在作用机制上，肿瘤缺氧的微环境限制了能量的利用并诱导了胞外ATP的聚集，ATP可由核苷酸酶CD39和CD73水解转化为腺苷，从而使肿瘤外围的腺苷水平显著增高。腺苷与腺苷A1、A2A、A2B和A3受体结合可激活受体进而并发挥不同的调节功能。其中，A2A受体在肿瘤的免疫抑制过程中发挥着主要的作用，腺苷与免疫细胞表面的A2A受体结合可抑制这些细胞的免疫功能。因此，抑制A2A受体可显著的增强免疫细胞的功能并促进免疫细胞向肿瘤组织的浸润，有利于免疫细胞对于肿瘤的杀伤作用。已知的一些A2A受体拮抗剂如vipadenant,CPI-444,PBF-509和AZD4635等已作为肿瘤免疫治疗的药物已经进入临床研究。这些药物大部分是与其它肿瘤免疫药物或抗肿瘤药物联用以发挥作用。
WO2011121418公布了4-氨基嘧啶类化合物，其中包括化合物PBF-509，具有A2A受体抑制的活性。WO2006110884和WO 2007084914公布了具有4-酰胺基、4-脲基、4-氨基甲酸酯取代的嘧啶类化合物，具有A2A受体抑制的活性。
另一方面，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是另一个与肿瘤和退行性中枢神经系统疾病均密切相关的药物靶点。HDAC与组蛋白乙酰基转移酶(HAT)是两个调控表观遗传学的关键酶，它们共同调节染色体组蛋白的乙酰化状态，并在这个过程中发挥着相反的作用。HAT可以催化组蛋白N端的赖氨酸残基乙酰化使染色质处于一个相对松散开放的状态，以便使转录因子易于接近DNA而促进基因的表达；而HDAC的功能则是催化脱去该组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基，使染色质处于一个紧致的构象从而阻断DNA的转录和基因的表达(Kazantsev与Thompson，Nature Reviews Drug Discovery，2008，7，854-868)。目前已发现的人源HDACs共有18个亚型，可分为Class I-IV四个亚家族。Class I包括HDAC 1、2、3和8；classII又分为class IIa(HDAC 4、5、7和9)和class IIb(HDAC 6和10)；Class IV只有一个成员HDAC 11。以上三个亚族均是Zn2+依赖性的HDAC，又被称为经典的HDAC。而Class III又被称为sirtuins，包括SIRT 1-7，依赖NAD+发挥催化活性。
目前，抗肿瘤是HDAC抑制剂最为重要和广泛的应用。HDAC的过度表达会抑制一系列抑癌基因的表达进而促进肿瘤细胞的生长，如HDAC功能异常可导致细胞周期抑制因子p21的表达下降，而使细胞周期阻滞；还会通过调节p53蛋白的去乙酰化而阻断其与DNA的结合进而阻断凋亡基因的转录；此外，HDAC与肿瘤组织的血管形成、调节免疫细胞功能等也均有关系(Falkenberg与Johnstone，Nature Reviews Drug Discovery，2014，13，673-691)。鉴于HDAC抑制剂在抑制肿瘤增殖方面所展现出来的巨大潜力，使其作为抗肿瘤药物的研究和应用受到了广泛的关注(Zagni等，Medicinal Research Reviews，2017，37，1373-1428)，目前已有四个HDAC抑制剂(vorinostat/SAHA、romidepsin/FK228、belinostat/PDX-101、panobinostat/LBH-589)被美国FDA批准上市用于T细胞淋巴瘤等肿瘤的治疗，另有一些HDAC抑制剂如abexinostat/PCI024781、givinostat/ITF2375、entinostat/MS-275等正处于不同阶段的临床研究中。
除了在抗肿瘤方面的应用，HDAC抑制剂在神经系统疾病领域如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症等中的应用同样也受到了越来越多的关注(Falkenberg与Johnstone，Nature Reviews Drug Discovery，2014，13，673-691)。例如，多种模型已证明HDAC2可以调节脑功能和神经系统发展与恶化；HDAC2的过度表达可负调节突触的可塑性和数量以及树突棘密度，进而导致学习认知功能的退化(Guan等，Nature,2009,459,55-60)。又如，HDAC6可以调节tau蛋白的磷酸化水平，进而影响tau蛋白驱动的神经疾病的发展(Selenica等，Alzheimer's Research&Therapy，2014，6，12)。HDAC6还可以通过调控蛋白的聚集及HSP90的功能来调节错误折叠蛋白的降解,而错误折叠蛋白的积累则是阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈症等多种神经性疾病的病理特征。目前已有文献证实HDAC抑制剂可以对神经系统疾病起到治疗效果，如SAHA在动物模型中可以显著改善认知(Guan等，Nature，2009，459，55-60)，LBH-589在动物模型中能够通过抑制HDAC功能逆转亨廷顿氏舞蹈症的症状(Siebzehnrübl等，PNAS，2018，115(37)，E8765-E8774)。
鉴于A2A受体和HDAC与肿瘤及多种中枢神经系统疾病均有着密切的联系，二者的协同使用极有可能在相关疾病的治疗中发挥出更强效的治疗效果。目前，虽然分别基于A2A受体拮抗剂和HDAC抑制剂的双靶点小分子药物均有报导，例如A2A受体与多巴胺D2受体的双靶点化合物(
等，J Med Chem，2015，58，718-738)，HDAC与cyclin-dependent kinase4/9(CDK4/9)的双靶点化合物(Li等，J Med Chem，2018，61，3166-3192)、HDAC与nicotinamide phosphoribosyltransferase(NAMPT)的双靶点化合物(Dong等，J MedChem，2017，60，7965-7983)。同时具备A2A受体和HDAC抑制活性的化合物具备治疗与二者相关的中枢神经系统疾病和肿瘤的潜力，而这样的小分子化合物尚未见报导。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中没有基于A2A受体拮抗剂和HDAC抑制剂的双靶点小分子的缺陷，而提供了一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用。本发明的嘧啶类化合物可以作为腺苷A2A受体拮抗剂或组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂，同时具有腺苷A2A受体拮抗活性和组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制活性，可用于治疗和/或预防与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病，例如肿瘤和中枢神经系统疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为苯基、R1-1取代的苯基、5-10元杂芳基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为苯基、R2-1取代的苯基、5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢、卤素或氰基；
R4为氢或C1-C6烷基；
L为L1-L2，L2与ZBG相连；其中，L1为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；
L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基；其中，“C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、和C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基”中的C1-C10亚烷基与L1相连；
ZBG为
R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6独立地为氢或卤素；
m为1、2、3或4。
在某些实施方案中，上述的如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如上任一方案所述(本段内容以下简称为“在某些实施方案中”)：
当R1为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或吡唑基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R1为R1-2取代的5-10元杂芳基时，所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或吡唑基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R2为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基、呋喃基或吡唑基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R2为R2-2取代的5-10元杂芳基时，所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为呋喃基、吡唑基或吡啶基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R3为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，当R4为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基时，所述的C1-C10亚烷基优选为C1-C7亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基，更进一步优选为亚甲基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基中的C1-C10亚烷基优选为C1-C4亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，更进一步优选为亚甲基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基中的C6-C10亚芳基优选为亚苯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C1-C10亚烷基优选为C1-C4亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，更进一步优选为亚甲基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C6-C10亚芳基优选为亚苯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C2-C4亚烯基优选为亚乙烯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基中的C1-C10亚烷基优选为C1-C4亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，更进一步优选为亚甲基或亚乙基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基中的C6-C10亚芳基优选为亚苯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更进一步优选为甲基。
在某些实施方案中，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某些实施方案中，当R5为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更进一步优选为甲基或乙基。
在某些实施方案中，当R6独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，R1优选为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R2优选为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R3优选为氢。
在某些实施方案中，R4优选为氢。
在某些实施方案中，R1-1独立地优选为C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R1-2独立地优选为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R2-2独立地优选为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R6优选为氢。
在某些实施方案中，当L1为单键时，L2优选为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)-时，L2优选为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)NR5-时，L2优选为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、或C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)O-时，L2优选为C1-C10亚烷基，进一步优选为C4-C7亚烷基，更进一步优选为亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基，再更进一步优选为亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)-或-C(＝O)NR5，L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位，ZBG为
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)O-，L2为C4-C10亚烷基时，L2为C4-C6亚烷基，ZBG为
在某些实施方案中，当ZBG为
L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5时，R2不为
在某些实施方案中，R1为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，L为
其中a端与ZBG相连。
在某些实施方案中，所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中，R1为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢；
R4为氢；
L为L1-L2，L2与ZBG相连；其中，L1为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；
L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基；
ZBG为
R1-1独立地为C1-C6烷氧基；
R1-2独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2-2独立地为C1-C6烷基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为氢。
在某些实施方案中，所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中，R1为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢；
R4为氢；
L为
其中a端与ZBG相连；
ZBG为
R1-1独立地为C1-C6烷氧基；
R1-2独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2-2独立地为C1-C6烷基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为氢。
在某些实施方案中，ZBG为
在某些实施方案中，L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；且当L1为-C(＝O)NR5-，R5为乙基时，L2为亚甲基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位；当L1为-C(＝O)O-时，L2为C4-C10亚烷基，优选为C4-C6亚烷基。
在某些实施方案中，L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；且当L1为-C(＝O)NR5-，R5为乙基时，L2为亚甲基；当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位；当L1为-C(＝O)O-时，L2为C4-C10亚烷基，优选为C4-C6亚烷基；ZBG为
在某些实施方案中，所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物为如下任一所示的化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、或者如上所述的药物组合物在制备腺苷A2A受体拮抗剂和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、或者如上所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病的药物中的应用。
所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、或者所述的药物组合物的剂量可以为治疗有效量。
所述的“与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病”可以为癌症或中枢神经系统疾病。
在某些实施方案中，当所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中的ZBG为
时，所述的组蛋白去乙酰化酶HDAC为组蛋白去乙酰化酶HDAC1或组蛋白去乙酰化酶HDAC6；当所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中的ZBG为
时，所述的组蛋白去乙酰化酶HDAC为组蛋白去乙酰化酶HDAC1。
所述的癌症可以为头颈部癌症(如甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌或颅内转移瘤)、呼吸系统癌症(如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、消化系统癌症(如肝癌、胃癌、食管癌、直肠癌、结肠癌或胰腺癌)、泌尿系统癌症(如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(如乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其他类型癌症(如黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌)。
所述的中枢神经系统疾病可以为帕金森氏症、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏舞蹈病。
如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物还可以用于特征为细胞异常增殖的任意疾病过程，例如良性前列腺增生、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或脉管手术之后出现的再狭窄、炎性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐、或者所述的药物组合物在制备用于调节腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC活性的制品中的应用。
在某些实施方案中，所述的组蛋白去乙酰化酶HDAC为组蛋白去乙酰化酶HDAC1。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明提供了一种如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体：
其中，
R1为苯基、R1-1取代的苯基、5-10元杂芳基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为苯基、R2-1取代的苯基、5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢、卤素或氰基；
R4为氢或C1-C6烷基；
L为L1-L2，L2与ZBG相连；其中，L1为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；
L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基；其中，“C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、和C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基”中的C1-C10亚烷基与L1相连；
ZBG为
R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6独立地为氢或卤素；
m为1、2、3或4。
在某些实施方案中，上述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如上任一方案所述(本段内容以下简称为“在某些实施方案中”)：
当R1为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或吡唑基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R1为R1-2取代的5-10元杂芳基时，所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或吡唑基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R2为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基、呋喃基或吡唑基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R2为R2-2取代的5-10元杂芳基时，所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基优选为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数优选为1或2。所述的5-6元杂芳基优选为呋喃基、吡唑基或吡啶基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R3为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，当R4为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基时，所述的C1-C10亚烷基优选为C1-C7亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基，更进一步优选为亚甲基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基中的C1-C10亚烷基优选为C1-C4亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，更进一步优选为亚甲基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基中的C6-C10亚芳基优选为亚苯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C1-C10亚烷基优选为C1-C4亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，更进一步优选为亚甲基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C6-C10亚芳基优选为亚苯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C2-C4亚烯基优选为亚乙烯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基中的C1-C10亚烷基优选为C1-C4亚烷基，进一步优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，更进一步优选为亚甲基或亚乙基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基中的C6-C10亚芳基优选为亚苯基，进一步优选为
在某些实施方案中，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更进一步优选为甲基。
在某些实施方案中，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某些实施方案中，当R5为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更进一步优选为甲基或乙基。
在某些实施方案中，当R6独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，R1优选为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R2优选为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，R3优选为氢。
在某些实施方案中，R4优选为氢。
在某些实施方案中，R1-1独立地优选为C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R1-2独立地优选为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在某些实施方案中，R2-2独立地优选为C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R6优选为氢。
在某些实施方案中，当L1为单键时，L2优选为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)-时，L2优选为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)NR5-时，L2优选为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、或C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)O-时，L2优选为C1-C10亚烷基，进一步优选为C4-C7亚烷基，更进一步优选为亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基，再更进一步优选为亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基。
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)-或-C(＝O)NR5，L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位，ZBG为
在某些实施方案中，当L1为-C(＝O)O-，L2为C4-C10亚烷基时，L2为C4-C6亚烷基，ZBG为
在某些实施方案中，当ZBG为
L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5时，R2不为
在某些实施方案中，R1为
在某些实施方案中，R2为
在某些实施方案中，L为
其中a端与ZBG相连。
在某些实施方案中，所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中，R1为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢；
R4为氢；
L为L1-L2，L2与ZBG相连；其中，L1为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；
L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基；
ZBG为
R1-1独立地为C1-C6烷氧基；
R1-2独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2-2独立地为C1-C6烷基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为氢。
在某些实施方案中，所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中，R1为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢；
R4为氢；
L为
其中a端与ZBG相连；
ZBG为
R1-1独立地为C1-C6烷氧基；
R1-2独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2-2独立地为C1-C6烷基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为氢。
在某些实施方案中，ZBG为
在某些实施方案中，L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；且当L1为-C(＝O)NR5-，R5为乙基时，L2为亚甲基。
在某些实施方案中，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位；当L1为-C(＝O)O-时，L2为C4-C10亚烷基，优选为C4-C6亚烷基。
在某些实施方案中，L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；且当L1为-C(＝O)NR5-，R5为乙基时，L2为亚甲基；当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位；当L1为-C(＝O)O-时，L2为C4-C10亚烷基，优选为C4-C6亚烷基；ZBG为
在某些实施方案中，所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物为如下任一所示的化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，以及至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体、或者如上所述的药物组合物在制备腺苷A2A受体拮抗剂和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种治疗与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病的方法，其步骤包括：向有需要的个体施用治疗有效量的如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体、或者上述药物组合物。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体、或者如上所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病的药物中的应用。
所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体的剂量可以为治疗有效量。
所述的“与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病”可以为癌症或中枢神经系统疾病。
所述的癌症可以为头颈部癌症(如甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌或颅内转移瘤)、呼吸系统癌症(如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、消化系统癌症(如肝癌、胃癌、食管癌、直肠癌、结肠癌或胰腺癌)、泌尿系统癌症(如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(如乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其他类型癌症(如黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌)。
所述的中枢神经系统疾病可以为帕金森氏症、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏舞蹈病。
如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体、或者所述的药物组合物还可以用于特征为细胞异常增殖的任意疾病过程，例如良性前列腺增生、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或脉管手术之后出现的再狭窄、炎性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体、或者所述的药物组合物在制备用于调节腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC活性的制品中的应用。
在某些实施方案中，当所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中的ZBG为
时，所述的组蛋白去乙酰化酶HDAC为组蛋白去乙酰化酶HDAC1或组蛋白去乙酰化酶HDAC6；当所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物中的ZBG为
时，所述的组蛋白去乙酰化酶HDAC为组蛋白去乙酰化酶HDAC1。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明还提供了一种如式I所示的取代嘧啶类化合物的制备方法，其为以下任一方案：
方案一：溶剂中，在酸的作用下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应得到如式I所示的取代嘧啶类化合物即可，
方案二：溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式III所示的化合物和如式IV所示的化合物进行如下所示的缩合反应得到如式I所示的取代嘧啶类化合物即可，
其中，R1、R2、R3、R4、L、R6和m同前所定义。
所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物的制备方法中的反应条件为本领域常规。
本发明还提供了如式II所示的化合物、如式III所示的化合物或如式IV所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4和L同前所定义；R7为C1-C4烷基。
在某些实施方案中，所述的R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选为甲基、乙基或叔丁基。
在某些实施方案中，所述的如式II所示的化合物为
在某些实施方案中，所述的如式III所示的化合物为
在某些实施方案中，如式IV所示的化合物为
在本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
在本发明中，术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。
当任何变量(例如R1-1)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R1-1所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R1-1所取代，并且每种情况下的R1-1都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明中，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，例如C1-C10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基、异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基)和戊基(如n-戊基、异戊基、新戊基)。
在本发明中，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接到分子其他部分的烷基(如本发明中所定义)。
在本发明中，术语“烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，例如C2-C6烯基是指具有2-6个碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基。
在本发明中，术语“亚烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链或支链的二价烃基。由此，C1亚烷基(即亚甲基)指-CH2-，C2亚烷基(即亚乙基)指-CH2-CH2-。
在本发明中，术语“亚烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的二价烃基，其中碳碳双键可以位于亚烯基内的任何位置。由此，C2亚烯基(即亚乙烯基)指-CH＝CH-，C3亚烯基指-CH2-CH＝CH-、-CH2＝CH-CH2-和-C(CH3)＝CH-，C4亚烯基包括但不限于-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2＝CH-CH2-CH2-和-CH2-CH-CH2＝CH2-。
在本发明中，术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环。芳基的实例包括不限于苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
在本发明中，术语“亚芳基”是指二价的芳基(芳基的定义同前所述)。如1,4-亚苯基即
在本发明中，术语“杂芳基”是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环并且含有至少一个选自O、N和S的杂原子。杂芳基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂芳基的例子包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基(例如，吡咯-1-基即
吡咯-2-基即
)、四氢喹啉基。可以理解，在杂芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳香环进行的。
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明中，除非另有说明，术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与如式I所示的取代嘧啶类化合物形成的盐，其保留如式I所示的取代嘧啶类化合物的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。在本发明的一些实施方案中，药学上可接受的盐为盐酸盐。
术语“溶剂化物”表示如式I所示的取代嘧啶类化合物与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
在本发明中，术语“立体异构体”指由相同的原子以相同的化学键键合构成但具有不同三维结构的化合物，它们不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物并包括“对映异构体”和“非对映异构体”，对映异构体指其分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体；非对映异构体是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像关系的立体异构体。
在本发明中，术语“互变异构体”指质子从分子的一个原子从原位置移动到同一分子的另一个位置上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
在本发明中，术语“药物前体”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
在本发明中，术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。因此，在本发明中，所述的同位素衍生物优选为氘代物。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“治疗有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的取代嘧啶类化合物可以作为腺苷A2A受体拮抗剂或组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂。进一步地，本发明的取代嘧啶类化合物可以同时具有腺苷A2A受体拮抗活性和组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制活性。本发明的取代嘧啶类化合物可以用于治疗和/或预防与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病，例如肿瘤和中枢神经系统疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：N1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-N6-羟基己二酰二胺(化合物I-1)
步骤1：参照文献(Slee等，J Med Chem 2008,51,1719-1729)方法制备中间体INT-1：6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-4-氨基嘧啶。将己二酸单甲酯(432mg，2.70mmol)溶于二氯甲烷(10mL)后，依次加入苯并三唑(650mg，5.40mmol)，氯化亚砜(0.40mL，5.40mmol)，室温反应1小时。将反应液过滤，滤液减压蒸除得橙黄色油状液体。将INT-1(122mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入吡啶(0.5mL)，上面得到的橙黄色油状液体，室温搅拌12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)，得到白色固体INT-2(128mg，收率68％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.34(s,1H),7.18(d,J＝3.2Hz,1H),6.37–6.31(m,1H),6.20(s,1H),3.58(s,3H),2.72(s,3H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.22(s,3H),1.62–1.55(m,4H)。HRMS(ESI)C21H26N5O4 +[M+H]+计算值：412.1979，实测值：412.1981。
步骤2：将INT-2(128mg，0.31mmol)溶于吡啶(10mL)后，加入碘化锂(174mg，1.31mmol)，回流反应12小时。反应完毕后调节pH至6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到棕色固体INT-3(56mg，收率45％)。INT-3无需进一步纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C20H24N5O4 +[M+H]+计算值：398.1823，实测值：398.1826。
步骤3：将INT-3(56mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(80mg，0.21mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.84mmol)，室温反应1小时。再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(25mg，0.21mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状液体INT-4(44mg，收率63％)。INT-4无需进一步纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C25H33N6O5 +[M+H]+计算值：497.2507，实测值：497.2510。
步骤4：将INT-4(44mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至0℃后，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，1mL)，室温反应2小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，剩余固体用制备色谱分离纯化，得到白色固体化合物I-1(26mg，收率71％)。HRMS(ESI)C20H25N6O4 +[M+H]+计算值：413.1932，实测值：413.1940；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.36(s,1H),8.35(s,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),6.37–6.33(m,1H),6.20(s,1H),2.72(s,3H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.97(t,J＝7.1Hz,2H),1.60–1.48(m,4H)；HPLC：98.9％。
实施例2：N1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-N7-羟基庚二酰二胺(化合物I-2)
采用与实施例1相同的方法，以“庚二酸单甲酯”代替其中的“己二酸单乙酯”可制备得到化合物I-2，白色固体。HRMS(ESI)C21H27N6O4 +[M+H]+计算值：427.2088，实测值：427.2091；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.34(s,1H),8.35(s,1H),7.19(d,J＝3.3Hz,1H),6.35(dd,J＝3.3,1.2Hz,1H),6.21(s,1H),2.72(s,3H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.60–1.54(m,2H),1.53–1.48(m,2H),1.29–1.25(m,2H)；HPLC：96.9％。
实施例3：N1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-N8-羟基辛二酰二胺(化合物I-3)
采用与实施例1相同的方法，以“辛二酸单甲酯”代替其中的“己二酸单乙酯”可制备得到化合物I-3，白色固体。HRMS(ESI)C22H29N6O4 +[M+H]+计算值：441.2245，实测值：441.2250；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.32(s,1H),8.35(s,1H),7.20–7.14(m,1H),6.35(dd,J＝3.2,1.0Hz,1H),6.20(s,1H),2.72(s,3H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.60–1.54(m,2H),1.52–1.45(m,2H),1.31–1.24(m,4H)；HPLC：96.9％。
实施例4：N1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-N9-羟基壬二酰二胺(化合物I-4)
采用与实施例1相同的方法，以“壬二酸单甲酯”代替其中的“己二酸单乙酯”可制备得到化合物I-4，白色固体。HRMS(ESI)C23H31N6O4 +[M+H]+计算值：455.2401，实测值：455.2411；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.33(s,1H),8.35(s,1H),7.18(d,J＝3.2Hz,1H),6.35(dd,J＝3.3,1.0Hz,1H),6.20(s,1H),2.72(s,3H),2.46(t,J＝7.3Hz,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.62–1.54(m,2H),1.51–1.44(m,2H),1.31–1.20(m,6H)；HPLC：98.7％。
实施例5：4-(2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)羰基甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-5)
步骤1：采用与实施例1步骤1相同的方法，以“2-(4-(甲氧羰基)苯乙酸(cas：22744-12-3，商业化试剂)”代替“己二酸单乙酯”，制备得到中间体INT-5。
步骤2：采用与实施例1步骤2相同的方法，将INT-5转化为INT-6。
步骤3：采用与实施例1步骤3相同的方法，将INT-6转化为INT-7。
步骤4：采用与实施例1步骤4相同的方法，将INT-6水解，制备色谱纯化得到白色固体化合物I-5。HRMS(ESI)C23H23N6O4 +[M+H]+计算值：447.1775，实测值：447.1780；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝3.3Hz,1H),6.38(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),6.24(s,1H),3.62(s,2H),2.74(s,3H),2.39(s,3H),2.23(s,3H)；HPLC：99.1％。
实施例6：N-(2-氨基苯基)-4-(2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)羰基甲基)苯甲酰胺(化合物I-6)
中间体INT-6(43mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入HATU(57mg，0.15mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.60mmol)，室温反应1小时。再加入邻苯二胺(22mg，0.20mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯)，得到化合物I-6，黄色油状液体(23mg，收率44％)。黄色油状物。HRMS(ESI)C29H28N7O3 +[M+H]+计算值：522.2248，实测值：522.2253；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.31(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.20(d,J＝3.2Hz,1H),7.15–7.06(m,1H),7.03–6.95(m,1H),6.92–6.82(m,1H),6.38–6.34(m,1H),6.38–6.34(m,1H),6.20(s,1H),3.92(s,2H),2.72(s,3H),2.40(s,3H),2.20(s,3H)；HPLC：97.4％。
实施例7：(E)-3-(4-(2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)羰基甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物I-7)
步骤1：采用与实施例1步骤1相同的方法，以“(E)-2-(4-(3-甲氧基-3-氧丙烷-1-烯-1-基)苯基)乙酸(cas:154349-03-8)”代替“己二酸单乙酯”，制备得到中间体INT-8。
步骤2：采用与实施例1步骤2相同的方法，将INT-8转化为INT-9。
步骤3：采用与实施例1步骤3相同的方法，将INT-9转化为INT-10。
步骤4：采用与实施例1步骤4相同的方法，将INT-10水解，制备色谱纯化，得化合物I-7，白色固体。HRMS(ESI)C25H25N6O4 +[M+H]+计算值：473.1932，实测值：473.1934；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝15.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝3.3Hz,1H),6.43(d,J＝15.8Hz,1H),6.40–6.37(m,1H),6.25(s,1H),3.59(s,2H),2.75(s,3H),2.40(s,3H),2.24(s,3H)；HPLC：98.9％。
实施例8：4-(2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)羰基甲基氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-8)
步骤1：采用与实施例1步骤1相同的方法，以“2-(4-(甲酯基)苯氧基)乙酸(cas:90812-66-1)”代替“己二酸单乙酯”，制备得到中间体INT-11。
步骤2：采用与实施例1步骤2相同的方法，将INT-11转化为INT-12。
步骤3：采用与实施例1步骤3相同的方法，将INT-12转化为INT-13。
步骤4：采用与实施例1步骤4相同的方法，将INT-13水解，制备色谱纯化，得化合物I-8。白色固体。HRMS(ESI)C23H23N6O5 +[M+H]+计算值：463.1724，实测值：463.1731；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),11.08(s,1H),8.93(s,1H),8.27(s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),6.37(dd,J＝3.3,1.1Hz,1H),6.21(s,1H),4.96(s,2H),2.73(s,3H),2.40(s,3H),2.20(s,3H)；HPLC：98.9％。
实施例9：N-(2-氨基苯基)-4-(2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)羰基甲基氧基)苯甲酰胺(化合物I-9)
采用与实施例6相同的方法，以INT-12替换其中的INT-6与邻苯二胺进行缩合反应，制备得到化合物I-9，黄色油状液体。HRMS(ESI)C29H28N7O4 +[M+H]+计算值：538.2197，实测值：538.2199；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.70(s,1H),8.29(s,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.24–7.18(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.93–6.87(m,1H),6.80–6.72(m,1H),6.38–6.36(m,1H),6.21(s,1H),5.01(s,2H),2.73(s,3H),2.40(s,3H),2.20(s,3H)；HPLC：98.7％。
实施例10：3-(2-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)羰基甲基氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-10)
步骤1：采用与实施例1步骤1相同的方法，以“2-(3-(甲酯基)苯氧基)乙酸(cas:113496-11-0)”代替“己二酸单乙酯”，制备得到中间体INT-14。
步骤2：采用与实施例1步骤2相同的方法，将INT-14转化为INT-15。
步骤3：采用与实施例1步骤3相同的方法，将INT-15转化为INT-16。
步骤4：采用与实施例1步骤4相同的方法，将INT-16水解，制备色谱纯化，得化合物I-10。白色固体。HRMS(ESI)C23H23N6O5 +[M+H]+计算值：463.1724，实测值：463.1730；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),11.22(s,1H),9.03(s,1H),8.28(s,1H),7.43–7.29(m,3H),7.21(d,J＝3.3Hz,1H),7.11(dt,J＝7.4,2.1Hz,1H),6.37(d,J＝3.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.94(s,2H),2.73(s,3H),2.40(s,3H),2.20(s,3H)；HPLC：95.3％。
实施例11：4-(3-((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)羰基乙基氧基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-11)
步骤1：将3-(4-甲氧羰基)苯氧基)丙酸(184mg，2.70mmol)溶于二氯甲烷(10mL)后，依次加入苯并三唑(650mg，5.40mmol)，氯化亚砜(0.40mL，5.40mmol)，室温反应1小时后。将反应液过滤，滤液减压蒸除得橙黄色固体。将6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-4-氨基嘧啶(122mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入吡啶(0.5mL)，和前述橙黄色固体，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)，得到橙黄色固体INT-17(102mg，收率47％)。HRMS(ESI)C25H26N5O5+[M+H]+计算值：476.1928，实测值：476.1929；1H NMR(800MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.25–7.20(m,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.20(d,J＝2.6Hz,1H),6.02(m,1H),4.42(t,J＝5.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H),2.77(s,3H),2.46(s,3H),2.27(s,3H).13C NMR(201MHz,CDCl3)δ169.31,166.92,162.14,161.12,158.20,156.11,155.88,151.80,150.21,142.93,131.76,123.21,115.66,114.29,110.89,108.96,96.05,63.60,52.02,37.58,15.66,14.26,13.86。
步骤2：将INT-17(102mg，0.21mmol)溶于吡啶(10mL)后，加入碘化锂(123mg，0.91mmol)，回流反应12小时。反应完毕后调节PH至6，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到棕色固体INT-18(42mg，收率42％)。HRMS(ESI)C24H24N5O5 +[M+H]+计算值：462.1772，实测值：462.1775。
步骤3：将INT-18(42mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(53mg,0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.90mmol)，室温反应1小时。再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(16mg，0.14mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状液体INT-19(30mg，收率64％)。HRMS(ESI)C29H33N6O6 +[M+H]+计算值：516.2456，实测值：516.2461。
步骤4：将INT-19(30mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至0℃后，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)，室温反应2小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，剩余固体用制备色谱分离纯化，得到白色固体化合物I-11(21mg，收率76％)。HRMS(ESI)C24H25N6O5 +[M+H]+计算值：477.1881，实测值：477.1887；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.28–7.24(m,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.38(dd,J＝3.4,1.1Hz,1H),6.25(s,1H),4.21(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H)；HPLC：98.8％。
实施例12：4-(3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)-N-羟基丁酰胺(化合物I-12)
步骤1：将中间体INT-1(100mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入吡啶(0.8mL)和氯甲酸苯酯(0.21mL，1.49mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)，得到橙黄色固体INT-20(79mg，收率55％)。HRMS(ESI)C21H20N5O3 +[M+H]+计算值：390.1561，实测值：390.1564。
步骤2：将INT-20(50mg，0.13mmol)溶于三氯甲烷(10mL)后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.65mmol)，四氢呋喃(0.3mL)，4-氨基丁酸甲酯(40mg，0.26mmol)，回流反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，得到白色固体INT-21(51mg，收率96％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),7.74(s,1H),7.20–7.12(m,1H),6.38–6.31(m,1H),6.18(s,1H),3.59(s,3H),3.24–3.19(m,2H),2.71(s,3H),2.41–2.37(m,5H),2.21(s,3H),1.81–1.74(m,2H)。HRMS(ESI)C20H25N6O4 +[M+H]+计算值：413.1932，实测值：413.1933。
步骤3：将INT-21(51mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(20mL)后，依次加入水(5mL)，氢氧化锂一水合物(54mg，1.2mmol)，室温反应12小时。反应完毕后调节PH至6，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到白色固体INT-22(45mg，收率94％)，无需进一步纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C19H23N6O4 +[M+H]+计算值：399.1775，实测值：399.1777。
步骤4：将INT-22(45mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.68mmol)，室温反应1小时。再加人O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(20mg，0.17mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状液体INT-23(61mg，收率90％)，无需进一步纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C24H32N7O5 +[M+H]+计算值：498.2459，实测值：498.2463。
步骤5：将INT-23(61mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至0℃后，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，1mL)，室温反应2小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，剩余固体用制备色谱分离纯化，得到白色固体I-12(24mg，收率47％)。HRMS(ESI)C19H24N7O4 +[M+H]+计算值：414.1884，实测值：414.1885；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.85(s,1H),7.76(s,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.36–6.32(m,1H),6.18(s,1H),3.21–3.15(m,2H),2.71(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),2.03(t,J＝7.5Hz,2H),1.77–1.68(m,2H)；HPLC：98.0％。
实施例13：5-(3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)-N-羟基戊酰胺(化合物I-13)
参考实施例12所述的方法，以“5-氨基戊酸甲酯”代替其中的“4-氨基丁酸甲酯”，制备化合物I-13。白色固体。HRMS(ESI)C20H26N7O4 +[M+H]+计算值：428.2041，实测值：428.2044；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.83(s,1H),7.77(s,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.37–6.31(m,1H),6.18(s,1H),3.21–3.14(m,2H),2.71(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.99(t,J＝7.3Hz,2H),1.59–1.45(m,4H)；HPLC：99.0％。
实施例14：6-(3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)-N-羟基己酰胺(化合物I-14)
参考实施例12所述的方法，以“6-氨基己酸甲酯”代替其中的“4-氨基丁酸甲酯”，制备化合物I-14。白色固体。HRMS(ESI)C21H28N7O4 +[M+H]+计算值：442.2197，实测值：442.2198；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.82(s,1H),7.76(s,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.37-6.33(m,1H),6.18(s,1H),3.19–3.15(m,,2H),2.71(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.56–1.47(m,4H),1.34–1.27(m,2H)；HPLC：99.4％。
实施例15：7-(3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)-N-羟基庚酰胺(化合物I-15)
步骤1：同实施例12步骤1。
步骤2：将INT-20(50mg，0.13mmol)溶于三氯甲烷(10mL)后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.65mmol)，四氢呋喃(0.3mL)，7-氨基庚酸甲酯(52mg，0.26mmol)，回流反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，得到白色固体INT-24(52mg，收率89％)。HRMS(ESI)C23H31N6O4 +[M+H]+计算值：455.2401，实测值：455.2403；1H NMR(800MHz,Chloroform-d)δ9.59(s,1H),8.21(s,1H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.20–6.13(m,1H),6.00(s,1H),3.64(s,3H),3.44(q,J＝6.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.41(s,3H),2.32–2.24(m,5H),1.75–1.69(m,2H),1.67–1.59(m,2H),1.52–1.45(m,2H),1.42–1.36(m,2H).13C NMR(201MHz,CDCl3)δ174.27,159.98,159.95,155.64,155.59,155.07,151.61,150.13,143.07,115.24,110.67,108.89,92.38,51.59,40.30,34.11,29.60,28.98,26.86,24.95,15.63,14.13,13.84。
步骤3：将INT-24(52mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(20mL)后，依次加入水(5mL)，氢氧化锂一水合物(49mg，1.1mmol)，室温反应12小时。反应完毕后调节PH至6，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到白色固体INT-25(49mg，收率98％)，无需纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C22H29N6O4 +[M+H]+计算值：441.2245，实测值：441.2246。
步骤4：将INT-25(49mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.68mmol)，室温反应1小时。再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(20mg，0.17mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状液体INT-26(46mg，收率77％)，无需纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C27H38N7O5 +[M+H]+计算值：540.2929，实测值：540.2932。
步骤5：将INT-26(46mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至0℃后，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，1mL)，室温反应2小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，剩余固体用制备色谱分离纯化，得到白色固体化合物I-15(23mg，收率59％)。HRMS(ESI)C22H30N7O4 +[M+H]+计算值：456.2354，实测值：456.2361；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.81(s,1H),8.64(s,1H),7.82–7.63(m,1H),7.17–7.13(m,1H),6.37–6.33(m,1H),6.18(s,1H),3.20–3.15(m,2H),2.71(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.53–1.45(m,4H),1.36–1.25(m,4H)；HPLC：96.8％。
实施例16：7-(3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲基)-N-羟基庚酰胺(化合物I-16)
采用与实施例15相同的方法，以“7-(甲基氨基)庚酸甲酯”代替其中的“7-氨基庚酸甲酯”进行制备化合物I-16，白色固体。HRMS(ESI)C23H32N7O4 +[M+H]+计算值：470.2510，实测值：470.2516；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.43(s,1H),8.02(s,1H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.33(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H),6.17(s,1H),3.35–3.32(m,2H),2.99(s,3H),2.71(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.54–1.44(m,4H),1.29–1.21(m,4H)；HPLC：97.9％。
实施例17：7-(3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-1-乙基脲基)-N-羟基庚酰胺(化合物I-17)
采用与实施例15相同的方法，以“7-(乙基氨基)庚酸甲酯”代替其中的“7-氨基庚酸甲酯”进行制备化合物I-17，白色固体。HRMS(ESI)C24H34N7O4 +[M+H]+计算值：484.2667，实测值：484.2671；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.40(s,1H),8.05(s,1H),7.17(d,J＝3.2Hz,1H),6.35–6.31(m,1H),6.17(s,1H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),3.37–3.29(m,2H),2.71(s,3H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),1.94(t,J＝7.4Hz,2H),1.54–1.46(m,4H),1.29–1.23(m,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)；HPLC：98.0％。
实施例18：4-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-18)
步骤1：仿照实施例15步骤2的方法，以“4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(cas:18469-52-8，商业购买)”代替“7-氨基庚酸甲酯”与中间体INT-20进行反应，制备中间体INT-27。
步骤2：仿照实施例15步骤3的方法，将INT-27水解得到羧酸中间体INT-28。
步骤3：仿照实施例15步骤4的方法，将羧酸INT-28与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺进行缩合反应，制备中间体INT-29。
步骤4：仿照实施例15步骤5的方法，将INT-29水解制备化合物I-18。白色固体。HRMS(ESI)C23H24N7O4 +[M+H]+计算值：462.1884，实测值：462.1886；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.02(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝3.2Hz,1H),6.33–6.30(m,1H),6.18(s,1H),4.48–4.41(m,2H),2.71(s,3H),2.32(s,3H),2.21(s,3H)；HPLC：96.2％。
实施例19：3-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-19)
采用与实施例15相同的方法，以“3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(cas:17841-68-8，商业购买)”代替“7-氨基庚酸甲酯”进行制备化合物I-19，白色固体。HRMS(ESI)C23H24N7O4 +[M+H]+计算值：462.1884，实测值：462.1891；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),10.00(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝3.2Hz,1H),6.34–6.29(m,1H),6.18(s,1H),4.48–4.41(m,2H),2.71(s,3H),2.32(s,3H),2.21(s,3H)；HPLC：98.7％。
实施例20：4-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)-1-乙基脲基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-20)
采用与实施例15合成化合物I-15相似的方法，以“4-((乙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯”代替“7-氨基庚酸甲酯”，可制备得到化合物I-20。白色固体。HRMS(ESI)C25H28N7O4 +[M+H]+计算值：490.2197，实测值：490.2201；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.61(s,1H),8.10(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝3.2Hz,1H),6.36–6.30(m,1H),6.18(s,1H),4.70(s,2H),3.47(q,J＝6.7Hz,2H),2.72(s,3H),2.37(s,3H),2.22(s,3H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)；HPLC：99.1％。
实施例21：N-(2-氨基苯基)-4-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-21)
采用与实施例6相同的方法，将中间体INT-28与邻苯二胺进行缩合反应，制备化合物I-21。白色固体。HRMS(ESI)C29H29N8O3 +[M+H]+计算值：537.2357，实测值：537.2361；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),9.67(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,2H),7.83(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝3.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.69–6.58(m,1H),6.36–6.29(m,1H),6.18(s,1H),4.54–4.44(m,2H),2.71(s,3H),2.34(s,3H),2.21(s,3H)；HPLC：98.1％。
实施例22：(E)-3-(4-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物I-22)
采用与实施例18相同的方法，以“(E)-3-(4-(氨基甲基)苯基)丙烯酸甲酯(cas：185619-21-0，商业购买获得)”代替“4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯”进行制备化合物I-22，白色固体。HRMS(ESI)C25H26N7O4 +[M+H]+计算值：488.2041，实测值：488.2045；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),10.00(s,1H),9.02(s,1H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝15.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝3.2Hz,1H),6.44(d,J＝15.8Hz,1H),6.34–6.27(m,1H),6.18(s,1H),4.45–4.40(m,2H),2.71(s,3H),2.31(s,3H),2.21(s,3H)；HPLC：99.5％。
实施例23：4-(羟基氨基)-4-丁酰基(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(化合物I-23)
步骤1：将INT-20(70mg，0.18mmol)溶于三氯甲烷(10mL)后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.3mL,0.91mmol)，四氢呋喃(0.3mL)，4-羟基丁酸叔丁酯(58mg，0.36mmol)，回流反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)，得到白色固体INT-30(51mg，收率62％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.12(s,1H),7.19–7.13(m,1H),6.37–6.31(m,1H),6.20(s,1H),4.14(t,J＝6.5Hz,2H),2.73(s,3H),2.38(s,3H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.22(s,3H),1.89–1.78(m,2H),1.41(s,9H)。HRMS(ESI)C23H30N5O5 +[M+H]+计算值：456.2241，实测值：456.2244。
步骤2：将INT-30(51mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(10mL)后，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应12小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状液体INT-31(32mg，收率71％)，无需纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C19H22N5O5 +[M+H]+计算值：400.1615，实测值：400.1616。
步骤3：将INT-31(32mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(46mg，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.48mmol)，室温反应1小时。再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(14mg，0.12mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状液体INT-32(35mg，收率87％)，INT-32无须进一步纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C24H31N6O6 +[M+H]+计算值：499.2300，实测值：499.2301。
步骤4：将INT-32(35mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至0℃后，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，1mL)，室温反应2小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，剩余固体用制备色谱分离纯化，得到白色固体I-23(20mg，收率68％)。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.40(s,1H),8.13(s,1H),7.18(d,J＝3.2Hz,1H),6.36–6.33(m,1H),6.20(s,1H),4.12(t,J＝6.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),2.08(t,J＝7.4Hz,2H),1.88–1.82(m,2H)。HRMS(ESI)C19H23N6O5 +[M+H]+计算值：415.1724，实测值：415.1730；HPLC：96.2％。
实施例24：5-(羟基氨基)-5-戊酰基(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(化合物I-24)
采用与实施例23相似的方法，以“5-羟基戊酸甲酯(cas:14273-92-8，商业购买获得)”代替“4-羟基丁酸叔丁酯”进行制备化合物I-24，白色固体。HRMS(ESI)C20H25N6O5 +[M+H]+计算值：429.1881，实测值：429.1887；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.36(s,1H),8.13(s,1H),7.17(d,J＝3.2Hz,1H),6.36–6.33(m,1H),6.20(s,1H),4.13(t,J＝5.8Hz,2H),2.73(s,3H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),2.01(t,J＝6.8Hz,2H),1.64–1.57(m,4H)；HPLC：97.6％。
实施例25：6-(羟胺)-6-己酰基(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(化合物I-25)
采用与实施例23相似的方法，以“6-羟基己酸甲酯(cas:4547-43-7，商业购买获得)”代替“4-羟基丁酸叔丁酯”进行制备化合物I-25，白色固体。HRMS(ESI)C21H27N6O5 +[M+H]+计算值：443.2037，实测值：443.2040；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.34(s,1H),8.13(s,1H),7.19–7.15(m,1H),6.36–6.32(m,1H),6.20(s,1H),4.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.73(s,3H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.96(t,J＝7.4Hz,2H),1.65–1.49(m,4H),1.37–1.31(m,2H)；HPLC：97.7％。
实施例26：7-(羟胺)-7-庚酰基(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(化合物I-26)
采用与实施例23相似的方法，以“7-羟基庚酸甲酯(cas:14565-11-8，商业购买获得)”代替“4-羟基丁酸叔丁酯”进行制备化合物I-26，白色固体。1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.33(s,1H),8.13(s,1H),7.17(d,J＝3.2Hz,1H),6.34(dd,J＝3.3,1.1Hz,1H),6.19(s,1H),4.12(t,J＝6.6Hz,2H),2.72(s,3H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.95(t,J＝7.4Hz,2H),1.65–1.58(m,2H),1.53–1.48(m,2H),1.38–1.33(m,2H),1.31–1.26(m,2H)。HRMS(ESI)C22H29N6O5 +[M+H]+计算值：457.2194，实测值：457.2201；HPLC：99.5％。
实施例27：4-(((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-27)
步骤1：将INT-1(100mg，0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)后，依次加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(130mg，0.56mmol)和氢化钠(150mg，3.72mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:4)，得到橙黄色固体INT-33(51mg，收率33％)。HRMS(ESI)C23H24N5O3 +[M+H]+计算值：418.1874，实测值：418.1877。
步骤2：将INT-33(51mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(20mL)后，依次加入水(5mL)，氢氧化锂一水合物(25mg，0.6mmol)，室温反应12小时。反应完毕后调节PH至6，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到白色固体INT-34(46mg，收率93％)，无需纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C22H22N5O3 +[M+H]+计算值：404.1717，实测值：404.1720。
步骤3：将INT-34(46mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(63mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.68mmol)，室温反应1小时。再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(20mg，0.17mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状液体INT-35(42mg，收率73％)，无需纯化直接投入下一步反应。HRMS(ESI)C27H31N6O4 +[M+H]+计算值：503.2401，实测值：503.2411。
步骤4：将INT-35(42mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，降温至0℃后，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，1mL)，室温反应2小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，剩余固体用制备色谱分离纯化，得到白色固体I-27(20mg，收率57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.06(d,J＝3.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.27(d,J＝3.2Hz,1H),6.11(s,1H),4.79-4.60(m,2H),2.68(s,3H),2.36(s,3H),2.18(s,3H)。HRMS(ESI)C22H23N6O3 +[M+H]+计算值：419.1826，实测值：419.1831；HPLC：96.8％。
实施例28：N-(2-氨基苯基)-4-(((6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-28)
将INT-34(46mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后，依次加入HATU(63mg，0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.68mmol)，室温反应1小时。再加入邻苯二胺(24mg，0.22mmol)，室温反应12小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体I-28(21mg，收率37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),6.85-6.69(m,2H),6.59(t,J＝7.3Hz,1H),6.31-6.25(m,1H),6.11(s,1H),4.90(s,2H),4.77-4.57(m,2H),2.68(s,3H),2.37(s,3H),2.18(s,3H).HRMS(ESI)C28H28N7O2 +[M+H]+计算值：494.2299，实测值：494.2303；HPLC：95.6％。
实施例29：N1-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)-N6-羟基乙二酰二胺(化合物I-29)
中间体6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-36)参照参考文献：Moorjani等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2008,18,1269-1273的方法合成。
采用与实施例1合成化合物I-1相似的方法，以“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-36)”代替“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-1)”，即可制备化合物I-29。橙黄色固体。HRMS(ESI)C20H24N7O3 +[M+H]+计算值：410.1935，实测值：410.1941；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.36(s,1H),8.82–8.73(m,1H),8.57(s,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.65–7.55(m,1H),6.24(s,1H),2.81(s,3H),2.50–2.47(m,2H),2.25(s,3H),1.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.63–1.50(m,4H)；HPLC：95.3％。
实施例30：7-(3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)脲基)-N-羟基庚酰胺(化合物I-30)
采用与实施例15合成化合物I-15相同的方法，以“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-36)”代替“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-1)”，即可制备化合物I-30。白色固体。HRMS(ESI)C22H29N8O3 +[M+H]+计算值：453.2357，实测值：453.2360；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.96(s,1H),8.79–8.73(m,1H),8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.06(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.64–7.56(m,1H),6.22(s,1H),3.25–3.19(m,2H),2.80(s,3H),2.23(s,3H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.57–1.45(m,4H),1.40–1.34(m,2H),1.32–1.25(m,2H)；HPLC：96.9％。
实施例31：4-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-31)
合成方法参考实施例18，以“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-36)”为原料制备化合物I-31。白色固体。HRMS(ESI)C23H23N8O3 +[M+H]+计算值：459.1888，实测值：459.1890；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),10.16(s,1H),8.73–8.67(m,1H),8.36–8.31(m,1H),8.02(t,J＝7.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61–7.53(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，6.22(s，1H),4.51–4.47(m,2H),2.80(s,3H),2.23(s,3H)；HPLC：95.7％。
实施例32：N-(2-氨基苯基)-4-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-32)
合成方法参考实施例21，以“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-36)”为原料制备化合物I-32。白色固体。HRMS(ESI)C29H28N9O2 +[M+H]+计算值：534.2360，实测值：534.2365；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.22–10.15(m,1H),9.95(s,1H),8.74–8.69(m,1H),8.38–8.33(m,1H),8.07–7.79(m,4H),7.61–7.46(m,3H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.17–7.07(m,1H),7.07–6.96(m,1H),6.96–6.83(m,1H),6.23(s,1H),4.56–1.49(m,2H),2.80(s,3H),2.23(s,3H)；HPLC：95.0％。
实施例33：(E)-3-(4-((3-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物I-33)
合成方法参考实施例22，以“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(吡啶-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-36)”为原料制备化合物I-33。白色固体。HRMS(ESI)C25H25N8O3 +[M+H]+计算值：485.2044，实测值：485.2051；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.73–8.65(m,1H),8.33(d,J＝7.9Hz,1H),8.05–7.98(m,1H),7.87(s,1H),7.59–7.52(m,3H),7.48–7.37(m,3H),6.45(d,J＝15.8Hz,1H),6.22(s,1H),4.49–4.43(m,2H),2.80(s,3H),2.23(s,3H)；HPLC：98.9％。
实施例34：N1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-N6-羟基己二酰二胺(化合物I-34)
采用与实施例1合成化合物I-1相同的方法，以“2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氨基嘧啶(INT-37)”代替“6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)-4-氨基嘧啶(INT-1)”，制备化合物I-34。白色固体。HRMS(ESI)C22H27N6O4 +[M+H]+计算值：439.2088，实测值：439.2090；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),10.35(s,1H),8.47(s,1H),7.67–7.61(m,2H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),6.18(s,1H),3.85(s,3H),2.70(s,3H),2.52–2.51(m,2H),2.21(s,3H),1.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.63–1.48(m,4H)；HPLC：95.1％。
中间体“2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氨基嘧啶(INT-37)”参照参考文献：Zhang等人，Journal of Medicinal Chemistry(2008),51(22),7099-7110的方法合成。
实施例35：7-(3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)脲基)-N-羟基庚酰胺(化合物I-35)
合成方法参考实施例15，以“2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氨基嘧啶(INT-37)”为原料制备化合物I-35。白色固体。HRMS(ESI)C24H32N7O4 +[M+H]+计算值：482.2510，实测值：482.2512；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.02(s,1H),7.70–7.43(m,4H),7.18–7.10(m,1H),6.19(s,1H),3.84(s,3H),3.23–3.18(m,2H),2.73(s,3H),2.21(s,3H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.58–1.52(m,2H),1.51–1.46(m,2H),1.38–1.33(m,2H),1.30–1.25(m,2H)；HPLC：98.7％。
实施例36：4-((3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-36)
合成方法参考实施例18，以“2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氨基嘧啶(INT-37)”为原料制备化合物I-36。白色固体。HRMS(ESI)C25H26N7O4 +[M+H]+计算值：488.2401，实测值：488.2405；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.22(s,1H)，7.79–7.66(m,3H),7.64–7.53(m,2H),7.52–7.39(m,3H),7.18–7.09(m,1H),6.17(s,1H),4.53–4.45(m,2H),3.84(s,3H),2.72(s,3H),2.14(s,3H)；HPLC：98.7％。
实施例37：N-(2-氨基苯基)-4-((3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-37)
合成方法参考实施例21，以“2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氨基嘧啶(INT-37)”为原料制备化合物I-37，白色固体。HRMS(ESI)C31H31N8O3 +[M+H]+计算值：563.2514，实测值：563.2520；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,2H),7.74(s,1H),7.63–7.58(m,2H),7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.17–7.07(m,2H),7.06–6.83(m,2H),6.18(s,1H),4.57–4.52(m,2H),3.85(s,3H),2.73(s,3H),2.17(s,3H)；HPLC：97.9％。
实施例38：(E)-3-(4-((3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物I-38)
合成方法参考实施例22，以“2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氨基嘧啶(INT-37)”为原料制备化合物I-38，白色固体。HRMS(ESI)C27H28N7O4 +[M+H]+计算值：514.2197，实测值：514.2202；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),10.21(s,1H),7.73(s,1H),7.62–7.57(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.41(m,3H),7.17–7.11(m,1H),6.44(d,J＝15.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.51–4.43(m,2H),3.84(s,3H),2.72(s,3H),2.13(s,3H)；HPLC：98.0％。
实施例39：N1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-N6-羟基己二酰二胺(化合物I-39)
合成方法参考实施例1，以“2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氨基嘧啶(INT-38)”替换INT-1作为原料制备化合物I-39。白色固体。HRMS(ESI)C21H26N7O4 +[M+H]+计算值：440.2041，实测值：440.2044；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.36(s,1H),8.85(s,1H),8.56–8.47(m,2H),8.02–7.95(m,1H),6.19(s,1H),3.96(s,3H),2.70(s,3H),2.54–2.50(m,2H),2.21(s,3H),1.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.65–1.50(m,4H)；HPLC：95.0％。
中间体“2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氨基嘧啶(INT-38)”参照参考文献：Zhang等，Journal of Medicinal Chemistry(2008),51(22),7099-7110的方法合成。
实施例40：7-(3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)脲基)-N-羟基庚酰胺(化合物I-40)
合成方法参考实施例15，以“2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氨基嘧啶(INT-38)”作为原料制备化合物I-40。白色固体。HRMS(ESI)C23H31N8O4 +[M+H]+计算值：483.2463，实测值：483.2470；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.10(s,1H),8.83–8.76(m,1H),8.52–8.43(m,1H),7.92(s,1H),7.71(s,1H),6.20(s,1H),3.94(s,3H),3.24–3.18(m,2H),2.72(s,3H),2.22(s,3H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.59–1.52(m,2H),1.51–1.45(m,2H),1.39–1.32(m,2H),1.30–1.24(m,2H)；HPLC：98.2％。
实施例41：4-((3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(化合物I-41)
合成方法参考实施例18，以“2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氨基嘧啶(INT-38)”作为原料制备化合物I-41。白色固体。HRMS(ESI)C24H25N8O4 +[M+H]+计算值：489.1993，实测值：489.1997；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.29(s,1H),8.80–8.76(m,1H),8.50–8.46(m,1H),7.92–7.88(m,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),6.19(s,1H),4.54–4.46(m,2H),3.94(s,3H),2.71(s,3H),2.15(s,3H)；HPLC：96.5％。
实施例42：N-(2-氨基苯基)-4-((3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯甲酰胺(化合物I-42)
合成方法参考实施例21，以“2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氨基嘧啶(INT-38)”作为原料制备化合物I-42。白色固体。HRMS(ESI)C30H30N9O3 +[M+H]+计算值：564.2466，实测值：564.2467；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),9.92(s,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H),8.52–8.45(m,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.94–7.90(m,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.19(s,1H),4.59–4.50(m,2H),3.94(s,3H),2.72(s,3H),2.17(s,3H)；HPLC：97.9％。
实施例43：(E)-3-(4-((3-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)脲基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺(化合物I-43)
合成方法参考实施例22，以“2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-氨基嘧啶(INT-38)”作为原料制备化合物I-43，白色固体。HRMS(ESI)C26H27N8O4 +[M+H]+计算值：515.2150，实测值：515.2149；1H NMR(800MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.82–8.75(m,1H),8.52–8.46(m,1H),7.94–7.87(m,1H),7.80(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.47–7.37(m,3H),6.44(d,J＝15.8Hz,1H),6.18(s,1H),4.52–4.46(m,2H),3.94(s,3H),2.71(s,3H),2.14(s,3H)；HPLC：98.9％。
效果实施例1
1.本发明化合物对A2A受体结合活性的测定
化合物对人源A2A受体结合活性的测试采用基于放射性同位素配体竞争结合实验来进行测定。具体操作方法如下：
(1)将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液。然后用缓冲液稀释至10μM,再用缓冲液3倍梯度稀释，10个浓度点；
(2)用Echo将不同浓度的待测化合物转移到384孔板上，每孔50nL；
(3)配制人源A2A受体细胞膜(RBHA2AM400UA；Perkin Elmer)和小麦胚芽凝集素涂层的硅酸钇SPA珠子(RPNQ0023；Perkin Elmer)的混悬液：(0.0334mg/mL A2A细胞膜,3.33mg/mL SPA珠,0.02mg/mL ADA,实验缓冲液包含1×DPBS,10mM MgCl2,1％DMSO)，室温孵育20分钟；
(4)向每孔中加入20μL 3H SCH58261(ART2128；ARC)的溶液(15nM SCH 58261，实验缓冲液包含1×DPBS,10mM MgCl2,1％DMSO)，1000rmp离心1分钟；
(5)向每孔中加入30μL A2A细胞膜/SPA珠的混悬液，1000rmp离心1分钟后将板密封并置于室温下持续震荡孵育60分钟；
(6)用Microbeta 2(Perkin Elmer)读取CPM值；
(7)用GraphPad Prism 5处理数据，计算IC50值。Ki＝IC50/2
2.化合物对组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC6抑制活性的测定。
具体操作方法如下：
(1)配制实验用缓冲液(50mM Tris PH,0.01％Tween-20,50mM NaCl)；
(2)将待测化合物配成相应10mM浓度的DMSO溶液，然后用DMSO稀释至1mM,再3倍梯度稀释，10个浓度点；
(3)用Echo将不同浓度的待测化合物转移到384孔板(Perkin Elmer,Cat.No.6007279)上，每孔250nL(最终DMSO含量为1％)；
(4)用步骤(1)中的缓冲液配制组蛋白去乙酰化酶的溶液，HDAC1(BPSbioscience,Cat.No.50051)终浓度为4nM；HDAC6(BPS bioscience,Cat.No.50056)终浓度为5nM；
(5)用步骤(1)中的缓冲液配制底物(LGK(Ac)-AMC，Trypsin)的混合溶液，对于HDAC1活性的测定：LGK(Ac)-AMC(吉尔生化)浓度为8μM，Trypsin浓度为0.05μM；
(6)向测试384孔板中每孔加入15μL步骤(4)中所配的酶溶液，对于low control组加入15μL步骤(1)中的缓冲液，1000rmp离心1分钟，而后室温孵育15分钟；
(7)向测试384孔板中每孔加入10μL步骤(5)中所配的酶溶液，1000rmp离心1分钟，而后室温孵育60分钟；
(8)用Synergy MX读取数值(最大激发光：355nm，最大发射光：460nm)；
(9)用GraphPad Prism5处理数据，计算IC50值。
表1.本发明化合物对于A2A受体的结合活性以及对于HDAC1和HDAC6的抑制活性
NT：未测试
*表示对该化合物进行复测后的结果，原因为初次测试化合物的溶解较差溶解不完全导致结果不准确。
从表1可以看出，本发明公布的部分实施例化合物对于A2A和HDAC1两个靶点均具有不同程度的活性，部分化合物对于A2A结合(Ki)和HDAC1酶活性抑制(IC50)均小于10纳摩尔。
3.本发明化合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制活性
化合物对肿瘤细胞增殖抑制的活性测定选用鼠肠癌细胞MC-38和CT-26两种细胞进行测定。
3.1CTG检测方法
(1)细胞铺板
a.配制完全培养基,充分混匀。
b.选择生长状态良好的细胞株。
c.将细胞培养瓶从培养箱中取出，核对瓶上标记的细胞名称，培养基类型及细胞代数。
d.MC-38和CT-26细胞弃去培养基，用胰酶消化，消化完后，用含血清的培养基中和，吹打细胞，使细胞脱落。用移液管将细胞悬液移入离心管中,800-1000rmp离心3-5分钟。
e.吸弃离心管中的细胞上清液，向离心管中加适当体积的培养基,轻柔吹打使细胞重悬均匀。
f.使用Vi-Cell XR细胞计数仪计数，将细胞悬液调至合适浓度。
g.将细胞悬液加入底透壁白的384孔板中，36μL/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于CO2培养箱中过夜。
(2)细胞实验：
a.用DMSO将待测化合物配制成200×，以DMSO将化合物3倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物。
b.细胞种板24小时后，取1μL化合物加到19μL培养基中配成10×的中间板，然后每孔中加入4μL 10×相应化合物，然后在37℃培养箱中孵育72小时。
c.在倒置显微镜下观察细胞形态。
d.将细胞培养板放置室温中平衡30分钟，每孔加入25μL CTG，而后在振板机上混匀10分钟，诱导细胞溶解。
e.将384孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定，而后粘贴白色的底膜于培养板底部，使用Flexstation 3读板(相关设置为：发光,整合时间500ms)。
f.记录分析所得的实验结果，结果如表2所示。
表2.本发明化合物体外抑制肿瘤细胞增殖的活性
从表2可以看出，本发明公布的部分实施例化合物对于MC-38和CT-26两株肿瘤细胞的体外增殖具有不同程度的抑制活性，使用CTG测试方法，部分化合物的IC50小于1微摩尔。
3.2CCK-8检测方法
实验方法：
(1)将细胞消化、计数，配制细胞悬液3.5×104个/ml，96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液；
(2)96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
(3)用培养基稀释药物至所需工作液浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组；
(4)96孔细胞培养板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
(5)将96孔板进行CCK-8染色，λ＝450nm，测定OD值；每孔加入10μL CCK-8，在培养箱继续培养2-3小时；摇床10分钟轻轻地混匀，去除96孔板中气泡；λ＝450nm，酶标仪读出每孔的OD值，计算抑制率。
(6)计算各组别抑制率：
表3.本发明化合物体外抑制肿瘤细胞增殖的活性(NT：未测试。)
从表3可以看出，本发明公布的部分实施例化合物对于MC-38和CT-26两株肿瘤细胞的体外增殖具有不同程度的抑制活性，部分化合物的IC50小于5微摩尔。
Claims (13)
1.一种如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，
其中，
R1为苯基、R1-1取代的苯基、5-10元杂芳基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为苯基、R2-1取代的苯基、5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢、卤素或氰基；
R4为氢或C1-C6烷基；
L为L1-L2，L2与ZBG相连；其中，L1为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；
L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基；其中，“C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、和C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基”中的C1-C10亚烷基与L1相连；
ZBG为
R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6独立地为氢或卤素；
m为1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，其特征在于，
当R1为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2；所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或吡唑基，进一步优选为
和/或，当R1为R1-2取代的5-10元杂芳基时，所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N，杂原子个数优选为1或2；所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基或吡唑基，进一步优选为
和/或，当R2为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数优选为1或2；所述的5-6元杂芳基优选为吡啶基、呋喃基或吡唑基，进一步优选为
和/或，当R2为R2-2取代的5-10元杂芳基时，所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基为5-6元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和5-6元杂芳基中的杂原子优选为N和/或O，杂原子个数优选为1或2；所述的5-6元杂芳基优选为呋喃基、吡唑基或吡啶基，进一步优选为
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当L2为C1-C10亚烷基时，所述的C1-C10亚烷基为C1-C7亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基，进一步优选为亚甲基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基；
和/或，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基中的C1-C10亚烷基为C1-C4亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，进一步优选为亚甲基；
和/或，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基中的C6-C10亚芳基为亚苯基，优选为
和/或，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C1-C10亚烷基为C1-C4亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，进一步优选为亚甲基；
和/或，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C6-C10亚芳基为亚苯基，优选为
和/或，当L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基时，所述的C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基中的C2-C4亚烯基为亚乙烯基，优选为
和/或，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基中的C1-C10亚烷基为C1-C4亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基，进一步优选为亚甲基或亚乙基；
和/或，当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基时，所述的C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基中的C6-C10亚芳基为亚苯基，优选为
和/或，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，进一步优选为甲基；
和/或，当R1-1、R1-2、R2-1和R2-2独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R5为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，进一步优选为甲基或乙基；
和/或，当R6独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
3.如权利要求1或2所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，其特征在于，
R1为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基；
和/或，R2为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；
和/或，R3为氢；
和/或，R4为氢；
和/或，R1-1独立地为C1-C6烷氧基；
和/或，R1-2独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
和/或，R2-2独立地为C1-C6烷基；
和/或，R6为氢；
和/或，当L1为单键时，L2为C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基；
和/或，当L1为-C(＝O)-时，L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基；
和/或，当L1为-C(＝O)NR5-时，L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、或C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基；
和/或，当L1为-C(＝O)O-时，L2为C1-C10亚烷基，优选为C4-C7亚烷基，更进一步优选为亚丁基、亚戊基、亚己基或亚庚基，再更进一步优选为亚正丁基、亚正戊基、亚正己基或亚正庚基；
和/或，当L1为-C(＝O)-或-C(＝O)NR5，L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位，ZBG为
和/或，当L1为-C(＝O)O-，L2为C4-C10亚烷基时，L2为C4-C6亚烷基，ZBG为
和/或，当ZBG为
L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5时，R2不为
4.如权利要求3所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，其特征在于，
R1为
和/或，R2为
和/或，L为
其中a端与ZBG相连。
5.如权利要求1所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，其特征在于，其为以下任一方案：
方案一：
R1为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢；
R4为氢；
L为L1-L2，L2与ZBG相连；其中，L1为单键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；
L2为C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基、C1-C10亚烷基-C6-C10亚芳基-C2-C4亚烯基、或C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基；
ZBG为
R1-1独立地为C1-C6烷氧基；
R1-2独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2-2独立地为C1-C6烷基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为氢；
方案二：
R1为R1-1取代的苯基或R1-2取代的5-10元杂芳基；所述的R1-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R2为5-10元杂芳基或R2-2取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；所述的R2-2取代的5-10元杂芳基中的5-10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4；
R3为氢；
R4为氢；
L为
其中a端与ZBG相连；
ZBG为
R1-1独立地为C1-C6烷氧基；
R1-2独立地为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2-2独立地为C1-C6烷基；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为氢；
方案三：
L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；且当L1为-C(＝O)NR5-，R5为乙基时，L2为亚甲基；
方案四：
当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位；当L1为-C(＝O)O-时，L2为C4-C10亚烷基，优选为C4-C6亚烷基；
方案五：
L1为-C(＝O)-、-C(＝O)NR5-或-C(＝O)O-；且当L1为-C(＝O)NR5-，R5为乙基时，L2为亚甲基；当L2为C1-C10亚烷基-O-C6-C10亚芳基，且C6-C10亚芳基为亚苯基时，所述的C1-C10亚烷基位于ZBG的对位；当L1为-C(＝O)O-时，L2为C4-C10亚烷基，优选为C4-C6亚烷基；ZBG为
6.如权利要求1所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，其特征在于，所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物为如下任一所示的化合物：
7.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，以及至少一种药用辅料。
8.一种如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体、或者如权利要求7所述的药物组合物在制备腺苷A2A受体拮抗剂和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体、或者如权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的“与腺苷A2A受体和/或组蛋白去乙酰化酶HDAC相关的疾病”为癌症或中枢神经系统疾病；所述的癌症可以为头颈部癌症、呼吸系统癌症、消化系统癌症、泌尿系统癌症、骨癌、妇科癌症、血液系统癌症、黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌；所述的中枢神经系统疾病可以为帕金森氏症、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏舞蹈病。
11.一种如权利要求1-6任一项所述的如式I所示的取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其为以下任一方案：
方案一：溶剂中，在酸的作用下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应得到如式I所示的取代嘧啶类化合物即可，
方案二：溶剂中，在缩合剂的作用下，将如式III所示的化合物和如式IV所示的化合物进行如下所示的缩合反应得到如式I所示的取代嘧啶类化合物即可，
其中，R1、R2、R3、R4、L、R6和m同权利要求1-6任一项所定义。
12.一种如式II所示的化合物、如式III所示的化合物或如式IV所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、R4和L同权利要求1-6任一项所定义；R7为C1-C4烷基。
13.如权利要求12所述的如式II所示的化合物、如式III所示的化合物或如式IV所示的化合物，其特征在于，
所述的如式II所示的化合物为
或，所述的如式III所示的化合物为
或，如式IV所示的化合物为
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020101680883 | 2020-03-11 | ||
| CN202010168088 | 2020-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113387938A true CN113387938A (zh) | 2021-09-14 |
| CN113387938B CN113387938B (zh) | 2023-08-18 |
Family
ID=77617404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110257533.8A Active CN113387938B (zh) | 2020-03-11 | 2021-03-09 | 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113387938B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105958A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-03-01 | 郑州大学第一附属医院 | 一组含羟肟酸的2-苯氨基嘧啶类衍生物及其应用 |
| CN115010658A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-09-06 | 南方医科大学 | 一种化合物及其制备方法与应用 |
| CN115466245A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-12-13 | 深圳大学 | 一种嘧啶联吡啶的异羟肟酸类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN116082246A (zh) * | 2022-12-31 | 2023-05-09 | 长沙泽达医药科技有限公司 | 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法 |
| WO2023185752A1 (zh) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | 上海科技大学 | 三唑酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009125870A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers. |
| WO2012052390A1 (en) * | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase jmjd3 |
-
2021
- 2021-03-09 CN CN202110257533.8A patent/CN113387938B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009125870A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers. |
| WO2012052390A1 (en) * | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase jmjd3 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XIAOHU ZHANG,等: "Synthesis of N-pyrimidinyl-2-phenoxyacetamides as adenosine A2A receptor antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114105958A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-03-01 | 郑州大学第一附属医院 | 一组含羟肟酸的2-苯氨基嘧啶类衍生物及其应用 |
| CN114105958B (zh) * | 2021-12-03 | 2022-11-22 | 郑州大学第一附属医院 | 一组含羟肟酸的2-苯氨基嘧啶类衍生物及其应用 |
| WO2023185752A1 (zh) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | 上海科技大学 | 三唑酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| CN115010658A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-09-06 | 南方医科大学 | 一种化合物及其制备方法与应用 |
| CN115466245A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-12-13 | 深圳大学 | 一种嘧啶联吡啶的异羟肟酸类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN115466245B (zh) * | 2022-06-29 | 2024-04-16 | 深圳大学 | 一种嘧啶联吡啶的异羟肟酸类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN116082246A (zh) * | 2022-12-31 | 2023-05-09 | 长沙泽达医药科技有限公司 | 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法 |
| CN116082246B (zh) * | 2022-12-31 | 2023-11-21 | 长沙泽达医药科技有限公司 | 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113387938B (zh) | 2023-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113387938B (zh) | 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用 | |
| CN110088099B (zh) | 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法 | |
| CN105315285B (zh) | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 | |
| CN107428758B (zh) | 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| CN114555586B (zh) | Krasg12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
| TW201718592A (zh) | 新穎吡唑并［3,4-d］嘧啶化合物或其鹽 | |
| JP2007522142A (ja) | Ｉｋｋ３に対して活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体 | |
| JP2023036991A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法 | |
| JP2024038447A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 | |
| JP5518088B2 (ja) | 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト | |
| CN111205291B (zh) | 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 | |
| EP2687518B1 (en) | Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound | |
| WO2019242689A1 (zh) | 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
| JP7190755B2 (ja) | オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用 | |
| FR2933701A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN109666022B (zh) | 三氮唑衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN111205244B (zh) | 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 | |
| CN106488918B (zh) | 三唑并嘧啶酮或三唑并吡啶酮衍生物及其用途 | |
| WO2022037365A1 (zh) | 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂 | |
| WO2022005961A1 (en) | Prpk inhibitors | |
| CN107793360B (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用 | |
| WO2019170086A1 (zh) | 一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用 | |
| US20200399285A1 (en) | Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof | |
| CN116589464A (zh) | 嘧啶并环类化合物、其制备方法和应用 | |
| WO2022166990A1 (zh) | 用于抗肿瘤的药物组合 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |