CN116082246A - 一种乙撑硫脲衍生物的合成方法 - Google Patents

一种乙撑硫脲衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种乙撑硫脲衍生物的合成方法，包括步骤：(1)使2‑氟‑4‑氨基苯甲酸与环丁酮在氰化物存在下反应，得到氨基氰中间体；(2)使氨基氰中间体与3‑三氟甲基‑4氰基苯胺和硫光气反应，或者与3‑三氟甲基‑4氰基苯基硫代异氰酸酯反应，得到二氮杂螺辛烷第一中间体；(3)使该二氮杂螺辛烷第一中间体与O‑(四氢吡喃‑2‑基)羟胺反应，得到二氮杂螺辛烷第二中间体；(4)使二氮杂螺辛烷第二中间体在酸性环境水解，得到所述乙撑硫脲衍生物。本发明之的合成方法，路线短，收率高，后处理纯化无柱层析纯化操作，适于工业放大生产。

Description

一种乙撑硫脲衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种治疗前列腺癌药物的合成方法。
背景技术
前列腺癌(PCa)是西方世界男性癌症死亡的第二大主要病因，前列腺癌常由雄激素过量引发，临床上虽可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法(ADT)达到这一目的，但会有大约65％的PCa患者会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，治疗方法有限也是临床上面临的主要挑战。
雄激素受体拮抗剂(ARAntagonist)是治疗前列腺癌的主要化学药物，已被批准临床使用的雄激素受体拮抗剂(ARAntagonist)(如比卡鲁胺、恩杂鲁胺、apalutamide)在临床治疗应用上可以减慢前列腺癌的发展，其作用为直接阻止睾硐或双氢睾酮(DHT)与雄激素受体结合，从而阻断雄激素的生理作用。不过，上述这几个药物直接杀死前列腺癌细胞的能力不显著，细胞生物学实验中，其IC50在10uM以上。
申请人在先公开的CN108976171A涉及一种乙撑硫脲衍生物——4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺(代号为ZT108)，其结构式如下：
Figure BDA0004032887710000011
化合物ZT108是一个具有AR拮抗和HDAC抑制活性的双靶点抑制剂，它抑制雄激素诱导的VCaP细胞增殖能力强于恩杂鲁胺和SAHA，ZT108能更有效地抑制前列腺癌细胞而非癌HEK293细胞的增殖，这表明ZT108在治疗PCa和CRPC方面具有更好的潜力。
CN108976171A也公开了ZT108的一种合成方法，以2-氟-4-氨基苯甲酸1为原料首先与甲醇和氯化亚砜经酯化反应得到2-氟-4-氨基苯甲酸甲酯2，然后与环丁酮和KCN经Strecker反应得到4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸甲酯3，化合物3与3-三氟甲基-4氰基苯胺和硫光气环合制得4-7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯4，随后中间体4水解，最后在CDI存在下与盐酸羟胺缩合反应得到ZT108。该合成路线如下所示：
Figure BDA0004032887710000021
上述合成路线有如下缺点：(1)第三步环合反应收率较低(30.2％)，得到的中间体4需柱层析纯化才能得到纯品。(2)最后一步反应复杂，收率只有30.3％，产物与原料理化性质接近，不能通过重结晶而需要柱层析纯化才能得到终品ZT108。总收率以2-氟-4-氨基苯甲酸计算为7.9％，因此这条路线合成成本较高，中间体和目标物需要柱层析纯化，因此不适合于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种合成路线简洁，成本低且适合于工业生产的ZT108的合成方法。
本发明的合成方法包括以下步骤：
(1)使2-氟-4-氨基苯甲酸与环丁酮在氰化物存在下反应，得到氨基氰中间体；
(2)使氨基氰中间体与3-三氟甲基-4氰基苯胺和硫光气反应，得到二氮杂螺辛烷第一中间体；
(3)使该二氮杂螺辛烷第一中间体与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺反应，得到二氮杂螺辛烷第二中间体；
(4)使二氮杂螺辛烷第二中间体在酸性环境水解，得到所述式I化合物。
本发明之的合成方法，路线短，收率高，后处理纯化无柱层析纯化操作，适于工业放大生产。
具体实施方式
根据本发明，提供以下合成路线：
Figure BDA0004032887710000031
第一步反应的典型实施方式中，将2-氟-4-氨基苯甲酸与环丁酮和氰化物混合溶于醋酸，升温至60至100℃，搅拌反应，反应完毕加入水，有机溶剂萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂得到化合物6。所述氰化物为氰化钠、氰化钾或者三甲基氰硅烷。三种反应物的摩尔比优选在1∶1.3-1.8∶1.3-1.8之间。
化合物6的结构式如下：
Figure BDA0004032887710000032
第二步反应中，将化合物6和3-三氟甲基-4氰基苯胺溶于有机溶剂，往此溶液滴入硫光气，升温至50-90℃下反应，三种反应物的摩尔比优选为1∶1.1-1.3∶1.1-1.5。反应完毕冷却至室温后加入盐酸，回流搅拌，冷却至室温后，加入水后搅拌，将析出的固体过滤干燥，所得固体通过重结晶纯化，得化合物5。
也可由化合物6与3-三氟甲基-4氰基苯基硫代异氰酸酯反应制备化合物5在，将二者中有机溶剂中直接加热即可，反应温度在50-90℃之间。
本步骤使用的有机溶剂可以为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或其混合溶剂。重结晶溶剂选自乙醚、丙酮、乙酸乙酯、正己烷或它们的混合物。化合物5的结构式如下：
Figure BDA0004032887710000041
第三步中，将化合物5与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺(NH2OTHP)混合溶于有机溶剂中，然后加入缩合剂和0-1.5当量有机碱，或先让化合物5与缩合剂反应然后加入NH2OTHP，反应完毕加水淬灭，萃取，干燥后减压抽除溶剂得到化合物7。本步骤中，有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或其混合溶剂。缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基异脲四氟化硼(TBTU)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的一种。这里的有机碱为三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种。化合物7的结构式如下：
Figure BDA0004032887710000042
第四步反应中，将化合物7溶于醇中，冰浴冷却下加入无机酸溶液，室温搅拌反应2-24h，将析出的白色固体过滤，干燥后用有机溶剂打浆得到目标化合物ZT108。所述无机酸为盐酸、硫酸和磷酸。打浆用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和乙酸乙酯。
本发明有以下有益效果：本发明较之以往ZT108的合成路线减少了一步，总收率以2-氟-4-氨基苯甲酸计算为23.1％，提高了15.2个百分点，收率明显提高，成本也大大降低，而且整个合成路线中没有柱层析纯化操作，适于工业化生产。除了上述所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其他的目的、特点和优点。
下面将结合实施例，对本发明作进一步详细的说明，但是本发明可以有权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1
(1)4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸(化合物6)的合成
在250mL双口烧瓶中加入2-氟-4-氨基苯甲酸(20.0g，0.129mol)、环丁酮(14.4g，0.206mol)、氰化钾(12.6g，0.194mmol)和200mL醋酸，升温至80℃反应12h，反应完毕后往反应液中加入2000mL水，乙酸乙酯(300×3mL)萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压抽除溶剂得到27.0g化合物6，收率89.4％。m.p.191-194℃；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ12.52(s,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.59(s,1H),6.47–6.32(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),6.3(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),5.11(s,1H),2.79–2.74(m,2H),2.40–2.34(m,2H),2.12–2.05(m,2H).
(2)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物5)的合成
往250mL双口烧瓶中加入化合物6(18.88g，80.6mmol)、3-三氟甲基-4氰基苯胺(17.94g，96.4mmol)和160mLN,N-二甲基乙酰胺，待搅拌溶解后滴入硫光气(10.4mL，120.96mmol)，升温至70℃下反应24h，冷却至室温后加入80mL甲醇、20mL浓盐酸和80mL水，回流搅拌2h，冷却至室温后，加入1200ml水，搅拌30min后有棕色固体析出，过滤干燥，将干燥后固体用120ml丙酮打浆，过滤，干燥得淡黄色固体12.04g，收率32.2％。m.p.>230℃；1HNMR(500MHz，DMSO):δ13.55(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(s,1H)，8.09(t,J＝8.15Hz,1H),8.06(d,J＝8.15Hz,1H),2.63-2.61(m,2H),2.47-2.44(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.58-1.56(m,1H).
(3)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-5-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(化合物7)的合成.
在250mL双口烧瓶中依次加入化合物5(12.00g，25.92mmol)、BOP试剂(12.6g，28.49mmol)和NH2OTHP(3.34g，28.52mmol)，氮气保护下注入110mL DMF和DIPEA(9.0mL，51.84mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜，反应完毕加入500ml水，乙酸乙酯(180×3mL)萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压抽除溶剂，得到13.88g化合物7，淡黄色固体，收率95.2％。m.p.172-175℃；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.36(d,J＝10.2Hz,1H),8.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝10.9Hz,1H),5.12(s,1H),4.02(t,J＝9.6Hz,1H),3.68(d,J＝10.8Hz,1H),2.72-2.68(m,2H),2.56-2.49(m,2H),2.30-2.22(m,1H),1.94-1.87(m,3H),1.71-1.63(m,4H).
(4)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺(ZT108)的合成
将化合物7(13.8g，24.5mmol)溶解在175mL甲醇中、冰浴冷却下往此混合液加入47mL 4mol/L盐酸水溶液，将此混合液在室温搅拌反应6h，可以观察到白色固体析出，再将其过滤干燥，固体用70ml乙醇打浆，得到9.87g化合物ZT108，白色固体，收率84.2％，HPLC纯度99.5％。m.p.211-214℃；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.19(s,1H),9.38(d,J＝1.25Hz,1H),8.39(d,J＝8.25Hz,1H),8.24(s,1H),8.1(d,J＝8.25Hz,1H),7.8(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),2.66-2.62(m,2H),2.49-2.43(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.61-1.53(m,1H).
实施例2
(1)4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸6的合成
在250mL双口烧瓶中加入2-氟-4-氨基苯甲酸(20.0g，0.129mol)、环丁酮(14.4g，0.206mmol)、三甲基氰硅烷(38.3g，0.387mmol)和200mL醋酸，升温至70℃反应12h，TLC监控反应(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，反应完毕后往反应液中加入2000mL水，乙酸乙酯(300×3mL)萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压抽除溶剂得到26.1g化合物6，收率86.4％。本步骤使用了不同的氰化物三甲基氰硅烷，收率低于实施例1。
(2)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸5的合成
往250mL双口烧瓶中加入化合物6(9.44g，40.3mmol)、3-三氟甲基-4氰基苯胺(8.97g，48.2mmol)和80mLN,N-二甲基甲酰胺，待搅拌溶解后滴入硫光气(5.2mL，60.5mmol)，升温至70℃下反应24h，冷却至室温后加入40mL甲醇、10mL浓盐酸和40mL水，回流搅拌2h，冷却至室温后，加入600ml水后搅拌30min有棕色固体析出，过滤干燥，将干燥后固体用60ml乙酸乙酯和正己烷(V:V 2:1)打浆，过滤干燥得5.27g化合物5，淡黄色粉末，收率28.2％。本实施例使用了不同的反应溶剂和打浆溶剂，收率低于实施例1。
(3)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-5-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺(化合物7)的合成
氮气保护下250mL双口烧瓶中依次加入化合物5(13.00g，28.1mmol)、NH2OTHP(3.62g，30.90mmol)、6.38g DCC(30.92mmol)和干燥的二氯甲烷120mL，反应混合物在室温下搅拌过夜，将所得固体过滤，滤液加入600ml水，分出的有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压抽除溶剂，粗品用石油醚浸泡，抽滤得到14.85化合物7，淡黄色固体，收率93.9％，本步骤使用了不同的缩合剂。
(4)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺(ZT108)的合成
将化合物7(1.58g，2.81mmol)溶解在20mL甲醇中、在冰浴中冷却，往此混合液加入2mL4 mol/L盐酸水溶液，将此混合液在室温搅拌反应6h，将所得白色固体减压抽滤，干燥，所得固体用10ml甲醇打浆，得到1.01g化合物ZT108，白色固体，收率75.1％。本步骤使用甲醇打浆，收率显著低于实施例1。
实施例3
(1)4-((1-氰基环丁基)氨基)-2-氟苯甲酸6的合成
在100mL双口烧瓶中加入2-氟-4-氨基苯甲酸(2.00g，12.9mmol)、环丁酮(1.44g，20.6mmol)、氰化钾(1.26g，19.38mmol)和20mL醋酸，升温至80℃反应12h，反应完毕后往反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(30×3mL)萃取，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压抽除溶剂得到2.65g化合物6，收率87.7％。
(2)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸(化合物5)的合成
往50mL双口烧瓶中加入化合物6(0.944g，4.03mmol)、3-三氟甲基-4氰基苯基硫代异氰酸酯(1.10g，4.82mmol)、8mL DMSO和2mL乙酸乙酯，升温至80℃，搅拌反应24h后冷却至室温，加入4mL甲醇、1mL浓盐酸和4mL水，回流搅拌2h，冷却至室温后，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(20×3mL)，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，所得油状物加入10mL乙醚搅拌，将析出的固体过滤，干燥得395.91mg化合物5，淡黄色固体，收率21.2％。由于使用反应物3-三氟甲基-4氰基苯基硫代异氰酸酯，收率远低于实例1
(3)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-thioxo-5,7-二氮杂螺[3.4]辛基-5-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺7的合成.
在25mL双口烧瓶中依次加入化合物5(181.0mg，0.39mmol)、CDI(97.5mg，0.60mmol)和3mLTHF，在30℃下搅拌10h后，加入NH2OTHP(58.58mg，0.5mmol)后在25℃下反应10h，TLC监控反应(乙酸乙酯:石油醚:甲醇＝20:5:2)，反应完毕后加10mL水，乙酸乙酯(10×3mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，残余物经硅胶柱层析色谱纯化，得化合物7，203.0mg，淡黄色固体，收率92.5％。
(4)4-(7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺ZT108的合成
将化合物7(200.0mg，0.356mmol)溶于2mL甲醇，冰浴下加入1mL1 mol/LHCl甲醇溶液中、室温搅拌反应6h，将析出的白色固体抽滤，干燥，得到136.9mg ZT108，收率80.4％。本发明使用了HCl甲醇溶液，收率较低。

Claims (10)

1.一种乙撑硫脲衍生物合成方法，该衍生物具有式I结构，该方法包括以下步骤：
Figure FDA0004032887700000011
(1)使2-氟-4-氨基苯甲酸与环丁酮在氰化物存在下反应，得到氨基氰中间体；
(2)使氨基氰中间体与3-三氟甲基-4氰基苯胺和硫光气反应，或者与3-三氟甲基-4氰基苯基硫代异氰酸酯反应，得到二氮杂螺辛烷第一中间体；
(3)使该二氮杂螺辛烷第一中间体与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺反应，得到二氮杂螺辛烷第二中间体；
(4)使二氮杂螺辛烷第二中间体在酸性环境水解，得到所述乙撑硫脲衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氰化物为氰化钠、氰化钾或者三甲基氰硅烷，优选地，2-氟-4-氨基苯甲酸、环丁酮与氰化物的摩尔比在1∶1.3-1.8∶1.3-1.8之间。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将氨基氰中间体和3-三氟甲基-4氰基苯胺溶于有机溶剂，往此溶液滴入硫光气，三种反应物的摩尔比优选为1∶1.1-1.3∶1.1-1.5，反应温度为50-90℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，将所述氨基氰中间体与3-三氟甲基-4氰基苯基硫代异氰酸酯在有机溶剂中反应制备二氮杂螺辛烷第一中间体，摩尔比为1∶1.0-1.2，反应温度在50-90℃之间。
5.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，有机溶剂可以为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯或其混合溶剂。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中重结晶溶剂选自乙醚、丙酮、乙酸乙酯、正己烷或它们的混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，将二氮杂螺辛烷第一中间体与O-(四氢吡喃-2-基)羟胺和缩合剂在有机溶剂中，室温下反应5-20h。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，加入0.5-1.5当量有机碱，有机碱为三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，将二氮杂螺辛烷第一中间体与缩合剂反应，然后加入O-(四氢吡喃-2-基)羟胺继续反应，得到二氮杂螺辛烷第二中间体。
10.如权利要求7或9所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或其混合溶剂，
优选地，所述缩合剂为六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基异脲四氟化硼(TBTU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的一种。
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