MX2015004764A - Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida. - Google Patents
Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida.Info
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Abstract
Compuestos que son útiles en la síntesis de derivados de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida.
Description
COMPUESTOS ÚTILES EN LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE
BENZAMIDA
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se refiere a compuestos novedosos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los compuestos de benzamida se han implicado como intermediarios para la síntesis de muchos fármacos terapéuticos farmacéuticos. Por ejemplo, 2-amino-4,6-diraetoxibenzamida se informó como un intermedio en la patente estadounidense n.° 3,966,965 en la síntesis de derivados de ácido oxámico para la prevención de hipersensibilidad en reacciones alérgicas. Solicitudes de patente más recientes describen este compuesto como un intermedio valioso con rumbo a nuevos agentes cardiovasculares (US2008/0188467 y W02008/92231 concedidas a Resverlogix Corp).
2-amino-4,6-dimetoxibenzamida se puede preparar a partir de anhídrido 4,6-dimetoxiisatoico. El anhídrido 4,6-dimetoxiisatoico se puede preparar por una reacción de ácido 4,6-dimetoxiantranílico con fosgeno (patente estadounidense n.° 4,191,840 y Org. Synth. 1947, 27, 45). De manera alternativa, para preparar 2 -amino-4,6-dimetoxibenzamida, 3,5-dimetoxianilina se puede convertir en su sal de clorhidrato, luego de lo cual la sal se hace reaccionar con
REF.:255971
cloruro de oxalilo para dar 4,6-dimetoxiisatina. La isatina se puede convertir luego en el compuesto diana mediante un intermedio de carboxilo inestable por reacción con hidróxido de sodio y peróxido de hidrógeno seguido de un acoplamiento mediado por EDCl/HOBt para formar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (WO2008/92231).
Los métodos conocidos anteriormente para la síntesis de compuestos y derivados de benzamida con frecuencia implicaban intermediarios inestables, procesos ineficaces y, en algunos casos, una gran cantidad de pasos, que resulta en menores rendimientos y mayores costos de fabricación. Por lo tanto, existe una necesidad irresoluta de métodos para hacer compuestos y derivados de benzamida que sean eficaces, no requieran el uso de reactivos exóticos o inestables, usen reactivos de bajo costo y proporcionen procesos ambientalmente racionalizados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos novedosos que son útiles en un método para sintetizar compuestos de benzamida. En un aspecto, la invención proporciona un método para hacer compuestos de benzamida que usan reactivos de bajo costo. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para la síntesis de compuestos de benzamida que comprenden menos pasos de reacción y/o más eficaces, menores aislamientos, mayores rendimientos y mejor pureza.
Estos y otros rasgos de la invención serán evidentes a partir de la descripción, figuras y reivindicaciones adjuntas que siguen.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan a partir de compuestos de Fórmula I:
Fórmula I
donde:
R1 se selecciona de Br y CN;
R2 se selecciona de H y Br;
R3 se selecciona
donde
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCI2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de 0 y S;
con la condición de que:
cuando R1 es Br y R2 es H, entonces R no es CH3;
cuando R1 es CN entonces R2 es H; y
X
cuando R es Br entonces R3 es ^A^R1 .
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de Fórmula I-A:
Fórmula I-A
donde:
R se selecciona de H, CF3 , CF2H, CFH2 CC13 , CC12H, CC1H2, CBr3 , CBr2H, y CBrH2 ; y
X se selecciona de O y S.
En otra modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de Fórmula I-B
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En otras modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de Fórmula I-C:
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En una modalidad específica, el compuesto de la presente invención es
(2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo).
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-A, donde X es oxígeno.
En otras modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-B, donde X es oxígeno.
En otras modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-C, donde X es oxígeno.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-A, donde R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CCl2H, y CC1H2.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-B, donde R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, y CC1H2.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de fórmula I-C, donde R se
selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, y CC1H2.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos útiles en la síntesis de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se producen por los siguientes metodos:
(i) proteger 3,5-dimetoxianilina con un agente protector para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida,
(ii) halogenar la 3,5-dimetoxianilina protegida con un agente halogenante para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada,
(iii) cianar la 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada con un agente cianante para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida cianada,
(iv) desproteger la 3,5-dimetoxianilina protegida cianada para formar una 3,5-dimetoxianilina cianada,
(v) cristalizar la 3,5-dimetoxianilina cianada, y
(vi) hidratar la 3,5-dimetoxianilina cianada para formar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
Dependiendo del compuesto de partida y el compuesto de benzamida deseado a ser sintetizado, puede ser necesario proteger determinados grupos funcionales. Un experto en la téenica puede usar cualquier método conocido para proteger determinados grupos funcionales de reacción indeseada durante
los pasos de halogenación, cianación y/o hidratación.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención se seleccionan de:
2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [A]
2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [B],
2-ciano-3,5-dimetoxitrifuoroacetanilida [C], y
2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D].
En un ejemplo, la síntesis de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida comprende proteger 3,5-dimetoxianilina con al menos un agente protector para formar un compuesto de anilina protegida. El paso de protección comprende reaccionar 3,5-dimetoxianilina con un agente de protección tal como anhídrido trifluoroacético usando trietilamina en tolueno para formar un compuesto de anilina protegida o en este ejemplo 3,5-dimetoxianilina forma 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. En una modalidad, una solución que comprende el tolueno se lleva directamente al siguiente paso - el paso de halogenación - luego de lavados acuosos. En otra modalidad, una solución que comprende el tolueno se lleva directamente al siguiente paso - el paso de halogenación - sin lavados acuosos.
De manera alternativa, un experto en la téenica puede retirar, reducir o aumentar la cantidad de tolueno y/u otros intermediarios y/o retirar agua antes de halogenar el compuesto tal como, por ejemplo, remoción de agua mediante destilación azeotrópica de tolueno y agua. Pese a que una modalidad de un grupo protector en este ejemplo es trifluoroacetilo para proteger el grupo funcional NH2 del compuesto de anilina, también se pueden usar otros grupos protectores tales como acetilo, varios monohaloacetilos, dihaloacetilos y trihaloacetilos. Se ha descubierto que el grupo protector de trifluoroacetilo da como resultado una
mejor selectividad durante el paso de proceso de halogenación sobre el grupo protector de acetilo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-A:
Fórmula I-A
donde:
R se selecciona de H, CF3 , CF2H, CFH2 , CC13 CC12H, CC1H2 , CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y
X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-B:
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H,
CC1H2 CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I-C
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, el compuesto de la invención se selecciona de:
2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, y
2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-A:
Fórmula I-A
donde:
R se selecciona de H, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, CC1H2,
CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y
X es O.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-B:
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de H, CH3/ CF3, CF2H, CFH2, CCl3 CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X es O.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-C:
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CCI2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X es O.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-A
Fórmula I-A
donde :
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2/ CCl3; CC12H, y CC1H2; y X se selecciona de O y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-B:
Fórmula I-B
donde:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC12H, y CC1H2; y X se selecciona de 0 y S.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la Fórmula I-C:
Fórmula I-C
donde:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, y CC1H2; y X se selecciona de 0 y S.
Los siguientes ejemplos se presentan con fines ilustrativos y no pretenden imponer limitaciones al alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1
3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida
A un matraz revestido de 2-L se le cargó 3,5-dimetoxianilina (120 g), tolueno (1335 g), y trietilamina (87 g). La mezcla se agitó a 18-20 °C hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se agregó anhídrido trifluoroacético (185 g) durante al menos 1 h, manteniendo una temperatura de reacción de 18-25°C. La reacción se agitó durante al menos 1 h y luego se verificó por HPLC si la reacción se había completado. Se cargó agua (250 g) al lote y la reacción se calentó hasta 40-45 °C y se agitó durante al menos 10 min. La agitación se detuvo y las fases se separaron. La fase acuosa inferior se retiró y se cargó agua (250 g) a la capa de producto de tolueno. El lote se agitó a 40-45 °C durante al menos 10 min y las fases se separaron retirando la fase acuosa inferior. La solución de tolueno del producto 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida se enfrió luego por debajo de 0 °C en preparación del paso de bromo-3,5-
dimetoxitrifluoroacetanilida del proceso, 1H-NMR (Acetona- d6) d 10,10 (br s, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 2 H) , 6 , 38 (m, 1H) 3,77 (s, 6H). GC-MS: 249,15.
EJEMPLO 2
A
2-bromo-3 , 5-dimetoxitrif luoroacetanilida [A]
La solución de tolueno de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida contenida en un matraz revestido de 2-L se enfrió hasta -5 a 0°C. Se cargó sólido N-bromosuccinimida (145 g) a la suspensión de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida fría en porciones de 5-10 g durante el transcurso de al menos 1 h. Una temperatura menor que 0 °C se mantuvo durante la adición. Al completarse la adición, se dejó que el lote se calentara hasta 15-23 °C y se agitó durante al menos 1 h. Se monitoreó que la reacción se había completado por HPLC. Cuando la reacción se completó, se cargó agua (235 g) al lote y la reacción se calentó a 35-45 °C y se mantuvo durante al menos 10 min. La agitación se detuvo y las fases se dejaron separar. La fase acuosa inferior se retiró y se cargó agua (235 g) a la solución de tolueno de bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. El lote se
agitó a 35-45 °C durante al menos 10 min y las fases se separaron retirando la fase acuosa inferior. La solución de tolueno de 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida se transfirió a un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 2-L equipado con un aparato de destilación y un manto de calentamiento. La solución se calentó hasta reflujo y se destiló tolueno hasta que se obtuvo una temperatura de pote de 125-140 °C. El lote se enfrió a menos que 80°C bajo nitrógeno y se cargó N,N'-dimetilformamida (DMF; 1215 g) en el pote. El lote se agitó y enfrió a menos que 80 °C. Esta solución se usó en el paso de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo del proceso. 1H NMR (acetona-de) 5 9,69 (br S, 1H), 7,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (S, 3H); 13C NMR (acetona-d6) d 161,2,
158,2, 156,0 (q, J = 37,3 Hz), 138,2, 117,0 (q, J = 288 Hz)
104,1, 99,2, 98,6, 57,0, 56,2.
B
2 , 4 -dibromo-3 , 5-dimetoxitrif luoroacetanilida [B]
El Compuesto B se puede aislar como un subproducto útil de la síntesis del compuesto A mediante, por ejemplo, cromatografía. GC-MS m/z 407,00 (m), 328 (m-Br).
EJEMPLO 3
c
2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [C]
A la solución de 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida/DMF en un matraz de fondo redondo de 2-L se cargaron 89 g de cianuro de cobre (CuCN). El lote se calentó hasta 98-120°C y se mantuvo por 1 menos 6 h. Se verificó que la reacción se había completado usando análisis HPLC. Tras completarse, la reacción se enfrió a menos que 60 °C y se aplicó vacío al recipiente y se destiló DMF. La destilación se continuó a un volumen de pote de aproximadamente 570 m-L. El residuo del pote se enfrió a menos que 40 °C. *H NMR (DMS0-ds) d 11,63 (br s, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (s, 3H). GC-MS: 274,15 (m).
2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D]
A un matraz revestido de 2-L separado se le cargó agua (1065 g) y etilendiamina (390 g). La solución acuosa se calentó hasta 50-55 °C y se mantuvo. El residuo de pote de 2-
ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida/DMF del paso anterior se cargó a la mezcla acuosa durante al menos 15 min. La solución de reacción se agitó a 50-55°C durante al menos 2 h. Se realizó un análisis para verificar que se había completado la reacción usando HPLC. Al completarse la reacción el lote se ajustó a 35-37°C y se mantuvo para formación de suspensión. La suspensión resultante se enfrió lentamente hasta 5-15°C durante al menos 2 h. El lote se mantuvo a 5-15°C durante 2 h y luego el producto 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrílo se aisló por filtración. La torta de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo se lavó con agua para retirar el licor madre. La torta húmeda final se secó y analizó por HPLC. El proceso produjo 123 gramos de producto 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D] en un rendimiento de 88% a partir de la 3,5-dimetoxianilina de partida. XH NMR (acetona- de) d 6,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,9, 1H), 5,44 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); 13C NMR (acetona-ds) d 166,0, 164,1, 154,5, 116,3, 92,3, 88,8, 79,8, 26,2, 55,8. GC-MS: 178,15 (m).
Recristalización de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D].
A un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 1-L se cargó 2-amino-4 ,6-dimetoxibenzonitrilo (90 g) y alcohol isopropílico (720 mL). El matraz se equipó con un condensador y un manto de calentamiento. Se agregó carbono (1,8 g) a la mezcla en agitación y el lote se calentó hasta reflujo (82-
83°C) . El lote se mantuvo durante 1 h a reflujo y luego se enfrió hasta 75-77°C y se mantuvo por al menos 6 h. Luego el carbono se filtró y el filtrado se recogió en un matraz de fondo redondo de cuatro bocas y 1-L limpio. El filtrado se enfrió lentamente hasta 60-62°C y se mantuvo hasta que ocurrió la cristalización. La suspensión resultante se enfrió lentamente hasta 0-5°C durante al menos 2 h. El lote se mantuvo a 0-5 °C durante al menos 0,5 h y se filtró para cosechar el producto. La torta de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo se lavó con alcohol isopropílico y se secó en un horno de vació a 50°C y 22 pulgadas de Hg de vacío. El proceso produjo 83,8 g de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo purificado (84% de rendimiento). [D].
Salvo que se indique expresamente de otra manera, los términos "un/a" o "uno/a" tal como se utilizan en la presente, si se utilizan, no pretenden limitarse a un único elemento al cual hace referencia el término y no debe considerarse que la descripción o una reivindicación se limiten a este. Por el contrario, los términos "un/a" o
"uno/a" tal como se utilizan en la presente, si se utilizan, pretenden abarcar uno o más de tales elementos, salvo que el texto indique expresamente lo contrario.
Toda patente u otra publicación o documento publicado al que se hace referencia en cualquier parte de la presente descripción se incorpora en total en la presente descripción
mediante esta referencia, como si se estableciera en su totalidad en la presente.
La presente invención es susceptible a variación considerable dentro del espíritu y alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula I: Fórmula I caracterizado porque: R1 se selecciona de Br y CN; R2 se selecciona de H y Br; R3 se selecciona donde R se selecciona de H, CH3, CF3 CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1Hz , CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y X se selecciona de O y S; con la condición de que: cuando R1 es Br y R2 es H, entonces R no es CH3; cuando R1 es CN entonces R2 es H; y X cuando R1 es Br entonces R3 es L R..
2. Un compuesto de conformidad con la Fórmula I-A: Fórmula I-A caracterizado porque: R se selecciona de H, CF3 , CF2H, CFH2 , CC13 , CC12H, CC1H2 , CBr3 , CBr2H , y CBrH2 ; y X se selecciona de O y S.
3. Un compuesto de conformidad con la Fórmula I-B: Fórmula I-B caracterizado porque: R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de 0 y S.
4. Un compuesto de conformidad con la Fórmula I-C: Fórmula I-C caracterizado porque: R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CC1H2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
5. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, 2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, 2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, y 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es oxígeno.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es oxígeno.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X es oxígeno.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CCI2H, y CC1H2.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCI3, CC12H, y CC1H2.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CC13, CC12H, y CC1H2.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2 -bromo- 3 , 5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo
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