ES2658221T3 - Compuestos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida - Google Patents

Compuestos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida Download PDF

Info

Publication number
ES2658221T3
ES2658221T3 ES13846466.4T ES13846466T ES2658221T3 ES 2658221 T3 ES2658221 T3 ES 2658221T3 ES 13846466 T ES13846466 T ES 13846466T ES 2658221 T3 ES2658221 T3 ES 2658221T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compounds
formula
cfh2
cf2h
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13846466.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Mario Emilov LOZANOV
Anthony Frank SKUFCA
Andrew George ZEILER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Resverlogix Corp
Original Assignee
Resverlogix Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Resverlogix Corp filed Critical Resverlogix Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2658221T3 publication Critical patent/ES2658221T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en la cual: R1 se selecciona de Br y CN; R2 se selecciona de H y Br; R3 se selecciona de H y**Fórmula** en la cual R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S; con la condición de que: cuando R1 es CN, entonces R2 es H; y cuando R1 es Br, entonces R3 es**Fórmula** y en la cual, si R1 es Br y R2 es H, entonces R3 es**Fórmula** en la cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Compuestos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida.
Antecedentes
Los compuestos de benzamida han sido involucrados como intermediarios para la síntesis de muchos medicamentos terapéuticos farmacéuticos. Por ejemplo, en la patente estadounidense No. 3,966,965 se informó que la 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida es un intermediario en la síntesis de los derivados de ácido oxámico para la prevención de hipersensibilidad en reacciones alérgicas. Las solicitudes de patentes más recientes describen este compuesto como un intermediario valioso de camino a nuevos agentes cardiovasculares (US2008/0188467 y WO2008/92231 de Resverlogix Corp).
La 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida puede prepararse a partir del anhídrido 4,6-dimetoxiisatoico. El anhídrido 4,6- dimetoxiisatoico puede prepararse mediante una reacción del ácido 4,6-dimetoxiantranílico con fosgeno (patente estadounidense No. 4,191,840 y Org. Synth. 1947, 27, 45). Como alternativa, para preparar 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida, puede convertirse 3,5-dimetoxianilina en su sal clorhidrato, después de lo cual se hace reaccionar la sal con cloruro de oxalilo para dar 4,6-dimetoxiisatina. La isatina puede convertirse luego en el compuesto objetivo a través de un intermediario inestable de carboxilo mediante reacción con hidróxido de sodio y peróxido de hidrógeno, seguida por un acoplamiento mediado por EDCI/HOBt para formar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (WO2008/92231).
Métodos conocidos previamente para la síntesis de compuestos de benzamida y derivados han involucrado frecuentemente intermediarios inestables, procedimientos ineficientes y, en algunos casos, una gran cantidad de pasos, lo cual da lugar a rendimientos más bajos y a costes incrementados de fabricación. Por lo tanto, existe una necesidad continua de métodos para hacer compuestos de benzamida y derivados que sean eficientes, que no requieran el uso de reactivos exóticos o inestables, que usen reactivos de bajo coste y proporcionen procedimientos simplificados ambientalmente.
Divulgación de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos que son útiles en un método para sintetizar compuestos de benzamida. En un aspecto, la invención proporciona un método para hacer compuestos de benzamida que usen reactivos de bajo coste. Más específicamente, los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para la síntesis de compuestos de benzamida que comprenden menos pasos de reacción y/o más eficientes pasos de reacción, menos separaciones, rendimientos más altos y pureza mejorada. Estas y otras características de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción, de los dibujos y reivindicaciones adjuntas.
En algunas formas de realización los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I:
H
„0, , N ,
1j y R'
ó.v
Fórmula I
en la cual:
R1 se selecciona de Br y CN; R2 se selecciona de H y Br; R3 se selecciona de H y
imagen1
en la cual
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCI3, CCI2H, CCIH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S; con la condición de que:
5 cuando R1 es CN, entonces R2 es H; y cuando R1 es Br, entonces R3 es
imagen2
y
en la cual, si R1 es Br y R2 es H, entonces R3 es
10
imagen3
en la cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC^H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-A:
imagen4
Fórmula I-A
15 en la cual:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCh, CC^H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
En otra forma de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-B
imagen5
Fórmula I-B
en la cual:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
En otras formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-C:
5
10
15
20
25
30
x
cu
O:..
Fórmula I-C
en la cual:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCI3, CCI2H, CCIH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S,
En una forma específica de realización, el compuesto de la presente invención es
.-0.„ ,.'x- NHj - v; - ñy ¿
ll J
''CH
CK
(2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo).
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-A, en la cual X es oxígeno.
En otras formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-B, en la cual X es oxígeno.
En otras formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-C, en la cual X es oxígeno.
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-A, en la cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, y CClH2.
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-B, en la cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, y CClH2.
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula I-C, en la cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC^H, y CClH2.
Formas de realización de la invención
La invención proporciona compuestos útiles en la síntesis de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida.
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se producen mediante los siguientes métodos:
(i) proteger 3,5-dimetoxianilina con un agente protector para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida,
(ii) halogenar la 3,5-dimetoxianilina protegida con un agente de halogenación para formar una 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada,
(iii) cianación de la 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada con un agente de cianación para formar una 3,5- dimetoxianilina cianada protegida,
(iv) desproteger la 3,5-dimetoxianilina cianada protegida para formar una 3,5-dimetoxianilina cianada,
(v) cristalizar la 3,5-dimetoxianilina cianada, y
(vi) hidratar la 3,5-dimetoxianilina cianada para formar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
5
10
15
20
25
Dependiendo del compuesto inicial y el compuesto de benzamida deseado que va a sintetizarse, algunos grupos funcionales pueden necesitar protegerse. Alguien experto en la técnica puede usar cualquier método conocido para proteger algun(os) grupo(s) functional(es) de reacciones no deseadas durante los pasos de halogenación, cianación y/o hidratación.
En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se seleccionan de:
O
A:,f
HN" 'f
Bi.. .i. F
Ti
A
2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [A],
2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [B],
imagen6
imagen7
C
2-ciano-3,5-dimetoxitrifuoroacetanilida [C], y
B
NH2
NCvS
... T T -
D
2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D].
En un ejemplo, la síntesis de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida comprende proteger 3,5-dimetoxianilina con al menos un agente protector para formar un compuesto de anilina protegido. El paso de protección comprende hacer reaccionar 3,5- dimetoxianilina con un agente protector tal como anhídrido trifluoroacético usando trietilamina en tolueno para formar un compuesto de anilina protegido, o en este ejemplo 3,5-dimetoxianilina forma 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. En una forma de realización, una solución que comprende el tolueno se lleva directamente al siguiente paso, el paso de halogenación, seguido de lavados acuosos. En otra forma de realización, se lleva una solución que comprende el tolueno directamente al siguiente paso, el paso de halogenación, sin lavados acuosos.
Como alternativa, alguien versado en la técnica puede retirar, reducir o incrementar la cantidad de tolueno y/u otros intermediarios, y/o retirar el agua antes de halogenar el compuesto; el agua se retira, por ejemplo, mediante destilación azeotrópica de tolueno y agua. Aunque una forma de realización de un grupo protector en este ejemplo es trifluoroacetilo para proteger el grupo functional NH2 del compuesto de anilina, también pueden usarse otros grupos
5
10
15
20
25
protectores tales como acetilo, diversos monohaloacetilo, dihaloacetilo y trihaloacetilo. Se ha descubierto que el grupo protector trifluoroacetilo da lugar a una selectividad mejorada durante el paso procedimental de halogenación sobre el grupo protector acetilo.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I-A:
imagen8
Fórmula I-A
en la cual:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCh, CC^H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I-B:
imagen9
Fórmula I-B
en la cual:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCh, CChH, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I-C:
imagen10
Fórmula I-C
en la cual:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCh, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
X se selecciona de O y S.
En algunas formas de realización, el compuesto de la invención se selecciona de: 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
2-ciano-3,5-dimetoxitrifuoroacetanilida, y 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula I-A:
H
¡!
f T Y ^ -,Y,d x
Br
!
Ck
Fórmula I-A
en la cual:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCI3, CCI2H, CCIH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y 5 X es O,
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula I-B:
imagen11
Fórmula I-B
en la cual:
10 R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCh, CChH, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X es O.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula I-C:
imagen12
Fórmula I-C
15 en la cual:
R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCh, CChH, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X es O.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula I-A:
imagen13
Fórmula I-A
en la cual:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, y CClH2; y X se selecciona de O y S.
5
10
15
20
25
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula I-B:
imagen14
Fórmula I-B
en la cual:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC^H, y CClH2; y X se selecciona de O y S.
En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto según la fórmula I-C:
imagen15
Fórmula C
en la cual:
R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC^H, y CCH2; y X se selecciona de O y S.
Los siguientes ejemplos se presentan para propósitos de ilustración y no se destinan para imponer limitaciones al alcance de esta invención.
Ejemplo 1
imagen16
3,5-Dimetoxitrifluoroacetanilida
En una probeta de 2 L, con camisa, se cargó 3,5-dimetoxianilina (120 g), tolueno (1335 g), y trietilamina (87 g). La mezcla fue agitada a 18-20°C hasta disolver todos los sólidos. Fue adicionado anhídrido trifluoroacético (185 g) durante al menos 1 hora, manteniendo una temperatura de reacción de 18-25°C. La reacción fue agitada durante al menos 1 hora y se verificó luego mediante HPLC la terminación de la reacción. Se cargó agua (250 g) a la mezcla y la reacción fue calentada a 40-45°C y agitada durante al menos 10 minutos. La agitación se detuvo y las fases se separaron. La fase acuosa de fondo fue retirada y se cargó agua (250 g) a la capa de producto de tolueno. La mezcla fue agitada a 40- 45°C durante al menos 10 minutos y las fases fueron separadas retirando la fase acuosa de fondo. La solución en tolueno de producto 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida fue enfriada luego por debajo de 0 °C en preparación para el paso de bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida del procedimiento. RMN-1H (Acetona-da): d 10.10 (br s, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 2 H), 6.38 (m, 1H), 3.77 (s, 6H). GC-MS: 249.15.
Ejemplo 2
5
10
15
20
25
30
imagen17
A
2-Bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [A]
La solución en tolueno de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida que estaba contenida en un matraz de 2 L, con camisa, fue enfriada a -5 a 0°C. Se cargó N-bromosuccinimida (145 g) sólida a la suspensión fría de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida en porciones de 5-10 g durante el transcurso de al menos 1 h. Fue mantenida una temperatura de menos de 0°C durante la adición. Después de terminada la adición, se permitió que la mezcla se calentara a 15-23°C y se agitó durante al menos 1 hora. La terminación de la reacción fue monitoreada mediante HPLC. Cuando terminó la reacción, se cargó agua (235 g) a la mezcla y la reacción se calentó a 35-45°C y se mantuvo durante al menos 10 min. La agitación fue detenida y se permitió que las fases fueran separadas. La fase acuosa de fondo se retiró y se cargó agua (235 g) a la solución en tolueno de bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. La mezcla fue agitada a 35-45°C durante al menos 10 min y las fases fueron separadas retirando la fase acuosa más baja. La solución en tolueno de 2-bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida fue transferida a un matraz de fondo redondo, con cuatro cuellos, de 2 L, equipado con un aparato de destilación y una manta de calentamiento. La solución fue calentada a reflujo y el tolueno fue destilado hasta obtener una temperatura del recipiente de 125-140°C. La mezcla fue enfriada a menos de 80°C bajo nitrógeno y fue cargada N,N'-dimetilformamida (DMF; 1215 g) en el recipiente. La mezcla fue agitada y enfriada a menos de 80°C. Esta solución fue usada en el paso de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo del procedimiento. RMN-1H Acetona-de) 8 9.69 (br s, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (S, 3H); RMN-13C (Acetona-de) 8 161.2, 158.2, 156.0 (q, J = 37.3 Hz), 138.2, 117.0 (q, J = 288 Hz), 104.1, 99.2, 98.6, 57.0, 56.2.
O
AÍ F
hn y
Br F
Br
B
2,4-Dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [B]
El compuesto B puede aislarse como un subproducto útil a partir de la síntesis de compuesto A, por ejemplo, mediante cromatografía. GC-MS m/z 407.00 (m), 328 (m-Br).
Ejemplo 3
imagen18
C
2-Ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida [C]
A la solución en DMF de 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida en un matraz de fondo redondo de 2 L se cargaron 89 g de cianuro de cobre (CuCN). La mezcla fue calentada a 98-120°C y mantenida durante al menos 6 horas. La terminación de la reacción fue verificada usando análisis de HPLC. Al terminar, la reacción fue enfriada a menos de 60 °C y se aplicó vacío al recipiente y se destiló DMF. Se continuó la destilación hasta un volumen de recipiente de aproximadamente 570 mL. El residuo del recipiente fue enfriado a menos de 40°C. RMN-1H (DMSO-d6) 8 11.63 (br s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). GC-MS: 274.15 (m).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 4
NH2
NC.V
V)
O ^
'O'-
D
2-Amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D]
A un matraz separado de 2 L, con camisa, se cargó agua (1065 g) y etilendiamina (390 g). La solución acuosa fue calentada y mantenida a 50-55°C. El residuo en el recipiente de 2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida/DMF del paso anterior fue cargado en la mezcla acuosa durante al menos 15 minutos. La solución de reacción fue agitada a 50-55°C durante al menos 2 h. Se realizó un análisis de verificación de terminación de la reacción usando HPLC. Al terminar la reacción, la mezcla se ajustó a 35-37°C y se mantuvo para la formación de suspensión. La suspensión resultante fue enfriada lentamente a 5-15°C durante al menos 2 h. La mezcla fue mantenida a 5-15°C durante 2 h y luego fue aislado el producto 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo por medio de filtración. La torta de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo fue lavada con agua para retirar el licor madre. La torta mojada final fue secada y analizada mediante HPLC. El procedimiento produjo 123 g de producto 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D] con un rendimiento de 88% a partir de la
3,5-dimetoxianilina inicial. RMN-1H (Acetona-da) 8 6.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 1.9, 1H), 5.44 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); RMN-13C (Acetona-da) 8 166.0, 164.1, 154.5, 116.3, 92.3, 88.8, 79.8, 26.2, 55.8. GC-MS: 178.15 (m).
Recristalización de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo [D].
A un matraz de fondo redondo, de cuatro cuellos, de 1 L, se cargó 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo (90 g) y alcohol isopropílico (720 mL). El matraz estaba equipado con un condensador y una manta de calentamiento. Se adicionó carbón (1.8 g) a la mezcla en agitación y la mezcla fue calentada hasta reflujo (82-83°C). La mezcla se mantuvo durante 1 h a reflujo y luego se enfrió a 75-77°C y se mantuvo durante al menos 6 horas. Luego se filtró el carbón y se recogió el filtrado en un matraz limpio de fondo redondo, de cuatro cuellos, de 1 L. El filtrado fue enfriado lentamente a 60-62°C y se mantuvo hasta que ocurrió la cristalización. La suspensión resultante fue enfriada lentamente a 0-5°C durante al menos 2 horas. La mezcla fue mantenida a 0-5°C durante al menos 0.5 h y filtrada para recoger el producto. La torta de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo fue lavada con alcohol isopropílico y secada en un horno al vacío a 50 °C y 22 pulgadas de Hg de vacío. El procedimiento produjo 83.8 g de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo purificado (84% de rendimiento). [D].
A excepción de lo que puede indicarse expresamente de otra manera, los artículos "uno" o "una", si se usan y tal como se usan aquí, no están destinados a limitar y no deben interpretarse como limitantes de la descripción o de una reivindicación a un solo elemento al cual se refiere el artículo. Más bien, los artículos "uno" o "una", si se usan y tal como se usan en la presente, están destinados a cubrir uno o más de tales elementos, a menos que el texto indique expresamente algo diferente.
Esta invención es susceptible de una variación considerable dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I:
    imagen1
    Fórmula I
    en la cual:
    R1 se selecciona de Br y CN; R2 se selecciona de H y Br; R3 se selecciona de H y
    imagen2
    en la cual
    R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCh, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
    X se selecciona de O y S;
    con la condición de que:
    cuando R1 es CN, entonces R2 es H; y
    cuando R1 es Br, entonces R3 es
    imagen3
    y
    en la cual, si R1 es Br y R2 es H, entonces R3 es
    imagen4
    en la cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC^H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual:
    R1 es Br;
    R2 es H;
    R3 es
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    en la cual
    R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCI3, CCI2H, CCIH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y X se selecciona de O y S.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual:
    R1 es Br;
    R2 es Br;
    R3 es
    en la cual
    R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
    X se selecciona de O y S.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual:
    R1 es CN;
    R2 es H;
    R3 is
    en la cual
    R se selecciona de H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCh, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, y CBrH2; y
    X se selecciona de O y S.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el cual el compuesto se selecciona de: 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
    2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida,
    2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, y 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el cual X es oxígeno.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 3, en el cual X es oxígeno.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 4, en la cual X es oxígeno.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 2, en el cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC^H, y CClH2.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 3, en el cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CC^H, y CClH2.
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 4, en el cual R se selecciona de CF3, CF2H, CFH2, CCI3, CCI2H, y CCIH2.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 5, en el cual el compuesto es 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 5, en el cual el compuesto es 2,4-dibromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 5, en el cual el compuesto es 2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 5, en el cual el compuesto es 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
ES13846466.4T 2012-10-15 2013-10-09 Compuestos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida Active ES2658221T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261713711P 2012-10-15 2012-10-15
US201261713711P 2012-10-15
PCT/IB2013/003031 WO2014060852A2 (en) 2012-10-15 2013-10-09 Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2658221T3 true ES2658221T3 (es) 2018-03-08

Family

ID=50475926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13846466.4T Active ES2658221T3 (es) 2012-10-15 2013-10-09 Compuestos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8884046B2 (es)
EP (1) EP2906531B1 (es)
JP (2) JP6307087B2 (es)
KR (1) KR101532570B1 (es)
CN (1) CN104884427B (es)
AU (1) AU2013333575B2 (es)
BR (1) BR112015008389B1 (es)
CA (1) CA2888378C (es)
CY (1) CY1119862T1 (es)
DK (1) DK2906531T3 (es)
ES (1) ES2658221T3 (es)
HK (1) HK1207623A1 (es)
HR (1) HRP20180176T1 (es)
HU (1) HUE036421T2 (es)
IL (2) IL238186A (es)
LT (1) LT2906531T (es)
MX (1) MX338885B (es)
NO (1) NO2992016T3 (es)
NZ (1) NZ707276A (es)
PL (1) PL2906531T3 (es)
PT (1) PT2906531T (es)
RS (1) RS56846B1 (es)
RU (1) RU2593752C1 (es)
SA (1) SA515360284B1 (es)
SI (1) SI2906531T1 (es)
WO (1) WO2014060852A2 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
ES2463097T3 (es) 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
NZ596117A (en) 2009-04-22 2014-10-31 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
HUE044986T2 (hu) 2011-11-01 2019-11-28 Resverlogix Corp Orális, azonnali felszabadulású készítmények szubsztituált kinazolinonokhoz
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
KR20150096794A (ko) 2012-12-21 2015-08-25 제니쓰 에피제네틱스 코포레이션 브로모도메인 저해제로서의 신규한 헤테로사이클릭 화합물
CN114984016A (zh) 2015-03-13 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0118752D0 (en) * 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20050080021A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
US20050080024A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
JP2007509035A (ja) 2003-10-10 2007-04-12 レスバーロジックス コーポレイション Ｅｇｒ−１エンハンサー要素に関連する疾患の処置
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP2332527A3 (en) 2004-10-20 2011-11-16 Resverlogix Corp. Flavanoids and Isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
KR101431279B1 (ko) 2005-07-29 2014-08-20 리스버로직스 코퍼레이션 복합 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 삽입가능한의료 장치에 의한 이의 전달
PL2118074T3 (pl) * 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
EA201000003A1 (ru) * 2007-06-21 2010-06-30 Айрм Ллк Ингибиторы протеинкиназ и способы их применения
NZ586440A (en) 2008-06-26 2011-07-29 Resverlogix Corp Methods of preparing quinazolinone derivatives
ES2463097T3 (es) 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
US9238640B2 (en) 2009-03-18 2016-01-19 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
NZ596117A (en) 2009-04-22 2014-10-31 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
GB201007286D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
HUE044986T2 (hu) 2011-11-01 2019-11-28 Resverlogix Corp Orális, azonnali felszabadulású készítmények szubsztituált kinazolinonokhoz
MX348338B (es) * 2012-10-15 2017-06-07 Albemarle Corp Procesos para la síntesis de 2-amino-4, 6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida.
TWI641936B (zh) * 2012-11-13 2018-11-21 美商慧盛材料美國責任有限公司 漿料供應及／或化學品摻合物供應設備、方法、使用方法及製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK2906531T3 (en) 2018-02-05
US20140107369A1 (en) 2014-04-17
PT2906531T (pt) 2018-02-06
BR112015008389A2 (pt) 2017-07-04
HRP20180176T1 (hr) 2018-03-09
MX338885B (es) 2016-05-04
NZ707276A (en) 2016-02-26
CA2888378A1 (en) 2014-04-24
EP2906531B1 (en) 2018-01-17
WO2014060852A3 (en) 2014-07-24
JP2015531403A (ja) 2015-11-02
RS56846B1 (sr) 2018-04-30
AU2013333575A1 (en) 2015-05-28
CN104884427B (zh) 2016-09-07
LT2906531T (lt) 2018-02-26
SA515360284B1 (ar) 2016-04-19
EP2906531A2 (en) 2015-08-19
PL2906531T3 (pl) 2018-04-30
WO2014060852A2 (en) 2014-04-24
JP2017088632A (ja) 2017-05-25
NO2992016T3 (es) 2018-03-17
SI2906531T1 (en) 2018-03-30
AU2013333575B2 (en) 2015-07-16
CN104884427A (zh) 2015-09-02
RU2593752C1 (ru) 2016-08-10
CY1119862T1 (el) 2018-06-27
HUE036421T2 (hu) 2018-07-30
CA2888378C (en) 2015-09-22
EP2906531A4 (en) 2016-06-01
JP6307087B2 (ja) 2018-04-04
MX2015004764A (es) 2015-08-14
US8884046B2 (en) 2014-11-11
IL238186A (en) 2016-03-31
IL244099A0 (en) 2016-04-21
KR101532570B1 (ko) 2015-06-30
BR112015008389B1 (pt) 2020-12-15
KR20150061661A (ko) 2015-06-04
HK1207623A1 (en) 2016-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2658221T3 (es) Compuestos útiles en la síntesis de compuestos de benzamida
ES2620027T3 (es) Composiciones que incluyen derivados del ácido 6-aminohexanoico como inhibidores de HDAC
DE60023841T2 (de) Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide
ES2562080T3 (es) Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa
HUE026096T2 (en) Process for the preparation of (3-hydroxypyridine-2-carbonyl) -amino] -alkanoic acids, esters and amides \ t
ES2879294T3 (es) Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas
KR20140009125A (ko) 당뇨병 및 이상지질혈증 치료 방법 및 조성물
CN112094248A (zh) 一种取代苯并噻唑类化合物及其用途
ES2664050T3 (es) Procesos para la síntesis de la 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida
JP2008546642A (ja) 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法
KR101888392B1 (ko) 트리요오드화된 조영제의 제조
ES2948507T3 (es) Procedimiento para preparar en un solo recipiente compuestos organoyodados
JP6773693B2 (ja) オルチプラズを調製する方法
BR112015015880B1 (pt) Processos de produção de um composto e compostos
JP2011511053A (ja) ボリノスタットの新規な製造方法
CN112272665B (zh) 制备立他司特的方法
ES2593630T3 (es) Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1h-pirrol-3-carboxamidas
EA031801B1 (ru) Способ получения промежуточного соединения иопромида
CN107778307B (zh) 一种中枢性α2肾上腺素受体激动剂的制备方法
CA2570255A1 (en) 4-t-butylgabapentin and its synthesis