ES2593630T3 - Proceso para la preparación de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1h-pirrol-3-carboxamidas - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de una 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1H-pirrol-3-carboxamida de fórmula (I):**Fórmula** donde R1 y R2 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi (C1-C6), cicloalquilo, arilo o grupo nitro, cuyo proceso comprende: a) acoplamiento de un acetal de fórmula (II):**Fórmula** donde R3 es alquilo C1-C6 y ambos R4 son independientemente alquilo C1-C6 o tomados juntos son una cadena alquileno con 2 o 3 átomos de carbono y forman un acetal cíclico, con un beta-cetoéster o una sal del mismo de fórmula (III):**Fórmula** donde R1 y R2 son como se define arriba y R5 es alquilo C1-C6, primero bajo condiciones ácidas y después bajo condiciones nucleofílicas; b) acetilación del compuesto resultante de la fórmula (IV):**Fórmula** donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con un haluro de acetilo o anhídrido de acetilo en presencia de un ácido de Lewis; c) reaccionando el compuesto resultante de fórmula (V):**Fórmula** donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con un dialquil acetal C1-C6 de N,N-dimetilformamida; d) reacción de la enaminona resultante de fórmula (VI):**Fórmula** donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con guanidina o una sal de la misma; e) hidrolizando el grupo éster carboxílico del compuesto resultante de fórmula (VII):**Fórmula** donde R1, R2 y R5 son como se define arriba; f) condensación del grupo ácido carboxílico del compuesto resultante de fórmula (VIII):**Fórmula** donde R1 y R2 son como se define arriba, con una forma de amoníaco, para rendir la carboxamida de fórmula (I) como se define arriba; y, si se desea, convirtiéndola en una sal farmacéuticamente aceptable.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1h-pirrol-3-carboxamidas
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-ariMH-pirrol-3- carboxamidas y a los compuestos intermedios utiles de dicho proceso.
El documento WO2007110344 describe y reivindica heteropentaciclos, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso como agentes terapeuticos, particularmente en el tratamiento del cancer y los trastornos de proliferacion celular.
Dichos compuestos estan dotados de actividad de inhibicion de protema cinasa y, mas particularmente, actividad de inhibicion de Cdc7 o Cdc7/Cdks.
Mas espedficamente, los compuestos preparados de acuerdo con esta invencion son utiles en el tratamiento de una variedad de canceres y trastornos proliferativos celulares.
Los compuestos tambien pueden ser activos como inhibidores de otras protemas cinasas y de este modo ser eficaces en el tratamiento de trastornos asociados con otras protemas cinasas.
Estos compuestos, y los analogos de los mismos, se pueden preparar de acuerdo con un proceso qmmico conocido que comprende, esencialmente, la reaccion de condensacion entre un derivado de acido carboxflico, bien con una forma activada de amomaco, o con una amina para rendir la amida deseada. Dicho derivado de acido carboxflico, a su vez, se prepara de acuerdo con un procedimiento que comprende el acoplamiento de una halocetona con un beta-cetoester, una reaccion de Hantzsch y una hidrolisis. Para referencia, este proceso se describe en la solicitud de patente WO2007110344 mencionada anteriormente.
A este respecto, ahora hemos encontrado sorprendentemente que dichos compuestos heteropentadclicos se pueden preparar ventajosamente mediante un proceso que permite obtener los productos deseados con rendimientos mayores.
Por consiguiente, es un primer objeto de la presente invencion un proceso para la preparacion de una 5-(2-amino- pirimidin-4-il)-2-aril-1H-pirrol-3-carboxamida de formula (I):
donde R1 y R2 independientemente representan hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi (Ci-Ca), cicloalquilo, arilo o grupo nitro, cuyo proceso comprende:
a) acoplamiento de un acetal de formula (II)
donde R3 es alquilo C1-C6 y ambos R4 son independientemente alquilo C1-C6 o tomados juntos son una cadena alquileno con 2 o 3 atomos de carbono y forman un acetal dclico, con un beta-cetoester o una sal del mismo de formula (III):
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donde R1 y R2 son como se define arriba y R5 es alquilo C1-C6, primero bajo condiciones acidas y despues bajo condiciones nucleofflicas;
b) acetilacion del compuesto resultante de la formula (IV):
donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con un haluro de acetilo o anhndrido de acetilo en presencia de un acido de Lewis;
c) reaccionando el compuesto resultante de formula (V):
donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con un dialquil acetal C1-C6 de N,N-dimetilformamida;
d) reaccion de la enaminona resultante de formula (VI):
donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con guanidina o una sal de la misma;
e) hidrolizando el grupo ester carboxflico del compuesto resultante de formula (VII):
donde R1, R2 y R5 son como se define arriba;
f) condensacion del grupo acido carbox^lico del compuesto resultante de formula (VIII):
5 donde R1 y R2 son como se define arriba, con una forma de amomaco, para rendir la carboxamida de formula (I)
como se define arriba; y, si se desea, convirtiendola en una sal farmaceuticamente aceptable.
Cualquier intermedio y/o los compuestos finales se pueden aislar y purificar usando procedimientos convencionales, por ejemplo cromatograffa y/o cristalizacion y formacion de sal.
Las carboxamidas de formula (I) como se definen arriba se pueden convertir en sales farmaceuticamente 10 aceptables.
Las carboxamidas de formula (I) como se definen arriba, o las sales farmaceuticamente aceptables de las mismas, se pueden formular a continuacion con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable para proporcionar una composicion farmaceutica.
El nuevo proceso se muestra en el Esquema 1.
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Esquema 1
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se define arriba.
Ademas, otro objeto de la presente invencion son varios compuestos intermedios utiles.
5 En la presente especificacion, los terminos
“halogeno” se refieren a bromo, cloro, yodo o fluoro, mas preferentemente cloro o fluoro;
“alquilo Ci-Ca” se refiere a grupos hidrocarbilo alifaticos saturados lineales o ramificados con 1 a 6 atomos de carbono;
este termino se ejemplifica mediante grupos como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t- 10 butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares;
“alcoxi Ci-Ca” se refiere a grupos hidrocarbilo alifaticos saturados lineales o ramificados con 1 a 6 atomos de carbono unidos al resto de la molecula a traves de un atomo de oxfgeno; este termino se ejemplifica mediante grupos como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares;
“cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo dclicos de 3 a 10 atomos de carbono con anillos dclicos sencillos o multiples 15 que incluyen, a modo de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y similares; “arilo” se refiere a un grupo carbodclico aromatico de 6 a 14 atomos de carbono con un anillo simple (p. ej. fenilo) o anillos multiples condensados (p. ej. naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden ser o no aromaticos (p. ej. 2-benzoxazolina, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo, y similares) suponiendo que el punto de union este en un atomo de carbono aromatico; los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo; en el nombre de los compuestos de 20 formula I, arilo es un fenilo sustituido con R1 y R2 como se define arriba;
“nitro” se refiere al grupo -NO2;
“acetal dclico” se refiere a un compuesto de formula (II) como se define arriba, donde R3 es alquilo C1-C6 y ambos R4 tomados juntos son una cadena alquileno con 2 a 3 atomos de carbono, es decir:
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donde R3 es como se define arriba y n es 2 o 3.
Una clase preferida de compuestos de formula (I) preparados con el proceso de la presente invencion son los compuestos donde R1 y R2 independientemente representan hidrogeno, grupos metilo o atomos de fluor o cloro, mas preferentemente R1 y R2 son ambos atomos de cloro, incluso mas preferentemente R1 y R2 estan en las posiciones 2, 6 en el anillo de benceno.
Los compuestos espedficos preferidos de formula (I) son los compuestos listados abajo:
amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-o-tolil-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dicloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carbox^lico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-cloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico.
Una clase mas preferida de compuestos de formula (I) son los compuestos donde R1 y R2 son atomos de cloro.
El compuesto mas preferido de formula (I) es la amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H- pirrol-3-carboxflico.
Como se indica arriba, la presente invencion proporciona tambien un compuesto intermedio de formula (IV)':
donde R1' y R2' son atomos de halogeno y R5 es como se define arriba.
Un compuesto intermedio de formula (IV) como se define arriba se prepara mediante acoplamiento de un acetal dialqrnlico de formula (II) como se define arriba con un beta-cetoester o una sal del mismo de formula (III) como se define arriba, primero bajo condiciones acidas y despues bajo condiciones nucleofflicas. La presente invencion proporciona tambien un compuesto intermedio de formula (V):
donde R1, R2 y R5 son como se define arriba.
Un compuesto intermedio de formula (V) como se define arriba se prepara mediante el tratamiento de un compuesto de formula (IV) como se define arriba con un haluro de acetilo o anddrido acetico en presencia de un acido de
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Lewis.
Se proporciona tambien una enaminona intermedia de formula (VI):
donde R1, R2 y R5 son como se define arriba.
Una enaminona intermedia de formula (VI) como se define arriba se prepara mediante las etapas de la a) a la c) como se definen arriba.
Una enaminona intermedia de formula (VI) como se define arriba se prepara tambien mediante la reaccion del compuesto de formula (V) como se define arriba con un acetal dialqmlico de N,N-dimetilformamida.
De acuerdo con la etapa a) el acoplamiento de un acetal dialqmlico de formula (II) con un beta-cetoester o una sal del mismo de formula (III) para rendir un compuesto de formula (IV) se lleva a cabo bajo condiciones acidas fuertes, p. ej. usando acido trifluoroacetico (TFA) como disolvente. Preferentemente, el beta-cetoester es una sal, mas preferentemente el beta-cetoester es una sal de imidazol. La reaccion se puede llevar a cabo desde una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, preferentemente a una temperatura entre temperatura ambiente y 60 °C. Despues, la mezcla de reaccion se trata bajo condiciones nucleofflicas en una solucion hidroalcoholica, p. ej. etanol/hidroxido sodico.
De acuerdo con la etapa b) la acetilacion de un compuesto de formula (IV) para rendir el correspondiente derivado acetilado de formula (V) se lleva a cabo con cloruro de acetilo en presencia de un acido de Lewis, por ejemplo tricloruro de aluminio o tetracloruro de titanio a una temperatura desde -5 °C hasta temperatura ambiente en un disolvente organico, p. ej. diclorometano. Una reaccion similar se describe en J. Het. Chem. 1983, 20, 61.
De acuerdo con la etapa c) la reaccion de un compuesto de formula (V) con un acetal dialqmlico de N,N- dimetilformamida, por ejemplo el acetal dimetilo o acetal de diisopropilo, se puede llevar a cabo desde una temperatura entre temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo. Preferentemente la reaccion se lleva a cabo a una temperatura desde 60° hasta 100 °C, en un disolvente organico tal como, p. ej. dioxano. Una transformacion analoga se describe, por ejemplo, en Heterocycles 1998, 47, 689.
De acuerdo con la etapa d) la reaccion de un compuesto de formula (VI) con guanidina o una sal de la misma se puede llevar a cabo a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo. Preferentemente la sal de guanidina es clorhidrato o carbonato. Preferentemente la reaccion se lleva a cabo a una temperatura desde 60 °C hasta reflujo, en un disolvente organico como, p. ej. etanol. Dicho tipo de conversion se describe en la bibliograffa cientffica, por ejemplo en J. Het. Chem. 1989, 26, 1147.
De acuerdo con la etapa e) la hidrolisis de un compuesto de formula (VII) se lleva a cabo con metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, preferentemente se lleva a cabo en una mezcla de NaOH diluido y un disolvente organico como p. ej. dioxano, a una temperatura desde 60 °C hasta reflujo.
De acuerdo con la etapa f) la condensacion de un compuesto de formula (VIII) se lleva a cabo con metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, preferentemente se lleva a cabo en un disolvente organico como p. ej. dioxano, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 80 °C, con un agente de condensacion como p. ej. carbonil diimidazol, y una fuente de amomaco apropiada como amomaco acuoso al 30 %.
Los compuestos de partida y los reactivos empleados en el proceso de la presente invencion son compuestos conocidos o se pueden obtener a partir de compuestos conocidos usando metodos bien conocidos.
En particular, el acetal dialqmlico de formula (III), si no esta disponible comercialmente, se puede preparar con metodos diferentes bien conocidos para los expertos en la materia.
Por ejemplo, la preparacion de N-(2,2-dimetoxietil)acetamida se describe abajo.
El beta-cetoester o una sal del mismo de formula (III), si no esta disponible comercialmente, se puede preparar con metodos diferentes de acuerdo con las referencias en la bibliograffa. Por ejemplo, la homologacion acida a beta-ceto
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esteres se puede conseguir a partir de cloruros de acilo o acidos carbox^licos por activacion con 2,2-dimetil-1,3- dioxano-4,6-diona (el acido de Meldrum) como se describe en J.Med.Chem. 2001, 44, 90; a partir de cloruros de acilo e hidrogeno malonato de etilo como se indica en J.Het.Chem. 1990, 27, 1609; a partir de aril etanonas con carbonato de dietilo como se muestra en Can.J.Chem. 1992, 1323; o a partir de acidos benzoicos disustituidos por reaccion con malonatos de formula (IX) disponibles comercialmente donde M es un metal como potasio y R3 es como se define arriba, en presencia de un agente de condensacion como se indica en Synthetic Communications 1990, 20, 773.
o o
IX
Por ejemplo, la preparacion de la sal 3-(2,4-diclorofenil)-3-oxopropanoato imidazol se describe abajo. Los ejemplos siguientes ilustran la invencion, pero sin limitarla.
Preparacion de los materiales de partida.
A) N-(2,2-dimetoxietil)acetamida (II, R3=R4=CHa)
I la
8,2 ml de cloruro de acetilo se anadieron a una solucion de 150 ml de acetato de etilo, 11,2 ml de 2,2- dimetoxietanamina y 21 ml de trietilamina a temperatura ambiente. Tras 1 hora, se anadieron 1,5 ml de etanol. La suspension resultante se agito durante otra hora, y despues se filtro. El acetato de etilo se elimino por evaporacion a partir de los licores de filtracion, rindiendo el compuesto del tftulo como un aceite, el cual se uso sin purificaciones adicionales.
H1-RMN (DMSOda), 6 ppm: 7,85 (s ancho, 1H); 4,30 (t, 1H); 3,25 (s, 6H); 3,10 (t, 2H); 1,80 (s, 3H).
B) Sal de 3-(2,4-diclorofenil)-3-oxopropanoato imidazol (III, R1=R2=Cl, R5=etilo)
En un reactor refrigerado a 20 °C, 3,76 Kg de carbonil diimidazol en 5 L de DMF se anadieron a una solucion de 4 Kg de acido 2,4-dicloro-benzoico en 25 L de DMF. Tras 2 horas, se anadieron 2,4 Kg de MgCh y se anadieron 7,16 Kg de mono etil malonato potasico. La mezcla de calento a 100 °C bajo agitacion hasta completar la reaccion (monitorizado por HPLC), despues se enfrio a temperatura ambiente y se hizo gotear en 80 L de agua produciendose la precipitacion de un solido.
El solido se recupero por filtracion rindiendo 8,33 Kg del compuesto del tftulo, el cual se uso sin purificaciones adicionales.
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H1-RMN (DMSOd6), 6 ppm: 7,65 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); .,4 (s, 2H); 7,1 (s ancho, 1H); 6,9 (s ancho, 1H); 4,7 (s, 1H); 4,0 (c, 1H); 1,15 (t, 3H).
Ejemplo 1
Etapa a)
2-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (IV, R1=R2=Cl, R5=etilo)
A la cantidad de aceite (IIa), obtenido en la preparation A), se anadieron 31 g de sal de 3-(2,4-diclorofenil)-3- oxopropanoato imidazol (IIIa), obtenido como se indica arriba, y 30 ml de TFA. La mezcla de reaction se calento durante 60 minutos a 60 °C, despues la TFA se elimino por evaporation y el residuo oleoso se disolvio en 450 ml de acetato de etilo, se lavo dos veces con 300 ml de agua y despues con 300 ml de una solution saturada de NaHCO3. La capa organica se recupero y el disolvente se evaporo rindiendo un aceite oscuro. El aceite se trato con 100 ml de etanol y 50 ml de una solucion 2N de NaOH, la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche, despues se filtro para rendir el compuesto del titulo como un solido blanco a amarillento (7,2 g).
H1-RMN (DMSOd6), 6 ppm: 7,7 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,4 (d, 1H); 6,87 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 4,0 (c, 2H); 1,0 (t, 3H). El mismo procedimiento se repitio para obtener la cantidad necesaria del compuesto del titulo con las mismas propiedades fisicoqwmicas.
Etapa b)
5-acetil-2-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (V, R1=R2=Cl, R5=etilo)
En un balon a temperatura ambiente, 11,8 g de 2-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (IVa) se disolvieron en 230 ml de diclorometano obteniendo una suspension amarilla. 4,72 ml de cloruro de acetilo se anadieron entonces a la suspension amarilla, seguidos de 16,5 g de AlCh, observandose la formation de una solucion roja. Tras 30 minutos la reaccion se completo y la mezcla de reaccion se hizo gotear en 230 ml de una solucion de HCl 2N bajo agitation vigorosa manteniendo la temperatura por debajo de 40 °C. La mezcla final heterogenea se enfrio a 4 °C durante 2 horas, despues se filtro y el solido resultante se lavo con 20 ml de agua rindiendo una primera cosecha de 9,4 g del compuesto del titulo.
La capa organica se separo de los licores madre bifasicos y se redujo a un pequeno volumen por evaporacion. El aceite resultante se trato con 20 ml de etanol y se enfrio a -20 °C durante 1 hora. Una segunda cosecha se obtuvo por filtration rindiendo 2,1 g del compuesto del titulo. Las dos cosechas se combinaron proporcionando 11,5 g del compuesto del titulo, el cual se uso sin purificaciones adicionales.
H1-RMN (DMSOd6), 6ppm: 7,57 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,41 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 4,10 (c, 2H); 1,1 (t, 3H).
Etapa c)
2-(2,4-diclorofenil)-5-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (VI, R1=R2=Cl, R5=etilo)
A 10,6 g de 5-acetil-2-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (V) se anadieron 37 ml de dioxano y 27 ml de 5 diisopropil acetal de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reaccion se calento a 95 °C durante 12 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El solido se lavo tres veces con 10 ml de dioxano rindiendo 11,7 g del compuesto del tftulo como un solido blanco, el cual se uso sin purificaciones adicionales.
H1-RMN (DMSOda), 6 ppm: 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 4,0 (c, 2H); 3,1 (s ancho, 3H); 2,9 (s ancho, 3H); 1,05 (t, 3H).
10 El mismo procedimiento se repitio para obtener la cantidad necesaria del compuesto del tftulo con las mismas propiedades fisicoqmmicas.
Etapa d)
5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (VII, R1=R2=Cl, R5=etilo)
15 12,9 g de 2-(2,4-diclorofenil)-5-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (Via) se disolvieron en
200 ml de etanol. Se anadieron 8,1 g de clorhidrato de guanidina y 28 ml de EtONa en EtOH 21 % p/p y la solucion resultante se agito a temperatura de reflujo durante 24 horas. Se evaporo el etanol y el residuo se disolvio en 200 ml de acetato de etilo. La fase organica se lavo con 200 ml de agua, despues con 200 ml de una solucion acuosa (96 % de agua, 1,5% de acido acetico, 2,5% de salmuera). La capa organica se concentro entonces por evaporacion 20 hasta un volumen pequeno y se enfrio a 4 °C durante 2 horas. El solido se recupero por filtracion rindiendo 8,9 g del compuesto del tftulo. Los licores madre se redujeron por filtracion hasta un volumen pequeno y se anadieron 20 ml de pentano; la mezcla se enfrio a 4 °C durante 2 horas y despues se filtro, obteniendose 1,6 g del compuesto de tftulo como un solido blanco a amarillento. Las dos cosechas se combinaron para proporcionar 10,5 g del compuesto de tftulo, el cual se uso sin purificacion adicional.
25 H1-RMN (DMSOd6), 6 ppm: 8,20 (d, 1H); 7,71 (s ancho, 1H); 7,48 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,40 (s ancho, 2H); 4,02 (c, 2H); 1,05 (t, 3H).
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Etapa e)
Acido (2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxnico (VIII, R1=R2=Cl)
10,5 g de 5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1tf-pirrol-3-carboxilato de etilo (VIIa) se trataron con 80 ml de dioxano, 100 ml de agua y 10 ml de una solucion de NaOH al 35 % p/p. La mezcla se calento a temperatura de reflujo durante 8 horas. Entonces se anadieron 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La fase acuosa se separo y se ajusto su pH a 6 anadiendo una solucion de HCl 6N, despues se filtro para rendir el compuesto del titulo (10,1 g) como un solido amarillo claro, el cual se uso sin purification adicional.
H1-RMN (DMSOda/400 MHz), 5 ppm: 8,2 (d, 1H); 7,7 (m, 1H); 7,46 (s ancho, 2H); 7,2 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,4 (s ancho, 2H).
MS: m/z 347 [M-H+].
Etapa f)
Amida del acido (2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-3-carbox[lico (I, R1=R2=Cl)
Una solucion de 9,3 g de carbonil diimidazol en 80 ml de dioxano se hizo gotear en una mezcla de 10,1 g de acido (2-aminopirimidin-4-il)-2-(2,4-diclorofenil)-1H-pirrol-3-carboxnico (VIIIa) en 50 ml de dioxano a 60 °C.
Otros 4,9 g de carbonil diimidazol se anadieron en tres porciones a la mezcla de reaction a 60 °C. La reaction se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues se anadieron 15 ml de una solucion de NH3 en agua al 30 % p/p y la mezcla de reaccion se agito durante tres dias a temperatura ambiente. El solido se recupero por filtration y se lavo con 15 ml de una solucion compuesta por NH3 en agua al 30 % p/p, agua y dioxano en relation 1:1:1 rindiendo 8,1 g del compuesto del titulo como un solido amarillo.
H1-RMN (DMSO-d6/400 MHz) 5 ppm 6,81 (bs, 1H) 6,95 (bs, 2H) 7,01 (d, J=5,73 Hz, 1H) 7,37 (bs, 1H) 7,46 (d, J=2,68 Hz, 1H) 7,68 (dd, J=1,77, 0,55 Hz, 1H) 8,23 (d, J=5,73 Hz, 1H) 12,17 (bs, 1H); ESI (+) MS: m/z 348 (MH+).
Ejemplo 2
Procediendo como se describe en las etapas a-f del Ejemplo 1, y partiendo del beta-cetoester apropiadamente sustituido o una sal del mismo de formula
(III, R1=R2=H);
(III, R1=CH3, R2=H);
(III, R1=R2=CHs);
(III, R1=R2=F);
(III, R1=Cl, R2=H);
(III, R1=Cl, R2=F);
(III, R1=Cl, R2=OCHs) y (III, R1=F, R2=Cl).
se obtuvieron respectivamente los compuestos siguientes:
amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxilico;
amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-o-tolil-1H-pirrol-3-carboxilico;
amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxilico;
10
amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetil-feml)-1H-pirrol-3-carbox^lico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-difluoro-feml)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluoro-feml)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,5-difluoro-feml)-1H-pi^■ol-3-carbox^lico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-feml)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-fluoro-feml)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-metil-feml)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dicloro-feml)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carbox^lico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-cloro-feml)-1H-pirrol-3-carboxflico.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de una 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-aril-1H-pirrol-3-carboxamida de formula (I):5
imagen1 donde R1 y R2 independientemente representan hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, alcoxi (C-i-Ca), cicloalquilo, arilo o grupo nitro, cuyo proceso comprende:a) acoplamiento de un acetal de formula (II):oJJ _ 0-R4R3^N^^<H 0-R4IIdonde R3 es alquilo C1-C6 y ambos R4 son independientemente alquilo C1-C6 o tomados juntos son una cadena alquileno con 2 o 3 atomos de carbono y forman un acetal dclico, con un beta-cetoester o una sal del 10 mismo de formula (III):imagen2 donde R1 y R2 son como se define arriba y R5 es alquilo C1-C6, primero bajo condiciones acidas y despues bajo condiciones nucleofflicas;b) acetilacion del compuesto resultante de la formula (IV):imagen3 donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con un haluro de acetilo o anhndrido de acetilo en presencia de un acido de Lewis;c) reaccionando el compuesto resultante de formula (V):imagen4 donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con un dialquil acetal C1-C6 de N,N-dimetilformamida: d) reaccion de la enaminona resultante de formula (VI):imagen5 5 donde R1, R2 y R5 son como se define arriba, con guanidina o una sal de la misma;e) hidrolizando el grupo ester carboxflico del compuesto resultante de formula (VII):imagen6 donde R1, R2 y R5 son como se define arriba;f) condensacion del grupo acido carboxflico del compuesto resultante de formula (VIII):imagen7 donde R1 y R2 son como se define arriba, con una forma de amomaco, para rendir la carboxamida de formula (I) como se define arriba; y, si se desea, convirtiendola en una sal farmaceuticamente aceptable.5 - 2. Un compuesto intermedio de formula (IV)':
imagen8 donde R1' y R2' son atomos de halogeno y R5 es como se define en la reivindicacion 1. - 3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque el acoplamiento en la etapa a) se realiza bajo condiciones acidas fuertes usando acido trifluoroacetico como disolvente, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo; despues la mezcla de reaccion se trata bajo condiciones nucleofflicas en una10 solucion hidroalcoholica, como etanol/hidroxido sodico.
- 4. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado porque el beta-cetoester es una sal de imidazol.
- 5. Un compuesto intermedio de formula (V):
imagen9 15 donde R1, R2 y R5 son como se define en la reivindicacion 1. - 6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque la acetilacion en la etapa b) se realiza con cloruro de acetilo en presencia de un acido de Lewis como tricloruro de aluminio o tetracloruro de titanio, operando a una temperatura desde -5 °C hasta temperatura ambiente, o en un disolvente organico como diclorometano.
- 7. Un intermedio enaminona de formula (VI):5101520
imagen10 donde R1, R2 y R5 son como se define en la reivindicacion 1. - 8. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque la reaccion en la etapa c) se lleva a cabo usando un dialquil acetal como dimetil o diisopropil acetal de N,N-dimetilformamida a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, en un disolvente organica como dioxano.
- 9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 6 u 8 caracterizado porque el compuesto de formula (I) es:amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-fenil-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-o-tolil-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dimetil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,3-dicloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico; amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2-fluoro-4-cloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico.
- 10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 6 u 8 caracterizado porque el compuesto de formula (I) es:amida del acido 5-(2-amino-pirimidin-4-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1H-pirrol-3-carboxflico.
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