EA021299B1

EA021299B1 - Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1н-пиррол-3-карбоксамидов

Info

Publication number: EA021299B1
Application number: EA201290276A
Authority: EA
Inventors: Маттео Д'Анелло; Марко Ре
Original assignee: НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date: 2009-11-04
Filing date: 2010-10-27
Publication date: 2015-05-29
Also published as: JP2013510110A; TW201121954A; CL2012001140A1; HK1175781A1; BR112012010445A2; CA2779785C; CA2779785A1; BR112012010445B1; WO2011054714A1; CN102666527B; JP5715146B2; EA201290276A1; US8592583B2; AR078883A1; CN102666527A; EP2496570B1; AU2010314204B2; MX339634B; TWI478914B; MX2012004844A

Abstract

Изобретение относится к способу получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамидов и к полезным промежуточным соединениям, получаемым в ходе осуществления такого способа. Способ позволяет получить желаемые продукты с высокими выходами и чистотой. Синтез начинают с присоединения ацеталя к сложному бета-кетоэфиру; получившееся в результате соединение ацетилируют и затем вводят в реакцию с диалкилацеталем N,N-диметилформамида до получения промежуточного соединения, которое циклизуют до сложного эфира 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; сложный эфир карбоновой кислоты затем гидролизуют и полученную в результате карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с соответствующей формой аммония до получения карбоксамида. Соединения, полученные согласно способу изобретения, проявляют ингибирующую активность в отношении протеинкиназы и в особенности ингибирующую активность в отношении Cdc7 или Cdc7/Cdks. Соединения полезны для лечения различных форм рака, нарушений клеточной пролиферации и заболеваний, связанных с протеинкиназами.

Description

(57) Изобретение относится к способу получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3карбоксамидов и к полезным промежуточным соединениям, получаемым в ходе осуществления такого способа. Способ позволяет получить желаемые продукты с высокими выходами и чистотой. Синтез начинают с присоединения ацеталя к сложному бета-кетоэфиру; получившееся в результате соединение ацетилируют и затем вводят в реакцию с диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида до получения промежуточного соединения, которое циклизуют до сложного эфира 5-(2аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; сложный эфир карбоновой кислоты затем гидролизуют и полученную в результате карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с соответствующей формой аммония до получения карбоксамида. Соединения, полученные согласно способу изобретения, проявляют ингибирующую активность в отношении протеинкиназы и в особенности ингибирующую активность в отношении Сс1с7 или Сс1с7/Сс1к5. Соединения полезны для лечения различных форм рака, нарушений клеточной пролиферации и заболеваний, связанных с протеинкиназами.

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Нпиррол-3-карбоксамидов и к полезным промежуточным соединениям, получаемым в ходе осуществления такого способа.

Патент ^02007110344 описывает и заявляет гетеропентациклические соединения, способ их получения, фармацевтические композиции, их содержащие, а также их применение в качестве терапевтических реагентов, в частности, при лечении рака и нарушений пролиферации клеток.

Такие соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к протеинкиназе и, конкретнее, ингибирующей активностью по отношению к Сбс7 или Сбс7/Сбк§.

Конкретнее, соединения, получаемые согласно данному изобретению, являются полезными при лечении различных видов рака и нарушений пролиферации клеток.

Данные соединения также могут являться ингибиторами других протеинкиназ и, таким образом, являются эффективными при лечении заболеваний, опосредованных другими протеинкиназами.

Эти соединения и их аналоги можно получать согласно известному способу, включающему, по существу, реакцию конденсации между производным карбоновой кислоты и либо активированной формой аммиака, либо амином, для получения требуемого амида. Подобное производное карбоновой кислоты, в свою очередь, получают согласно процедуре, включающей в себя сочетание галогенкетона с бетакетоэфиром, реакцию Ганча (Нап1/5сН) и гидролиз. Для информации этот способ описан в вышеупомянутой патентной заявке ^02007110344.

В этом отношении теперь заявителем неожиданно обнаружено, что вышеуказанные гетеропентациклические соединения можно успешно получать способом, который позволяет синтезировать требуемые продукты с высокими выходами.

В связи с этим первая цель настоящего изобретения заключается в предоставлении способа получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамида формулы I

где К.1 и К2 независимо представляют собой атом галогена или С₁-Сб алкильную группу, указанный способ включает:

(а) взаимодействие ацеталя формулы II

О-К4

О-В4 где К3 представляет собой С₁-С₆ алкильную группу, а оба К4 независимо представляют собой С₁-С₆алкильную группу или совместно представляют собой алкиленовую цепь с 2 или 3 атомами углерода, образующую циклический ацеталь, с бета-кетоэфиром или его солью формулы III

где К1 и К2 являются таковыми, как определено выше, а К5 представляет собой С₁-Сб алкильную группу, сначала в кислотных условиях, а затем в водно-спиртовом растворе;

(Ь) ацетилирование полученного в результате соединения формулы IV

где К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше, с ацетилгалогенидом или уксусным ангидридом в присутствии кислоты Льюиса;

(с) взаимодействие полученного в результате соединения формулы V

где К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше, с С₁-Сб диалкилацеталем Ν,Νдиметилформамида;

- 1 021299 (ά) взаимодействие полученного в результате енаминона формулы VI

где К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше, с гуанидином или его солью;

(е) гидролиз сложноэфирной группы эфира карбоновой кислоты полученного в результате соединения с формулой VII

где К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше;

(ί) конденсацию карбоксильной группы карбоновой кислоты полученного в результате соединения формулы VIII

где К1 и К2 являются такими, как определено выше, с формой аммиака с образованием карбоксамида формулы I, как определено выше, и если необходимо, превращения его в фармацевтически приемлемую соль.

Любые промежуточные соединения и/или конечные соединения можно отделить и очистить, используя обычные способы, например хроматографию и/или кристаллизацию и солеобразование.

Карбоксамиды формулы I, как определено выше, можно превратить в фармацевтически приемлемые соли. Карбоксамиды формулы I, как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли можно далее составлять с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для получения фармацевтической композиции.

Новый процесс проиллюстрирован на схеме

где К1, К2, К3, К4 и К5 определены выше.

Далее, другой целью настоящего изобретения являются полезные промежуточные соединения, а также способы их получения.

В настоящем патентном описании термины галоген относится к брому, хлору, йоду или фтору, предпочтительно хлору или фтору;

С₁-С₆ алкил относится к неразветвленным или разветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; этот термин можно проиллюстрировать такими группами, как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, н-гексильная и им подобными;

арил относится к ароматической карбоциклической группе из 6-14 атомов углерода, содержащей единичное кольцо (например, фенил) или множественные конденсированные кольца (например, нафтил или антранил), в которой конденсированные кольца могут быть, а могут и не быть ароматическими (на- 2 021299 пример, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и им подобные), при условии, что местом присоединения является ароматический атом углерода; предпочтительные арилы включают фенил и нафтил; в названии соединений формулы I арил представляет собой фенил, замещенный К₁ и К₂, определенными выше;

циклический ацеталь относится к соединению формулы II, определенному выше, в котором КЗ представляет собой С₁-С₆ алкил и оба К4, взятых вместе, представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2 или 3 атома углерода, то есть

в которой КЗ определен выше и η равно 2 или 3.

Предпочтительным классом соединений формулы I, получаемых согласно способу по настоящему изобретению, являются соединения, в которых К1 и К2 независимо представляют водород, метильные группы или атомы фтора или хлора, более предпочтительно К1 и К2 являются атомами хлора, даже более предпочтительно К1 и К2 находятся в положениях 2, 6 бензольного кольца.

Предпочтительные конкретные соединения формулы I представляют собой соединения, перечисленные ниже:

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

Наиболее предпочтительным соединением формулы I является амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

Как указано выше, настоящее изобретение также обеспечивает промежуточное соединение формулы IV¹

в которой К1' и К2' являются атомами хлора и К5 является таким, как определено выше. Дополнительной целью настоящего изобретения является способ получения промежуточного соединения формулы IV, определенного выше, путем взаимодействия диалкилацеталя формулы II, определенного выше, со сложным бета-кетоэфиром или его солью формулы III, определенным выше, сначала в кислых условиях и затем в водно-спиртовом растворе.

Настоящее изобретение также обеспечивает промежуточное соединение формулы V

в которой К1, К2 представляют собой хлор или метил и К5 является таким, как определено выше. Следующей целью настоящего изобретения является способ получения промежуточного соединения формулы V, определенного выше, путем обработки соединения формулы IV, определенного выше, ацетилгалогенидом или уксусным ангидридом в присутствии кислоты Льюиса.

Также обеспечивается промежуточное соединение енаминон формулы VI

в которой К1, К2 представляют собой хлор или метил и К5 является таким, как определено выше.

Следующей целью настоящего изобретения является способ получения промежуточного соединения енаминона формулы VI, определенного выше, характеризующийся стадиями (а)-(с), определенными выше.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения промежуточного соединения енаминона формулы VI, определенного выше, путем взаимодействия соединения формулы V, определенного выше, с диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида.

Согласно стадии (а) взаимодействие диалкилацеталя формулы II со сложным бета-кетоэфиром или его солью формулы III до получения соединения формулы IV проводят в сильно кислых условиях, например, используя трифторуксусную кислоту (ТРА) в качестве растворителя. Предпочтительно сложный бета-кетоэфир является солью, более предпочтительно сложный бета-кетоэфир является солью имидазола. Реакцию можно осуществить при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре между комнатной температу- 3 021299 рой и 60°. Затем реакционную смесь обрабатывают водно-спиртовым раствором, например этанол/гидроксид натрия.

Согласно стадии (Ь) ацетилирование соединения формулы IV до получения соответствующего ацетилированного производного формулы V проводят с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса, например треххлористого алюминия или четыреххлористого титана, при температуре от -5°С до комнатной температуры в органическом растворителе, например в дихлорметане. Аналогичная реакция описана в 1. Не!. Сйет. 1983, 20, 61.

Согласно стадии (с) реакцию соединения формулы V с диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида, например с диметилацеталем или с диизопропилацеталем, можно провести при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Предпочтительно реакцию проводят при температуре от 60 до 100°С в органическом растворителе, таком как, например, диоксан. Аналогичное превращение было описано, например, в Не!етосус1ез 1998, 47, 689.

Согласно стадии (ά) реакцию соединения формулы VI с гуанидином или его солью можно осуществить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Предпочтительно соль гуанидина является гидрохлоридом или карбонатом. Предпочтительно реакцию проводят при температуре от 60°С до температуры кипения с обратным холодильником в органическом растворителе, таком как, например, этанол. Такой вид превращения описан в научной литературе, например в 1. Не!. Сйет. 1989, 26, 1147.

Согласно стадии (е) гидролиз соединения формулы VII проводят способами, хорошо известными специалистам в данной области, предпочтительно его проводят в смеси разбавленной ΝαΟΗ и органического растворителя, такого как, например, диоксан, при температуре от 60°С до температуры кипения с обратным холодильником.

Согласно стадии (Т) конденсацию соединения формулы VIII проводят способами, хорошо известными специалистам в данной области, предпочтительно ее проводят в органическом растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной температуры до 80°С, с соответствующим агентом, таким как, например, карбонилдиимидазол, и в соответствующем источнике аммония, таком как 30% водный аммоний.

Исходные соединения и реагенты, используемые в способе по настоящему изобретению, являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений путем использования общеизвестных способов.

В частности, диалкилацеталь формулы II получен различными способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Например, получение ^(2,2-диметоксиэтил)ацетамида описано ниже.

Сложный бета-кетоэфир или его соль формулы III, если они не являются коммерчески доступными, может быть получен различными способами согласно ссылкам в литературе. Например, для превращения кислот в гомологичные сложные бета-кетоэфиры можно использовать ацилхлориды или карбоновые кислоты путем активирования их 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом (кислоты Мельдрума), как описано в 1. Меб. Сйет. 2001, 44, 90; из ацилхлоридов и этилгидромалоната, как сообщают в 1. Не!. Сйет. 1990, 27, 1609; из арилэтанонов с диэтилкарбонатом, как показано в Сап. 1. Сйет. 1992, 1323; или из дизамещенных бензойных кислот по реакции с коммерчески доступными малонатами формулы IX, в которых М представляет собой металл, такой как калий, и К3 является таким, как определено выше, в присутствии конденсирующего агента, как сообщают в §уп!йейс Соттитсайопз 1990, 20, 773.

(X

Например, ниже описано получение этил 3-(2,4-дихлорфенил)-3-оксопропаноата в виде соли имидазола.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.

Получение исходных соединений

А) ^(2,2-диметоксиэтил)ацетамид (II, К3=К4=СН₃)

На

8,2 мл ацетилхлорида добавляли к раствору 150 мл этилацетата, 11,2 мл 2,2-диметоксиэтанамина и 21 мл триэтиламина при комнатной температуре. Спустя 1 ч добавляли 1,5 мл этанола. Полученную в результате суспензию перемешивали дополнительно в течение 1 ч и затем фильтровали. Из экстракта путем выпаривания удаляли этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ м.д.: 7,85 (ушир.с, 1Н); 4,30 (т; 1Н); 3,25 (с, 6Н); 3,10 (т, 2Н); 1,80 (с, 3Н).

- 4 021299

В) Этил 3-(2,4-дихлорфенил)-3-оксопропаноат, соль имидазола (III, К1=К2=С1, К5=этил)

В реакторе, охлажденном до 20°С, 3,76 кг карбонилдиимидазола в 5 л ДМФ добавляли к раствору 4 кг 2,4-дихлорбензойной кислоты в 25 л ДМФ. Спустя 2 ч добавляли 2,4 кг МдС1₂ и 7,16 кг моноэтилмалоната калия. Смесь нагревали до 100°С при перемешивании до тех пор, пока реакция не завершалась (контролировали ВЭЖХ), затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям к 80 л воды, давая возможность твердому веществу выпасть в осадок.

Твердое вещество затем отделяли фильтрованием, получая на выходе 8,33 кг указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆) δ м.д.: 7,65 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,4 (с, 2Н); 7,1 (ушир.с, 1Н); 6,9 (ушир.с, 1Н); 4,7 (с, 1Н); 4,0 (кв, 1Н); 1,15 (т, 3Н).

Пример 1.

Стадия а). Этил 2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (IV, К1=К2=С1, К5=этил)

К количеству масла (Па), полученного в примере получения А), добавляли 31 г этил 3-(2,4дихлорфенил)-3-оксопропаноата, соли имидазола (Ша), полученного так, как описано выше, и 30 мл ТРА. Реакционную смесь нагревали в течение 60 мин при 60°С, затем ТРА удаляли выпариванием и маслянистый остаток растворяли в 450 мл этилацетата, дважды промывали в 300 мл воды и затем в 300 мл насыщенного раствора №НСО₃,. Отделяли органический слой и выпаривали растворитель, получая на выходе темное масло. Масло обрабатывали 100 мл этанола и 50 мл 2 N раствора ΝαΟΗ, полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали, получая на выходе указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества от белого до желтовато-белого цвета (7,2 г).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ м.д.: 7,7 (д, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 6,87 (д, 1Н); 6,5 (д, 1Н); 4,0 (кв, 2Н); 1,0 (т, 3Н).

Ту же самую процедуру повторяли до получения необходимого количества указанного в заголовке соединения, обладающего теми же самыми физико-химическими свойствами.

Стадия Ь). Этил 5-ацетил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (V, К1=К2=С1, К5=этил)

ιν₃ ν₈

В круглодонной колбе при комнатной температуре растворяли 11,8 г этил 2-(2,4-дихлорфенил)-1Нпиррол-3-карбоксилата ^να) в 230 мл дихлорметана, получая суспензию желтого цвета. Затем к суспензии желтого цвета добавляли 4,72 мл ацетилхлорида с последующим добавлением 16,5 г А1СТ. наблюдая образование раствора красного цвета. Спустя 30 мин реакция завершалась и реакционную смесь по каплям добавляли в 230 мл 2 N раствора НС1 при тщательном перемешивании, поддерживая температуру ниже 40°С. Конечную гомогенную смесь охлаждали до 4°С в течение 2 ч, затем фильтровали и получившееся в результате твердое вещество промывали 20 мл воды, получая на выходе первую порцию 9,4 г указанного в заголовке соединения.

Органический слой отделяли от двухфазного маточного раствора и уменьшали объем выпариванием. Получившееся в результате масло обрабатывали 20 мл этанола и охлаждали до -20°С в течение 1 ч. Путем фильтрования получали вторую порцию, которая давала на выходе 2,1 г указанного в заголовке соединения. Две порции объединяли, получая 11,5 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

Н’-ЯМР (ДМСО-б₆) δ м.д.: 7,57 (д, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,41 (дд, 1Н); 7,37 (д, 1Н); 4,10 (кв, 2Н); 1,1 (т,

3Н).

- 5 021299

Стадия с). Этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1Н-пиррол-3-карбоксилат (VI, К1=К2=С1; К5=этил)

К 10,6 г этил 5-ацетил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата (V) добавляли 37 мл диоксана и 27 мл диизопропилацеталя Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Твердое вещество промывали три раза 10 мл диоксана, получая на выходе 11,7 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ м.д.: 7,7 (д, 1Н); 7,6 (д, 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 5,75 (д, 1Н); 4,0 (кв, 2Н); 3,1 (ушир.с, 3Н); 2,9 (ушир.с, 3Н); 1,05 (т, 3Н).

Стадия й). Этил 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (VII, К1=К2=С1; К5=этил)

12,9 г этил 2-(2,4-дихлорфенил)-5-[3-(диметиламино)проп-2-еноил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата (VI;·!) растворяли в 200 мл этанола. Добавляли 8,1 г гуанидингидрохлорида и 28 мл ΕΐϋΝα в ΕΐΟΗ 21% вес./вес. и получившийся в результате раствор перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Этанол выпаривали и остаток растворяли в 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 200 мл воды, затем 200 мл водного раствора (96% воды, 1,5% уксусной кислоты, 2,5% солевого раствора). Органический слой затем концентрировали путем выпаривания до небольшого объема и охлаждали при 4°С в течение 2 ч. Твердое вещество извлекали фильтрованием, получая на выходе 8,9 г указанного в заголовке соединения. Маточный раствор уменьшали выпариванием до небольшого объема и добавляли 20 мл пентана; смесь охлаждали при 4°С в течение 2 ч, затем фильтровали, получая 1,6 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества от белого до желтоватого цвета. Две порции объединяли, получая 10,5 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (ДМСО-й₆) δ м.д.: 8,20 (д, 1Н); 7,71 (ушир.с, 1Н); 7,48 (с, 2Н); 7,27 (с, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 6,40 (ушир.с, 2Н); 4,02 (кв, 2Н); 1,05 (т, 3Н).

Стадия е). (2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (VIII, К1=К2=С1)

10,5 г этил 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата (УТТа) обрабатывали 80 мл диоксана, 100 мл воды и 10 мл раствора ΝαΟΗ 35% вес./вес. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем добавляли 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Водную фазу отделяли и ее рН доводили до 6 добавлением 6 N раствора НС1, затем фильтровали, получая на выходе указанное в заголовке соединение (10,1 г) в виде твердого вещества светложелтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (ДМСО-й₆/400 МГц) δ м.д.: 8,2 (д, 1Н); 7,7 (м, 1Н); 7,46 (ушир.с, 2Н); 7,2 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 6,4 (ушир.с, 2Н) МС: т/ζ 347 [М-Н+].

Стадия 1). Амид (2-Аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (I, К1=К2=С1)

Раствор 9,3 г карбонилдиимидазола в 80 мл диоксана по каплям добавляли к смеси 10,1 г (2- 6 021299 аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (УШа) в 50 мл диоксана при 60°С. Далее 4,9 г карбонилдиимидазола добавляли тремя порциями к реакционной смеси при 60°С. Реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры, затем добавляли 15 мл 30% вес./вес. раствора ΝΗ₃ в воде и реакционную смесь перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре. Твердое вещество извлекали фильтрованием и промывали 15 мл раствора, состоящего из 30% вес./вес. раствора ΝΗ₃ в воде, воды и диоксана в соотношении 1:1:1, получая на выходе 8,1 г указанного в заголовке в виде твердого вещества желтого цвета.

'Н ЯМР (ДМСО-а₆/400 МГц) δ м.д. 6,81 (ушир.с, 1Н), 6,95 (ушир.с, 2Н), 7,01 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,77, 0,55 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н); Ε8Ι (+) МС: т/ζ 348 (МН+).

Пример 2.

Действуя так, как описано в стадиях а)-Т) примера 1 и начиная с замещенного соответствующим образом сложного бета-кетоэфира или его соли формулы (III, К1=К2=СН₃);

'Η ЯМР (ДМСО-а₆/500 МГц) δ м.д.: 1,15 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 4,00 (кв, 1=7,09 Гц, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,91 (с, 0Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н).

можно получить соответственно следующее соединение:

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

'Н ЯМР (ДМСО-а₆/500 МГц) δ м.д.: 1,03 (т, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,97 (кв, 1=7,05 Гц, 2Н), 6,49 (т, 1=2,54 Гц, 2Н), 6,80 (т, 1=2,40 Гц, 1Н), 6,98-7,05 (м, 1Н), 7,09 (т, 1=7,62 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,41 Гц, 1Н), 11,41 (ушир.с, 1Н).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамида формулы I в которой КТ и К2 независимо представляют собой галоген или С;-С₆ алкил, где указанный способ включает: а) взаимодействие ацеталя формулы II в которой К3 является С₁-С₆ алкилом и оба К4 независимо представляют собой С₁-С₆ алкил или совместно представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2 или 3 атома углерода и формирующую циклический ацеталь, со сложным бета-кетоэфиром или его солью формулы III в которой К1 и К2 являются такими, как определено выше, и К5 представляет собой С;-С₆ алкил, сначала в сильнокислых условиях, затем в водно-спиртовом растворе;

(Ь) ацетилирование полученного в результате соединения формулы IV в которой К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше, с ацетилгалогенидом или уксусным ангидридом в присутствии кислоты Льюиса; (с) взаимодействие полученного в результате соединения формулы V в которой К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше, с С₁-С₆ диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида;

(а) взаимодействие полученного в результате енаминона формулы VI

- 7 021299 в которой К1, К2 и К5 являются такими, как определено выше, с гуанидином или его солью;

(е) гидролиз сложноэфирной группы эфира карбоновой кислоты полученного в результате соединения формулы VII в которой К1, К2 и К5 являются таковыми, как определено выше;

(ί) конденсацию карбоксильной группы карбоновой кислоты полученного в результате соединения формулы VIII в которой К1 и К2 являются такими, как определено выше, с формой аммиака с образованием карбоксамида формулы I, как определено выше; и, необязательно, превращение в фармацевтически приемлемую соль.
2. Промежуточное соединение формулы IV' в которой К1' и К2' являются атомами хлора;

К5 является таким, как определено в п.1.
3. Способ получения соединения формулы IV, как определено в п.1, который включает взаимодействие диалкилацеталя формулы II, как определено в п.1, со сложным бета-кетоэфиром или его солью формулы III, как определено в п.1, сначала в кислых условиях, затем в водно-спиртовом растворе.
4. Способ по п.1 или 3, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в сильнокислых условиях, используя трифторуксусную кислоту в качестве растворителя, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником; затем реакционную смесь обрабатывают водно-спиртовым раствором, таким как этанол/гидроксид натрия.
5. Способ по пп.1, 3 или 4, отличающийся тем, что сложный бета-кетоэфир является солью имидазола.
6. Промежуточное соединение формулы V в котором К1, К2 представляют собой хлор или метил и К5 является таким, как определено в п.1.
7. Способ получения соединения формулы V, как определено в п.6, в котором способ включает обработку соединения формулы IV, как определено в п.1, ацетилгалогенидом или ангидридом уксусной кислоты в присутствии кислоты Льюиса.
8. Способ по п.1 или 7, отличающийся тем, что ацетилирование выполняют с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия или тетрахлорид титана, при температуре от -5°С до комнатной температуры в органическом растворителе.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой дихлорметан.
10. Промежуточный енаминон формулы VI

- 8 021299 в котором К1, К2 представляют собой хлор или метил и К5 является таким, как определено в п.1.
11. Способ получения соединения формулы VI, как определено в п.10, где способ включает стадии (а)-(с), как определено в п.1.
12. Способ получения соединения формулы VI, как определено в п.10, в котором способ включает взаимодействие соединения формулы V, как определено в п.6, с диалкилацеталем Ν,Νдиметилформамида.
13. Способ по пп.1, 11 или 12, отличающийся тем, что реакцию проводят, используя диалкилацеталь, такой как диметил- или диизопропилацеталь Ν,Ν-диметилформамида, при температуре между комнатной и температурой кипения с обратным холодильником в органическом растворителе.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой диоксан.
15. Способ по любому из пп.1, 4, 5, 8 или 13, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.
16. Способ по любому из пп.1, 4, 5, 8 или 13, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.