CZ301643B6 - Zpusob prípravy indolového derivátu - Google Patents
Zpusob prípravy indolového derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301643B6 CZ301643B6 CZ20012118A CZ20012118A CZ301643B6 CZ 301643 B6 CZ301643 B6 CZ 301643B6 CZ 20012118 A CZ20012118 A CZ 20012118A CZ 20012118 A CZ20012118 A CZ 20012118A CZ 301643 B6 CZ301643 B6 CZ 301643B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hal
- formula
- compound
- defined above
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- -1 Lewis acid metal halide Chemical class 0.000 abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 2-methylpropylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)Cl NMVXHZSPDTXJSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCl)=CNC2=C1 ANSGBQIKLMKKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCl)=CNC2=C1 OKMUYSKILGNWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AVFUEFFRVXSQJB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1H-indole-5-carbonitrile 1H-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 AVFUEFFRVXSQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy indolového derivátu obecného vzorce I, pri kterém se bud sloucenina obecného vzorce II uvede v reakci se slouceninou obecného vzorce III R-(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-CO-L (III) Friedel-Craftsovou acylací za katalýzy Lewisovou kyselinou tvorenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-Al(Cl).sub.2.n. nebo se sloucenina obecného vzorce I redukuje za použití komplexních hydridu za aktivace Lewisovou kyselinou tvorenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-Al(Cl).sub.2.n. a získaný indolový derivát obecného vzorce I se prípadne prevede na nekterý z jeho adicních solí s kyselinou pusobením kyseliny.
Description
Dosavadní stav techniky
Jsou známy způsoby přípravy acy(ováných indolů, které popsal například M. Taní a kol. (Chem. Pharm. Bull. 38 (12), str. 3261 až 3267, 1990), přičemž se zavádějí substituenty do polohy 2 i5 indolového kruhu reakcí s ethoxykarbonylem.
Způsob přípravy methyl-3-(4-chlor-l-oxobutyl)-6-(indolkarboxylátu za využití chloridu hlinitého jakožto katalyzátoru popsal Bóttcher a kol. (Libigs Ann. Chem. str. 749 až 752, 1988).
Acylace indolu přes MgX-sůl jakožto meziprodukt z indolu reakcí s R-CO-X popsal C. Gueremy a kol. (J. Med. Chem. 23, str. 1306 až 1310,1980).
Acylaci indolu přes MgX-sůl jakožto meziprodukt z indolu reakcí s R-CO-X popsal také J. Bergman a kol. (Tetrahedron Letters 28 (32), str. 3741 až 3744, 1987).
Jinou acetylaci 5-kyanindolu acetylchloridem za použití chloridu cíničitého jakožto katalyzátoru popsal Agarwal a kol. (Synthetic Communication 23 (8), str. 1101 až 1110,1993).
Redukci 4-indol-3-yM“Oxomáselné kyseliny lithiumaluminÍumhydridem popsal J. S. L. Ibace30 ta-Lizana (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11, str. 1221 až 1229,1987).
Redukci 3-aIkanoylindolesteru systémem NABHVBFi-ether popsal Bóttcher a kol. (Libigs Ann. Chem. str. 749 až 752, 1988).
Jinou redukci ftalimidderivátu 3-acetyl-5-kyanindolu natriumborhydridem za použití isopropanolu jakožto katalyzátoru popsal Agarwal a kol. (Synthetic Communication 23 (8), str. 1101 až 1110, 1993).
S překvapením se v rámci přípravy léčiv, popsané například v německém patentovém spise
DE 43 33 254 (evropský patentový spis EP 0 648767) zjistilo, že se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I ve srovnání se známým stavem techniky v alespoň srovnatelných nebo ve vyšších výtěžcích, přičemž jako rozhodující přednost je jednodušší proveditelnost reakce v homogenní fází a tím podmíněná jednoduchá izolace produktu. To také znamená nižší spotřebu rozpouštědel a energie.
-1 CZ 301643 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I
ve kterém io R znamená Hal nebo methylovou skupinu,
R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN nebo Hal,
X znamená O nebo Η, H,
A', A, A' každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1, 2,3,4, 5 nebo 6, a jeho adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že
a) jestliže X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedený význam, potom se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN nebo Hal,
-2CZ BO
A', A, A' každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
Hal znamená F, Cl, Br nebo I, uvede v reakci se sloučeninu obecného vzorce III
R-(CH2)n-CO-L (III), io ve kterém
R znamená Hal nebo methylovou skupinu,
L znamená Cl, Br, 1, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH,
Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1, 2, 3,4, 5 nebo 6,
Friede 1-C raftso vou acylací za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(CI)2, ve kterém R' znamená A nebo aryl', A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, nebo
b) jestliže X znamená Η, H a R, R1, R2 an mají výše uvedené významy, potom se sloučenina 25 obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, redukuje za použití komplexních hydridů za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(CI)2, ve kterém R' znamená A nebo aryl', A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na některý z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
Výhodně je předmětem vynálezu způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I
ve kterém
R znamená Hal,
R1 znamená H,
R2 znamená CN,
X znamená O nebo Η, H,
-3CZ 301643 B6
Hal znamená F, CI, Br nebo I a n znamená 2, 3 nebo 4, a jeho adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že
a) jestliže X znamená O a R, Rl, R2 an mají výše uvedené významy, potom se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1 znamená H a
R2 znamená CN, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
R4CH2)n-CO-L (III), ve kterém
R znamená Hal,
L znamená Cl, Br, I, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH,
Hal znamená F, Cl, Br, I a n znamená 2,3 nebo 4,
Friedel-Craftsovou acylaci za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'AI(CI)2, ve kterém R' znamená A, A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
b) jestliže X znamená H,H a R, R1, R2 a n mají výše uvedený významy, potom se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, reduku35 je komplexními hydridy za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(C1)2, ve kterém R' znamená A a A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na jednu z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
Výhodněji je předmětem vynálezu výše definovaný způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X znamená H,H a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se indolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R,
-4CZ 301643 B6
R1, R2 a n mají výše uvedené významy, připraví postupem uvedeným ve stupni a) a následně se redukuje postupem uvedeným ve stupni b).
Tak se může používat pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, při acylaci ve stupni a) jakožto katalyzátor například tekutý isobutylaluminiumdichlorid (í-BuA1C12 ředěný pomocí pumpy. Nedochází jako podle známého stavu techniky k vytváření často za katalýzy chloridem hlinitým těžko rozpustného a nemíchatelného podílu pevných látek. Jakožto další přednost se uvádí vytváření menšího množství vedlejších produktů, jelikož se například uvedený i-BuAlCh chová jakožto slabší Lewísova kyselina než chlorid hlinitý a je silně potlačena alkylace chloralkylové skupiny v postranním řetězci a od toho odvozená Friedel-Craftsova alkylace jakožto vedlejší reakce.
Také pri redukci podle vynálezu stupeň b) sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X H,H, se uvádějí jako přednosti ve srovnání se známým stavem techniky srovnatelné nebo vyšší výtěžky při snadnějším vedení reakce a při snadnější izolaci produktu. Další předností je rovněž pri tomto způsobu vznik menšího množství vedlejších produktů, zvláště v případě, když v poloze 4 až 7 indolu jsou substituenty citlivé k redukci, jako je kyanoskupina, nebo jako jsou esterové skupiny.
Symbol A', A a A' znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek -butylovou nebo terc.-butylovou.
Symbol R ve sloučeninách obecného vzorce I a III znamená s výhodou atom chloru nebo methylovou skupinu.
V kovových halogenidech Lewisových kyselin typu R'-AÍ(C1)2 znamená R' s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.-butylovou, isobutylovou, pentylovou, neopentylovou, isopentylovou, fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p30 methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorofenylovou, o-, m- nebo p-chlorofenylovou skupinu. Obzvláště s výhodou znamená R' skupinu isopropylovou nebo isobutylovou. Výhodné sloučeniny ísobutyl-Al(Cl)2 jsou známy například z chemie polymerů.
Aryl znamená ve sloučenině obecného vzorce I a II nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA nebo Hal.
Symbol R1 a R2 ve sloučeninách obecného vzorce I a II znamená s výhodou vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, fenylovou, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbony lovou, kyanoskupinu, atom fluoru nebo chloru, dále také karboxyskupinu. Obzvláště s výhodou znamená R1 atom vodíku a R2 kyanoskupinu.
Index n ve sloučeninách obecného vzorce I a III znamená s výhodou 2, 3 nebo 4, především 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou většinou známy. Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru nebo bromu, může však také znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alky Isulfony loxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku (s výhodou methy Isulfony loxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu, p-toly Isulfony loxyskupinu, 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2naftalensulfonyloxyskupinu). Skupinou L může být také vhodná anhydridová skupina.
-5cz 301643 B6
Sloučeniny obecného vzorce II a III se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se provádí ve vhodném rozpouštědle. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen; chlorované uhlovodíky jako dichlormethan; ketony jako aceton, butanon; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; io amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je 0 až
150 °C, zpravidla 0 až 60 °C.
Redukce sloučenin obecného vzorce 1, kde znamená X atom kyslíku, se provádí komplexními hydridy za aktivace Lewisovými kyselinami ve vhodném rozpouštědle. Jakožto rozpouštědlo jsou vhodné uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen; chlorované uhlovodíky jako dichlormethan; ketony jako aceton, butanon; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethyl20 formamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Komplexními hydridy jsou s výhodou sloučeniny typu MBH4, přičemž M znamená například sodík, lithium nebo 0,5 vápník.
Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut, až 14 dní, reakční teplota je 0 až
150 ŮC, zpravidla 0 až 60 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, napří30 klad reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné solí. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné, karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p40 toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalend i sulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakění směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizaci. Dusíku se v následujících příkladech používá jakožto inertního prostředí.
-6CZ JU164J B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Indol-5—karbonitril -» 3-(4-chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu
Indol-5-karbonitril (4800 g) se v prostředí dusíku v dichlormethanu (70 1) za míchání při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se CHCPhbCOCl (6640 g). 2a kontroly teploty (0 až 10 °C) se is přidá isobutylaluminiumdichlorid (7300 g). Po ukončení acylace (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody (64 kg) a jako krystalický surový produkt se oddělí 3-(4-chlorbutanoyl)indol-5-karbonitrik Pro čištění se keton překrystaluje (získá se 6940 g, což je 82% výtěžek).
Indol-5-karbonitril -> 3-(3-chloropropanoyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu 25
Indol-5-karbonitrÍl (57,0 g) se v prostředí dusíku v dichlormethanu (790 g) za míchání při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se se CHCI^COCl (61 g). Za kontroly teploty (0 až 10 QC) se přidá isobuty laluminiumdichlorid (124 g). Po ukončení acylace (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody a oddělí se krystalický 3-(3-chlorpropanoyl)indol-5-karbonitril, který se vysuší ve vakuu (získá se přibližně 83 g, což je 89% výtěžek).
Příklad 2
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril 344-chlorobutyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)indoI-5-karbonitril (75,5 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlormethanu (1980 g) při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se s natriumborhydridem (46,3 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) se přidá isobuty laluminiumdichlorid (190 g). Po ukončení reduk-7CZ 301643 B6 ce (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody a oddělí se krystalický 3-(4chlorbutyl)indol-5-karbonitril jakožto jednotný produkt (68 g, což je 95% výtěžek).
3-(3-Chlorpropanoyl)indol-5-karbonitril -> 3-(3-chloropropyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu io 3-(4-Chloropropanoyl)indol-5-karbonitril (4,8 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlormethanu (224 g) při teplotě 0 až 10°C rozpustí a smíchá se s natriumborhydridem (3,1 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) se přidá isobutylalumíniumdíchlorid (13 g). Po ukončení redukce (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody a oddělí se krystalický 3-(3chlorpropyl)indol-5-karbonítril a vysuší se ve vakuu. Pro čištění se indol překrystaluje (3,9 g, což je 87% výtěžek).
Srovnávací příklad 1
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril -> 3-(4-chlorobutyl)indol-5-karbonitril of5
Popis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril (75,5 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlormethanu (1980 g) pří teplotě 0 až 10°C rozpustí a smíchá se s natriumborhydridem (46,0 g). Po běžné reakční době a obvyklým zpracováním se nemohl izolovat žádný produkt.
Srovnávací příklad 2
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril -> 3-(4-chlorobutyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)mdol-5-karbonitril (75,5 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlor40 methanu (1980 g) při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se se systémem natriumborhydrid/fluorid boritý-ether. Po běžné reakční době a obvyklým zpracováním se nemohl izolovat žádný produkt.
-8CZ 301643 B6
Průmyslová využitelnost
Jednoduše proveditelný způsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu reakcí v homogenní 5 fázi s jednoduchou izolací produktu v alespoň srovnatelných nebo ve vyšších výtěžcích a pri nižší spotřebě rozpouštědel a energie ve srovnání se způsoby známými ze stavu techniky.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I ve kterém20 R znamená Hal nebo methylovou skupinu,R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN nebo Hal,25 X znamená O nebo Η, H,A', A, A'” každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,30 Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, žea) jestliže X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedený význam, potom se sloučenina obecného vzorce II-9CZ 301643 B6 ve kterém5 R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2,COOA', CN nebo Hal,A', A, A' každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující l až 6 uhlíkových atomů aHal znamená F, Cl, Br nebo I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III15 R-íCH2VCCKL (III), ve kterémR znamená Hal nebo methylovou skupinu,20 L znamená Cl, Br, I, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH,Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,Friedel“Craftsovou acy lácí za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obec25 ného vzorce R'-A1(CI)2, ve kterém R' znamená A nebo aryl', A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná nebo mono- nebo d i substituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, nebob) jestliže X znamená Η, H a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, potom se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, redukuje za použití komplexních hydridů za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(C1)2, ve kterém R' znamená A nebo aryť, A znamená alkylovou skupinu35 obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na některý z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
- 2. Způsob podle nároku 1 přípravy indolového derivátu obecného vzorce I-10CZ 3U164J Bb (I)>ve kterém5 R znamená Hal,Rl znamená H,R2 znamená CN,X znamená O nebo Η, H,Hal znamená F, Cl, Br nebo I a io n znamená 2,3 nebo 4, a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, žea) jestliže X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, potom se sloučenina15 obecného vzorce ΙΪ ve kterémR1 znamená H a R2 znamená CN, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III 25 r4CH2),co-l (iii), ve kterém30 R znamená Hal,L znamená Cl, Br, I, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH, Hal znamená F, Cl, Br, I a n znamená 2, 3 nebo 4,CZ 301643 BóFriedel-Craftsovou acylaci za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'A1(CI)2, ve kterém R' znamená A, A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,5 nebob) jestliže X znamená Η, H a R, Rl, R2 a n mají výše uvedený významy, potom se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, redukuje komplexními hydridy za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu io obecného vzorce R'-A1(C1)2, ve kterém R' znamená A a A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na jednu z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 přípravy indolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X znamená H, HaR, R1, R2an mají výše uvedené významy, vyznačený tím, že se indolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, připraví postupem uvedeným ve stupni a) a následně se redukuje postupem uvedeným ve20 stupni b).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858340A DE19858340A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012118A3 CZ20012118A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ301643B6 true CZ301643B6 (cs) | 2010-05-12 |
Family
ID=7891485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012118A CZ301643B6 (cs) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Zpusob prípravy indolového derivátu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509475B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140824B1 (cs) |
| JP (2) | JP4846905B2 (cs) |
| KR (1) | KR100612628B1 (cs) |
| CN (1) | CN1155568C (cs) |
| AR (1) | AR021901A1 (cs) |
| AT (1) | ATE267169T1 (cs) |
| AU (1) | AU763522B2 (cs) |
| BR (1) | BR9916187B1 (cs) |
| CA (1) | CA2355138C (cs) |
| CZ (1) | CZ301643B6 (cs) |
| DE (2) | DE19858340A1 (cs) |
| DK (1) | DK1140824T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221471T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043363B (cs) |
| HU (1) | HU228760B1 (cs) |
| ID (1) | ID29053A (cs) |
| MY (1) | MY121854A (cs) |
| NO (1) | NO319864B1 (cs) |
| PL (1) | PL196956B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140824E (cs) |
| RU (1) | RU2260589C2 (cs) |
| SI (1) | SI1140824T1 (cs) |
| SK (1) | SK286532B6 (cs) |
| TW (1) | TWI224096B (cs) |
| WO (1) | WO2000035872A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105841B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800637B2 (en) | 2002-09-12 | 2004-10-05 | Wyeth | Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102249979A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 上海开义医药化工有限公司 | 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法 |
| US20140350255A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| WO2013168126A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Dr.Reddys Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| CN102875440B (zh) * | 2012-10-30 | 2014-10-08 | 江西隆莱生物制药有限公司 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| CN104072401A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 天津药物研究院 | 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103304466A (zh) * | 2013-05-18 | 2013-09-18 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法 |
| CN103467357B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-10 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN104592087B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-06-15 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN109265386B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-02-09 | 四川大学 | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
| CN111087340B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种维拉佐酮中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524299A1 (de) * | 1974-06-17 | 1975-12-18 | Ethyl Corp | Verfahren zur herstellung von 5-aroyl-pyrrolverbindungen |
| EP0648767A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-19 | MERCK PATENT GmbH | Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187230A (en) * | 1975-05-27 | 1980-02-05 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| GB2240105B (en) * | 1990-01-19 | 1993-06-09 | Technology Finance Corp | Process for the production of 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole |
| KR0179053B1 (ko) * | 1990-10-15 | 1999-03-20 | 알렌 제이.스피겔 | 인돌 유도체 |
| US5157122A (en) * | 1991-01-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858340A patent/DE19858340A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 CZ CZ20012118A patent/CZ301643B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 BR BRPI9916187-7A patent/BR9916187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 US US09/857,793 patent/US6509475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PT PT99963352T patent/PT1140824E/pt unknown
- 1999-12-01 KR KR1020017007544A patent/KR100612628B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009334 patent/WO2000035872A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 CN CNB998143855A patent/CN1155568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 DE DE59909543T patent/DE59909543D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 AT AT99963352T patent/ATE267169T1/de active
- 1999-12-01 HK HK02104616.4A patent/HK1043363B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 RU RU2001119278/04A patent/RU2260589C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 DK DK99963352T patent/DK1140824T3/da active
- 1999-12-01 ES ES99963352T patent/ES2221471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 AU AU19689/00A patent/AU763522B2/en not_active Ceased
- 1999-12-01 SK SK812-2001A patent/SK286532B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 PL PL348060A patent/PL196956B1/pl unknown
- 1999-12-01 CA CA002355138A patent/CA2355138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 JP JP2000588134A patent/JP4846905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 HU HU0104957A patent/HU228760B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 ID IDW00200101416A patent/ID29053A/id unknown
- 1999-12-01 SI SI9930625T patent/SI1140824T1/xx unknown
- 1999-12-01 EP EP99963352A patent/EP1140824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-13 MY MYPI99005406A patent/MY121854A/en unknown
- 1999-12-17 AR ARP990106531A patent/AR021901A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-07 TW TW088122270A patent/TWI224096B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012963A patent/NO319864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105841A patent/ZA200105841B/en unknown
-
2011
- 2011-07-08 JP JP2011151377A patent/JP5400100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524299A1 (de) * | 1974-06-17 | 1975-12-18 | Ethyl Corp | Verfahren zur herstellung von 5-aroyl-pyrrolverbindungen |
| EP0648767A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-19 | MERCK PATENT GmbH | Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301643B6 (cs) | Zpusob prípravy indolového derivátu | |
| AU2008298943B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
| NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
| WO2019038779A1 (en) | NEW PROCESS FOR PREPARING ALECTINIB INTERMEDIATE | |
| JP7145872B2 (ja) | α－ハロ－アクリル酸誘導体の遷移金属触媒によるプロト脱炭酸 | |
| NO783559L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonebulariner | |
| EP0906314B1 (en) | Optical resolution of narwedine-type compounds | |
| US6531503B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| TW200404059A (en) | Process for preparing a pharmaceutically active compound | |
| US5484923A (en) | Process of making spirocycles and analogs thereof | |
| EA021299B1 (ru) | Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1н-пиррол-3-карбоксамидов | |
| CN109651179B (zh) | 2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物及其制备方法 | |
| IL116136A (en) | Derivatives of 2-aminobenzenesulfonic acid and a 2-aminobenzenesulfonyl chloride, their preparation and their use in the synthesis of biologically active compounds | |
| MXPA01006131A (en) | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles | |
| KR100566319B1 (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 | |
| CA2256380C (en) | Optical resolution of narwedine-type compounds | |
| KR100566318B1 (ko) | 카바졸온 유도체 제조 방법 | |
| WO2011051975A1 (en) | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts | |
| IE48933B1 (en) | Dihydrobenzopyrans and thiopyrans | |
| CZ293843B6 (cs) | Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131201 |