CZ301643B6 - Zpusob prípravy indolového derivátu - Google Patents
Zpusob prípravy indolového derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301643B6 CZ301643B6 CZ20012118A CZ20012118A CZ301643B6 CZ 301643 B6 CZ301643 B6 CZ 301643B6 CZ 20012118 A CZ20012118 A CZ 20012118A CZ 20012118 A CZ20012118 A CZ 20012118A CZ 301643 B6 CZ301643 B6 CZ 301643B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hal
- formula
- compound
- defined above
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy indolového derivátu obecného vzorce I, pri kterém se bud sloucenina obecného vzorce II uvede v reakci se slouceninou obecného vzorce III R-(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-CO-L (III) Friedel-Craftsovou acylací za katalýzy Lewisovou kyselinou tvorenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-Al(Cl).sub.2.n. nebo se sloucenina obecného vzorce I redukuje za použití komplexních hydridu za aktivace Lewisovou kyselinou tvorenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-Al(Cl).sub.2.n. a získaný indolový derivát obecného vzorce I se prípadne prevede na nekterý z jeho adicních solí s kyselinou pusobením kyseliny.
Description
Dosavadní stav techniky
Jsou známy způsoby přípravy acy(ováných indolů, které popsal například M. Taní a kol. (Chem. Pharm. Bull. 38 (12), str. 3261 až 3267, 1990), přičemž se zavádějí substituenty do polohy 2 i5 indolového kruhu reakcí s ethoxykarbonylem.
Způsob přípravy methyl-3-(4-chlor-l-oxobutyl)-6-(indolkarboxylátu za využití chloridu hlinitého jakožto katalyzátoru popsal Bóttcher a kol. (Libigs Ann. Chem. str. 749 až 752, 1988).
Acylace indolu přes MgX-sůl jakožto meziprodukt z indolu reakcí s R-CO-X popsal C. Gueremy a kol. (J. Med. Chem. 23, str. 1306 až 1310,1980).
Acylaci indolu přes MgX-sůl jakožto meziprodukt z indolu reakcí s R-CO-X popsal také J. Bergman a kol. (Tetrahedron Letters 28 (32), str. 3741 až 3744, 1987).
Jinou acetylaci 5-kyanindolu acetylchloridem za použití chloridu cíničitého jakožto katalyzátoru popsal Agarwal a kol. (Synthetic Communication 23 (8), str. 1101 až 1110,1993).
Redukci 4-indol-3-yM“Oxomáselné kyseliny lithiumaluminÍumhydridem popsal J. S. L. Ibace30 ta-Lizana (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11, str. 1221 až 1229,1987).
Redukci 3-aIkanoylindolesteru systémem NABHVBFi-ether popsal Bóttcher a kol. (Libigs Ann. Chem. str. 749 až 752, 1988).
Jinou redukci ftalimidderivátu 3-acetyl-5-kyanindolu natriumborhydridem za použití isopropanolu jakožto katalyzátoru popsal Agarwal a kol. (Synthetic Communication 23 (8), str. 1101 až 1110, 1993).
S překvapením se v rámci přípravy léčiv, popsané například v německém patentovém spise
DE 43 33 254 (evropský patentový spis EP 0 648767) zjistilo, že se mohou získat sloučeniny obecného vzorce I ve srovnání se známým stavem techniky v alespoň srovnatelných nebo ve vyšších výtěžcích, přičemž jako rozhodující přednost je jednodušší proveditelnost reakce v homogenní fází a tím podmíněná jednoduchá izolace produktu. To také znamená nižší spotřebu rozpouštědel a energie.
-1 CZ 301643 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I
ve kterém io R znamená Hal nebo methylovou skupinu,
R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN nebo Hal,
X znamená O nebo Η, H,
A', A, A' každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1, 2,3,4, 5 nebo 6, a jeho adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že
a) jestliže X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedený význam, potom se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN nebo Hal,
-2CZ BO
A', A, A' každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a
Hal znamená F, Cl, Br nebo I, uvede v reakci se sloučeninu obecného vzorce III
R-(CH2)n-CO-L (III), io ve kterém
R znamená Hal nebo methylovou skupinu,
L znamená Cl, Br, 1, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH,
Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1, 2, 3,4, 5 nebo 6,
Friede 1-C raftso vou acylací za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(CI)2, ve kterém R' znamená A nebo aryl', A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, nebo
b) jestliže X znamená Η, H a R, R1, R2 an mají výše uvedené významy, potom se sloučenina 25 obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, redukuje za použití komplexních hydridů za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(CI)2, ve kterém R' znamená A nebo aryl', A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na některý z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
Výhodně je předmětem vynálezu způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I
ve kterém
R znamená Hal,
R1 znamená H,
R2 znamená CN,
X znamená O nebo Η, H,
-3CZ 301643 B6
Hal znamená F, CI, Br nebo I a n znamená 2, 3 nebo 4, a jeho adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že
a) jestliže X znamená O a R, Rl, R2 an mají výše uvedené významy, potom se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1 znamená H a
R2 znamená CN, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
R4CH2)n-CO-L (III), ve kterém
R znamená Hal,
L znamená Cl, Br, I, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH,
Hal znamená F, Cl, Br, I a n znamená 2,3 nebo 4,
Friedel-Craftsovou acylaci za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'AI(CI)2, ve kterém R' znamená A, A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo
b) jestliže X znamená H,H a R, R1, R2 a n mají výše uvedený významy, potom se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, reduku35 je komplexními hydridy za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(C1)2, ve kterém R' znamená A a A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na jednu z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
Výhodněji je předmětem vynálezu výše definovaný způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X znamená H,H a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se indolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R,
-4CZ 301643 B6
R1, R2 a n mají výše uvedené významy, připraví postupem uvedeným ve stupni a) a následně se redukuje postupem uvedeným ve stupni b).
Tak se může používat pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, při acylaci ve stupni a) jakožto katalyzátor například tekutý isobutylaluminiumdichlorid (í-BuA1C12 ředěný pomocí pumpy. Nedochází jako podle známého stavu techniky k vytváření často za katalýzy chloridem hlinitým těžko rozpustného a nemíchatelného podílu pevných látek. Jakožto další přednost se uvádí vytváření menšího množství vedlejších produktů, jelikož se například uvedený i-BuAlCh chová jakožto slabší Lewísova kyselina než chlorid hlinitý a je silně potlačena alkylace chloralkylové skupiny v postranním řetězci a od toho odvozená Friedel-Craftsova alkylace jakožto vedlejší reakce.
Také pri redukci podle vynálezu stupeň b) sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, na sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X H,H, se uvádějí jako přednosti ve srovnání se známým stavem techniky srovnatelné nebo vyšší výtěžky při snadnějším vedení reakce a při snadnější izolaci produktu. Další předností je rovněž pri tomto způsobu vznik menšího množství vedlejších produktů, zvláště v případě, když v poloze 4 až 7 indolu jsou substituenty citlivé k redukci, jako je kyanoskupina, nebo jako jsou esterové skupiny.
Symbol A', A a A' znamená alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, zvláště s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek -butylovou nebo terc.-butylovou.
Symbol R ve sloučeninách obecného vzorce I a III znamená s výhodou atom chloru nebo methylovou skupinu.
V kovových halogenidech Lewisových kyselin typu R'-AÍ(C1)2 znamená R' s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.-butylovou, isobutylovou, pentylovou, neopentylovou, isopentylovou, fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p30 methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorofenylovou, o-, m- nebo p-chlorofenylovou skupinu. Obzvláště s výhodou znamená R' skupinu isopropylovou nebo isobutylovou. Výhodné sloučeniny ísobutyl-Al(Cl)2 jsou známy například z chemie polymerů.
Aryl znamená ve sloučenině obecného vzorce I a II nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním nebo se dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA nebo Hal.
Symbol R1 a R2 ve sloučeninách obecného vzorce I a II znamená s výhodou vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, fenylovou, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, ethoxykarbony lovou, kyanoskupinu, atom fluoru nebo chloru, dále také karboxyskupinu. Obzvláště s výhodou znamená R1 atom vodíku a R2 kyanoskupinu.
Index n ve sloučeninách obecného vzorce I a III znamená s výhodou 2, 3 nebo 4, především 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou většinou známy. Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru nebo bromu, může však také znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alky Isulfony loxy skup inu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu s l až 6 atomy uhlíku (s výhodou methy Isulfony loxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu, p-toly Isulfony loxyskupinu, 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2naftalensulfonyloxyskupinu). Skupinou L může být také vhodná anhydridová skupina.
-5cz 301643 B6
Sloučeniny obecného vzorce II a III se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se provádí ve vhodném rozpouštědle. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen; chlorované uhlovodíky jako dichlormethan; ketony jako aceton, butanon; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; io amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota je 0 až
150 °C, zpravidla 0 až 60 °C.
Redukce sloučenin obecného vzorce 1, kde znamená X atom kyslíku, se provádí komplexními hydridy za aktivace Lewisovými kyselinami ve vhodném rozpouštědle. Jakožto rozpouštědlo jsou vhodné uhlovodíky jako benzen, toluen, xylen; chlorované uhlovodíky jako dichlormethan; ketony jako aceton, butanon; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethyl20 formamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Komplexními hydridy jsou s výhodou sloučeniny typu MBH4, přičemž M znamená například sodík, lithium nebo 0,5 vápník.
Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut, až 14 dní, reakční teplota je 0 až
150 ŮC, zpravidla 0 až 60 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, napří30 klad reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné solí. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné, karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p40 toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalend i sulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakění směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizaci. Dusíku se v následujících příkladech používá jakožto inertního prostředí.
-6CZ JU164J B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Indol-5—karbonitril -» 3-(4-chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu
Indol-5-karbonitril (4800 g) se v prostředí dusíku v dichlormethanu (70 1) za míchání při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se CHCPhbCOCl (6640 g). 2a kontroly teploty (0 až 10 °C) se is přidá isobutylaluminiumdichlorid (7300 g). Po ukončení acylace (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody (64 kg) a jako krystalický surový produkt se oddělí 3-(4-chlorbutanoyl)indol-5-karbonitrik Pro čištění se keton překrystaluje (získá se 6940 g, což je 82% výtěžek).
Indol-5-karbonitril -> 3-(3-chloropropanoyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu 25
Indol-5-karbonitrÍl (57,0 g) se v prostředí dusíku v dichlormethanu (790 g) za míchání při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se se CHCI^COCl (61 g). Za kontroly teploty (0 až 10 QC) se přidá isobuty laluminiumdichlorid (124 g). Po ukončení acylace (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody a oddělí se krystalický 3-(3-chlorpropanoyl)indol-5-karbonitril, který se vysuší ve vakuu (získá se přibližně 83 g, což je 89% výtěžek).
Příklad 2
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril 344-chlorobutyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)indoI-5-karbonitril (75,5 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlormethanu (1980 g) při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se s natriumborhydridem (46,3 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) se přidá isobuty laluminiumdichlorid (190 g). Po ukončení reduk-7CZ 301643 B6 ce (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody a oddělí se krystalický 3-(4chlorbutyl)indol-5-karbonitril jakožto jednotný produkt (68 g, což je 95% výtěžek).
3-(3-Chlorpropanoyl)indol-5-karbonitril -> 3-(3-chloropropyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu io 3-(4-Chloropropanoyl)indol-5-karbonitril (4,8 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlormethanu (224 g) při teplotě 0 až 10°C rozpustí a smíchá se s natriumborhydridem (3,1 g). Za kontroly teploty (0 až 10 °C) se přidá isobutylalumíniumdíchlorid (13 g). Po ukončení redukce (podle chromatografické analýzy) se přidá směs ledu a vody a oddělí se krystalický 3-(3chlorpropyl)indol-5-karbonítril a vysuší se ve vakuu. Pro čištění se indol překrystaluje (3,9 g, což je 87% výtěžek).
Srovnávací příklad 1
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril -> 3-(4-chlorobutyl)indol-5-karbonitril of5
Popis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril (75,5 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlormethanu (1980 g) pří teplotě 0 až 10°C rozpustí a smíchá se s natriumborhydridem (46,0 g). Po běžné reakční době a obvyklým zpracováním se nemohl izolovat žádný produkt.
Srovnávací příklad 2
3-(4-Chlorobutanoyl)indol-5-karbonitril -> 3-(4-chlorobutyl)indol-5-karbonitril
Popis pokusu
3-(4-Chlorobutanoyl)mdol-5-karbonitril (75,5 g) se v prostředí dusíku za míchání v dichlor40 methanu (1980 g) při teplotě 0 až 10 °C rozpustí a smíchá se se systémem natriumborhydrid/fluorid boritý-ether. Po běžné reakční době a obvyklým zpracováním se nemohl izolovat žádný produkt.
-8CZ 301643 B6
Průmyslová využitelnost
Jednoduše proveditelný způsob výroby 3-alkanoylindolu a 3-alkylindolu reakcí v homogenní 5 fázi s jednoduchou izolací produktu v alespoň srovnatelných nebo ve vyšších výtěžcích a pri nižší spotřebě rozpouštědel a energie ve srovnání se způsoby známými ze stavu techniky.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy indolového derivátu obecného vzorce I ve kterém20 R znamená Hal nebo methylovou skupinu,R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2, COOA', CN nebo Hal,25 X znamená O nebo Η, H,A', A, A'” každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,30 Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1,2, 3, 4, 5 nebo 6, a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, žea) jestliže X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedený význam, potom se sloučenina obecného vzorce II-9CZ 301643 B6 ve kterém5 R1, R2 každý nezávisle jeden na druhém znamená H, A', arylovou skupinu, NH2, NHA, N(A)2,COOA', CN nebo Hal,A', A, A' každý nezávisle jeden na druhém znamená alkylovou skupinu obsahující l až 6 uhlíkových atomů aHal znamená F, Cl, Br nebo I, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III15 R-íCH2VCCKL (III), ve kterémR znamená Hal nebo methylovou skupinu,20 L znamená Cl, Br, I, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH,Hal znamená F, Cl, Br nebo I a n znamená 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,Friedel“Craftsovou acy lácí za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obec25 ného vzorce R'-A1(CI)2, ve kterém R' znamená A nebo aryl', A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná nebo mono- nebo d i substituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, nebob) jestliže X znamená Η, H a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, potom se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, redukuje za použití komplexních hydridů za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'-A1(C1)2, ve kterém R' znamená A nebo aryť, A znamená alkylovou skupinu35 obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, aryl' znamená fenylovou skupinu, kteráje nesubstituovaná nebo mono- nebo disubstituovaná A', OA' nebo Hal, a Hal znamená F nebo Cl, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na některý z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
- 2. Způsob podle nároku 1 přípravy indolového derivátu obecného vzorce I-10CZ 3U164J Bb (I)>ve kterém5 R znamená Hal,Rl znamená H,R2 znamená CN,X znamená O nebo Η, H,Hal znamená F, Cl, Br nebo I a io n znamená 2,3 nebo 4, a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, žea) jestliže X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, potom se sloučenina15 obecného vzorce ΙΪ ve kterémR1 znamená H a R2 znamená CN, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III 25 r4CH2),co-l (iii), ve kterém30 R znamená Hal,L znamená Cl, Br, I, OH nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou skupinu OH, Hal znamená F, Cl, Br, I a n znamená 2, 3 nebo 4,CZ 301643 BóFriedel-Craftsovou acylaci za katalýzy Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu obecného vzorce R'A1(CI)2, ve kterém R' znamená A, A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,5 nebob) jestliže X znamená Η, H a R, Rl, R2 a n mají výše uvedený významy, potom se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, redukuje komplexními hydridy za aktivace Lewisovou kyselinou tvořenou halogenidem kovu io obecného vzorce R'-A1(C1)2, ve kterém R' znamená A a A znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, a získaný indolový derivát obecného vzorce I se případně převede na jednu z jeho adičních solí s kyselinou působením kyseliny.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 přípravy indolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém X znamená H, HaR, R1, R2an mají výše uvedené významy, vyznačený tím, že se indolový derivát obecného vzorce I, ve kterém X znamená O a R, R1, R2 a n mají výše uvedené významy, připraví postupem uvedeným ve stupni a) a následně se redukuje postupem uvedeným ve20 stupni b).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19858340A DE19858340A1 (de) | 1998-12-17 | 1998-12-17 | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkanoyl- und 3-Alkylindolen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012118A3 CZ20012118A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ301643B6 true CZ301643B6 (cs) | 2010-05-12 |
Family
ID=7891485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012118A CZ301643B6 (cs) | 1998-12-17 | 1999-12-01 | Zpusob prípravy indolového derivátu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509475B1 (cs) |
| EP (1) | EP1140824B1 (cs) |
| JP (2) | JP4846905B2 (cs) |
| KR (1) | KR100612628B1 (cs) |
| CN (1) | CN1155568C (cs) |
| AR (1) | AR021901A1 (cs) |
| AT (1) | ATE267169T1 (cs) |
| AU (1) | AU763522B2 (cs) |
| BR (1) | BR9916187B1 (cs) |
| CA (1) | CA2355138C (cs) |
| CZ (1) | CZ301643B6 (cs) |
| DE (2) | DE19858340A1 (cs) |
| DK (1) | DK1140824T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221471T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043363B (cs) |
| HU (1) | HU228760B1 (cs) |
| ID (1) | ID29053A (cs) |
| MY (1) | MY121854A (cs) |
| NO (1) | NO319864B1 (cs) |
| PL (1) | PL196956B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140824E (cs) |
| RU (1) | RU2260589C2 (cs) |
| SI (1) | SI1140824T1 (cs) |
| SK (1) | SK286532B6 (cs) |
| TW (1) | TWI224096B (cs) |
| WO (1) | WO2000035872A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105841B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6800637B2 (en) | 2002-09-12 | 2004-10-05 | Wyeth | Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines |
| CN102267932A (zh) * | 2011-06-15 | 2011-12-07 | 上海医药工业研究院 | 4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用 |
| CN102267985B (zh) * | 2011-06-15 | 2015-12-09 | 上海医药工业研究院 | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 |
| CN102249979A (zh) * | 2011-07-12 | 2011-11-23 | 上海开义医药化工有限公司 | 3-(4-氯丁酰基)-1h-吲哚-5-甲氰的制备方法 |
| EP2809665A1 (en) * | 2012-02-01 | 2014-12-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of vilazodone or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102690224A (zh) * | 2012-04-16 | 2012-09-26 | 淮海工学院 | 维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102659660B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-07-02 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用 |
| US20150126525A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-05-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base |
| CN102796037B (zh) * | 2012-08-09 | 2013-11-06 | 成都苑东药业有限公司 | 一种3-(4-(4-取代哌嗪)-1-丁酰基)吲哚-5-甲腈及其用途 |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| WO2014049609A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of vilazodone |
| CN102875440B (zh) * | 2012-10-30 | 2014-10-08 | 江西隆莱生物制药有限公司 | 3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| CN104072401A (zh) * | 2013-03-25 | 2014-10-01 | 天津药物研究院 | 一种制备3-（4-氯丁酰基）-5-氰基吲哚的方法 |
| CN103304466A (zh) * | 2013-05-18 | 2013-09-18 | 嘉兴中科化学有限公司 | 一种3-烷基取代吲哚类化合物的合成方法 |
| CN103467357B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-10 | 陕西步长高新制药有限公司 | 一种制备维拉唑酮中间体3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的方法 |
| CN104592087B (zh) * | 2013-11-01 | 2016-06-15 | 北京英科博雅科技有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 |
| CN105801566A (zh) * | 2014-12-30 | 2016-07-27 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 一种盐酸维拉佐酮的制备方法 |
| CN109265386B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-02-09 | 四川大学 | 一种通过c-h活化合成3-酰基化吲哚衍生物的新方法 |
| CN111087339A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-05-01 | 上海星酶生物科技有限公司 | 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 |
| CN111087340B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-12-07 | 上海应用技术大学 | 一种维拉佐酮中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524299A1 (de) * | 1974-06-17 | 1975-12-18 | Ethyl Corp | Verfahren zur herstellung von 5-aroyl-pyrrolverbindungen |
| EP0648767A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-19 | MERCK PATENT GmbH | Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187230A (en) * | 1975-05-27 | 1980-02-05 | Ethyl Corporation | Preparation of 5-aroyl-pyrrole compounds |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| ES2063443T3 (es) * | 1990-01-19 | 1995-01-01 | Technology Finance Corp | Procedimiento para la produccion de 3-(1-amino-1,3-dicarboxi-3-hidroxi-but-4-il) indol. |
| US5157122A (en) * | 1991-01-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-unsubstituted indoles using methane sulfonic acid as an additional catalyst |
-
1998
- 1998-12-17 DE DE19858340A patent/DE19858340A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 SK SK812-2001A patent/SK286532B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 KR KR1020017007544A patent/KR100612628B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 JP JP2000588134A patent/JP4846905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 DK DK99963352T patent/DK1140824T3/da active
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009334 patent/WO2000035872A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-01 CN CNB998143855A patent/CN1155568C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 BR BRPI9916187-7A patent/BR9916187B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 SI SI9930625T patent/SI1140824T1/xx unknown
- 1999-12-01 CA CA002355138A patent/CA2355138C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 RU RU2001119278/04A patent/RU2260589C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 CZ CZ20012118A patent/CZ301643B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 DE DE59909543T patent/DE59909543D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PL PL348060A patent/PL196956B1/pl unknown
- 1999-12-01 AU AU19689/00A patent/AU763522B2/en not_active Ceased
- 1999-12-01 ID IDW00200101416A patent/ID29053A/id unknown
- 1999-12-01 ES ES99963352T patent/ES2221471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 PT PT99963352T patent/PT1140824E/pt unknown
- 1999-12-01 HU HU0104957A patent/HU228760B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 AT AT99963352T patent/ATE267169T1/de active
- 1999-12-01 EP EP99963352A patent/EP1140824B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 US US09/857,793 patent/US6509475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-13 MY MYPI99005406A patent/MY121854A/en unknown
- 1999-12-17 AR ARP990106531A patent/AR021901A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-07 TW TW088122270A patent/TWI224096B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012963A patent/NO319864B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 ZA ZA200105841A patent/ZA200105841B/en unknown
-
2002
- 2002-06-20 HK HK02104616.4A patent/HK1043363B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-08 JP JP2011151377A patent/JP5400100B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524299A1 (de) * | 1974-06-17 | 1975-12-18 | Ethyl Corp | Verfahren zur herstellung von 5-aroyl-pyrrolverbindungen |
| EP0648767A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-19 | MERCK PATENT GmbH | Piperidine und Piperazine, die Wirkungen auf das z.n.s. Zeigen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301643B6 (cs) | Zpusob prípravy indolového derivátu | |
| AU2008298943B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
| NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
| WO2019038779A1 (en) | NEW PROCESS FOR PREPARING ALECTINIB INTERMEDIATE | |
| JP7145872B2 (ja) | α－ハロ－アクリル酸誘導体の遷移金属触媒によるプロト脱炭酸 | |
| NO783559L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 2,6-diaminonebulariner | |
| KR20080030692A (ko) | 3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법 | |
| EP0906314B1 (en) | Optical resolution of narwedine-type compounds | |
| US6531503B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| TW200404059A (en) | Process for preparing a pharmaceutically active compound | |
| US5484923A (en) | Process of making spirocycles and analogs thereof | |
| EA021299B1 (ru) | Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1н-пиррол-3-карбоксамидов | |
| CN109651179B (zh) | 2-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸衍生物及其制备方法 | |
| MXPA01006131A (en) | Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles | |
| KR100566319B1 (ko) | 카바졸온 유도체의 제조방법 | |
| CA2256380C (en) | Optical resolution of narwedine-type compounds | |
| KR100566318B1 (ko) | 카바졸온 유도체 제조 방법 | |
| WO2011051975A1 (en) | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts | |
| IE48933B1 (en) | Dihydrobenzopyrans and thiopyrans | |
| CZ293843B6 (cs) | Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131201 |