CZ296533B6 - Zpusob výroby citalopramu - Google Patents

Zpusob výroby citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ296533B6
CZ296533B6 CZ20001713A CZ20001713A CZ296533B6 CZ 296533 B6 CZ296533 B6 CZ 296533B6 CZ 20001713 A CZ20001713 A CZ 20001713A CZ 20001713 A CZ20001713 A CZ 20001713A CZ 296533 B6 CZ296533 B6 CZ 296533B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
process according
compound
formula
acid
cyano
Prior art date
Application number
CZ20001713A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001713A3 (cs
Inventor
Petersen@Hans
Peter Bogeso@Klaus
Sommer@Michael Bech
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37709809&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296533(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20001713A3 publication Critical patent/CZ20001713A3/cs
Publication of CZ296533B6 publication Critical patent/CZ296533B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Zpusob výroby citalopramu spocívá v tom, ze se redukuje oxosloucenina vzorce IV, v níz R.sup.1.n. znamená kyanoskupinu, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vzdy o 1 az 6 atomech uhlíku v alkylové cásti, ve výsledné hydroxysloucenine se uzavre kruh za vzniku odpovídajícího 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu a v prípade, ze R.sup.1.n. znamená kyanoskupinu, alkyluje se výsledná sloucenina za bazických podmínek pusobením 3-dimethylaminopropylhalogenidu na výsledný citalopram a v prípade, ze R.sup.1.n. má význam, odlisný od kyanoskupiny, prevedou se príslusné skupiny nejprve na kyanoskupinu. Resení se také týká meziproduktu vzorce V a VI.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby antidepresivní látky citalopramu, chemicky jde o 1—/3—(dimethylamino)propyl/_ 1 -(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se již řadu let běžně dodává a je možno ji vyjádřit vzorcem I
ch3
CH3 (I) ·
Jde o selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT), který působí centrálně a má antidepresivní účinky. Antidepresivní účinnost uvedené látky byla popsána v řadě publikací, např. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478^486. Sloučenina byla poprvé popsána jako látka pro léčení demence a poruch mozkových cév v EP 474 580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 26 57 271, který odpovídá US 4 136 193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných postupů a navrhuje další postup, rovněž použitelný pro výrobu uvedené látky.
Způsobem, popsaným v uvedeném patentovém spisu se postupuje tak, že se odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka byla připravena z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle postupu, popsaného pouze obecně je citalopram možno připravit také uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II
(II) v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou záměnou atomu bromu v poloze 5 reakcí s kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se připravuje z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, tzn. reakcí s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a pak s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Nový a překvapující způsob výroby a meziprodukt pro výrobu citalopramu byl popsán v US 4 650 884. Postupuje se tak, že se uzavře kruh v meziproduktu vzorce III
CH, i “
CH3 (ΙΠ) dehydratací působením koncentrované kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připraví z 5-kyanoftalidu opět dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, tzn. reakcí s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a pak s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Způsob výroby jednotlivých enanciomerů citalopram byl popsán v US 4 943 590, z tohoto patentového spisu také vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.
Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno získat ještě novým a bezpečným postupem při použití běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá vtom, že se
a) redukuje sloučenina vzorce IV
F (IV), kde R1 znamená CN, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
b) ve výsledné sloučenině vzorce V
-2CZ 296533 B6 (V),
kde R1 má svrchu uvedený význam, se uzavře kruh za vzniku sloučeniny vzorce VI
(VI), kde R1 má svrchu uvedený význam,
c) načež se v případě, že R1 znamená kyanoskupinu, užije sloučenina vzorce VI přímo v následujícím stupni a v případě, že R1 znamená alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části převede sloučenina vzorce VI na odpovídající sloučeninu v níž R1 znamená kyanoskupinu a
d) výsledná 5-kyanosloučenina vzorce VI se alkyluje působením 3-dimethylaminopropylhalogenidu za bazických podmínek za vzniku citalopramu vzorce I
CH3 i 3
CH3 který se pak izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
Součást podstaty vynálezu tvoří také nové meziprodukty obecného vzorce V.
Vynález se týká také nového meziproduktu pro přípravu citalopramu vzorce VI, v němž R1 znamená alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
-3CZ 296533 B6
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, který jako svou účinnou složku obsahuje citalopram, připravený způsobem podle vynálezu.
V průběhu přihlášky znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl- 1-propyl.
Použitým 3-dimethylaminopropylhalogenidem může být chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou jde o chlorid.
Redukci sloučeniny vzorce IV je možno uskutečnit jakýmkoliv vhodným redukčním činidlem, s výhodou hydroborátem sodíku v alkoholu, jako ethanolu nebo methanolu za bazických podmínek nebo působením zinku ve vodném roztoku kyseliny octové.
Uzavření kruhu ve sloučenině vzorce V je možno uskutečnit působením kyseliny nebo přes labilní ester působením báze. Při použití kyseliny je možno uzávěr kruhu provést anorganickou kyselinou, jako kyselinou sírovou nebo fosforečnou nebo také organickou kyselinou, jako kyselinou methylsulfonovou. p-toluensulfonovou nebo trifluoroctovou. Uzavření kruhu působením báze je možno provést přes labilní ester, jako methansulfonylester,/>-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonytester po přidání báze, jako triethylaminu, dimethylanilinu, pyridinu apod. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle s výhodou za chlazení na přibližně na 0 °C, přičemž esterifíkace a přidávání báze se s výhodou provádí v téže reakční nádobě.
V případě, že R1 znamená alkylaminokarbonylovou skupinu, je možno tuto skupinu přeměnit na kyanoskupinu běžným postupem pro přípravu nitrilu. Amid vzorce V, v němž R1 znamená alkylaminokarbonylovou skupinu se s výhodou převádí na kyanosloučeninu, tzn. na citalopram reakcí s dehydratačním činidlem, nej výhodnějšími činidly jsou thionylchlorid nebo chlorid fosforečný.
V případě, že R1 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, je možno tuto skupinu převést na kyanoskupinu přes odpovídající amid, který se pak převede na kyanoskupinu stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce VI, v nichž R1 znamená alkylaminokarbonylovou skupinu.
Převedením alkyloxykarbonylové skupiny na amidovou skupinu se provádí hydrolýzou působením kyseliny nebo báze s následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidaci reakci s amoniakem nebo s alkylaminem, s výhodou s terc-butylaminem. Hydrolýzu působením kyseliny je možno provést jakoukoliv vhodnou kyselinou, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou nebo směsí kyseliny bromovodíkové a octové. Hydrolýza v bazickém prostředí může být provedena působením jakékoliv vhodné báze, jako uhličitanu draselného, hydroxidu sodného nebo draselného apod. Přeměny na amid je také možno dosáhnout reakcí esteru, v němž R1 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s amoniakem nebo alkylaminem při vyšší teplotě za zvýšeného tlaku. Získaný amid se pak převádí na kyanoskupinu svrchu uvedeným způsobem.
Je také možno postupovat tak, že se sloučenina vzorce VI, v níž R1 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu hydrolyzuje a pak se nechá reagovat s chlorsulfonylizokyanátem za vzniku nitrilu.
Alkylaci ve stupni (d) je možno uskutečnit přidáním 3-dimethylaminopropylhalogenidu ke sloučenině vzorce VI, v níž R1 znamená kyanoskupinu ve vhodném rozpouštědle, jako etheru, s výhodou 1,2-dimethoxyethanu DME, THF, diglyme nebo diethyletheru v přítomnosti báze, s výhodou se užije lithiumdiizopropylamin LDA.
V průběhu způsobu podle vynálezu je možno izolovat vzniklé meziprodukty, není to však nezbytné.
-4CZ 296533 B6
Je zřejmé, že každý odborník může postup upravit tak, že použije jiné reakční podmínky, jiná rozpouštědla apod.
Výchozí látky vzorce IV je možno připravit z odpovídajících ftalidových sloučenin reakcí s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylového typu, jak je uvedeno pro magneziumhalogenid v následujícím reakčním schématu.
kde R1 má svrchu uvedený význam.
V případě, že R1 znamená kyanoskupinu, je možno výchozí látku vzorce VII připravit způsobem podle publikace Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
Další výchozí látky vzorce IV je možno připravit z 5-karboxyftalidu reakcí s thionylfloridem a pak s alkanolem nebo alkylaminem s alkylovou částí vždy o 1 až 6 atomech uhlíku. Výchozí 5-karboxyftalid se běžně dodává a je také možno jej připravit podle svrchu uvedené publikace Tirouflet J.
Ve výhodném provedení vynálezu znamená R1 kyanoskupinu.
V dalším provedení vynálezu znamená R1 alkyloxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou je s výhodou ethyl, propyl nebo butyl a zvláště ethyl, 2-propyl nebo terc-butyl.
Podle ještě dalšího provedení znamená R1 alkylaminokarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou je s výhodou ethyl, propyl nebo butyl, zvláště ethyl, 2-propyl nebo terc-butyl, nejvýhodnější je terc-butyl.
Sloučenina vzorce I může být použita ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinou je možno uvést soli, vytvořené z organických nebo anorganických kyselin. Jako příklad organických solí je možno se zmínit o solích kyseliny meleinové, fumarové, benzoové, askorbové, jantarové, šťavelové, bismethylensalicylové, methansulfonové, ethandisulfonové, octové, propionové, vinné, salicylové, citrónové, glukonové, mléčné, jablečné, mandlové, skořicové, citrakonové, aspargové, stearové, palmitové, itakonové, glykolové, p-aminobenzoové, glutamové, benzensulfonové a theofylinoctové a také soli s 8-halogentheofýlinem, např. s 8-bromtheofylinem. Jako příklad anorganických solí lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známými postupy. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, např. v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním a zchlazením roztoku, nebo je možno přidat přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, např. v ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, čímž dojde ke spontánnímu vysrážení vznikajcí soli.
-5CZ 296533 B6
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, např. perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Např. tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na tablety v běžném tabletovacím stroji, příkladem pomocných látek nebo ředidel mohou být kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, pryže apod. Je však možno použít i další pomocné látky nebo přísady, jako barviva, aromatické látky, konzervační prostředky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, načež se upraví požadovaný objem roztoku, roztok se sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. K těmto injekčním roztokům je možno přidávat jakékoliv běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla, apod.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4-Kyano-2-hydroxymethylfenyl)(4—fluorfenyl)methanol.
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 605 g, 3,45 mol 4—fluorbrombenzenu a 107 g, 4,4 mol hořčíkových hoblin v 1200 ml bezvodého THF se po kapkách přidá k suspenzi 500 g, 3,14 mol 5-kyanoftalidu ve 3000 ml bezvodého THF. Teplota směsi se udržuje pod 5 °C. Po skončené přidávání se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.
Pak se k reakční směsi přidá 4500 ethanolu a pak ještě 238 g, 6,30 mol hydroborátu sodného po podílech 50 g a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přibližně 2/3 rozpouštědla odpaří ve vakuu a k reakční směsi se přidá 4000 ml vody. Výsledný roztok se extrahuje 2x500 ml ethylacetátu. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 780 g surové výsledné sloučeniny ve formě oleje, který má dostatečnou čistotu pro následující reakci.
Čistý vzorek se získá chromatografíi na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a M-hektanu 1:1 jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla se výsledná látka získá ve formě krystalků, teplota tání podle DSC (diferenciální kalorimetr) je 116,5 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 4,42 (1H, dd, J = 13 Hz, k J = 5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 13 Hz, J = 5 Hz), 5,45 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3 Hz), 6,14 (1H, d, J = 3 Hz), 7,15 (2H, t, J = 10 Hz), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, s).
Analýza pro Ci5Hi2NiFiO2:
vypočteno C 70,02, H 4,71, N 5,45 % nalezeno C 70,01, H 4,71, N 5,51 %
-(4-Fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril
700 g surového (4-kyano-2-hydroxymethylfenyl)(4-fluorenyl)methanolu se rozpustí ve 3000 ml 60% kyseliny fosforečné a roztok se zahřeje na 3 hodiny na 80 °C. Pak se přidá 1000 ml toluenu
-6CZ 296533 B6 a fáze se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje 1000 ml toluenu. Toluenová fáze se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaná krystalická látka se nechá překrystalizovat z 99% ethanolu. Ve výtěžku 29 % se získá 219 gramů výsledného produktu s teplotou tání 97 °C podle DSC.
'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J= 12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J= 12,5 Hz), 6,27 (1H, s), 7,21 (2H, t, J = 10 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s).
Analýza pro Ci5H1()NiFiOi:
vypočteno C 75,30, H 4,22, N 5,86 % nalezeno C 75,01, H 4,22, N 5,83 % l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4—fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril
320 ml 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá k roztoku 55 g, 0,5 mol diizopropylaminu ve 150 ml DNE při teplotě -50 °C pod dusíkem, 62 g, 0,26 mol 1-(4-fluorfenyl)-l,3^dihydroizobenzofuran-5-karbonitrilu se rozpustí v 500 ml DNE a roztok se přidává po kapkách, přičemž teplota se udržuje na teplotě nižší než -40 °C. Po skončeném přidávání, které trvá přibližně 45 minut se tmavě červený roztok míchá ještě 20 minut. Pak se najednou přidá 100 g, 0,82 mol 3-dimethylpropylchloridu při teplotě -50 °C a roztok se přestane chladit. Po dalších 60 minutách se roztok zahřívá 120 minut na teplotu 50 °C. Reakční směs se vlije do 1 litru směsi vody a ledové drti a extrahuje se 2 x 500 ml toluenu. Organická fáze se extrahuje 500 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se alkalizuje na pH 10 přidáním 10 N roztoku NaOH a extrahuje se 500 ml toluenu, toluenový roztok se pak promyje 3 x 200 ml vody. Pak se toluenová fáze vysuší 50 g síranu sodného, přidá se aktivní uhlí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 76 až 84 % získá 64 až 71 g výsledné látky ve formě oleje.
’H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 2,00 (6H, s), 2,10 - 2,20 (4H, m), 5,12 (1H, d, J= 13,5 Hz), 5,20 (lH,d, J = 13,5 Hz), 7,13 (2H, t, J= 8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,70 - 7,78 (3H, m).
Sůl kyseliny šťavelové se nechá krystalizovat z acetonu, při provádění DSC počíná tato sůl tát při teplotě 156 °C.
Analýza pro C22H23N2F1O5:
vypočteno C 63,75, H 5,60, N 6,76 % nalezeno C 61,60, H 5,62, N 6,63 %
Příklad 2 (4-Ethoxykarbonyl-2-hydroxymethylfenyl)(4-fluorfenyl)methanol
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 21 g 0,12 mol 4-fluorbrombenzenu a 3,4 g, 0,14 mol hořčíkových hoblin ve 150 ml bezvodého THF se po kapkách přidá k suspenzi 20,6 g, 0,1 mol 5-ethoxykarbonylftalidu ve 150 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.
K reakční směsi se přidá 300 ml ethanolu a pak 7,6 g 0,2 mol hydroborátu sodného po podílech 1 g, načež se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ke zbývající olejové kapalině se přidá 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Výsledný roztok se upraví na pH 7,2 přidáním 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Odpařením rozpouštědla se získá 30 g surového olejovatého produktu s dostatečnou čistotou pro provedení následující reakce.
’H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 4,35 - 4,5 (2H, m), 4,55 - 4,65 (2H, m), 5,35 (1H, t, J = 3 Hz), 5,95 (1H, d, J = 3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 3 Hz), 7,13 (2H, t, J = 10 Hz), 7,33 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, s).
Ethyl-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylát g surového (4-ethoxykarbonyl-2-hydroxymethylfenyl)(4-fluorfenyl)methanolu se rozpustí ve 250 ml 60% roztoku kyseliny fosforečné a roztok se zahřívá 1,5 hodiny na 80 °C. Přidá se 300 ml vody a 100 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Vodná fáze se dále extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 30 g surového produktu.
'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 5,17 (1H, d, J= 13 Hz), 5,35 (1H, d, J= 13 Hz), 6,25 (1H, s), 7,20 (3H, d+t J = 8,5 Hz, J = 10 Hz), 7,41 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s).
l-(4—Fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylová kyselina g surového ethyl-l-(4—fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylátu se rozpustí ve směsi 150 ml 96% ethanolu a 150 ml 2N roztoku NaOH. Roztok se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem a pak se 50 % jeho objemu odpaří ve vakuu. Vodná fáze se extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Pak se vodná fáze okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a po zchlazení na 5 °C se vytvořené bílé krystaly odfiltrují. Výtěžek je 16 g, celkový výtěžek je 66 %, vztaženo na výchozí 5-ethoxykarbonylftalid. Teplota tání produktu je 187 až 190 °C.
Ή NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5,15 (1H, d, J = 13 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13 Hz), 6,23 (1H, s), 7,18 (3H, d+t, J = 8,5 Hz, J = 10 Hz), 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, s), 12,95 (1H, bs).
Získaná sloučenina se pak převede na odpovídající kyanosloučeninu, která se pak alkyluje způsobem, popsaným v příkladu 1.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (22)

1. 1. Způsob výroby citalopramu, v y z n a č u j í c í se tím, že se
a) redukuje sloučenina vzorce IV
F (IV), kde R1 znamená CN, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
-8CZ 296533 B6 (V),
b) ve výsledné sloučenině vzorce V kde R1 má svrchu uvedený význam, se uzavře kruh za vzniku sloučeniny vzorce VI (VI), kde R1 má svrchu uvedený význam,
c) načež se v případě, že R1 znamená kyanoskupinu, užije sloučenina vzorce VI přímo v následujícím stupni a v případě, že R1 znamená alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části převede sloučenina vzorce VI na odpovídající sloučeninu v níž R1 znamená kyanoskupinu a
d) výsledná 5-kyanosloučenina vzorce VI se alkyluje působením 3-dimethylaminopropylhalogenidu za bazických podmínek za vzniku citalopramu vzorce I
0), který se pak izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užijí výchozí látky, v nichž R1 znamená kyanoskupinu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látka, v níž R1 znamená alkyloxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
-9CZ 296533 B6
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látka, v níž R1 znamená alkylaminokarbonyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se užijí výchozí látky, v nichž alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku znamená ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo terc-butyl, nejvýhodněji terc-butyl.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV redukuje hydroborátem sodným v alkoholu, jako ethanolu nebo methanolu za bazických podmínek.
7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že se kruh ve sloučenině obecného vzorce V uzavře v kyselém prostředí působením anorganické kyseliny, jako kyseliny sírové nebo fosforečné nebo organické kyseliny, jako kyseliny methylsulfonové, p-toluensulfonové nebo trifluoroctové.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se ve sloučenině vzorce V kruh uzavře za bazických podmínek přes labilní ester, s výhodou za současné esterifikace a adice báze.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako labilní ester užije methansulfonyl-, ρ-toluensulfonyl-, 10-kafrosulfonyl-, trifluoracetyl-, nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se užije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se přeměna alkyloxykarbonylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části na kyanoskupinu provádí přes odpovídající amidoskupinu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se převedení alkyloxykarbonylskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku na amidovou skupinu uskuteční hydrolýzou působením kyseliny nebo báze s následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací působením amoniaku nebo alkylaminu, s výhodou íerc-butylammu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí při použití vhodné kyseliny, jako kyseliny bromovodíkové, chlorovodíkové nebo směsi kyseliny bromovodíkové a octové.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí působením vhodné báze, s výhodou uhličitanu draselného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se reakce alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části na amid provádí reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem při vyšší teplotě a za zvýšeného tlaku.
15. Způsob podle některého z nároků 4 a 10 až 14, vyznačující se tím, že se amidová skupina převede na kyanoskupinu reakcí s dehydratačním činidlem, s výhodou thionylchloridem nebo chloridem fosforečným.
16. Způsob podle některého z nároků lažl5, vyznačující se tím, že 3-dimethylaminopropylhalogenidem, použitým jako alkylační činidlo ve stupni d) je chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou chlorid.
17. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se alkylace ve stupni d) provádí v etheru, s výhodou 1,2-dimethoxyethanu, THF - tetrahydrofuran, diglyme nebo diethyletheru.
-10CZ 296533 B6
18. Způsob podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se alkylace ve stupni d) provádí v přítomnosti báze, s výhodou lithiumdiizopropylaminu.
19. Způsob podle některého z nároků lažl8, vyznačující se tím, že se výchozí materiál vzorce IV připraví z odpovídající ftalidu reakcí s Grignardovým reakčním činidlem, a to 4-halogenfluorfenylovou sloučeninou, s výhodou s 4-fluorfenylmagneziumhalogenidem a zvláště bromidem hořečnatým.
20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeR1 znamená kyanoskupinu a výchozí látka vzorce IV se připravuje z odpovídajícího ftalidu reakcí s 4-fluorfenylmagneziumhalogenidem, redukce ve stupni a) se provádí hydroborátem sodným v alkoholu, uzávěr kruhu ve stupni b) se provádí působením anorganické kyseliny a alkylace ve stupni d) se provádí působením dimethylaminopropylchloridu v etheru v přítomnosti lithiumdiizopropylaminu.
21. Sloučenina obecného vzorce V
F (V), kde R1 znamená kyanoskupinu, alkyloxykarbonyl nebo alky lam inokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako meziprodukt pro výrobu citalopramu způsobem podle nároku 1.
22. Sloučenina vzorce VI (VI), kde R1 znamená kyanoskupinu, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako meziprodukt pro výrobu citalopramu způsobem podle nároku 1.
CZ20001713A 1997-11-10 1997-11-10 Zpusob výroby citalopramu CZ296533B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1997/000511 WO1998019511A2 (en) 1997-11-10 1997-11-10 Method for the preparation of citalopram
CNB971825017A CN100338051C (zh) 1997-11-10 1997-11-10 西酞普兰的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001713A3 CZ20001713A3 (cs) 2000-10-11
CZ296533B6 true CZ296533B6 (cs) 2006-04-12

Family

ID=37709809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001713A CZ296533B6 (cs) 1997-11-10 1997-11-10 Zpusob výroby citalopramu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6291689B1 (cs)
EP (1) EP1032566B9 (cs)
JP (1) JP2002530296A (cs)
CN (1) CN100338051C (cs)
AR (1) AR029604A2 (cs)
AT (1) ATE232524T1 (cs)
AU (1) AU738526C (cs)
BR (1) BR9714924A (cs)
CA (1) CA2291068C (cs)
CZ (1) CZ296533B6 (cs)
DE (2) DE1032566T1 (cs)
DK (1) DK1032566T5 (cs)
EA (1) EA003132B1 (cs)
ES (1) ES2149141T4 (cs)
IL (1) IL135813A (cs)
IS (1) IS5473A (cs)
SK (1) SK6812000A3 (cs)
TR (1) TR200001314T2 (cs)
UA (1) UA62985C2 (cs)
WO (1) WO1998019511A2 (cs)
ZA (1) ZA9810059B (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299920B6 (cs) * 1998-10-20 2008-12-29 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby citalopramu
CZ300257B6 (cs) * 1999-01-29 2009-04-01 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby 5-kyanoftalidu

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
HUP0200169A3 (en) * 1999-10-25 2002-11-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2360281B (en) 1999-10-25 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
WO2001047909A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL198803B1 (pl) * 1999-12-30 2008-07-31 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu
ES2206177T3 (es) 2000-01-14 2004-05-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) * 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
BR0109176A (pt) * 2000-03-13 2003-04-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopram e composto da fórmula
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
GR1004072B (el) * 2000-03-13 2002-12-02 H.Lundbeck A/S Μεθοδος παρασκευης της σιταλοπραμης
CA2402553A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
IL151488A0 (en) * 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1274699A1 (en) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CA2354880C (en) * 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6491947B2 (en) 2000-11-03 2002-12-10 Chemlink Laboratories, Llc Expanded perborate salt, use, and method of production
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
IL147226A (en) 2000-12-22 2006-04-10 Lundbeck & Co As H Process for the preparation of pure cithalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
DE60217932T2 (de) 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram
US7196224B2 (en) * 2002-03-27 2007-03-27 Bando Chemical Industries, Ltd. 1,3,5-tris(arylamino)benzenes
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
AU2003263155A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US7687645B2 (en) 2003-03-21 2010-03-30 H. Lundbeck A/S Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram
AU2003238676A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-19 Podile Khadgapathi An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide
US6781003B1 (en) * 2003-06-09 2004-08-24 Aurobindo Pharma Ltd. Preparation of pure citalopram
ATE293106T1 (de) * 2003-10-28 2005-04-15 Adorkem Technology Spa Verfahren zur herstellung von citalopram
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
CA2559703A1 (en) * 2004-02-16 2005-08-25 Jubilant Organosys Limited One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide
KR101166280B1 (ko) 2004-08-23 2013-11-27 썬 파마 글로벌 에프제트이 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (cs) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
TW397831B (en) * 1994-07-15 2000-07-11 Meiji Seika Kaisha The anti-platelet-agglutination hexahydrogenated pyridine and its derivatives
JP3526581B2 (ja) 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CZ292911B6 (cs) 1997-11-11 2004-01-14 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299920B6 (cs) * 1998-10-20 2008-12-29 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby citalopramu
CZ300257B6 (cs) * 1999-01-29 2009-04-01 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby 5-kyanoftalidu

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9810059B (en) 1999-05-05
IS5473A (is) 2000-04-26
BR9714924A (pt) 2000-09-26
DE1032566T1 (de) 2001-03-15
ATE232524T1 (de) 2003-02-15
AU738526C (en) 2004-03-25
WO1998019511A3 (en) 1998-08-06
ES2149141T3 (es) 2003-10-01
DE69719098D1 (de) 2003-03-20
CA2291068C (en) 2002-10-29
EA003132B1 (ru) 2003-02-27
ES2149141T1 (es) 2000-11-01
SK6812000A3 (en) 2000-10-09
EP1032566A2 (en) 2000-09-06
IL135813A (en) 2003-07-31
ES2149141T4 (es) 2004-11-16
EA200000509A1 (ru) 2000-10-30
IL135813A0 (en) 2001-05-20
CN100338051C (zh) 2007-09-19
AU5116798A (en) 1998-05-29
AU738526B2 (en) 2001-09-20
UA62985C2 (en) 2004-01-15
DE69719098T2 (de) 2004-02-12
AR029604A2 (es) 2003-07-10
US6291689B1 (en) 2001-09-18
WO1998019511A2 (en) 1998-05-14
CA2291068A1 (en) 1998-05-14
EP1032566B9 (en) 2003-10-22
CZ20001713A3 (cs) 2000-10-11
TR200001314T2 (tr) 2000-11-21
DK1032566T5 (da) 2004-06-28
CN1286688A (zh) 2001-03-07
JP2002530296A (ja) 2002-09-17
DK1032566T3 (da) 2003-06-10
EP1032566B1 (en) 2003-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296533B6 (cs) Zpusob výroby citalopramu
EP1015416B1 (en) Method for the preparation of citalopram
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
SK6822000A3 (en) Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates
CZ296537B6 (cs) Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty
MXPA02008634A (es) Metodo para la preparacion de citalopram.
SK17542002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu
CZ292894B6 (cs) Způsob výroby S-citalopramu
CZ20023383A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
PL195626B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu oraz związki pośrednie
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
CZ20012246A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081110