CZ296533B6 - Zpusob výroby citalopramu - Google Patents
Zpusob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296533B6 CZ296533B6 CZ20001713A CZ20001713A CZ296533B6 CZ 296533 B6 CZ296533 B6 CZ 296533B6 CZ 20001713 A CZ20001713 A CZ 20001713A CZ 20001713 A CZ20001713 A CZ 20001713A CZ 296533 B6 CZ296533 B6 CZ 296533B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- compound
- formula
- acid
- cyano
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 21
- -1 oxo compound Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C([Mg])C=C1 Chemical compound FC1=CC=C([Mg])C=C1 NOYCNNBKNIAAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CO1 UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- SEBGAMZSPVFQGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 SEBGAMZSPVFQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABNRPSOLOCLXOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound OCC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 ABNRPSOLOCLXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCKIEDIBGSMRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 QXCKIEDIBGSMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob výroby citalopramu spocívá v tom, ze se redukuje oxosloucenina vzorce IV, v níz R.sup.1.n. znamená kyanoskupinu, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vzdy o 1 az 6 atomech uhlíku v alkylové cásti, ve výsledné hydroxysloucenine se uzavre kruh za vzniku odpovídajícího 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu a v prípade, ze R.sup.1.n. znamená kyanoskupinu, alkyluje se výsledná sloucenina za bazických podmínek pusobením 3-dimethylaminopropylhalogenidu na výsledný citalopram a v prípade, ze R.sup.1.n. má význam, odlisný od kyanoskupiny, prevedou se príslusné skupiny nejprve na kyanoskupinu. Resení se také týká meziproduktu vzorce V a VI.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby antidepresivní látky citalopramu, chemicky jde o 1—/3—(dimethylamino)propyl/_ 1 -(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se již řadu let běžně dodává a je možno ji vyjádřit vzorcem I
ch3
CH3 (I) ·
Jde o selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT), který působí centrálně a má antidepresivní účinky. Antidepresivní účinnost uvedené látky byla popsána v řadě publikací, např. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478^486. Sloučenina byla poprvé popsána jako látka pro léčení demence a poruch mozkových cév v EP 474 580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 26 57 271, který odpovídá US 4 136 193. Tento patentový spis popisuje způsob výroby citalopramu jedním z možných postupů a navrhuje další postup, rovněž použitelný pro výrobu uvedené látky.
Způsobem, popsaným v uvedeném patentovém spisu se postupuje tak, že se odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka byla připravena z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle postupu, popsaného pouze obecně je citalopram možno připravit také uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II
(II) v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou záměnou atomu bromu v poloze 5 reakcí s kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se připravuje z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, tzn. reakcí s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a pak s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Nový a překvapující způsob výroby a meziprodukt pro výrobu citalopramu byl popsán v US 4 650 884. Postupuje se tak, že se uzavře kruh v meziproduktu vzorce III
CH, i “
CH3 (ΙΠ) dehydratací působením koncentrované kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připraví z 5-kyanoftalidu opět dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, tzn. reakcí s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a pak s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Způsob výroby jednotlivých enanciomerů citalopram byl popsán v US 4 943 590, z tohoto patentového spisu také vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.
Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno získat ještě novým a bezpečným postupem při použití běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá vtom, že se
a) redukuje sloučenina vzorce IV
F (IV), kde R1 znamená CN, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
b) ve výsledné sloučenině vzorce V
-2CZ 296533 B6 (V),
kde R1 má svrchu uvedený význam, se uzavře kruh za vzniku sloučeniny vzorce VI
(VI), kde R1 má svrchu uvedený význam,
c) načež se v případě, že R1 znamená kyanoskupinu, užije sloučenina vzorce VI přímo v následujícím stupni a v případě, že R1 znamená alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části převede sloučenina vzorce VI na odpovídající sloučeninu v níž R1 znamená kyanoskupinu a
d) výsledná 5-kyanosloučenina vzorce VI se alkyluje působením 3-dimethylaminopropylhalogenidu za bazických podmínek za vzniku citalopramu vzorce I
CH3 i 3
CH3 který se pak izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
Součást podstaty vynálezu tvoří také nové meziprodukty obecného vzorce V.
Vynález se týká také nového meziproduktu pro přípravu citalopramu vzorce VI, v němž R1 znamená alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
-3CZ 296533 B6
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, který jako svou účinnou složku obsahuje citalopram, připravený způsobem podle vynálezu.
V průběhu přihlášky znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku včetně, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl- 1-propyl.
Použitým 3-dimethylaminopropylhalogenidem může být chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou jde o chlorid.
Redukci sloučeniny vzorce IV je možno uskutečnit jakýmkoliv vhodným redukčním činidlem, s výhodou hydroborátem sodíku v alkoholu, jako ethanolu nebo methanolu za bazických podmínek nebo působením zinku ve vodném roztoku kyseliny octové.
Uzavření kruhu ve sloučenině vzorce V je možno uskutečnit působením kyseliny nebo přes labilní ester působením báze. Při použití kyseliny je možno uzávěr kruhu provést anorganickou kyselinou, jako kyselinou sírovou nebo fosforečnou nebo také organickou kyselinou, jako kyselinou methylsulfonovou. p-toluensulfonovou nebo trifluoroctovou. Uzavření kruhu působením báze je možno provést přes labilní ester, jako methansulfonylester,/>-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonytester po přidání báze, jako triethylaminu, dimethylanilinu, pyridinu apod. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle s výhodou za chlazení na přibližně na 0 °C, přičemž esterifíkace a přidávání báze se s výhodou provádí v téže reakční nádobě.
V případě, že R1 znamená alkylaminokarbonylovou skupinu, je možno tuto skupinu přeměnit na kyanoskupinu běžným postupem pro přípravu nitrilu. Amid vzorce V, v němž R1 znamená alkylaminokarbonylovou skupinu se s výhodou převádí na kyanosloučeninu, tzn. na citalopram reakcí s dehydratačním činidlem, nej výhodnějšími činidly jsou thionylchlorid nebo chlorid fosforečný.
V případě, že R1 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu, je možno tuto skupinu převést na kyanoskupinu přes odpovídající amid, který se pak převede na kyanoskupinu stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce VI, v nichž R1 znamená alkylaminokarbonylovou skupinu.
Převedením alkyloxykarbonylové skupiny na amidovou skupinu se provádí hydrolýzou působením kyseliny nebo báze s následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidaci reakci s amoniakem nebo s alkylaminem, s výhodou s terc-butylaminem. Hydrolýzu působením kyseliny je možno provést jakoukoliv vhodnou kyselinou, jako kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou nebo směsí kyseliny bromovodíkové a octové. Hydrolýza v bazickém prostředí může být provedena působením jakékoliv vhodné báze, jako uhličitanu draselného, hydroxidu sodného nebo draselného apod. Přeměny na amid je také možno dosáhnout reakcí esteru, v němž R1 znamená alkoxykarbonylovou skupinu s amoniakem nebo alkylaminem při vyšší teplotě za zvýšeného tlaku. Získaný amid se pak převádí na kyanoskupinu svrchu uvedeným způsobem.
Je také možno postupovat tak, že se sloučenina vzorce VI, v níž R1 znamená alkyloxykarbonylovou skupinu hydrolyzuje a pak se nechá reagovat s chlorsulfonylizokyanátem za vzniku nitrilu.
Alkylaci ve stupni (d) je možno uskutečnit přidáním 3-dimethylaminopropylhalogenidu ke sloučenině vzorce VI, v níž R1 znamená kyanoskupinu ve vhodném rozpouštědle, jako etheru, s výhodou 1,2-dimethoxyethanu DME, THF, diglyme nebo diethyletheru v přítomnosti báze, s výhodou se užije lithiumdiizopropylamin LDA.
V průběhu způsobu podle vynálezu je možno izolovat vzniklé meziprodukty, není to však nezbytné.
-4CZ 296533 B6
Je zřejmé, že každý odborník může postup upravit tak, že použije jiné reakční podmínky, jiná rozpouštědla apod.
Výchozí látky vzorce IV je možno připravit z odpovídajících ftalidových sloučenin reakcí s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylového typu, jak je uvedeno pro magneziumhalogenid v následujícím reakčním schématu.
kde R1 má svrchu uvedený význam.
V případě, že R1 znamená kyanoskupinu, je možno výchozí látku vzorce VII připravit způsobem podle publikace Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
Další výchozí látky vzorce IV je možno připravit z 5-karboxyftalidu reakcí s thionylfloridem a pak s alkanolem nebo alkylaminem s alkylovou částí vždy o 1 až 6 atomech uhlíku. Výchozí 5-karboxyftalid se běžně dodává a je také možno jej připravit podle svrchu uvedené publikace Tirouflet J.
Ve výhodném provedení vynálezu znamená R1 kyanoskupinu.
V dalším provedení vynálezu znamená R1 alkyloxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou je s výhodou ethyl, propyl nebo butyl a zvláště ethyl, 2-propyl nebo terc-butyl.
Podle ještě dalšího provedení znamená R1 alkylaminokarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylovou skupinou je s výhodou ethyl, propyl nebo butyl, zvláště ethyl, 2-propyl nebo terc-butyl, nejvýhodnější je terc-butyl.
Sloučenina vzorce I může být použita ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinou je možno uvést soli, vytvořené z organických nebo anorganických kyselin. Jako příklad organických solí je možno se zmínit o solích kyseliny meleinové, fumarové, benzoové, askorbové, jantarové, šťavelové, bismethylensalicylové, methansulfonové, ethandisulfonové, octové, propionové, vinné, salicylové, citrónové, glukonové, mléčné, jablečné, mandlové, skořicové, citrakonové, aspargové, stearové, palmitové, itakonové, glykolové, p-aminobenzoové, glutamové, benzensulfonové a theofylinoctové a také soli s 8-halogentheofýlinem, např. s 8-bromtheofylinem. Jako příklad anorganických solí lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známými postupy. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, např. v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním a zchlazením roztoku, nebo je možno přidat přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, např. v ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, čímž dojde ke spontánnímu vysrážení vznikajcí soli.
-5CZ 296533 B6
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, např. perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Např. tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na tablety v běžném tabletovacím stroji, příkladem pomocných látek nebo ředidel mohou být kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, pryže apod. Je však možno použít i další pomocné látky nebo přísady, jako barviva, aromatické látky, konzervační prostředky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, načež se upraví požadovaný objem roztoku, roztok se sterilizuje a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. K těmto injekčním roztokům je možno přidávat jakékoliv běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla, apod.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4-Kyano-2-hydroxymethylfenyl)(4—fluorfenyl)methanol.
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 605 g, 3,45 mol 4—fluorbrombenzenu a 107 g, 4,4 mol hořčíkových hoblin v 1200 ml bezvodého THF se po kapkách přidá k suspenzi 500 g, 3,14 mol 5-kyanoftalidu ve 3000 ml bezvodého THF. Teplota směsi se udržuje pod 5 °C. Po skončené přidávání se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.
Pak se k reakční směsi přidá 4500 ethanolu a pak ještě 238 g, 6,30 mol hydroborátu sodného po podílech 50 g a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se přibližně 2/3 rozpouštědla odpaří ve vakuu a k reakční směsi se přidá 4000 ml vody. Výsledný roztok se extrahuje 2x500 ml ethylacetátu. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 780 g surové výsledné sloučeniny ve formě oleje, který má dostatečnou čistotu pro následující reakci.
Čistý vzorek se získá chromatografíi na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a M-hektanu 1:1 jako elučního činidla. Po odpaření rozpouštědla se výsledná látka získá ve formě krystalků, teplota tání podle DSC (diferenciální kalorimetr) je 116,5 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 4,42 (1H, dd, J = 13 Hz, k J = 5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 13 Hz, J = 5 Hz), 5,45 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3 Hz), 6,14 (1H, d, J = 3 Hz), 7,15 (2H, t, J = 10 Hz), 7,35 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, s).
Analýza pro Ci5Hi2NiFiO2:
vypočteno C 70,02, H 4,71, N 5,45 % nalezeno C 70,01, H 4,71, N 5,51 %
-(4-Fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril
700 g surového (4-kyano-2-hydroxymethylfenyl)(4-fluorenyl)methanolu se rozpustí ve 3000 ml 60% kyseliny fosforečné a roztok se zahřeje na 3 hodiny na 80 °C. Pak se přidá 1000 ml toluenu
-6CZ 296533 B6 a fáze se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje 1000 ml toluenu. Toluenová fáze se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaná krystalická látka se nechá překrystalizovat z 99% ethanolu. Ve výtěžku 29 % se získá 219 gramů výsledného produktu s teplotou tání 97 °C podle DSC.
'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J= 12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J= 12,5 Hz), 6,27 (1H, s), 7,21 (2H, t, J = 10 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, s).
Analýza pro Ci5H1()NiFiOi:
vypočteno C 75,30, H 4,22, N 5,86 % nalezeno C 75,01, H 4,22, N 5,83 % l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4—fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitril
320 ml 1,6 N roztoku n-butyllithia v hexanu se přidá k roztoku 55 g, 0,5 mol diizopropylaminu ve 150 ml DNE při teplotě -50 °C pod dusíkem, 62 g, 0,26 mol 1-(4-fluorfenyl)-l,3^dihydroizobenzofuran-5-karbonitrilu se rozpustí v 500 ml DNE a roztok se přidává po kapkách, přičemž teplota se udržuje na teplotě nižší než -40 °C. Po skončeném přidávání, které trvá přibližně 45 minut se tmavě červený roztok míchá ještě 20 minut. Pak se najednou přidá 100 g, 0,82 mol 3-dimethylpropylchloridu při teplotě -50 °C a roztok se přestane chladit. Po dalších 60 minutách se roztok zahřívá 120 minut na teplotu 50 °C. Reakční směs se vlije do 1 litru směsi vody a ledové drti a extrahuje se 2 x 500 ml toluenu. Organická fáze se extrahuje 500 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se alkalizuje na pH 10 přidáním 10 N roztoku NaOH a extrahuje se 500 ml toluenu, toluenový roztok se pak promyje 3 x 200 ml vody. Pak se toluenová fáze vysuší 50 g síranu sodného, přidá se aktivní uhlí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se ve výtěžku 76 až 84 % získá 64 až 71 g výsledné látky ve formě oleje.
’H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 2,00 (6H, s), 2,10 - 2,20 (4H, m), 5,12 (1H, d, J= 13,5 Hz), 5,20 (lH,d, J = 13,5 Hz), 7,13 (2H, t, J= 8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,70 - 7,78 (3H, m).
Sůl kyseliny šťavelové se nechá krystalizovat z acetonu, při provádění DSC počíná tato sůl tát při teplotě 156 °C.
Analýza pro C22H23N2F1O5:
vypočteno C 63,75, H 5,60, N 6,76 % nalezeno C 61,60, H 5,62, N 6,63 %
Příklad 2 (4-Ethoxykarbonyl-2-hydroxymethylfenyl)(4-fluorfenyl)methanol
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 21 g 0,12 mol 4-fluorbrombenzenu a 3,4 g, 0,14 mol hořčíkových hoblin ve 150 ml bezvodého THF se po kapkách přidá k suspenzi 20,6 g, 0,1 mol 5-ethoxykarbonylftalidu ve 150 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.
K reakční směsi se přidá 300 ml ethanolu a pak 7,6 g 0,2 mol hydroborátu sodného po podílech 1 g, načež se směs míchá ještě 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a ke zbývající olejové kapalině se přidá 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Výsledný roztok se upraví na pH 7,2 přidáním 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Odpařením rozpouštědla se získá 30 g surového olejovatého produktu s dostatečnou čistotou pro provedení následující reakce.
’H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 4,35 - 4,5 (2H, m), 4,55 - 4,65 (2H, m), 5,35 (1H, t, J = 3 Hz), 5,95 (1H, d, J = 3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 3 Hz), 7,13 (2H, t, J = 10 Hz), 7,33 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, s).
Ethyl-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylát g surového (4-ethoxykarbonyl-2-hydroxymethylfenyl)(4-fluorfenyl)methanolu se rozpustí ve 250 ml 60% roztoku kyseliny fosforečné a roztok se zahřívá 1,5 hodiny na 80 °C. Přidá se 300 ml vody a 100 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Vodná fáze se dále extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 30 g surového produktu.
'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 5,17 (1H, d, J= 13 Hz), 5,35 (1H, d, J= 13 Hz), 6,25 (1H, s), 7,20 (3H, d+t J = 8,5 Hz, J = 10 Hz), 7,41 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s).
l-(4—Fluorfenyl)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylová kyselina g surového ethyl-l-(4—fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylátu se rozpustí ve směsi 150 ml 96% ethanolu a 150 ml 2N roztoku NaOH. Roztok se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem a pak se 50 % jeho objemu odpaří ve vakuu. Vodná fáze se extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu. Pak se vodná fáze okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a po zchlazení na 5 °C se vytvořené bílé krystaly odfiltrují. Výtěžek je 16 g, celkový výtěžek je 66 %, vztaženo na výchozí 5-ethoxykarbonylftalid. Teplota tání produktu je 187 až 190 °C.
Ή NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 5,15 (1H, d, J = 13 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13 Hz), 6,23 (1H, s), 7,18 (3H, d+t, J = 8,5 Hz, J = 10 Hz), 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, s), 12,95 (1H, bs).
Získaná sloučenina se pak převede na odpovídající kyanosloučeninu, která se pak alkyluje způsobem, popsaným v příkladu 1.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (22)
1. 1. Způsob výroby citalopramu, v y z n a č u j í c í se tím, že se
a) redukuje sloučenina vzorce IV
F (IV), kde R1 znamená CN, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl s alkylovými částmi vždy o 1 až 6 atomech uhlíku,
-8CZ 296533 B6 (V),
b) ve výsledné sloučenině vzorce V kde R1 má svrchu uvedený význam, se uzavře kruh za vzniku sloučeniny vzorce VI (VI), kde R1 má svrchu uvedený význam,
c) načež se v případě, že R1 znamená kyanoskupinu, užije sloučenina vzorce VI přímo v následujícím stupni a v případě, že R1 znamená alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části převede sloučenina vzorce VI na odpovídající sloučeninu v níž R1 znamená kyanoskupinu a
d) výsledná 5-kyanosloučenina vzorce VI se alkyluje působením 3-dimethylaminopropylhalogenidu za bazických podmínek za vzniku citalopramu vzorce I
0), který se pak izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užijí výchozí látky, v nichž R1 znamená kyanoskupinu.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látka, v níž R1 znamená alkyloxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
-9CZ 296533 B6
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látka, v níž R1 znamená alkylaminokarbonyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku.
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se užijí výchozí látky, v nichž alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku znamená ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo terc-butyl, nejvýhodněji terc-butyl.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV redukuje hydroborátem sodným v alkoholu, jako ethanolu nebo methanolu za bazických podmínek.
7. Způsob podle některého z nároků laž6, vyznačující se tím, že se kruh ve sloučenině obecného vzorce V uzavře v kyselém prostředí působením anorganické kyseliny, jako kyseliny sírové nebo fosforečné nebo organické kyseliny, jako kyseliny methylsulfonové, p-toluensulfonové nebo trifluoroctové.
8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se ve sloučenině vzorce V kruh uzavře za bazických podmínek přes labilní ester, s výhodou za současné esterifikace a adice báze.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako labilní ester užije methansulfonyl-, ρ-toluensulfonyl-, 10-kafrosulfonyl-, trifluoracetyl-, nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se užije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.
10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se přeměna alkyloxykarbonylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části na kyanoskupinu provádí přes odpovídající amidoskupinu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se převedení alkyloxykarbonylskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku na amidovou skupinu uskuteční hydrolýzou působením kyseliny nebo báze s následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací působením amoniaku nebo alkylaminu, s výhodou íerc-butylammu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí při použití vhodné kyseliny, jako kyseliny bromovodíkové, chlorovodíkové nebo směsi kyseliny bromovodíkové a octové.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí působením vhodné báze, s výhodou uhličitanu draselného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného.
14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se reakce alkoxykarbonylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části na amid provádí reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem při vyšší teplotě a za zvýšeného tlaku.
15. Způsob podle některého z nároků 4 a 10 až 14, vyznačující se tím, že se amidová skupina převede na kyanoskupinu reakcí s dehydratačním činidlem, s výhodou thionylchloridem nebo chloridem fosforečným.
16. Způsob podle některého z nároků lažl5, vyznačující se tím, že 3-dimethylaminopropylhalogenidem, použitým jako alkylační činidlo ve stupni d) je chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou chlorid.
17. Způsob podle některého z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se alkylace ve stupni d) provádí v etheru, s výhodou 1,2-dimethoxyethanu, THF - tetrahydrofuran, diglyme nebo diethyletheru.
-10CZ 296533 B6
18. Způsob podle některého z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se alkylace ve stupni d) provádí v přítomnosti báze, s výhodou lithiumdiizopropylaminu.
19. Způsob podle některého z nároků lažl8, vyznačující se tím, že se výchozí materiál vzorce IV připraví z odpovídající ftalidu reakcí s Grignardovým reakčním činidlem, a to 4-halogenfluorfenylovou sloučeninou, s výhodou s 4-fluorfenylmagneziumhalogenidem a zvláště bromidem hořečnatým.
20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeR1 znamená kyanoskupinu a výchozí látka vzorce IV se připravuje z odpovídajícího ftalidu reakcí s 4-fluorfenylmagneziumhalogenidem, redukce ve stupni a) se provádí hydroborátem sodným v alkoholu, uzávěr kruhu ve stupni b) se provádí působením anorganické kyseliny a alkylace ve stupni d) se provádí působením dimethylaminopropylchloridu v etheru v přítomnosti lithiumdiizopropylaminu.
21. Sloučenina obecného vzorce V
F (V), kde R1 znamená kyanoskupinu, alkyloxykarbonyl nebo alky lam inokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako meziprodukt pro výrobu citalopramu způsobem podle nároku 1.
22. Sloučenina vzorce VI (VI), kde R1 znamená kyanoskupinu, alkyloxykarbonyl nebo alkylaminokarbonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, jako meziprodukt pro výrobu citalopramu způsobem podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB971825017A CN100338051C (zh) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | 西酞普兰的制备方法 |
| PCT/DK1997/000511 WO1998019511A2 (en) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001713A3 CZ20001713A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ296533B6 true CZ296533B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=37709809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001713A CZ296533B6 (cs) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | Zpusob výroby citalopramu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6291689B1 (cs) |
| EP (1) | EP1032566B9 (cs) |
| JP (1) | JP2002530296A (cs) |
| CN (1) | CN100338051C (cs) |
| AR (1) | AR029604A2 (cs) |
| AT (1) | ATE232524T1 (cs) |
| AU (1) | AU738526C (cs) |
| BR (1) | BR9714924A (cs) |
| CA (1) | CA2291068C (cs) |
| CZ (1) | CZ296533B6 (cs) |
| DE (2) | DE69719098T2 (cs) |
| DK (1) | DK1032566T5 (cs) |
| EA (1) | EA003132B1 (cs) |
| ES (1) | ES2149141T4 (cs) |
| IL (1) | IL135813A (cs) |
| IS (1) | IS5473A (cs) |
| SK (1) | SK6812000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200001314T2 (cs) |
| UA (1) | UA62985C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998019511A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810059B (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299920B6 (cs) * | 1998-10-20 | 2008-12-29 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby citalopramu |
| CZ300257B6 (cs) * | 1999-01-29 | 2009-04-01 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CN1286687A (zh) | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| AU764161B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-08-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| WO1999030548A2 (en) | 1999-04-14 | 1999-06-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| SI1298124T1 (sl) | 1999-10-25 | 2007-08-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| AU742554B2 (en) * | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| SK11052002A3 (sk) * | 1999-12-30 | 2003-01-09 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy medziproduktu pri príprave citalopramu |
| EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010157A2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| SK14522002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-03-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom |
| SK14602002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-02-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| NL1017500C1 (nl) * | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| GR1004072B (el) * | 2000-03-13 | 2002-12-02 | H.Lundbeck A/S | Μεθοδος παρασκευης της σιταλοπραμης |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AT5093U1 (de) * | 2000-03-16 | 2002-03-25 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| FI20011621L (fi) * | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| US6491947B2 (en) | 2000-11-03 | 2002-12-10 | Chemlink Laboratories, Llc | Expanded perborate salt, use, and method of production |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| SK286283B6 (sk) | 2000-12-22 | 2008-06-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby čisteného citalopramu |
| MXPA01013336A (es) | 2000-12-28 | 2002-07-09 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion de citalopram puro. |
| EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
| TWI332938B (en) * | 2002-03-27 | 2010-11-11 | Bando Chemical Ind | Novel 1,3,5-tris(arylamino)benzenes |
| BG65515B1 (bg) * | 2002-07-26 | 2008-10-31 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на 5-цианофталид |
| FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
| TWI306846B (en) | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| AU2002330730A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
| WO2004026855A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| US7687645B2 (en) | 2003-03-21 | 2010-03-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| AU2003238676A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-19 | Podile Khadgapathi | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
| DE60300502T2 (de) * | 2003-10-28 | 2006-02-23 | Adorkem Technology S.P.A., Costa Volpino | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| EP1723133A1 (en) * | 2004-02-16 | 2006-11-22 | Jubilant Organosys Limited | One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (cs) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| WO1996002503A1 (fr) * | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Meiji Seika Kabushiki Kaisha | Nouveaux composes ayant un effet inhibant l'agregation plaquettaire |
| PT1015416E (pt) | 1997-07-08 | 2002-03-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a producao de citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CN1286687A (zh) | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
-
1997
- 1997-10-11 UA UA2000052907A patent/UA62985C2/uk unknown
- 1997-11-10 DE DE69719098T patent/DE69719098T2/de not_active Revoked
- 1997-11-10 CN CNB971825017A patent/CN100338051C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-10 TR TR2000/01314T patent/TR200001314T2/xx unknown
- 1997-11-10 IL IL13581397A patent/IL135813A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 CA CA002291068A patent/CA2291068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-10 JP JP2000583316A patent/JP2002530296A/ja active Pending
- 1997-11-10 SK SK681-2000A patent/SK6812000A3/sk unknown
- 1997-11-10 ES ES97945798T patent/ES2149141T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-10 EP EP97945798A patent/EP1032566B9/en not_active Revoked
- 1997-11-10 DK DK97945798T patent/DK1032566T5/da active
- 1997-11-10 WO PCT/DK1997/000511 patent/WO1998019511A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-10 BR BR9714924-1A patent/BR9714924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-10 AU AU51167/98A patent/AU738526C/en not_active Ceased
- 1997-11-10 DE DE1032566T patent/DE1032566T1/de active Pending
- 1997-11-10 AT AT97945798T patent/ATE232524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 CZ CZ20001713A patent/CZ296533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 EA EA200000509A patent/EA003132B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-03 ZA ZA9810059A patent/ZA9810059B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-22 AR ARP990105341A patent/AR029604A2/es unknown
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5473A patent/IS5473A/is unknown
- 2000-05-03 US US09/565,061 patent/US6291689B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299920B6 (cs) * | 1998-10-20 | 2008-12-29 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby citalopramu |
| CZ300257B6 (cs) * | 1999-01-29 | 2009-04-01 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
| EP1015416B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| CZ296537B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty | |
| MXPA02008634A (es) | Metodo para la preparacion de citalopram. | |
| SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| CZ20023383A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| HUP0003666A2 (en) | Method for the preparation of citalopram and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL195626B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu oraz związki pośrednie | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent | |
| CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081110 |