UA62985C2 - A method for the preparation of citalopram - Google Patents
A method for the preparation of citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- UA62985C2 UA62985C2 UA2000052907A UA2000052907A UA62985C2 UA 62985 C2 UA62985 C2 UA 62985C2 UA 2000052907 A UA2000052907 A UA 2000052907A UA 2000052907 A UA2000052907 A UA 2000052907A UA 62985 C2 UA62985 C2 UA 62985C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- carried out
- differs
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 17
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical group CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKCMNQHTRHUMJO-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)N WKCMNQHTRHUMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QXCKIEDIBGSMRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class O1CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 QXCKIEDIBGSMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- SEBGAMZSPVFQGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 SEBGAMZSPVFQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- VXROOKJCZCDMMS-UHFFFAOYSA-N dcht Chemical compound CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C2(C)CC(C)CCC2C(OC(C)=O)C2CC(=O)C(C)=C1C2(C)C VXROOKJCZCDMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- ABNRPSOLOCLXOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound OCC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 ABNRPSOLOCLXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Description
Цей винахід відноситься до способу отримання добре відомого антидепресивного лікарського засобу циталопраму, 1-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.
Циталопрам являє собою добре відомий антидепресійний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру: с сни
Ії Ж (що
Ж М.
Сиз
Е
Він являє собою селективний, діючий на центральну нервову систему, інгібітор зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптамін; 5-НТ) та, відповідно, має антидепресивну активність. Антидепресивна активність цієї сполуки була описана в декількох публікаціях, наприклад, -. Нуйцеї!ї, Ргод. Меийго-
Рзуспорпагттасої. 5 Вісі. Реусніаї, 1982, 6, 277-295 та А. огамет, Ада Рзуспіаїг. 5сапа., 1987, 75, 478-486. В подальшому було описано, що сполука показує результати при лікуванні деменції та церебрально-судинних захворювань, ЕР-А-474580.
Циталопрам вперше був описаний в патенті Германії ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США Мо 4 136 193. В даній патентній публікації описано отримання циталопраму одним способом, і в загальних рисах представлено другий спосіб, що може використовуватися для отримання циталопраму.
Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил взаємодіє з 3-(М,М-диметиламіно)пропілхлоридом в присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початкову речовину одержували з відповідного 5-бромопохідного шляхом взаємодії з ціанідом одновалентної міді.
У відповідності зі способом, який був окреслений тільки в загальних рисах, циталопрам може бути отриманий замиканням кільця в сполуці
Ве и щи син
СНІ
ГА ил ше ра, З сна
І І! в присутності дегідратуючого агента і наступною заміною 5-бромогрупи за допомогою ціаніду одновалентної міді. Початкову речовину формули І одержують з 5-бромофталіду за допомогою двох послідовних реакцій Гриньяра, тобто З 4-фторофенілмагнійхлоридом і М,М- диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.
Новий і несподіваний спосіб, а також проміжну сполуку для отримання циталопраму було описано в патенті США Мо 4 650 884, згідно з яким проміжну сполуку формули
МС. и Ху СНюн он риз ба М. й СНІ
ПІ
І наражають на реакцію замикання кільця шляхом дегідратації сильною сірчаною кислотою з метою отриманням циталопраму. Проміжну сполуку формули ІІЇ одержували з 5-ціанофталіду за допомогою двох послідовних реакцій Гриньяра, тобто З 4-фторофенілмагнійгалогенідом і М,М- диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно.
Нарешті, способи отримання індивідуальних енантіомерів циталопраму розкриті в патенті США Мо 4 943 590, з якого також слідує, що замикання кільця в проміжній сполуці формули Ії може бути здійснено через лабільний складний ефір за допомогою основи.
Тепер несподівано було встановлено, що циталопрам може бути отриманий за допомогою нового переважного і безпечного способу з використанням звичайних початкових речовин.
Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу отримання циталопраму, який включає стадії: а) відновлення сполуки формули ІМ он ві -я . ІМ о п
Е де В! - це СМ або Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл,
Б) здійснення замикання кільця в отриманій сполуці формули М
АХ из - ра
М с
Її !
Е де В! є таким, як визначено вище, з отриманням таким чином сполуки формули МІ 1 "Се (в) дн ї МІ со
Е де В! є таким, як визначено вище, с) потім, якщо В! є ціано, використання сполуки формули МІ безпосередньо на наступній стадії, і якщо
В! - це Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл, перетворення сполуки формули МІ у відповідну сполуку, в якій В! є ціано; та а) алкілування отриманої 5-ціано сполуки формули МІ (В! - СМ) З-диметиламінопропілгалогенідом при лужних умовах з отриманням таким чином циталопраму, і вн сн
З
Ж і 4 тв
І який виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим аспектом, цей винахід забезпечує нові проміжні сполуки формули У.
Згідно з наступним аспектом, цей винахід відноситься до нових проміжних сполук для отримання циталопраму формули Мі, в якій В! - це Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл.
Згідно з ще одним наступним аспектом, цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка включає циталопрам, отриманий способом за цим винаходом.
В описі та формулі винаходу "Сі-в-алкіл" відноситься до алкільної групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1- пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил та 2-метил-1-пропіл.
З-диметиламінопропілгалогенідом, який використовується, може бути хлорид, бромід або йодид, переважно хлорид.
Відновлення сполуки формули ІМ можна здійснити з використанням зручного відновлювального агенту, переважно Мавнае в спирті, такому як етанол або метанол, при лужних умовах або з використанням цинку у водній оцтовій кислоті.
Замикання кільця, або циклізацію, сполуки формули М можна здійснити за допомогою кислоти або через лабільний складний ефір за допомогою основи. Кислотну циклізацію здійснюють з використанням неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова або трифторооцтова кислота. Основну циклізацію можна здійснювати через лабільний складний ефір, такий як метансульфоновий, п-толуолсульфоновий, 10- камфорсульфоновий, трифторооцтовий або трифторометансульфоновий складний ефір з додаванням основи, такої як триетиламін, диметиланілін, піридин й тощо. Реакцію проводять в інертному розчинникові, переважно при охолоджуванні, зокрема, при приблизно 0"С, і переважно здійснюють як процес в одному реакторі, тобто здійснюють як естерифікацію з одночасним додаванням основи.
Коли Е"' є алкіламінокарбонільною групою, перетворення в ціано може проводитися за допомогою звичайного нітрильного синтезу. Так, амід формули МІ, в якому В! є алкіламінокарбонільною групою, переважно перетворюють в ціано сполуку, тобто циталопрам, за реакцією з дегідратуючим агентом, найбільш переважно тіонілхлоридом або пентахлоридом фосфору.
Коли Е! є алкілоксикарбонільною групою, перетворення в ціано переважно здійснюють через відповідну амідну групу, яку потім перетворюють в ціано групу таким же чином, як і сполуку формули МІ, в якій В! - це алкіламінокарбонільна група.
Реакцію перетворення алкілоксикарбонілу в амід здійснюють за допомогою гідролізу кислотою або основою з наступним перетворенням в хлорангідрид кислоти і амідуванням за реакцією з аміаком або алкіламіном, переважно трет-бутиламіном. Кислотний гідроліз може здійснюватися з використанням будь- якої підхожої кислоти, такої як НВг, НСІ, НВі/оцтова кислота. Лужний гідроліз здійснюють будь-якою підхожою основою, такою як, КаСОз, Маон, КОН тощо. Перетворення в амід також може досягатися за реакцією складного ефіру (В! - це алкілоксикарбонільна група) з аміаком або алкіламіном під тиском і при нагріванні. Отриманий амід перетворюють в ціано групу, як описано вище.
Альтернативно, складний ефір, тобто сполуку формули МІ, в якій В' є алкілоксикарбонільною групою, може гідролізуватися і потім наражатися на реакцію з хлорсульфонілізоціанатом з метою утворення нітрилу.
Алкілування на стадії а) здійснюють шляхом додавання З-диметиламінопропілгалогеніду до сполуки формули МІ (БК! - СМ) в підхожому розчинникові, такому як простий ефір, переважно 1,2-диметоксиетан (ОМЕ), ТГФ, диглім або дієтиловий ефір, в присутності основи, переважно, літійдізопропіламіну (ОА).
Спосіб за винаходом може здійснюватися з або без виділення проміжних сполук.
Інші реакційні умови, розчинники тощо є умовами, які звичайно використовують для таких реакцій, і можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі.
Початкові речовини формули ІМ можна отримати з відповідної фталідної сполуки за реакцією з реактивом Гриньяру, похідним 4-галогенфторофенілу, наприклад, з магнійгалогенідом, як показано на наступній схемі реакції: й ' Он . ср г | о
В зх Е-ку дутмана у-Е8 - шт о і
МІ . Е І де В! має значення, які визначено вище.
Коли В! - це ціано група, початкові речовини формули МІ! можна отримати, як описано Тігошйеї, 9.; Виї. ос. осі. Вгеїадпе 26, 1959, 35.
Інші початкові речовини формули ІМ можуть одержуватися з 5-карбоксифталіду за реакцією з тіонілхлоридом, а потім з Сі--алканолом або Сі-в-алкіламіном. 5-карбоксифталід є комерційно доступним і може бути отриманий за допомогою відомих прийомів (Тігошйеї, 9.; ВиїЇ. бос. 5сі. Вгеїадпе, 1959, 35).
В більш прийнятному варіанті здійснення винаходу ЕР"! - є ціано.
В іншому варіанті здійснення винаходу Б! є Сі-в-алкілоксикарбонілом, причому Сі--алкільна група переважно є етилом, пропілом або бутилом, переважно етилом, 2-пропілом або трет-бутилом.
Ще в одному варіанті здійснення винаходу В є Сі-в-алкіламінокарбонілом, причому Сі-в-алкільна група переважно є етилом, пропілом або бутилом, переважно етилом, 2-пропілом або трет-бутилом, більш переважно трет-бутилом.
Сполуки загальної формули | можна використовувати у вигляді вільної основи або у вигляді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. В якості кислотно-адитивних солей можуть використовуватися солі, утворені з органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс- метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами таких неорганічних солей є солі хлористоводневої, бромістоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.
Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути отримані відомими в даній галузі способами. Основа взаємодіє або з розрахованою кількістю кислоти в розчинникові, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі шляхом концентрування і охолоджування, або з надлишком кислоти в розчинникові, що не змішується з водою, такому як етиловий простий ефір, етилацетат або дихлорометан, з спонтанним виділенням солі.
Фармацевтичні композиції циталопраму можуть вводитися будь-яким підхожим способом і в будь-якій підхожій формі, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у вигляді звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.
Фармацевтичні композиції циталопраму можуть бути отримані за звичайними способами, відомими в даній галузі. Наприклад, таблетки можуть бути отримані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами з наступним пресуванням отриманої суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь й т.ін. Можна використовувати будь-який інший ад'ювант або додаткові барвники, ароматизатори, консерванти й тощо, за умови що вони сумісні з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути отримані розчиненням активного інгредієнта і можливих додатків в частині розчину для ін'єкцій, переважно стерильній воді, доведення розчину до необхідного об'єму, стерилізації розчину і заповнення їм підхожих ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які підхожі добавки, які звичайно використовуються в даній галузі, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо.
Приклади
Винахід далі ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1 (4-ціано-2-гідроксиметилфеніл)(4-фторофеніл) метанол.
До суспензії 5-ціанофталіду (500г, 3,14моль) в сухому ТГФ (3З000мл) по краплям додають розчин 4- фторофенілмагнійброміду, отриманого з 4-фторобромобензолу (605г, 3,45моль) і магнієвих стружок (107г, 4, А4моль), в сухому ТГФ (1200мл). Температуру підтримують нижче 5"С. Після додавання реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
До реакційної суміші додають етанол (4500мл) і додають МавВна (238г, 6,3Омоль) порціями по 50г і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
Біля 2/3 розчинників видаляють у вакуумі і до реакційної суміші додають воду (4000мл). Отриманий розчин екстрагують Е(ЮАсС (2х500мл). Після випарювання розчинників залишається означена в заголовку сполука (780г) у вигляді масла, яке вважається достатньо чистим для використання в подальшій реакції.
Чистий зразок одержують після хроматографії на колонці з силікагелем з використанням в якості елюенту суміші ЕІАс/н-гептан (1/1). Після випарювання елюенту одержують означену в заголовку сполуку у вигляді кристалів. ДСК початок: 116,570.
ІН ЯМР (ДМСО-йв, 500МГЦ): 4,42 (1Н, дд 9У-13Гц, 9У-5Гц), 4,53 (1Н, дд 9У-13Гц, 9У-5Гц), 5,45 (1Н, т У-5Гц), 5,98 (1Н, д 9У-ЗГцу), 6,14 (1Н, д 9У-ЗГц), 7,15 (2Н, т 9У-10Гцу), 7,935 (2Н, м), 7,74 (1Н, д 9У-8,5Гц), 7,77 (ІН, д у-8,5ГЦ), 7,83 (1Н, с).
Анал. Для Сі5Ні2МіЕ1О»2; Обчислено: С, 70,02; Н, 4,71; М, 5,45. Знайдено: С, 70,01; Н, 4,71; М,5,51. 1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил.
Неочищений (4-ціано-2-гідроксиметилфеніл)(4-фторофеніл)метанол (700г) розчиняють в НзРоОх4 (6095,
Зб0бОмл) і розчин нагрівають протягом З годин до 80"С. Додають толуол (1000мл) і фази відокремлюють.
Водну фазу після цього екстрагують толуолом (1000мл). Толуольні фази об'єднують і розчинники видаляють у вакуумі. Кристали, що залишалися, перекристалізовують з ЕТОН (9995). Вихід 219г (29965). ДСК початок: 9776.
ІН ЯМР (ДМСО-йв, 500МГц): 5,15 (ІН, д 9-12,5Гц), 5,32 (1Н, д 9-12,5Гц), 6,27 (1Н, с), 7,21 (2Н, т
У-10Гц), 7,25 (1Н, д У-8,5ГЦ), 7,40 (2Н, м), 7,71 (1Н, д 9У-8,5Гц), 7,90 (1Н, с).
Анал. Для Сі5НіоМіЕ1О1; Обчислено: С, 75,30; Н, 4,22; М, 5,86. Знайдено: С, 75,01; Н, 4,22; М,5,83. 1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїізобензофуран-5-карбонітрил
До розчиненого в ОМЕ (15Омл) діізопропіламіну (55г, О0,5моль) при -507С в атмосфері азоту додають н-
Виці (1,6 М в гексані, 320мл). 1-(4-фторофеніл-)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (62г, 0,2в6моль) розчиняють в ОМЕ (500мл) і додають по краплям, підтримуючи при цьому температуру нижче -40"С. Після додавання (45 хвилин) темно-червоний розчин перемішують протягом додаткових 20 хвилин. Додають однією порцією З-диметилпропілхлорид (100г, 0,82моль) при -507С і охолоджування припиняють. Через 60 хвилин розчин підогрівають до 50"С протягом 120 хвилин. Реакційну суміш виливають в льодяну воду (1л) і екстрагують толуолом (2х500мл). Органічну фазу екстрагують НСЇІ (4 М, 500мл). Кислий розчин доводять до лужного (рН-10) за допомогою Маон (10 М) і екстрагують толуолом (500мл), який промивають водою (Зх200мл). Толуольну фазу сушать над безводним Маг25О4 (50г), обробляють активованим вугіллям і розчинники видаляють у вакуумі. Означену в заголовку сполуку (64-71г, 76-8495) одержують у вигляді масла.
ІН ЯМР (ДМСО-дв, 500МГц): 1,20 (1Н, м), 1,30 (1Н, м), 2,00 (6Н, с), 2,10-2,20 (4Н, м), 5,12 (1Н, д, уУ13,5Гу), 5,20 (1Н, д, 9-13,5Гц), 7,13 (2Н, т, 9У-8,5Гц), 7,58 (2Н, дт, У-1,2Гц 9У-8,5Гц), 7,70-7,78 (ЗН, м).
Сіль щавлевої кислоти кристалізують з ацетону. ДСК початок: 156"С. Анал. Для Сг2г2НозМ2РіО5;
Обчислено: С, 63,75; Н, 5,60; М, 6,76. Знайдено: С, 61,60; Н, 5,62; М, 6,63.
Приклад 2 (4-етоксикарбоніл-2-гідроксиметилфеніл)(4-фторофеніл)метанол.
До суспензії 5-етоксикарбонілфталіду (20,6г, О01моль) в сухому ТГФ (150мл) додають по краплям розчин 4-фторофенілмагнійброміду, отриманого з 4-фторобромбензолу (21г, 0,12моль) і магнієвих стружок (3,Аг, О,14моль), в сухому ТГФ (150мл). Температуру підтримують нижче 5"С. Після додавання реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.
До реакційної суміші додають етанол (З00мл) і порціями приблизно по 1 граму додають Мавна (7,6г, 0 2моль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Розчинники видаляють у вакуумі і до масла, що залишалося, додають хлорид амонію (нас. водн., З0О0мл). РН отриманого розчину доводять до 7,2 за допомогою 4 М водної НСІ і екстрагують ЕЮАс (2х100мл). Після випарювання розчинників залишається неочищена означена в заголовку сполука у вигляді масла (З0г), яку вважають достатньо чистою для використання в наступній реакції.
ІН ЯМР (ДМСО-ав, 500МГЦ): 1,3 (ЗН, т, 9-7 Гц), 4,3 (2Н, д, 9-7 ГЦ), 4,35-4,5 (2Н, м), 4,55-4,65 (2Н, м), 5,35 (ІН, т, 9-3Гц), 5,95 (1Н, д, 9-3Гц), 6,05 (1Н, д, 9У-3Гц), 7,13 (2Н, т, У-10Гц), 7,33 (2Н, м), 7,64 (1Н, д, У-8,5Гу), 7,90 (1Н, д, У-8,5ГЦ), 8,10 (1Н, с).
Етил-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоксилат.
Неочищений (4-етоксикарбоніл-2-гідроксиметилфеніл)(4-фторофеніл)уметанол (30г) розчиняють в
НзРО»х (6095, 250мл) і розчин нагрівають до 807"С протягом 1,5 години. Додають воду (З0Омл) і ЕЮАс (100мл) і фази відокремлюють. Водну фазу потім екстрагують ЕОАс (100мл). Органічні фази об'єднують і розчинники видаляють у вакуумі. Вихід трошки нечистого масла, що залишалося, складає Зог.
ІН ЯМЕР (ДМСО- дв, 500МГЦ): 1,3 (ЗН, т, 9-7Гц), 4,3 (2Н, д, 9-7 ГЦ), 5,17 (1Н, д, 9-13ГЦ), 5,35 (1Н, д, уУ-13Гц), 6,25 (1Н, с), 7,20 (ЗН, діт, У-8,5Гц 9У-10Гц), 7,41 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, У-8,5Гц), 7,97 (1Н,с). 1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонова кислота.
Неочищений етил-1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбоксилат (30г) розчиняють в ЕЮН (9695, 150мл) і водному 2 М Маон (150мл). Отриманий розчин кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Половину об'єму видаляють у вакуумі. Водну фазу екстрагують ЕТОАс (2х100мл). Водну фазу підкислюють (рНе1, конц. НС) і після охолоджування до 5"С відфільтровують білі кристали. Вихід 16г.
Загальний вихід складає 6695, виходячи з 5-етоксикарбонілфталіду. Т. пл. 187-19076.
ІН ЯМР (ДМСО-йв, 500МГц): 5,15 (ІН, д 9У-13Гц), 5,33 (1Н, д, 9У-13Гц), 6,23 (1Н, с), 7,18 (ЗН, дчт, у-8,5Гц, У-10Гу), 7,40 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, У-8,5Гц), 7,94 (1Н, с), 12,95 (1Н, ушир.с).
Отриману сполуку після цього перетворюють у відповідну ціано сполуку, яку знову алкілують, як описано в Прикладі 1.
Claims (24)
1. Спосіб одержання циталопраму, при якому а) відновлюють сполуку формули ІМ Он в! в) й і хх Е М де В! - це СМ, Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл, р) здійснюють замикання кільця в отриманій сполуці формули М он ' Ки --у ОН а ще Е М де В! є таким, як визначено вище, з одержанням таким чином сполуки формули МІ 1
КК. с (в) - і а Е ; МІ де Е! є таким, як визначено вище; с) потім, якщо В' є ціаногрупою, використовують сполуку формули МІ безпосередньо на наступній стадії і, якщо В! - це Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл, перетворюють сполуку формули МІ у відповідну сполуку, в якій В! є ціаногрупою; та а) алкілують отриману 5-ціаносполуку формули МІ (В! - СМ) З-диметиламінопропілгалогенідом в лужному середовищі з одержанням таким чином циталопраму, че: и Її я й й СН Е ЩІ який виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В! - це СМ.
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В!" - це Сі-в-алкілоксикарбоніл.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В! - це Сі-в-алкіламінокарбоніл.
5. Спосіб за пп. З або 4, який відрізняється тим, що Сі-в-алкіл - це етил-, пропіл- або бутил, переважно етил, 2-пропіл або трет-бутил, більш переважно трет-бутил.
б. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 5, який відрізняється тим, що відновлення сполуки формули ІМ здійснюють з використанням МавНа в спирті, такому як етанол або метанол, при лужних умовах.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 6, який відрізняється тим, що замикання кільця сполуки формули М здійснюють шляхом кислотної циклізації з використанням неорганічної кислоти, такої як сірчана або фосфорна кислота, або органічної кислоти, такої як метилсульфонова, п-толуолсульфонова або трифторооцтова кислота.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 6, який відрізняється тим, що циклізацію сполуки формули М здійснюють шляхом основної циклізації через лабільний складний ефір, переважно з одночасною естерифікацією і додаванням основи.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що лабільний складний ефір - це метансульфоновий, п-толуолсульфоновий, 10-камфорсульфоновий, трифторооцтовий або трифторометансульфоновий складний ефір, і основа - це триетиламін, диметиланілін або піридин.
10. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що перетворення Сі-в-алкілоксикарбонілу в ціаногрупу здійснюють через відповідну амідну групу.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що перетворення Сі-в-алкілоксикарбонілу в амід здійснюють гідролізом кислотою або основою, наступним перетворенням в хлорангідрид кислоти і амідуванням за реакцією з аміаком або алкіламіном, переважно трет-бутиламіном.
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що гідроліз здійснюють з використанням підхожої кислоти, такої як НВг, НОСІ, НВі/оцтова кислота.
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що гідроліз здійснюють з використанням підхожої основи, переважно КгСОз, Маон або КОН.
14. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що перетворення Сі-в-алкілоксикарбонілу в амід здійснюють взаємодією складного ефіру з аміаком або алкіламіном під тиском і при нагріванні.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 4 та 10 - 14, який відрізняється тим, що амід перетворюють в ціаногрупу за реакцією з дегідратуючим агентом, переважно тіонілхлоридом або пентахлоридом фосфору.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, який відрізняється тим, що як алкілувальний агент З-диметиламінопропілгалогенід на стадії 4) використовують хлорид, бромід або йодид, переважно хлорид.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 16, який відрізняється тим, що алкілування на стадії а) здійснюють в простому ефірі, переважно 1,2-диметоксіетані, ТГФ, диглімі або діетиловому ефірі.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 17, який відрізняється тим, що алкілування на стадії а) здійснюють в присутності основи, переважно літійдізопропіламіну.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-18, який відрізняється тим, що початкову речовину формули ІМ одержують з відповідної фталідної сполуки взаємодією з реактивом Гриньяра, похідним 4-галогенфторофенілу, переважно 4- фторофенілмагнійгалогенідом, найбільш переважно магнійбромідом.
20. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що В! є ціаногрупою, початкову речовину формули ІМ одержують з відповідної фталідної сполуки взаємодією з 4-фторофенілмагнійгалогенідом, відновлення на стадії а) здійснюють за допомогою Мавна в спирті, замикання кільця на стадії бю) здійснюють за допомогою неорганічної кислоти і алкілування на стадії 4) здійснюють з використанням диметиламінопропілхлориду в простому ефірі в присутності літійдіїззопропіламіну.
21.(4-заміщені-2-гідроксиметилфеніл)(4-гідроксиметил-4-фторофеніл)метаноли загальної формули М он Кк! Зах ГО оон Ф о Е ;М де В! - це СМ, Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл.
22. 1-(4-фторофеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонових кислот оалкілестери та /1-(4-фторофеніл)-1,3- дигідроїізобензофуран-5-алкіламіди загальної формули МІ 1 КУ хх (в) - й но Ем де В! - це Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл.
23. Фармацевтична композиція з антидепресивним ефектом, що містить циталопрам як активне начало, яка відрізняється тим, що як активне начало застосовують циталопрам, одержаний за способом згідно з будь-яким з пп. 1-
20.
24. Спосіб одержання циталопраму зі сполуки формули МІ ль с (в) к- і й Ем де В! - це СМ, Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-в-алкіламінокарбоніл, при якому перетворюють сполуку формули Мі, де В! - це Сі-в-алкілоксикарбоніл або Сі-с-алкіламінокарбоніл, у сполуку формули МІ, де В! є ціаногрупою, та алкілують сполуку формули МІ, де В! є ціаногрупою, З-диметиламінопропілгалогенідом при лужних умовах, причому реакцію здійснюють в простому ефірі, переважно 1,2-диметоксієтані, ТГФ, диглімі або діетиловому ефірі, в присутності літійдізопропіламіну.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB971825017A CN100338051C (zh) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | 西酞普兰的制备方法 |
| PCT/DK1997/000511 WO1998019511A2 (en) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA62985C2 true UA62985C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=37709809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000052907A UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 1997-10-11 | A method for the preparation of citalopram |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6291689B1 (uk) |
| EP (1) | EP1032566B9 (uk) |
| JP (1) | JP2002530296A (uk) |
| CN (1) | CN100338051C (uk) |
| AR (1) | AR029604A2 (uk) |
| AT (1) | ATE232524T1 (uk) |
| AU (1) | AU738526C (uk) |
| BR (1) | BR9714924A (uk) |
| CA (1) | CA2291068C (uk) |
| CZ (1) | CZ296533B6 (uk) |
| DE (2) | DE1032566T1 (uk) |
| DK (1) | DK1032566T5 (uk) |
| EA (1) | EA003132B1 (uk) |
| ES (1) | ES2149141T4 (uk) |
| IL (1) | IL135813A (uk) |
| IS (1) | IS5473A (uk) |
| SK (1) | SK6812000A3 (uk) |
| TR (1) | TR200001314T2 (uk) |
| UA (1) | UA62985C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998019511A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA9810059B (uk) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| EA002977B1 (ru) * | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PT1140886E (pt) | 1998-12-23 | 2003-08-29 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200401456T1 (tr) * | 1999-10-25 | 2005-04-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem. |
| ES2169709A1 (es) * | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| AU778751B2 (en) | 1999-12-28 | 2004-12-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE253568T1 (de) * | 1999-12-30 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| NL1017417C1 (nl) * | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| PL360110A1 (en) * | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| GR1004072B (el) * | 2000-03-13 | 2002-12-02 | H.Lundbeck A/S | Μεθοδος παρασκευης της σιταλοπραμης |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| PL360107A1 (en) * | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20023406A3 (cs) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6491947B2 (en) | 2000-11-03 | 2002-12-10 | Chemlink Laboratories, Llc | Expanded perborate salt, use, and method of production |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1181272B1 (en) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| CA2435925A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| TR200400189T2 (tr) | 2001-07-31 | 2004-12-21 | H.Lundbeck A/S | Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim. |
| EP1496044B1 (en) * | 2002-03-27 | 2010-11-03 | Bando Chemical Industries, Ltd. | Novel 1,3,5-tris(arylamino)benzene |
| BG65515B1 (bg) * | 2002-07-26 | 2008-10-31 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на 5-цианофталид |
| FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| AU2002330730A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
| AU2003263155A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| CA2519629A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| AU2003238676A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-19 | Podile Khadgapathi | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
| PT1506963E (pt) * | 2003-10-28 | 2005-08-31 | Adorkem Technology Spa | Processo para a preparacao de citalopram |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| CA2559703A1 (en) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Jubilant Organosys Limited | One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide |
| DE05815687T1 (de) | 2004-08-23 | 2007-10-18 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (uk) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| CA2171850A1 (en) * | 1994-07-15 | 1996-02-01 | Kiyoaki Katano | Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
-
1997
- 1997-10-11 UA UA2000052907A patent/UA62985C2/uk unknown
- 1997-11-10 AT AT97945798T patent/ATE232524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 CZ CZ20001713A patent/CZ296533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 ES ES97945798T patent/ES2149141T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-10 EA EA200000509A patent/EA003132B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 EP EP97945798A patent/EP1032566B9/en not_active Revoked
- 1997-11-10 CN CNB971825017A patent/CN100338051C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-10 IL IL13581397A patent/IL135813A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 BR BR9714924-1A patent/BR9714924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-10 WO PCT/DK1997/000511 patent/WO1998019511A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-10 JP JP2000583316A patent/JP2002530296A/ja active Pending
- 1997-11-10 SK SK681-2000A patent/SK6812000A3/sk unknown
- 1997-11-10 DE DE1032566T patent/DE1032566T1/de active Pending
- 1997-11-10 CA CA002291068A patent/CA2291068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-10 DK DK97945798T patent/DK1032566T5/da active
- 1997-11-10 TR TR2000/01314T patent/TR200001314T2/xx unknown
- 1997-11-10 DE DE69719098T patent/DE69719098T2/de not_active Revoked
- 1997-11-10 AU AU51167/98A patent/AU738526C/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-03 ZA ZA9810059A patent/ZA9810059B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-22 AR ARP990105341A patent/AR029604A2/es unknown
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5473A patent/IS5473A/is unknown
- 2000-05-03 US US09/565,061 patent/US6291689B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA62985C2 (en) | A method for the preparation of citalopram | |
| EA001728B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| JP3447267B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| UA62984C2 (en) | A method for the preparation of citalopram | |
| SK13132002A3 (sk) | Spôsob výroby soli citalopramu, kryštalická báza citalopramu a soli citalopramu a farmaceutický prostriedok s ich obsahom | |
| EA004033B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| UA72340C2 (uk) | Спосіб одержання циталопраму | |
| ITMI20010386A1 (it) | Metodo per la preparazione di citalopram | |
| SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| MXPA02008634A (es) | Metodo para la preparacion de citalopram. | |
| CZ20023383A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| KR100466463B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| BG104487A (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| CN1138768C (zh) | 氰酞氟苯胺的制备方法 | |
| PL195626B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu oraz związki pośrednie | |
| MXPA00004510A (en) | Method for the preparation of citalopram |