JP2002530296A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

シタロプラムの製造方法

Info

Publication number
JP2002530296A
JP2002530296A JP2000583316A JP2000583316A JP2002530296A JP 2002530296 A JP2002530296 A JP 2002530296A JP 2000583316 A JP2000583316 A JP 2000583316A JP 2000583316 A JP2000583316 A JP 2000583316A JP 2002530296 A JP2002530296 A JP 2002530296A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
acid
carried out
alkyloxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000583316A
Other languages
English (en)
Inventor
ペテルセン・ハンス
ベゲソー・クラウス・ペーター
ゾンマー・ミヒャエル ベッヘ
Original Assignee
ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37709809&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2002530296(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット filed Critical ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Publication of JP2002530296A publication Critical patent/JP2002530296A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Abstract

(57)【要約】 シタロプラムの製造方法は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ1 はＣＮ，Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキルアミノカルボニルである。）で表される化合物のオキソ基を還元し、得られたヒドロキシ化合物を閉環して、対応する1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフランが得られ、その際Ｒ1 がシアノである場合、次ぎの工程にこの化合物をそのまま使用し、そしてＲ 1 がＣ1-6 アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキルアミノカルボニルである場合、対応する化合物（式中、Ｒ1 はシアノである。）に変換し、ついで塩基性条件下で、得られた５−シアノ化合物（Ｒ1 ＝ＣＮ）を３−ジメチル−アミノプロピルハロゲニドでアルキル化し、これによってシタロプラムが得られることから成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であり、数年来市場で入手されてきており、次
の構造を有する：
【０００２】
【化８】
【０００３】 これはしたがって抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒ
ドロキシトリプタミン; 5-HT) 再吸収阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は
、いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &
Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.
,1987,75, 478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管性
障害に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第4,74,580号公報に開示され
ている。
【０００４】 最初に、シタロプラムはドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,
193 号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタ
ロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の
概要が述べられている。
【０００５】 これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
【０００６】 一般的にしか概要が述べられていないこの方法によれば、シタロプラムは下記
化合物：
【０００７】
【化９】
【０００８】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅と交換すること
によって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャール反応
、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチ
ルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリドか
ら得られる。
【０００９】 シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式
【００１０】
【化１０】
【００１１】 で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって
閉環反応させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、す
な わち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノプ
ロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造され
る。
【００１２】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用 いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１３】 驚くべきことに、本発明者はシタロプラムが通常の出発化合物を用いる有利か
つ安全な新規方法によって製造されることを見い出した。 発明の要旨 したがって、本発明は、a)式ＩＶ
【００１４】
【化１１】
【００１５】 （式中、Ｒ1 はＣＮ，Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキルアミ
ノカルボニルである。） で表される化合物を還元し、 b)式Ｖ
【００１６】
【化１２】
【００１７】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を閉環して、式ＶＩ
【００１８】
【化１３】
【００１９】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される化合物が得られ、 c)その際Ｒ1 がシアノである場合、次ぎの工程に式ＶＩで表される化合物をその
まま使用し、そしてＲ1 がＣ1-6 アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキル
アミノカルボニルである場合、式ＶＩで表される化合物を対応する化合物（式中
、Ｒ1 はシアノである。）に変換させ、ついで d)塩基性条件下で、得られた式ＶＩで表される５−アミノ化合物（Ｒ1 ＝ＣＮ）
を３−ジメチル−アミノプロピルハロゲニドでアルキル化し、これによって式Ｉ
【００２０】
【化１４】
【００２１】 で表されるシタロプラムが得られ、これをその塩基又はその薬学的に容認された
塩として単離させる工程から成ることを特徴とする、シタロプラムの製造方法に
関する。
【００２２】 もう１つの観点によれば、本発明は式Ｖで表される新規中間体を提供する。
【００２３】 更にもう１つの観点によれば、本発明は式VI（式中、Ｒ1 はＣ1-6 アルキルオ
キシカルボニル又はＣ1-6 アルキルアミノカルボニルである。）で表されるシタ
ロプラム製造用新規中間体を提供する。
【００２４】 他の観点によれば、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを
含有する抗うつ剤に関する。
【００２５】 本明細書及び特許請求の範囲を通して、Ｃ1-6 アルキルは、１〜６個の炭素原
子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基を示し、たとえばメチル、エチル、1-
プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル、2,2-ジメ
チル-1- エチル及び2-メチル-1- プロピルである。
【００２６】 使用される3-ジメチルアミノプロピルハロゲニドは塩化物、臭化物又はヨウ化
物、好ましくは塩化物である。
【００２７】 式ＩＶで表される化合物の還元は、塩基性条件下でアルコール、たとえばエタ
ノール又はメタノール中で好都合な還元剤、好ましくはＮａＢＨ4 を用いて又は
酢酸水溶液中で亜鉛を用いて行われてよい。
【００２８】 式Ｖで表される化合物の閉環は、酸によって又は不安定なエステルを介して塩
基を用いて行うことができる。酸性閉環は無機酸、たとえば硫酸又はリン酸ある
いは有機酸、たとえばメチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフル
オロ酢酸により行われる。塩基性閉環は、不安定なエステル、たとえばメタンス
ルホニル- 、ｐ−トルエンスルホニル- 、１０- ショウノウスルホニル- 、トリ
フルオロアセチル- 又はトリフルオロメタンスルホニル- エステルを介して塩基
、たとえばトリエチルアミン、ジメチルアニリン又はピリジン等々の添加と共に
行われてよい。この反応を不活性溶剤中で、好ましくは冷却しながら、特に約０ 0 Cに冷却しながら行い、一槽(one-pot) 方法、すなわちエステル化と塩基の同時
添加によって行うのが好ましい。
【００２９】 Ｒ1 がアルキルアミノカルボニル基である場合、シアノ基への変換は通常のニ
トリル合成によって行うことができる。したがって、Ｒ1 がアルキルアミノカル
ボニル基である式Ｖで表されるアミドは、脱水剤、最も好ましくはチオニルクロ
ライド又は五塩化リンと反応させてシアノ化合物、すなわちシタロプラムに変換
させるのが好ましい。
【００３０】 Ｒ1 がアルキルオキシカルボニル基である場合、シアノ基への変換はＲ1 がア
ルキルアミノカルボニル基である式ＶＩで表される化合物と同一の方法でシアノ
基へ変換される対応するアミド基を介して行われるのが好ましい。
【００３１】 アルキルオキシカルボニル基のアミドへの変換は、酸又は塩基を用いて加水分
解し、次いで酸クロライドに変え、アンモニア又はアルキルアミン、好ましくは
t-ブチルアミンとの反応によってアミド化することによって行われる。酸加水分
解を、すべての適当な酸、たとえばＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＢｒ／酢酸の使用に行っ
てよい。塩基加水分解を、すべての適当な塩基、たとえばＫ2 ＣＯ3 、ＮａＯＨ
、ＫＯＨ等々を用いて行ってよい。アミドへの変換は加圧及び加熱下にアンモニ
ア又はアルキルアミンとエステル（Ｒ1 がアルキルオキシカルボニル基である。
）との反応によって行ってもよい。得られたアミドは上述のようにシアノ基へ変
換される。
【００３２】 あるいはまたエステル、すなわちVIで表される化合物（式中Ｒ1 はアルキルオ
キシカルボニル基である。）を、そのニトリルを生じさせるために加水分解し、
次いでクロロスルホニルイソシアナートと反応させることができる。
【００３３】 工程ｄ）のアルキル化は塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミン（Ｌ
ＤＡ）の存在下に極性溶剤、たとえばエーテル、好ましくは1,2-ジメトキシエタ
ン（ＤＭＥ）、ＴＨＦ、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）又はジエチルエーテル中で
3-ジメチルアミノプロピルハロゲニドを式ＶＩで表される化合物（Ｒ1 ＝ＣＮ）
に付加して行われる。
【００３４】 本発明の方法は、中間体の単離下に又は単離せずに実施することができる。
【００３５】 他の反応条件、溶剤等々は、この様な反応に通常の条件であり、これらは当業
者によって容易に決定することができる。
【００３６】 式ＩＶで表される出発化合物は、下記の反応式でマグネシウムハロゲニドを用
いて例示されるように、4-ハロゲン- フルオロフェニルのグリニャール試薬との
反応によって対応するフタリド化合物から製造することができる。
【００３７】
【化１５】
【００３８】 ( 式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） Ｒ1 がシアノ基である場合、式ＶＩＩで表される出発化合物は Tirouflet, J.
;Bull.Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35 に記載されているように製造すること
ができる。
【００３９】 式ＩＶで表されるその他の出発化合物は、チオニルクロライドとの反応、つい
でＣ1-6 アルカノール又はＣ1-6 アルキルアミンとの反応によって5-カルボキシ
フタリドから製造することができる。5-カルボキシフタリドは市場で入手でき、
そしてよく知られた方法によって製造することができる (Tirouflet, J.; Bull.
Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35)。
【００４０】 本発明の好ましい実施態様として、Ｒ1 はシアノ基である。
【００４１】 本発明の他の実施態様として、Ｒ1 はＣ1-6 アルキルオキシカルボニルであっ
て、このＣ1-6 アルキルは好ましくはエチル、プロピル、又はブチル、より好ま
しくはエチル、2-プロピル又はt-ブチルである。
【００４２】 更に、本発明の他の実施態様として、Ｒ1 はＣ1-6 アルキルアミノカルボニル
であって、このＣ1-6 アルキルは好ましくはエチル、プロピル、又はブチル、よ
り好ましくはエチル、2-プロピル又はt-ブチル、もっとも好ましくはt-ブチルで
ある。
【００４３】 一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で
生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリ
チル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸
、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ
酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸
、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及
びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイ
リンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフア
ミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００４４】 この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得
ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の
酸と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【００４５】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。
【００４６】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００４７】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。 例１ (4- シアノ-2- ヒドロキシメチルフェニル)(4-フルオロフェニル) メタノール 乾燥ＴＨＦ（１２００ｍｌ）中で4-フルオロブロモベンゼン（６０５ｇ、３．
４５モル）及びマグネシウムチップ（１０７ｇ、４．４モル）から製造された4-
フルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液を、乾燥ＴＨＦ（３０００ｍｌ）
中に5-シアノフタリドを有する懸濁液（５００ｇ，３．１４モル）に滴加する。
温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。
【００４８】 エタノール（４５００ｍｌ）を反応混合物に添加し、ＮａＢＨ4 （２３８ｇ、
６．３０モル）を５０ｇづつ分けて混合物に添加して、室温で一晩攪拌する。溶
剤の約２／３を減圧で除去して、水（４０００ｍｌ）を反応混合物に添加する。
得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出する。溶剤の蒸発によって
粗製の目的化合物（７８０ｇ）が油状物として残存する。これは次の反応に使用
するのに十分に純粋であると見做される。
【００４９】 溶離剤としてＥｔＯＡｃ/n- ヘプタン（1/1)を用いてシリカゲル上でカラムク
ロマトグラフィー分離した後、純粋なサンプルが得られる。溶離剤の蒸発後に、
目的化合物が結晶として得られる。 ＤＳＣ開始：１１６．５℃。
【００５０】
【外１】
【００５１】 C15H12N1F1O2に関する分析、計算値; C, 70.02: H, 4.71: N, 5.45. 測定値 C,
70.01: H, 4.71: N, 5.51 。 1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5- カルボニトリル 粗製(4- シアノ-2- ヒドロキシメチルフェニル)(4-フルオロフェニル) メタノ
ール（７００ｇ）をＨ3 ＰＯ4 （６０％、３０００ｍｌ）に溶解し、溶液を３時
間、８０℃に加熱する。トルエン（１０００ｍｌ）を添加し、相を分離する。水
性相を更にトルエン（１０００ｍｌ）で抽出する。トルエン相を一緒にし、溶剤
を減圧で除去する。残存する結晶をＥｔＯＨ（９９％）から再結晶させる。収量
：２１９ｇ，（２９％）。ＤＳＣ開始：９７℃。
【００５２】
【外２】
【００５３】 C15H10N1F1O1に関する分析、計算値; C, 75.30: H, 4.22: N, 5.86. 測定値 C,
75.01: H, 4.22: N, 5.83 。 1-(3- ジメチルアミノピロピル)-1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベ
ンゾフラン-5- カルボニトリル ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｎヘキサン溶液、３２０ｍｌ）を、ＤＭＥ（１５０ｍｌ
）に溶解されたジイソプロピルアミン（５５ｇ、０．５モル）に−５０℃で窒素
雰囲気下に添加する。1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン
-5- カルボニトリル（６２ｇ、０．２６モル）をＤＭＥ（５００ｍｌ）に溶解し
、温度を−４０℃以下に保ちながら滴加する。添加（４５分）後、暗赤色溶液を
さらに２０分間攪拌する。3-ジメチルピロピルクロライド（１００ｇ、０．８２
モル）を−５０℃で一度に添加して、冷却器を取り除く。６０分後、溶液を１２
０分間５０℃に温める。反応混合物を氷水（１Ｌ）上に注ぎ、トルエン（２×５
００ｍｌ）を用いて抽出する。有機相をＨＣｌ（４Ｎ、５００ｍｌ）で抽出する
。酸性溶液をＮａＯＨ（１０Ｎ）でアルカリ性（ｐＨ＝１０）にし、トルエン（
５００ｍｌ）で抽出して、水（３×２００ｍｌ）で洗浄する。トルエン相を無水
Ｎａ2 ＳＯ4 （５０ｇ）で乾燥し、活性炭で処理して、溶剤を減圧で除去する。
目的化合物（６４−７１ｇ、７６−８４％) が油状物として得られる。
【００５４】
【外３】
【００５５】 シュウ酸塩をアセトンから結晶化させる。ＤＳＣ開始：１５６℃。C22H23N2F1 O5に関する分析、計算値; C, 63.75: H, 5.60: N, 6.76. 測定値 C, 61.60: H,
5.62: N, 6.63 。 例２ (4- エトキシカルボニル-2- ヒドロキシメチルフェニル)(4-フルオロフェニル)
メタノール 乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中で4-フルオロブロモベンゼン（２１ｇ、０．１２
モル）及びマグネシウムチップ（３．４ｇ、０．１４モル）から製造された4-フ
ルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に
5-エトキシカルボニルフタリド（２０．６ｇ、０．１モル）を有する懸濁液に滴
加する。温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を室温で一晩攪拌す
る。
【００５６】 エタノール（３００ｍｌ）を反応混合物に添加し、ＮａＢＨ4 （７．６ｇ、０
．２モル）を約１ｇづつ分けて混合物に添加して、室温で４時間攪拌する。溶剤
を減圧で除去して、塩化アンモニウム（飽和水溶液、３００ｍｌ）を残存する油
状物に添加する。得られた溶液のｐＨを４ＮＨＣｌ水溶液で７．２に調整して、
ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出する。溶剤の蒸発によって粗製の目的化合
物（３０ｇ）が油状物として残存する。これは次の反応に使用するのに十分に純
粋であると見做される。
【００５７】
【外４】
【００５８】 エチル 1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5- カルボキシ
レート 粗製(4- エトキシカルボニル-2- ヒドロキシメチルフェニル)(4-フルオロフェ
ニル) メタノール（３０ｇ）をＨ3 ＰＯ4 （６０％、２５０ｍｌ）に溶解し、溶
液を１．５時間、８０℃に加熱する。水（３００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００
ｍｌ）を添加して、相を分離する。水性相を更にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽
出する。有機相を一緒にし、溶剤を減圧で除去する。残存するいくらか不純の油
状物の収量は３０ｇである。
【００５９】
【外５】
【００６０】 1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5- カルボン酸 粗製のエチル 1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5- カ
ルボキシレート（３０ｇ）をＥｔＯＨ（９６％、１５０ｍｌ）及び２ＮＮａＯＨ
水溶液（１５０ｍｌ）に溶解する。溶液を１時間還流する。容量の１／２を減圧
で蒸発させる。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出する。水性相を酸
性にして（ｐＨ＝１、濃ＨＣｌ）、５℃に冷却後、白色結晶を濾過する。収量：
１６ｇ。5-エトキシカルボニル- フタリドから出発して、総収率は６６％である
。融点１８７−１９０℃。
【００６１】
【外６】
【００６２】 ついで得られた化合物を対応するシアノ化合物に変換して、これを例１に記載
したように再びアルキル化する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 235/42 235/42 253/30 253/30 255/53 255/53 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベッヘ ゾンマー・ミヒャエル デンマーク国、ＤＫ−2880 バーグスヴェ ー、アルダスフヴィレヴェイ、23アー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA04 BA05 MA01 MA04 NA20 ZA12 4H006 AA02 AC41 BB14 BE23 4H039 CA42 CH20

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】a)式ＩＶ 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣＮ，Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキルアミ
    ノカルボニルである。） で表される化合物を還元し、 b)式Ｖ 【化２】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を閉環して、式ＶＩ 【化３】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される化合物が得られ、 c)その際Ｒ1 がシアノである場合、次ぎの工程に式ＶＩで表される化合物をその
    まま使用し、そしてＲ1 がＣ1-6 アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキル
    アミノカルボニルである場合、式ＶＩで表される化合物を対応する化合物（式中
    、Ｒ1 はシアノである。）に変換し、ついで d)塩基性条件下で、得られた式ＶＩで表される５−シアノ化合物（Ｒ1 ＝ＣＮ）
    を３−ジメチル−アミノプロピルハロゲニドでアルキル化し、これによって式Ｉ 【化４】 で表されるシタロプラムが得られ、これをその塩基又はその薬学的に容認された
    塩として単離させる工程から成ることを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
  2. 【請求項２】Ｒ1 がＣＮである、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】Ｒ1 がＣ1-6 アルキルオキシカルボニルである、請求項１記載の
    方法。
  4. 【請求項４】Ｒ1 がＣ1-6 アルキルアミノカルボニルである、請求項１記載の
    方法。
  5. 【請求項５】Ｃ1-6 アルキルがエチル- 、プロピル- 又はブチル- 、好ましく
    はエチル- 、2-プロピル- 又はt-ブチル- 、最も好ましくはt-ブチル- である、
    請求項３又は４記載の方法。
  6. 【請求項６】式ＩＶで表される化合物の還元が、塩基性条件下でアルコール、
    たとえばエタノール又はメタノール中でＮａＢＨ4 を用いて行われる、請求項１
    ないし５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】式Ｖで表される化合物の閉環が、無機酸、たとえば硫酸又はリン
    酸あるいは有機酸、たとえばメチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はト
    リフルオロ酢酸により行われる酸性閉環によって行われる、請求項１ないし６の
    いずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】式Ｖで表される化合物の閉環が、好ましくは同時のエステル化及
    び塩基の添加と共に不安定なエステルを介して塩基性閉環によって行われる、請
    求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】不安定なエステルがメタンスルホニル- 、ｐ−トルエンスルホニ
    ル- 、１０- ショウノウスルホニル- 、トリフルオロアセチル- 又はトリフルオ
    ロメタンスルホニル- エステルであり、そして塩基がトリエチルアミン、ジメチ
    ルアニリン又はピリジンである、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルのシアノ基への変換が、対応
    するアミド基を介して行われる、請求項３記載の方法。
  11. 【請求項１１】Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルのアミドへの反応が、酸又は
    塩基を用いて加水分解し、次いで酸クロライドに変え、アンモニア又はアルキル
    アミン、好ましくはt-ブチルアミンとの反応によってアミド化することによって
    行われる、請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】加水分解が適当な酸、たとえばＨＢｒ，ＨＣｌ，ＨＢｒ／酢酸
    を使用して行われる、請求の範囲１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】加水分解が適当な塩基、たとえばＫ2 ＣＯ3 ，ＮａＯＨ又はＫ
    ＯＨの使用によって行われる、請求の範囲１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニルのアミドへの反応が加圧及び
    加熱下にエステルとアンモニア又はアルキルアミンとの反応によって行われる、
    請求項８記載の方法。
  15. 【請求項１５】アミドを脱水剤、好ましくはチオニルクロライド又は五塩化リ
    ンとの反応によってシアノ基に変える、請求項４又は９ないし１４のいずれかに
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】工程ｄ）でアルキル化剤として使用される3-ジメチルアミノプ
    ロピルハロゲニドが塩化物、臭化物又はヨウ化物、好ましくは塩化物である、請
    求項１ないし１５のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】工程ｄ）のアルキル化がエーテル、好ましくは1,2-ジメトキシ
    エタン、ＴＨＦ、ジグリム又はジエチルエーテル中で行われる、請求項１ないし
    １６のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】工程ｄ）のアルキル化が塩基、好ましくはリチウムジイソプロ
    ピルアミンの存在下に行われる、請求項１ないし１７のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】式ＩＶで表される出発化合物が、4-ハロゲン- フルオロフェニ
    ルの、好ましくは4-フルオロフェニルマグネシウムハロゲニドの、最も好ましく
    は臭化マグネシウムのグリニャール試薬との反応によって対応するフタリド化合
    物から製造される、請求項１ないし１８のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】Ｒ1 がシアノ基である場合、式ＩＶで表される出発化合物を4-
    フルオロフェニルマグネシウムハロゲニドとの反応によって対応するフタリド化
    合物から製造し、工程ａ）における還元をアルコール中でＮａＢＨ4 によって行
    い、工程ｂ）における閉環を無機酸によって行い、ついで工程ｄ）におけるアル
    キル化をリチウムジイソプロピルアミンの存在下にエーテル中でジメチルアミノ
    プロピルクロライドを用いて行う、請求項１記載の方法。
  21. 【請求項２１】式Ｖ 【化５】 （式中、Ｒ1 はＣＮ，Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキルアミ
    ノカルボニルである。） で表される化合物。
  22. 【請求項２２】式ＶＩ 【化６】 （式中、Ｒ1 はＣ1-6 アルキルオキシカルボニル又はＣ1-6 アルキルアミノカル
    ボニルである。） で表される化合物。
  23. 【請求項２３】請求項１ないし２０のいずれかに記載された方法によって製造
    されたシタロプラムを含有する抗うつ剤。
  24. 【請求項２４】式ＶＩ 【化７】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される化合物を、塩基性条件下で3-ジメチル- アミノプロピルハロゲニドで
    アルキル化するが、この際この反応をリチウムジイソプロピルアミンの存在下に
    エーテル、好ましくは1.2-ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジグリム又はジエチルエ
    ーテル中で行うことを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
JP2000583316A 1997-11-10 1997-11-10 シタロプラムの製造方法 Pending JP2002530296A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB971825017A CN100338051C (zh) 1997-11-10 1997-11-10 西酞普兰的制备方法
PCT/DK1997/000511 WO1998019511A2 (en) 1997-11-10 1997-11-10 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002530296A true JP2002530296A (ja) 2002-09-17

Family

ID=37709809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000583316A Pending JP2002530296A (ja) 1997-11-10 1997-11-10 シタロプラムの製造方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6291689B1 (ja)
EP (1) EP1032566B9 (ja)
JP (1) JP2002530296A (ja)
CN (1) CN100338051C (ja)
AR (1) AR029604A2 (ja)
AT (1) ATE232524T1 (ja)
AU (1) AU738526C (ja)
BR (1) BR9714924A (ja)
CA (1) CA2291068C (ja)
CZ (1) CZ296533B6 (ja)
DE (2) DE1032566T1 (ja)
DK (1) DK1032566T5 (ja)
EA (1) EA003132B1 (ja)
ES (1) ES2149141T4 (ja)
IL (1) IL135813A (ja)
IS (1) IS5473A (ja)
SK (1) SK6812000A3 (ja)
TR (1) TR200001314T2 (ja)
UA (1) UA62985C2 (ja)
WO (1) WO1998019511A2 (ja)
ZA (1) ZA9810059B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002535397A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−シアノフタリドの製造方法
JP2003519218A (ja) * 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
JP2006520351A (ja) * 2003-03-13 2006-09-07 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シアノイソベンゾフランの製造方法
JP2007511477A (ja) * 2003-10-28 2007-05-10 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シタロプラムの製造方法

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EA002977B1 (ru) * 1998-10-20 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200401456T1 (tr) * 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
ES2169709A1 (es) * 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
AU778751B2 (en) 1999-12-28 2004-12-16 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) * 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
PL360110A1 (en) * 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
GR1004072B (el) * 2000-03-13 2002-12-02 H.Lundbeck A/S Μεθοδος παρασκευης της σιταλοπραμης
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
PL360107A1 (en) * 2000-03-14 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023406A3 (cs) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144817A0 (en) * 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US6491947B2 (en) 2000-11-03 2002-12-10 Chemlink Laboratories, Llc Expanded perborate salt, use, and method of production
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
TR200400189T2 (tr) 2001-07-31 2004-12-21 H.Lundbeck A/S Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim.
EP1496044B1 (en) * 2002-03-27 2010-11-03 Bando Chemical Industries, Ltd. Novel 1,3,5-tris(arylamino)benzene
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
AU2003263155A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
CA2519629A1 (en) 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram
AU2003238676A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-19 Podile Khadgapathi An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide
US6781003B1 (en) * 2003-06-09 2004-08-24 Aurobindo Pharma Ltd. Preparation of pure citalopram
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
CA2559703A1 (en) * 2004-02-16 2005-08-25 Jubilant Organosys Limited One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ja) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
CA2171850A1 (en) * 1994-07-15 1996-02-01 Kiyoaki Katano Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
DK1015416T3 (da) 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002535397A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−シアノフタリドの製造方法
JP2003519218A (ja) * 1999-12-30 2003-06-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
JP2006520351A (ja) * 2003-03-13 2006-09-07 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シアノイソベンゾフランの製造方法
JP2007511477A (ja) * 2003-10-28 2007-05-10 エイドルケム テクノロジー エスピーエー シタロプラムの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2291068C (en) 2002-10-29
IL135813A (en) 2003-07-31
ES2149141T4 (es) 2004-11-16
BR9714924A (pt) 2000-09-26
EA200000509A1 (ru) 2000-10-30
WO1998019511A3 (en) 1998-08-06
AU5116798A (en) 1998-05-29
SK6812000A3 (en) 2000-10-09
IS5473A (is) 2000-04-26
WO1998019511A2 (en) 1998-05-14
DE69719098T2 (de) 2004-02-12
CZ20001713A3 (cs) 2000-10-11
EA003132B1 (ru) 2003-02-27
UA62985C2 (en) 2004-01-15
IL135813A0 (en) 2001-05-20
AR029604A2 (es) 2003-07-10
DE69719098D1 (de) 2003-03-20
US6291689B1 (en) 2001-09-18
CN100338051C (zh) 2007-09-19
CA2291068A1 (en) 1998-05-14
ZA9810059B (en) 1999-05-05
ES2149141T1 (es) 2000-11-01
DE1032566T1 (de) 2001-03-15
EP1032566B9 (en) 2003-10-22
ES2149141T3 (es) 2003-10-01
EP1032566B1 (en) 2003-02-12
CN1286688A (zh) 2001-03-07
AU738526B2 (en) 2001-09-20
EP1032566A2 (en) 2000-09-06
TR200001314T2 (tr) 2000-11-21
AU738526C (en) 2004-03-25
DK1032566T3 (da) 2003-06-10
ATE232524T1 (de) 2003-02-15
CZ296533B6 (cs) 2006-04-12
DK1032566T5 (da) 2004-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002530296A (ja) シタロプラムの製造方法
JP3813820B2 (ja) シタロプラムの製造方法
JP3798940B2 (ja) シタロプラムの製造方法
CA2291067C (en) Method for the preparation of citalopram
AU742554B2 (en) Method for the preparation of citalopram
JP2003524009A (ja) シタロプラムの製造方法
BG65820B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
KR100466463B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
JP2002525273A (ja) シタロプラムの製造方法
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20050705

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050712

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20051011

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20051206

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051214

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20051214

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20060411