JP2006520351A - シアノイソベンゾフランの製造方法 - Google Patents
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Abstract
5−シアノフタリドを4−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること、3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリルを、ケトンをアルコールに還元する剤で処理すること、このようにして得られた3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを環化反応に付して、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを有しない1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを与えること、そして1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを塩基の存在下で3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドで処理することによる、シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の製造方法。
Description
本発明は、たった1つの反応の系列による、純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの製造及びその、1−[(3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル、及びその薬学的に許容される塩への転化の方法に関する。
国際的な非商品名「シタロプラム」として公知である、式Aにより表されるシアノイソベンゾフラン、
1−[(3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルは、鬱病の治療のための薬学的組成物の製造のためにその臭酸塩の形で使用される医薬品の活性成分である。
シタロプラムは、ベルギー特許公報850,401号(米国特許第4,136,193号に対応)に初めて記載され、その製造のための多くの方法が特許された。
米国特許第4,136,193号は式A’のファミリーの化合物を開示し、
(ここでR1及びR2は、上で定義された通りである)
と3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドとの反応により製造され得る。当該公報は、R1がシアノでありR2が弗素である式B’の化合物がどのように製造されるかを教示しないが、2つの実施例において、5−ブロモフタリドと4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドとの反応、そのようにして得られた3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ブロモベンゼンの水素化リチウムアルミニウムによる還元、及びそのようにして得られた式C’
(ここで、R1が臭素であり、R2が弗素である)のジオールの60%のリン酸での環化により、R1が臭素であり、R2が弗素である式B’の化合物を提供する。この公報から、通常の専門家は、式A’の化合物の製造方法は一般的な性質を有し、4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドとの反応は、5−シアノフタリド上でもまた行われ得ると予測する。
実際、欧州公開特許公報171,943号は、5−シアノフタリドから出発する2つのグリニヤー反応を用いる合成方法を開示し、最初の反応は、4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用い、第2の反応は、得られたマグネシウム誘導体上で、3−(ジメチルアミノ)プロピルマグネシウムクロライドを用いてシタロプラムの前駆体である式Dのジオールを得、
同様に、国際公開公報98/19511(米国特許第6,291,689号に対応)は、3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリルが水素化ホウ素ナトリウムで還元されて式C’のジオールを得(ここでR1はシアノでありR2は弗素である)、該ジオールは、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルに環化され、今度は塩基の存在下で3−(ジメチルアミノ)プロピルクロライドとの反応によりシタロプラムに転化される方法を開示する。この公報に従うと、その方法は、中間体を単離することにより、又はそれらを単離することなく行われ得るが、該公報は、1つの操作でどのようにその方法を行うかについてなんら情報を与えない。
さらに、国際公開公報第98/19511号に記載された方法は、先行するベルギー特許公報第850,401号及び米国特許第4,136,193号に開示された方法と基本的に重複し、29%の収率でしか1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(R1=CN及びR2=Fの式B’の化合物)を与えない。
4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドと5−シアノフタリドとの反応は、所望される3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル以外に3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルが無視できない量で存在する混合物をもたらすことが仮定され、実験的に示された。続く環化において、この副生物は、例えばLiAIH4又はNaBH4による還元の間、変化されずに残り、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを与え、これは中間体1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルから分離困難であり、最終のシタロプラムの合成において顕著な問題を含む。上述された副生物の生成の確認は、過剰の4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドによる5−シアノフタリドの処理により3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルの生成を促進することで、この副生物の単離と同定を可能とすることにより可能であった。同じ原理が、このようにして単離され同定された1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの製造に適用された。1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの溶解度の研究を通じて、5−シアノフタリドから出発するシタロプラムの合成の途中で2つ生成物を分離することに成功することが可能であった。
特に副生物の同定のおかげで、ベルギー公開特許公報850,401号(米国特許第4,036,193号)の実施例3に従って、操作することにより、5−シアノフタリドから出発して4−フルオロフェニルマグネシウムハライドとの反応、ジオール(C)
への環化後、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び1,1−ビス−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を単離すること、及び該混合物を、1,1−ビス−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解することができるが、その条件下で1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを実際には溶解しない溶媒、例えばイソプロパノール、又はメチル−t−ブチルエーテルで処理することが可能であることが見出された。これらの条件下で、純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)が非常に高い収率で回収され、副生物1,1−ビス−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルは溶液中に残り、このようにして除去される。
反応系列は、好ましい実施態様が例示された下のスキーム1に従って行われる。
このようにして得られた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルから、ベルギー特許公報850,401号(米国特許第4,136,193号)に記載されているように縮合剤、例えばアルカリ金属、例えばナトリウムアミド、又はカリウムアミド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化ナトリウムなどの存在下で3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドとの反応により、遊離の塩基又はその非毒性の付加塩の1つの形で、高い純度のシタロプラムを得ることが可能である。
表現「純粋なシタロプラム」及び「高純度のシタロプラム」は、ブルッカー社のAMX400MHz装置で得られたNMRスペクトルにおいて1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが検出可能ではないシタロプラム又はその薬学的に許容される塩、特に臭酸塩を示す。
用語「溶解性の」又は「不溶性の」、及び表現「溶解させることのできる」は、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び1,1’−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの場合、2つの化合物の溶解度の差を評価する問題であることを考慮に入れると、当業者に通常の条件下で、即ち合理的な濃度、及び温度で生成物を溶解させること、又は該合理的な濃度及び温度で、該生成物が溶解しないとみなすことを許す、上記化合物の溶解度を示す。もし、ある溶媒において1,1’−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが、欧州薬局方又は米国薬局方(USP)の基準に従って「非常に可溶性」「可溶性」又は「かなり可溶性」であるが、同じ溶媒において、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが「非常に少なく可溶性」又は「実質的に不溶」であるならば、暗示的ではあるが制限しない様式で、該溶媒は該2つの化合物の分離に適するとみなされ得る。
このように
(a)5−シアノフタリドを4−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること;
(b)3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロ−ベンゾイル)ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物をケトンをアルコールに還元する剤で処理すること;
(c)3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(C)及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化反応に付し、そして1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)及び1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を分離すること;
(d)このようにして得られた混合物を、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒で処理し、そして純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を回収することを含む、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法を提供することが本発明の目的である。
(a)5−シアノフタリドを4−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること;
(b)3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロ−ベンゾイル)ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物をケトンをアルコールに還元する剤で処理すること;
(c)3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(C)及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化反応に付し、そして1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)及び1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を分離すること;
(d)このようにして得られた混合物を、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒で処理し、そして純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を回収することを含む、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法を提供することが本発明の目的である。
工程(a),(b)及び(c)は、文献公知の方法、例えば米国特許第4,136,193号に記載された方法、及び例えば該公報の実施例1及び3において具体的に記載された5−ブロモフタリドから出発する方法に従って、中間化合物を単離することなく行われる。
4−フルオロフェニルマグネシウムハライドによる5−シアノフタリドの処理からなる、特に工程(a)は、古典的なグリニヤー反応法に従って、例えば5−ブロモフタリドのための米国特許第4,136,193号の実施例1に記載された条件下で、1.05〜1.35当量の、15〜20%において滴定されたグリニヤー溶液(該溶液は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中でp−フルオロブロモベンゼン及びマグネシウム屑から調製された)を5−シアノフタリドで処理することにより、そして出発の5−シアノフタリド全体を実質的に消費できる量で該グリニヤー試薬を添加することにより起きる。実際には、操作者は、反応の進行をHPLC[カラム:Develosil C184.6×250mm,5μ;検出器:UV240nm;フロー:1.5ml/分;勾配:A:pH=2.85における水性NH4H2PO4+H3PO4/B:CH3CN/H2O=9/1(v/v)]により確認し、そして2〜3%の未反応の5−シアノフタリドが残っているとき、反応を中止する。このようにして得られた生成物は、ケトンをアルコールに還元する剤、例えば米国特許第4,136,193号の実施例3に記載されたNaBH4又はLiAIH4により還元して、対応する3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを得る還元からなる次の工程(b)に直接付される。
安全な条件下で大規模な製造を許す好ましい実施態様に従うと、還元はNaBH4及び水酸化ナトリウムの水性溶液で行われる。該水性溶液は15℃より高くない温度において添加され、反応は添加の終わりに完結する。すなわち、水性相を除去すること、有機溶媒を蒸発させること、残渣を次の工程(C)に付すことで十分である。
ジオールの環化からなる工程(C)は、米国特許第4,136,193号の実施例1に記載されたように60%リン酸で工程(b)の終わりに得られた物質を処理することにより行われ、対応する3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]−ブロモベンゼンを得る。
好ましい実施態様に従うと、工程(b)の終わりに得られた物質を有機溶媒、好ましくは酢酸エチル、又はテトラヒドロフランに溶解させ、2相系で60%リン酸による反応を行い、このようにして処理が困難であるワックス状の残渣の形成を回避することにより、米国特許第4,136,193号に記載された方法がより簡単にされる。実際には、工程(b)を行う好ましい様式に従って得られた残渣は、酢酸エチルに溶解され、60%のリン酸の添加後、反応は2相系、例えば水/酢酸エチル系で行われる。
工程(d)において、このようにして得られた1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)及び1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む粗製の物質は、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)が実質的には不溶である条件下で1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解することができる溶媒、例えばイソプロパノール、又はメチル−t−ブチルエーテルで処理される。
好ましい実施態様に従うと、本発明の方法は、「ワンポット」で、即ち実質的に1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含まない1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが得られ、次に該1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルがシタロプラムに転化されるまで中間生成物を単離することなく行われる。実際にはグリニヤー溶液は約70℃の温度において微量の沃素の存在下で、マグネシウム屑へ4−フルオロブロモベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を添加することにより調製され、約30分後、同じ温度において該溶液が、テトラヒドロフラン中の5−シアノフタリドの懸濁物に、−20〜0℃、好ましくは−10〜0℃において少しずつ添加される。反応の終わりに、即ち5%未満の出発の5−シアノフタリドが存在するとき、マグネシウム誘導体は水、又はよりよくは塩化アンモニウム水性溶液及びで分解され、3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む冷たいテトラヒドロフラン溶液がNaBH4及びNaOHの水性溶液で処理される。
3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(C)及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、得られた混合物は、酢酸エチルで抽出される。有機相は、濃縮され、残渣は有機溶媒、好ましくは酢酸エチルにより吸収され(taken up)、溶液は60%のリン酸で処理され、加熱される。反応の終わりに、相の分離の後、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び1,1−ビス−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む有機相は水で洗浄され、活性炭で脱色され、真空下で濃縮される。油状の残渣は、選択された溶媒、好ましくはイソプロパノール、又はメチル−t−ブチルエーテルで処理され、次に溶媒は真空下で蒸発される。もし必要であれば、溶媒による処理、及び次の蒸発は、純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)からなる結晶性懸濁物が得られるまで溶媒で吸収することにより数回繰り返される。この化合物は、出発の5−シアノフタリドに関して計算されて70〜75%の収率で単純な濾過により単離される。一般にこのようにして得られた生成物は、98%超の純度を有し、0.5%未満の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含み、このようにして続いて塩基性の縮合剤の存在下で3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドによる処理により、高純度のシタロプラム又はその薬学的に許容される塩の製造を許す。この操作様式は、下のスキーム2においてその好ましい面において説明される。
1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを0.5%未満で含む1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルは、本発明の更なる目的を表す新しい化合物である。
上の工程(a)−(d)の最後に得られた純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)は、さらに塩基性の縮合剤の存在下で3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドと反応させられ、高純度のシタロプラム、又はその薬学的に許容される塩を、出発物質として5−シアノフタリドを使用するいかなる公知の他の方法で得られたものより高い収率で単離する。
即ち、
(a)5−シアノフタリドを4−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること;
(b)3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物をケトンをアルコールに還元する還元剤で処理すること;
(c)3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(C)及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化に付し、そして1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)及び1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を単離すること;
(d)1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒で該混合物を処理し、そして純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を回収すること;
(e)塩基性の縮合剤の存在下で純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドで処理し、そしてシタロプラムを遊離の塩基として、又はその薬学的に許容される塩として単離すること;
を含むシタロプラム又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供することが本発明のもう1つの目的である。
(a)5−シアノフタリドを4−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること;
(b)3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物をケトンをアルコールに還元する還元剤で処理すること;
(c)3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(C)及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化に付し、そして1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)及び1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を単離すること;
(d)1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒で該混合物を処理し、そして純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を回収すること;
(e)塩基性の縮合剤の存在下で純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドで処理し、そしてシタロプラムを遊離の塩基として、又はその薬学的に許容される塩として単離すること;
を含むシタロプラム又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供することが本発明のもう1つの目的である。
工程(a)−(d)は、上述されたように実行され、工程(d)の終わりに得られた純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)は次の工程(e)に付される。
工程(e)において、塩化物、臭化物、又はヨウ化物がハライドとして区別なく使用されるが、塩化物が好ましい。
縮合する塩基性の剤として、アルキル化反応において一般的に使用される任意の塩基、例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、又は水素化ナトリウムが使用され得る。
縮合は不活性溶媒、好ましくはジメチルスルホキサイド中で行われる。
工程(d)の終わりに得られる1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)は、ジメチルスルホキサイドに溶解され、このようにして得られた溶液は、水素化ナトリウムのジメチルスルホキサイド懸濁物に添加され、次に該混合物は3−(ジメチルアミノプロピル)クロライドで処理され、生成するシタロプラムは、遊離の塩基又はその塩の形で慣用の方法に従って単離されることが有利である。
好ましい実施態様に従うと、反応の終わりに水が添加され、シタロプラムは酢酸エチルで抽出され、水による適切な洗浄の後、シタロプラムを含む有機相は、本質的にシタロプラム塩基からなる油に濃縮され、該塩基は、アセトン中でのHBrによる処理でシタロプラムハイドロブロマイドを与え、該ハイドロブロマイドにおいて1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルはBrukerAMX400MHz装置で得られたNMRスペクトルにおいて検出されない。このようにして得られた生成物は次に、公知の方法、例えば冷水による反復された洗浄により精製され得る。
本発明の方法は、出発物質として5−シアノフタリドを用いるすべての方法により得られる収率よりずっと高い収率でのシタロプラムハイドロブロマイドの製造を許す。さらにCN基の前駆体を含む中間体の使用を回避することにより、本発明の方法は、より容易に行われ得、非常に満足できる収率で、高純度のシタロプラムを与える。
以下に与えられる製造において、5−シアノフタリドから出発する合成において生成する副生物が単離される。該副生物は本発明の方法の確認のための参照基準となる。
以下の実施例が、本発明を説明する。
製造例I
4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの20%テトラヒドロフラン溶液
4Lのフラスコに、窒素フロー下で、室温において、53.5gのマグネシウム屑及び0.3gの沃素粒子が投入され、次に混合物は1時間で70℃に加熱され、1960mlのテトラヒドロフラン中の369.5gの4−フルオロブロモベンゼンの溶液がそこへ滴加される。添加の終わりに、混合物は、還流において68〜70℃において30分間加熱され、次に得られた溶液は25℃に冷却される。4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの20%溶液2000gが得られ、窒素雰囲気において暗所に貯蔵される。
4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの20%テトラヒドロフラン溶液
4Lのフラスコに、窒素フロー下で、室温において、53.5gのマグネシウム屑及び0.3gの沃素粒子が投入され、次に混合物は1時間で70℃に加熱され、1960mlのテトラヒドロフラン中の369.5gの4−フルオロブロモベンゼンの溶液がそこへ滴加される。添加の終わりに、混合物は、還流において68〜70℃において30分間加熱され、次に得られた溶液は25℃に冷却される。4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの20%溶液2000gが得られ、窒素雰囲気において暗所に貯蔵される。
製造例II
3−ヒドロキシメチル−4[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル
(a)合成
150mlのテトラヒドロフラン中の20gの5−シアノフタリドの懸濁物に、窒素フロー下25℃において製造例1において得られた4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの20%溶液、422.6gが添加され、約35℃への混合物の温度の上昇が観察される。混合物はHPLC確認により[カラム:Develosil C184.6×250mm,5μ;検出器:UV240nm;フロー:1.5ml/分;勾配:A:水性NH4H2PO4+H3PO4−pH=2.85/B:CH3CN/H2O=9/1(v/v)],5−シアノフタリドの消失が観察されるまで、混合物は攪拌下に保たれる。反応が終わったとき、30℃より高くない温度を保ちながら、200mlの塩化アンモニウム15%水性溶液が添加され、次に該相は分離され、有機相は真空下で濃縮され、52gの黄色油を得、92.12%の純度を有する、未精製の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを得る。
3−ヒドロキシメチル−4[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル
(a)合成
150mlのテトラヒドロフラン中の20gの5−シアノフタリドの懸濁物に、窒素フロー下25℃において製造例1において得られた4−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの20%溶液、422.6gが添加され、約35℃への混合物の温度の上昇が観察される。混合物はHPLC確認により[カラム:Develosil C184.6×250mm,5μ;検出器:UV240nm;フロー:1.5ml/分;勾配:A:水性NH4H2PO4+H3PO4−pH=2.85/B:CH3CN/H2O=9/1(v/v)],5−シアノフタリドの消失が観察されるまで、混合物は攪拌下に保たれる。反応が終わったとき、30℃より高くない温度を保ちながら、200mlの塩化アンモニウム15%水性溶液が添加され、次に該相は分離され、有機相は真空下で濃縮され、52gの黄色油を得、92.12%の純度を有する、未精製の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを得る。
(b)精製
250mlのフラスコに、前述の合成で得られた、20gの未精製の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル、及び100mlの酢酸エチルが添加される。混合物は溶液が得られるまで混合され、ここで30mlのシリカゲル60が添加され、次に、乾燥粉体が得られるまで溶媒が真空下で蒸発される。独立して、重量カラム(gravimetric column)のために直径5cmのカラムが300mlのシリカゲル60(粒子φ0.063〜0.200mm)から、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(9/1)(v/v)を用いて調製される。前もってシリカゲル60に吸着された生成物は、記載されたように調製されたカラムに装填され、該混合物自身で溶出される。生成物を含むフラクションが集められ、真空下で50℃においてRotavapor(商標)で濃縮される(溶液は泡立ちだすので、濃縮中は十分な注意を払わなければならない)。得られた油状の残渣は、100mlの塩化メチレンで処理され、溶液は濃縮されて11.6gの3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルをm.p.=66.4〜72.3℃、及び純度97.35%の(HPLC)を有する白色の結晶として与える。
250mlのフラスコに、前述の合成で得られた、20gの未精製の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル、及び100mlの酢酸エチルが添加される。混合物は溶液が得られるまで混合され、ここで30mlのシリカゲル60が添加され、次に、乾燥粉体が得られるまで溶媒が真空下で蒸発される。独立して、重量カラム(gravimetric column)のために直径5cmのカラムが300mlのシリカゲル60(粒子φ0.063〜0.200mm)から、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(9/1)(v/v)を用いて調製される。前もってシリカゲル60に吸着された生成物は、記載されたように調製されたカラムに装填され、該混合物自身で溶出される。生成物を含むフラクションが集められ、真空下で50℃においてRotavapor(商標)で濃縮される(溶液は泡立ちだすので、濃縮中は十分な注意を払わなければならない)。得られた油状の残渣は、100mlの塩化メチレンで処理され、溶液は濃縮されて11.6gの3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルをm.p.=66.4〜72.3℃、及び純度97.35%の(HPLC)を有する白色の結晶として与える。
1H−NMR及び13C−NMRの生成物データは図1に示されている。
製造例III
1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル
(a)合成
500mlのフラスコに、前の、製造例IIの工程(a)で得られた22gの未精製の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル、及び100mlの60%H3PO4が投入され、混合物は100℃に加熱される。同じ温度での3と1/2時間の攪拌後、反応が終わる。HPLCによる確認[カラム:Develosil C184.6×250mm,5μ;検出器:UV240nm;フロー:1.5ml/分;勾配:A:水性NH4H2PO4+H3PO4−pH=2.85/B:CH3CN/H2O=9/1(v/v)]は、0.2%の出発物質を検出する。混合物は25℃における冷却の後100mlの酢酸エチル及び125gの水プラス氷で処理され、次に25℃において30分間攪拌される。相は分離され、有機相は集められ、水相は100mlの酢酸エチルで抽出される。水性相は除去され、集められた有機相は150mlの水で洗浄される。分離された有機相は1gの活性炭による処理で脱色される。25℃における30分間の攪拌後、活性炭はセライト(商標)相を通して濾過され、濾液は橙〜黄色の油が得られるまで50℃において真空下で濃縮される。このようにして純度(HPLC)=88.6%の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル
(a)合成
500mlのフラスコに、前の、製造例IIの工程(a)で得られた22gの未精製の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル、及び100mlの60%H3PO4が投入され、混合物は100℃に加熱される。同じ温度での3と1/2時間の攪拌後、反応が終わる。HPLCによる確認[カラム:Develosil C184.6×250mm,5μ;検出器:UV240nm;フロー:1.5ml/分;勾配:A:水性NH4H2PO4+H3PO4−pH=2.85/B:CH3CN/H2O=9/1(v/v)]は、0.2%の出発物質を検出する。混合物は25℃における冷却の後100mlの酢酸エチル及び125gの水プラス氷で処理され、次に25℃において30分間攪拌される。相は分離され、有機相は集められ、水相は100mlの酢酸エチルで抽出される。水性相は除去され、集められた有機相は150mlの水で洗浄される。分離された有機相は1gの活性炭による処理で脱色される。25℃における30分間の攪拌後、活性炭はセライト(商標)相を通して濾過され、濾液は橙〜黄色の油が得られるまで50℃において真空下で濃縮される。このようにして純度(HPLC)=88.6%の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
(b)精製
1Lのフラスコに、(a)で得られた21gの未精製の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び400mlのヘキサンが投入される。混合物は30分間還流において加熱され、0℃において冷却され、この温度において2時間攪拌下、放置される。生成物は、濾過により明るい黄色の結晶として回収され、20mlの冷たいヘキサンで洗浄される。このようにして23gのm.p.=104.7〜106.2℃、及び純度=97.7%を有する1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
1Lのフラスコに、(a)で得られた21gの未精製の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び400mlのヘキサンが投入される。混合物は30分間還流において加熱され、0℃において冷却され、この温度において2時間攪拌下、放置される。生成物は、濾過により明るい黄色の結晶として回収され、20mlの冷たいヘキサンで洗浄される。このようにして23gのm.p.=104.7〜106.2℃、及び純度=97.7%を有する1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
1H−NMR及び13C−NMRの製品データは図2に示されている。
純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル
前もって−10℃で冷却された710ml中のテトラヒドロフラン中の95gの5−シアノフタリドの懸濁物に、製造例1(「グリニヤー溶液」)において得られたテトラヒドロフラン中の4−フェニルフルオロマグネシウムブロマイドの20%溶液384gが、−5℃より高くない温度においてそこへ2時間で滴加され、次に同じ条件で、3回、230g、115g、及び49gのグリニヤー溶液がそこへ滴加される。反応が終わるとき、675mlの塩化アンモニウムの15%水性溶液が、0℃未満の温度を保ちながら約1時間で添加される。相は分離され、水性相は285mlのテトラヒドロフランで抽出され、有機相は集められる。
前もって−10℃で冷却された710ml中のテトラヒドロフラン中の95gの5−シアノフタリドの懸濁物に、製造例1(「グリニヤー溶液」)において得られたテトラヒドロフラン中の4−フェニルフルオロマグネシウムブロマイドの20%溶液384gが、−5℃より高くない温度においてそこへ2時間で滴加され、次に同じ条件で、3回、230g、115g、及び49gのグリニヤー溶液がそこへ滴加される。反応が終わるとき、675mlの塩化アンモニウムの15%水性溶液が、0℃未満の温度を保ちながら約1時間で添加される。相は分離され、水性相は285mlのテトラヒドロフランで抽出され、有機相は集められる。
出発シアノフタリドに関して、150gの理論量の3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル、及び約14〜16%の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む有機相(950ml)が窒素雰囲気下で、0〜5℃において冷却される。23.3gのNaBH4、230mlの水、及び1mlの30%NaOHの溶液が該混合物に30分で15℃より高くない温度で滴加される。添加の終わりに、HPLCによる確認[カラム:DevelosilC184.6×250mm,5μ;検出器:UV240nm;フロー:1.5ml/分;勾配:A:水性NH4H2PO4+H3PO4−pH=2.85/B:CH3CN/H2O=9/1(v/v)]は、3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリルの消失を検出する。温度は、25℃に保たれ、水性相は除去され、テトラヒドロフランは50℃において真空下、蒸発される。100mlの酢酸エチルが残渣に添加され、溶媒は50℃において真空下蒸発され、次に350mlの酢酸エチルが添加される。相は分離され、有機相は集められ、水性相は230mlの酢酸エチルで抽出される。相は分離され、水性相は捨てられ、有機相は集められ、150gの3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル及び出発溶液に含まれていた同じ量の3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む酢酸エチル中の720mlの溶液を得る。
この溶液に、930mlの60%H3PO4が25℃において添加され、2相の混合物、水/酢酸エチル(81〜82℃)が還流において2時間加熱される。HPLCによる確認(上を参照のこと)は、出発溶液に含まれていた3−ヒドロキシメチル−4−[4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルの消失を示す。このようにして得られた、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び約14〜16%の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物において、750mlの水がそこへ滴加され、次に相は分離される。有機相は集められ、水性相は600mlの酢酸エチルで抽出される。相の分離後、有機相は集められ、水性相は追加の450mlの酢酸エチルで抽出される。水性相は捨てられ、集められた有機相は750mlのNaClを含む水で洗浄される。有機相4.6gの活性炭で脱色され、25℃における30分の攪拌後、続くセライト層上での濾過の後、濾液は油状の残渣になるまで50℃において真空下濃縮され、該残渣は150mlのイソプロパノールで処理される。溶液は明るい黄色の残渣が得られるまで50℃において真空下で濃縮され、残渣は追加の150mlのイソプロパノールで処理される。このようにして得られた懸濁物は25℃において30分間、次に15時間0〜5℃において攪拌下放置され、そして最後に濾過される。フィルター上で2×30mlのイソプロパノールで洗浄した後、生成物は50℃において真空下で乾燥されて、純度(HPLC)=98.2〜98.5%を有し、及び0.5%未満の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの含有量を有する、94gの1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを出発の5−シアノフタリドに基づいて評価されて、65.8%の収率で与える。
1H−NMR及び13C−NMRの生成物データは図3に示されている。
純粋な(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル
前もって−10℃で冷却された710ml中のテトラヒドロフラン中の95gの5−シアノフタリドの懸濁物に、製造例1において得られたテトラヒドロフラン中の4−フェニルフルオロマグネシウムブロマイドの20%溶液(「グリニヤー溶液」)384gが、−5℃より高くない温度においてそこへ2時間で滴加され、次に同じ条件で、3回、230g、115g、及び49gの同じグリニヤー溶液がそこへ滴加される。反応の終わりに、塩化アンモニウムの15%水性溶液675mlが、0℃より高くない温度を保ちながら、約1時間で添加される。相は分離され、水性相は285mlのテトラヒドロフランで抽出される。相の分離後、水性相は捨てられ、出発の5−シアノフタリドに関して、150gの理論量の3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル、及び約14〜16%の3−ヒドロキシメチル−4−[4−ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む有機相(950ml)が集められる。溶液は窒素雰囲気下で0〜5℃で冷却され、23.3gのNaBH4、230mlの水、及び1mlの30%NaOHの溶液が、30分で、15℃より高くない温度で該混合物に滴加される。添加の終わりにHPLCによる確認(実施例1を参照のこと)は、3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリルの消失を示す。混合物の温度は、25℃に至らせられ、相は分離される;水性相は、除去され、テトラヒドロフランが50℃において真空下で蒸発される。得られた残渣は100mlの酢酸エチルで吸収され、溶媒は50℃において真空下で蒸発され、次に更なる350mlの酢酸エチルで処理される。相は分離され、有機相は集められ、水性相は230mlの酢酸エチルで抽出される。相の分離後、水性相は捨てられ、有機相は集められ、出発の5−シアノフタリドに関して、150gの理論量の3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチルベンゾニトリル、及び出発溶液に含まれていた同じ量の副生物3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む720mlの溶液を得る。
前もって−10℃で冷却された710ml中のテトラヒドロフラン中の95gの5−シアノフタリドの懸濁物に、製造例1において得られたテトラヒドロフラン中の4−フェニルフルオロマグネシウムブロマイドの20%溶液(「グリニヤー溶液」)384gが、−5℃より高くない温度においてそこへ2時間で滴加され、次に同じ条件で、3回、230g、115g、及び49gの同じグリニヤー溶液がそこへ滴加される。反応の終わりに、塩化アンモニウムの15%水性溶液675mlが、0℃より高くない温度を保ちながら、約1時間で添加される。相は分離され、水性相は285mlのテトラヒドロフランで抽出される。相の分離後、水性相は捨てられ、出発の5−シアノフタリドに関して、150gの理論量の3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル、及び約14〜16%の3−ヒドロキシメチル−4−[4−ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む有機相(950ml)が集められる。溶液は窒素雰囲気下で0〜5℃で冷却され、23.3gのNaBH4、230mlの水、及び1mlの30%NaOHの溶液が、30分で、15℃より高くない温度で該混合物に滴加される。添加の終わりにHPLCによる確認(実施例1を参照のこと)は、3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリルの消失を示す。混合物の温度は、25℃に至らせられ、相は分離される;水性相は、除去され、テトラヒドロフランが50℃において真空下で蒸発される。得られた残渣は100mlの酢酸エチルで吸収され、溶媒は50℃において真空下で蒸発され、次に更なる350mlの酢酸エチルで処理される。相は分離され、有機相は集められ、水性相は230mlの酢酸エチルで抽出される。相の分離後、水性相は捨てられ、有機相は集められ、出発の5−シアノフタリドに関して、150gの理論量の3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチルベンゾニトリル、及び出発溶液に含まれていた同じ量の副生物3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む720mlの溶液を得る。
このようにして得られた溶液に、930mlの60%H3PO4が25℃において添加され、混合物は還流において2時間(81〜82℃)加熱され、その後HPLCによる確認(実施例1を参照のこと)は出発溶液に含まれていた3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルの消失を示す。1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル及び約14〜16%の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む得られた混合物に、750mlの水が添加され、次に相は分離される。有機相は集められ、水相は600mlの酢酸エチルで抽出され、次に有機相は集められ、水性相は追加の450mlの酢酸エチルで抽出される。相の分離の後、水性相は捨てられ、集められた有機相はNaClを含む750mlの水で洗浄される。分離された有機相は、4.6gの活性炭で脱色され、25℃における30分の攪拌後、続くセライト(商標)層上での濾過の後、濾液は油状の残渣になるまで50℃において真空下濃縮され、該残渣は50mlのメチル−t−ブチルエーテルで処理される。溶液は、明るい黄色の残渣が得られるまで50℃において真空下で濃縮され、該残渣は50mlのメチル−t−ブチルエーテルで処理される。懸濁物は25℃において30分間、次に15時間0〜5℃において攪拌下放置され、そして最後に濾過される。冷たい2×30mlのメチル−t−ブチルエーテルで洗浄した後、50℃において真空下で乾燥される。このようにして、純度(HPLC)=98.2〜98.5%を有し、及び0.5%未満の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの含有量を有する、101gの1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。母液は、50℃において真空下で濃縮され、残差は100mlのメチル−t−ブチルエーテルで処理され、得られた懸濁物は30分間25℃において、次に0〜5℃で15時間、攪拌下で放置される。濾過後、残渣は2×15mlのメチル−t−ブチルエーテルで洗浄され、50℃において5時間真空下で乾燥される。このようにして、追加の5.2gの純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
総収率:106.2g=出発の5−シアノフタリドに関して理論量の74.4%。
総収率:106.2g=出発の5−シアノフタリドに関して理論量の74.4%。
シタロプラムハイドロブロマイド
窒素フロー下で、予め60℃において30分間加熱された、120mlのジメチルスルホキサイド中の5.42gの水素化ナトリウムの混合物に、実施例2で得られた75mlのジメチルスルホキサイド中の1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの30gの溶液が25℃を超えずに添加される。溶液は攪拌下で、30分間、そして10分間保持され、33gの3−(ジメチルアミノ)プロピルクロライドが25℃を超えずに添加される。25℃における約2時間の攪拌後、混合物は10℃において冷却され、300mlの水、次に120mlの酢酸エチルが滴加される。混合物は攪拌され1650mlの水及び120mlの酢酸エチルで希釈される。混合物は攪拌下で、1時間放置され、次に相は分離される;有機相は集められ、水性相は3×150mlの酢酸エチルで洗浄される。相の分離後、水性相は捨てられ、集められた有機相は900mlの水で洗浄される。有機相は無水Na2SO4で脱水され、油が得られるまで50℃で真空下、濃縮され、該油は60mlのアセトンで処理される。混合物は溶液を得るために、10℃に冷却され、pH値を9.8〜9.5から7.0に調節するため、約10mlの48%HBrで処理される。一定のpH=7における1時間の攪拌後、溶媒は50℃において真空下で蒸発され、残渣は100mlのアセトンで処理される。懸濁物は25℃において30分間攪拌され、次に0〜5℃に冷却され、15時間冷却される。生成物は濾過され、冷たいアセトン(0〜5℃)で洗浄され、50℃において真空下で乾燥される。このようにして、純度(HPLC)=99.15%を有する34.88gのシタロプラムハイドロブロマイドが得られる。
窒素フロー下で、予め60℃において30分間加熱された、120mlのジメチルスルホキサイド中の5.42gの水素化ナトリウムの混合物に、実施例2で得られた75mlのジメチルスルホキサイド中の1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの30gの溶液が25℃を超えずに添加される。溶液は攪拌下で、30分間、そして10分間保持され、33gの3−(ジメチルアミノ)プロピルクロライドが25℃を超えずに添加される。25℃における約2時間の攪拌後、混合物は10℃において冷却され、300mlの水、次に120mlの酢酸エチルが滴加される。混合物は攪拌され1650mlの水及び120mlの酢酸エチルで希釈される。混合物は攪拌下で、1時間放置され、次に相は分離される;有機相は集められ、水性相は3×150mlの酢酸エチルで洗浄される。相の分離後、水性相は捨てられ、集められた有機相は900mlの水で洗浄される。有機相は無水Na2SO4で脱水され、油が得られるまで50℃で真空下、濃縮され、該油は60mlのアセトンで処理される。混合物は溶液を得るために、10℃に冷却され、pH値を9.8〜9.5から7.0に調節するため、約10mlの48%HBrで処理される。一定のpH=7における1時間の攪拌後、溶媒は50℃において真空下で蒸発され、残渣は100mlのアセトンで処理される。懸濁物は25℃において30分間攪拌され、次に0〜5℃に冷却され、15時間冷却される。生成物は濾過され、冷たいアセトン(0〜5℃)で洗浄され、50℃において真空下で乾燥される。このようにして、純度(HPLC)=99.15%を有する34.88gのシタロプラムハイドロブロマイドが得られる。
Claims (13)
- 純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法において、
(a)5−シアノフタリドを4−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること;
(b)3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を、ケトンをアルコールに還元する剤で処理すること;
(c)3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(C)及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化反応に付し、そして1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)及び1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を分離すること;及び
(d)このようにして得られた混合物を、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒で処理し、そして純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を回収すること
を含む方法。 - 工程(b)において還元が、水中のNaBH4、及び水酸化ナトリウムで行われる、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)において環化が、二相の水/有機溶媒媒体中でリン酸を用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 該二相媒体が、水/酢酸エチルからなる、請求項3に記載の方法。
- 工程(d)において、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒として、イソプロパノール又はメチル−t−ブチルエーテルが使用される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)が塩基性の縮合剤の存在下で3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドとさらに反応され、そしてシタロプラムが遊離の塩基又はその薬学的に許容される塩として単離される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 塩化物がハライドとして使用され、水素化ナトリウムが塩基性の縮合剤として使用され、縮合がジメチルスルホキサイド中で行われる、請求項6に記載の方法。
- シタロプラム又はその薬学的に許容される塩の製造方法において、
(a)5−シアノフタリドを4−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること;
(b)3−ヒドロキシメチル−4−(4−フルオロベンゾイル)ベンゾニトリル及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を、ケトンをアルコールに還元する剤で処理すること;
(c)3−ヒドロキシメチル−4−[(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリル(C)及び3−ヒドロキシメチル−4−[ビス−(4−フルオロフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化反応に付し、そして1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)及び1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を分離すること;
(d)このようにして得られた混合物を、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒で処理し、そして純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を回収すること;
(e)塩基性の縮合剤の存在下で、該純粋な1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を3−(ジメチルアミノ)プロピルハライドで処理し、そしてシタロプラムを遊離の塩基又はその薬学的に許容される塩として単離すること
を含む方法。 - 工程(b)において還元が、水中のNaBH4、及び水酸化ナトリウムで行われる、請求項8に記載の方法。
- 工程(c)において、環化が、二相の水/有機溶媒媒体中でリン酸を用いて行われる、請求項8に記載の方法。
- 該二相媒体が、水/酢酸エチルからなる、請求項10に記載の方法。
- 工程(d)において、1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル(B)を溶解しない溶媒として、イソプロパノール又はメチル−t−ブチルエーテルが使用される、請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 0.5%未満の1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリルを含む1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル。
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