JP2006520351A - シアノイソベンゾフランの製造方法 - Google Patents

シアノイソベンゾフランの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2006520351A
JP2006520351A JP2006504646A JP2006504646A JP2006520351A JP 2006520351 A JP2006520351 A JP 2006520351A JP 2006504646 A JP2006504646 A JP 2006504646A JP 2006504646 A JP2006504646 A JP 2006504646A JP 2006520351 A JP2006520351 A JP 2006520351A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluorophenyl
dihydro
isobenzofurancarbonitrile
hydroxymethyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006504646A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006520351A5 (ja
Inventor
ジョバンニ コッティチェリ，
レオネ ダル’アスタ，
レルニア， ギアンルカ ディ
Original Assignee
エイドルケム テクノロジー エスピーエー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エイドルケム テクノロジー エスピーエー filed Critical エイドルケム テクノロジー エスピーエー
Publication of JP2006520351A publication Critical patent/JP2006520351A/ja
Publication of JP2006520351A5 publication Critical patent/JP2006520351A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

５−シアノフタリドを４−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること、３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリルを、ケトンをアルコールに還元する剤で処理すること、このようにして得られた３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを環化反応に付して、１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを有しない１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを与えること、そして１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを塩基の存在下で３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドで処理することによる、シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の製造方法。

Description

本発明は、たった１つの反応の系列による、純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造及びその、１−［（３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、及びその薬学的に許容される塩への転化の方法に関する。
国際的な非商品名「シタロプラム」として公知である、式Ａにより表されるシアノイソベンゾフラン、
Figure 2006520351
１−［（３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、鬱病の治療のための薬学的組成物の製造のためにその臭酸塩の形で使用される医薬品の活性成分である。
シタロプラムは、ベルギー特許公報８５０，４０１号（米国特許第４，１３６，１９３号に対応）に初めて記載され、その製造のための多くの方法が特許された。
米国特許第４，１３６，１９３号は式Ａ’のファミリーの化合物を開示し、
Figure 2006520351
ここでＲ１及びＲ２はそれぞれハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はＲ−ＣＯ−基（ここでＲはＣ１−Ｃ４アルキルである）を表す。該公報によると、式Ａ’の化合物は、塩基の存在下で式Ｂ’の化合物、
Figure 2006520351
（ここでＲ１及びＲ２は、上で定義された通りである）
と３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドとの反応により製造され得る。当該公報は、Ｒ１がシアノでありＲ２が弗素である式Ｂ’の化合物がどのように製造されるかを教示しないが、２つの実施例において、５−ブロモフタリドと４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドとの反応、そのようにして得られた３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ブロモベンゼンの水素化リチウムアルミニウムによる還元、及びそのようにして得られた式Ｃ’
Figure 2006520351
（ここで、Ｒ１が臭素であり、Ｒ２が弗素である）のジオールの６０％のリン酸での環化により、Ｒ１が臭素であり、Ｒ２が弗素である式Ｂ’の化合物を提供する。この公報から、通常の専門家は、式Ａ’の化合物の製造方法は一般的な性質を有し、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドとの反応は、５−シアノフタリド上でもまた行われ得ると予測する。
実際、欧州公開特許公報１７１，９４３号は、５−シアノフタリドから出発する２つのグリニヤー反応を用いる合成方法を開示し、最初の反応は、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを用い、第２の反応は、得られたマグネシウム誘導体上で、３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライドを用いてシタロプラムの前駆体である式Ｄのジオールを得、
Figure 2006520351
該前駆体はシタロプラムに環化される。
同様に、国際公開公報９８／１９５１１（米国特許第６，２９１，６８９号に対応）は、３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリルが水素化ホウ素ナトリウムで還元されて式Ｃ’のジオールを得（ここでＲ１はシアノでありＲ２は弗素である）、該ジオールは、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルに環化され、今度は塩基の存在下で３−（ジメチルアミノ）プロピルクロライドとの反応によりシタロプラムに転化される方法を開示する。この公報に従うと、その方法は、中間体を単離することにより、又はそれらを単離することなく行われ得るが、該公報は、１つの操作でどのようにその方法を行うかについてなんら情報を与えない。
さらに、国際公開公報第９８／１９５１１号に記載された方法は、先行するベルギー特許公報第８５０，４０１号及び米国特許第４，１３６，１９３号に開示された方法と基本的に重複し、２９％の収率でしか１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｒ１＝ＣＮ及びＲ２＝Ｆの式Ｂ’の化合物）を与えない。
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドと５−シアノフタリドとの反応は、所望される３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル以外に３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルが無視できない量で存在する混合物をもたらすことが仮定され、実験的に示された。続く環化において、この副生物は、例えばＬｉＡＩＨ４又はＮａＢＨ４による還元の間、変化されずに残り、１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを与え、これは中間体１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルから分離困難であり、最終のシタロプラムの合成において顕著な問題を含む。上述された副生物の生成の確認は、過剰の４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドによる５−シアノフタリドの処理により３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルの生成を促進することで、この副生物の単離と同定を可能とすることにより可能であった。同じ原理が、このようにして単離され同定された１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造に適用された。１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの溶解度の研究を通じて、５−シアノフタリドから出発するシタロプラムの合成の途中で２つ生成物を分離することに成功することが可能であった。
特に副生物の同定のおかげで、ベルギー公開特許公報８５０，４０１号（米国特許第４，０３６，１９３号）の実施例３に従って、操作することにより、5−シアノフタリドから出発して４−フルオロフェニルマグネシウムハライドとの反応、ジオール（Ｃ）
Figure 2006520351
への次の還元、及び１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）
Figure 2006520351
への環化後、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び１，１−ビス−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を単離すること、及び該混合物を、１，１−ビス−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解することができるが、その条件下で１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを実際には溶解しない溶媒、例えばイソプロパノール、又はメチル−ｔ−ブチルエーテルで処理することが可能であることが見出された。これらの条件下で、純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）が非常に高い収率で回収され、副生物１，１−ビス−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは溶液中に残り、このようにして除去される。
反応系列は、好ましい実施態様が例示された下のスキーム１に従って行われる。
このようにして得られた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルから、ベルギー特許公報８５０，４０１号（米国特許第４，１３６，１９３号）に記載されているように縮合剤、例えばアルカリ金属、例えばナトリウムアミド、又はカリウムアミド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化ナトリウムなどの存在下で３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドとの反応により、遊離の塩基又はその非毒性の付加塩の１つの形で、高い純度のシタロプラムを得ることが可能である。
表現「純粋なシタロプラム」及び「高純度のシタロプラム」は、ブルッカー社のＡＭＸ４００ＭＨｚ装置で得られたＮＭＲスペクトルにおいて１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが検出可能ではないシタロプラム又はその薬学的に許容される塩、特に臭酸塩を示す。
用語「溶解性の」又は「不溶性の」、及び表現「溶解させることのできる」は、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び１，１’−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの場合、２つの化合物の溶解度の差を評価する問題であることを考慮に入れると、当業者に通常の条件下で、即ち合理的な濃度、及び温度で生成物を溶解させること、又は該合理的な濃度及び温度で、該生成物が溶解しないとみなすことを許す、上記化合物の溶解度を示す。もし、ある溶媒において１，１’−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが、欧州薬局方又は米国薬局方（USP）の基準に従って「非常に可溶性」「可溶性」又は「かなり可溶性」であるが、同じ溶媒において、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが「非常に少なく可溶性」又は「実質的に不溶」であるならば、暗示的ではあるが制限しない様式で、該溶媒は該２つの化合物の分離に適するとみなされ得る。
Figure 2006520351
このように
（ａ）５−シアノフタリドを４−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること；
（ｂ）３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）ベンゾニトリル及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物をケトンをアルコールに還元する剤で処理すること；
（ｃ）３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル（Ｃ）及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化反応に付し、そして１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を分離すること；
（ｄ）このようにして得られた混合物を、１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を溶解しない溶媒で処理し、そして純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を回収することを含む、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法を提供することが本発明の目的である。
工程（ａ），（ｂ）及び（ｃ）は、文献公知の方法、例えば米国特許第４，１３６，１９３号に記載された方法、及び例えば該公報の実施例１及び３において具体的に記載された５−ブロモフタリドから出発する方法に従って、中間化合物を単離することなく行われる。
４−フルオロフェニルマグネシウムハライドによる５−シアノフタリドの処理からなる、特に工程（ａ）は、古典的なグリニヤー反応法に従って、例えば５−ブロモフタリドのための米国特許第４，１３６，１９３号の実施例１に記載された条件下で、１．０５〜１．３５当量の、１５〜２０％において滴定されたグリニヤー溶液（該溶液は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中でｐ−フルオロブロモベンゼン及びマグネシウム屑から調製された）を５−シアノフタリドで処理することにより、そして出発の５−シアノフタリド全体を実質的に消費できる量で該グリニヤー試薬を添加することにより起きる。実際には、操作者は、反応の進行をＨＰＬＣ[カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ１８４．６×２５０ｍｍ，５μ；検出器：ＵＶ２４０ｎｍ；フロー：１．５ｍｌ／分；勾配：Ａ：ｐＨ＝２．８５における水性ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９／１（ｖ／ｖ）]により確認し、そして２〜３％の未反応の５−シアノフタリドが残っているとき、反応を中止する。このようにして得られた生成物は、ケトンをアルコールに還元する剤、例えば米国特許第４，１３６，１９３号の実施例３に記載されたＮａＢＨ４又はＬｉＡＩＨ４により還元して、対応する３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを得る還元からなる次の工程（ｂ）に直接付される。
安全な条件下で大規模な製造を許す好ましい実施態様に従うと、還元はＮａＢＨ４及び水酸化ナトリウムの水性溶液で行われる。該水性溶液は１５℃より高くない温度において添加され、反応は添加の終わりに完結する。すなわち、水性相を除去すること、有機溶媒を蒸発させること、残渣を次の工程（Ｃ）に付すことで十分である。
ジオールの環化からなる工程（Ｃ）は、米国特許第４，１３６，１９３号の実施例１に記載されたように６０％リン酸で工程（ｂ）の終わりに得られた物質を処理することにより行われ、対応する３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］−ブロモベンゼンを得る。
好ましい実施態様に従うと、工程（ｂ）の終わりに得られた物質を有機溶媒、好ましくは酢酸エチル、又はテトラヒドロフランに溶解させ、２相系で６０％リン酸による反応を行い、このようにして処理が困難であるワックス状の残渣の形成を回避することにより、米国特許第４，１３６，１９３号に記載された方法がより簡単にされる。実際には、工程（ｂ）を行う好ましい様式に従って得られた残渣は、酢酸エチルに溶解され、６０％のリン酸の添加後、反応は２相系、例えば水／酢酸エチル系で行われる。
工程（ｄ）において、このようにして得られた１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む粗製の物質は、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）が実質的には不溶である条件下で１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解することができる溶媒、例えばイソプロパノール、又はメチル−ｔ−ブチルエーテルで処理される。
好ましい実施態様に従うと、本発明の方法は、「ワンポット」で、即ち実質的に１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含まない１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが得られ、次に該１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルがシタロプラムに転化されるまで中間生成物を単離することなく行われる。実際にはグリニヤー溶液は約７０℃の温度において微量の沃素の存在下で、マグネシウム屑へ４−フルオロブロモベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を添加することにより調製され、約３０分後、同じ温度において該溶液が、テトラヒドロフラン中の５−シアノフタリドの懸濁物に、−２０〜０℃、好ましくは−１０〜０℃において少しずつ添加される。反応の終わりに、即ち５％未満の出発の５−シアノフタリドが存在するとき、マグネシウム誘導体は水、又はよりよくは塩化アンモニウム水性溶液及びで分解され、３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル及び３−ヒドロキシメチル−４［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む冷たいテトラヒドロフラン溶液がＮａＢＨ４及びＮａＯＨの水性溶液で処理される。
３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル（Ｃ）及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、得られた混合物は、酢酸エチルで抽出される。有機相は、濃縮され、残渣は有機溶媒、好ましくは酢酸エチルにより吸収され(taken up)、溶液は６０％のリン酸で処理され、加熱される。反応の終わりに、相の分離の後、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び１，１−ビス−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む有機相は水で洗浄され、活性炭で脱色され、真空下で濃縮される。油状の残渣は、選択された溶媒、好ましくはイソプロパノール、又はメチル−ｔ−ブチルエーテルで処理され、次に溶媒は真空下で蒸発される。もし必要であれば、溶媒による処理、及び次の蒸発は、純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）からなる結晶性懸濁物が得られるまで溶媒で吸収することにより数回繰り返される。この化合物は、出発の５−シアノフタリドに関して計算されて７０〜７５％の収率で単純な濾過により単離される。一般にこのようにして得られた生成物は、９８％超の純度を有し、０．５％未満の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含み、このようにして続いて塩基性の縮合剤の存在下で３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドによる処理により、高純度のシタロプラム又はその薬学的に許容される塩の製造を許す。この操作様式は、下のスキーム２においてその好ましい面において説明される。
１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを０．５％未満で含む１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、本発明の更なる目的を表す新しい化合物である。
上の工程（ａ）−（ｄ）の最後に得られた純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）は、さらに塩基性の縮合剤の存在下で３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドと反応させられ、高純度のシタロプラム、又はその薬学的に許容される塩を、出発物質として５−シアノフタリドを使用するいかなる公知の他の方法で得られたものより高い収率で単離する。
即ち、
（ａ）５−シアノフタリドを４−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること；
（ｂ）３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物をケトンをアルコールに還元する還元剤で処理すること；
（ｃ）３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル（Ｃ）及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化に付し、そして１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を単離すること；
（ｄ）１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を溶解しない溶媒で該混合物を処理し、そして純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を回収すること；
（ｅ）塩基性の縮合剤の存在下で純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドで処理し、そしてシタロプラムを遊離の塩基として、又はその薬学的に許容される塩として単離すること；
を含むシタロプラム又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供することが本発明のもう１つの目的である。
工程（ａ）−（ｄ）は、上述されたように実行され、工程（ｄ）の終わりに得られた純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）は次の工程（ｅ）に付される。
工程（ｅ）において、塩化物、臭化物、又はヨウ化物がハライドとして区別なく使用されるが、塩化物が好ましい。
縮合する塩基性の剤として、アルキル化反応において一般的に使用される任意の塩基、例えばナトリウムアミド、カリウムアミド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、又は水素化ナトリウムが使用され得る。
Figure 2006520351
縮合は不活性溶媒、好ましくはジメチルスルホキサイド中で行われる。
工程（ｄ）の終わりに得られる１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）は、ジメチルスルホキサイドに溶解され、このようにして得られた溶液は、水素化ナトリウムのジメチルスルホキサイド懸濁物に添加され、次に該混合物は３−（ジメチルアミノプロピル）クロライドで処理され、生成するシタロプラムは、遊離の塩基又はその塩の形で慣用の方法に従って単離されることが有利である。
好ましい実施態様に従うと、反応の終わりに水が添加され、シタロプラムは酢酸エチルで抽出され、水による適切な洗浄の後、シタロプラムを含む有機相は、本質的にシタロプラム塩基からなる油に濃縮され、該塩基は、アセトン中でのＨＢｒによる処理でシタロプラムハイドロブロマイドを与え、該ハイドロブロマイドにおいて１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルはＢｒｕｋｅｒＡＭＸ４００ＭＨｚ装置で得られたＮＭＲスペクトルにおいて検出されない。このようにして得られた生成物は次に、公知の方法、例えば冷水による反復された洗浄により精製され得る。
本発明の方法は、出発物質として５−シアノフタリドを用いるすべての方法により得られる収率よりずっと高い収率でのシタロプラムハイドロブロマイドの製造を許す。さらにＣＮ基の前駆体を含む中間体の使用を回避することにより、本発明の方法は、より容易に行われ得、非常に満足できる収率で、高純度のシタロプラムを与える。
以下に与えられる製造において、５−シアノフタリドから出発する合成において生成する副生物が単離される。該副生物は本発明の方法の確認のための参照基準となる。
以下の実施例が、本発明を説明する。
製造例Ｉ
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの２０％テトラヒドロフラン溶液
４Ｌのフラスコに、窒素フロー下で、室温において、５３．５ｇのマグネシウム屑及び０．３ｇの沃素粒子が投入され、次に混合物は１時間で７０℃に加熱され、１９６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３６９．５ｇの４−フルオロブロモベンゼンの溶液がそこへ滴加される。添加の終わりに、混合物は、還流において６８〜７０℃において３０分間加熱され、次に得られた溶液は２５℃に冷却される。４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの２０％溶液２０００ｇが得られ、窒素雰囲気において暗所に貯蔵される。
製造例ＩＩ
３−ヒドロキシメチル−４［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル
（ａ）合成
１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２０ｇの５−シアノフタリドの懸濁物に、窒素フロー下２５℃において製造例１において得られた４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの２０％溶液、４２２．６ｇが添加され、約３５℃への混合物の温度の上昇が観察される。混合物はＨＰＬＣ確認により［カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ１８４．６×２５０ｍｍ，５μ；検出器：ＵＶ２４０ｎｍ；フロー：１．５ｍｌ／分；勾配：Ａ：水性ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４−ｐＨ＝２．８５／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９／１（ｖ／ｖ）］，５−シアノフタリドの消失が観察されるまで、混合物は攪拌下に保たれる。反応が終わったとき、３０℃より高くない温度を保ちながら、２００ｍｌの塩化アンモニウム１５％水性溶液が添加され、次に該相は分離され、有機相は真空下で濃縮され、５２ｇの黄色油を得、９２．１２％の純度を有する、未精製の３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを得る。
（ｂ）精製
２５０ｍｌのフラスコに、前述の合成で得られた、２０ｇの未精製の３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル、及び１００ｍｌの酢酸エチルが添加される。混合物は溶液が得られるまで混合され、ここで３０ｍｌのシリカゲル６０が添加され、次に、乾燥粉体が得られるまで溶媒が真空下で蒸発される。独立して、重量カラム(gravimetric column)のために直径５ｃｍのカラムが３００ｍｌのシリカゲル６０（粒子φ０．０６３〜０．２００ｍｍ）から、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（９／１）（ｖ／ｖ）を用いて調製される。前もってシリカゲル６０に吸着された生成物は、記載されたように調製されたカラムに装填され、該混合物自身で溶出される。生成物を含むフラクションが集められ、真空下で５０℃においてＲｏｔａｖａｐｏｒ（商標）で濃縮される（溶液は泡立ちだすので、濃縮中は十分な注意を払わなければならない）。得られた油状の残渣は、１００ｍｌの塩化メチレンで処理され、溶液は濃縮されて１１．６ｇの３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルをｍ．ｐ．＝６６．４〜７２．３℃、及び純度９７．３５％の（ＨＰＬＣ）を有する白色の結晶として与える。
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの生成物データは図１に示されている。
製造例ＩＩＩ
１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル
（ａ）合成
５００ｍｌのフラスコに、前の、製造例ＩＩの工程（ａ）で得られた２２ｇの未精製の３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル、及び１００ｍｌの６０％Ｈ３ＰＯ４が投入され、混合物は１００℃に加熱される。同じ温度での３と１／２時間の攪拌後、反応が終わる。ＨＰＬＣによる確認［カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ１８４．６×２５０ｍｍ，５μ；検出器：ＵＶ２４０ｎｍ；フロー：１．５ｍｌ／分；勾配：Ａ：水性ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４−ｐＨ＝２．８５／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９／１（ｖ／ｖ）］は、０．２％の出発物質を検出する。混合物は２５℃における冷却の後１００ｍｌの酢酸エチル及び１２５ｇの水プラス氷で処理され、次に２５℃において３０分間攪拌される。相は分離され、有機相は集められ、水相は１００ｍｌの酢酸エチルで抽出される。水性相は除去され、集められた有機相は１５０ｍｌの水で洗浄される。分離された有機相は１ｇの活性炭による処理で脱色される。２５℃における３０分間の攪拌後、活性炭はセライト（商標）相を通して濾過され、濾液は橙〜黄色の油が得られるまで５０℃において真空下で濃縮される。このようにして純度（ＨＰＬＣ）＝８８．６％の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
（ｂ）精製
１Ｌのフラスコに、（ａ）で得られた２１ｇの未精製の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び４００ｍｌのヘキサンが投入される。混合物は３０分間還流において加熱され、０℃において冷却され、この温度において２時間攪拌下、放置される。生成物は、濾過により明るい黄色の結晶として回収され、２０ｍｌの冷たいヘキサンで洗浄される。このようにして２３ｇのｍ．ｐ．＝１０４．７〜１０６．２℃、及び純度＝９７．７％を有する１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの製品データは図２に示されている。
純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル
前もって−１０℃で冷却された７１０ｍｌ中のテトラヒドロフラン中の９５ｇの５−シアノフタリドの懸濁物に、製造例１（「グリニヤー溶液」）において得られたテトラヒドロフラン中の４−フェニルフルオロマグネシウムブロマイドの２０％溶液３８４ｇが、−５℃より高くない温度においてそこへ２時間で滴加され、次に同じ条件で、３回、２３０ｇ、１１５ｇ、及び４９ｇのグリニヤー溶液がそこへ滴加される。反応が終わるとき、６７５ｍｌの塩化アンモニウムの１５％水性溶液が、０℃未満の温度を保ちながら約１時間で添加される。相は分離され、水性相は２８５ｍｌのテトラヒドロフランで抽出され、有機相は集められる。
出発シアノフタリドに関して、１５０ｇの理論量の３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル、及び約１４〜１６％の３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む有機相（９５０ｍｌ）が窒素雰囲気下で、０〜５℃において冷却される。２３．３ｇのＮａＢＨ４、２３０ｍｌの水、及び１ｍｌの３０％ＮａＯＨの溶液が該混合物に３０分で１５℃より高くない温度で滴加される。添加の終わりに、ＨＰＬＣによる確認［カラム：ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＣ１８４．６×２５０ｍｍ，５μ；検出器：ＵＶ２４０ｎｍ；フロー：１．５ｍｌ／分；勾配：Ａ：水性ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４＋Ｈ３ＰＯ４−ｐＨ＝２．８５／Ｂ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９／１（ｖ／ｖ）］は、３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリルの消失を検出する。温度は、２５℃に保たれ、水性相は除去され、テトラヒドロフランは５０℃において真空下、蒸発される。１００ｍｌの酢酸エチルが残渣に添加され、溶媒は５０℃において真空下蒸発され、次に３５０ｍｌの酢酸エチルが添加される。相は分離され、有機相は集められ、水性相は２３０ｍｌの酢酸エチルで抽出される。相は分離され、水性相は捨てられ、有機相は集められ、１５０ｇの３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル及び出発溶液に含まれていた同じ量の３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む酢酸エチル中の７２０ｍｌの溶液を得る。
この溶液に、９３０ｍｌの６０％Ｈ３ＰＯ４が２５℃において添加され、２相の混合物、水／酢酸エチル（８１〜８２℃）が還流において２時間加熱される。ＨＰＬＣによる確認（上を参照のこと）は、出発溶液に含まれていた３−ヒドロキシメチル−４−［４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルの消失を示す。このようにして得られた、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び約１４〜１６％の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物において、７５０ｍｌの水がそこへ滴加され、次に相は分離される。有機相は集められ、水性相は６００ｍｌの酢酸エチルで抽出される。相の分離後、有機相は集められ、水性相は追加の４５０ｍｌの酢酸エチルで抽出される。水性相は捨てられ、集められた有機相は７５０ｍｌのＮａＣｌを含む水で洗浄される。有機相４．６ｇの活性炭で脱色され、２５℃における３０分の攪拌後、続くセライト層上での濾過の後、濾液は油状の残渣になるまで５０℃において真空下濃縮され、該残渣は１５０ｍｌのイソプロパノールで処理される。溶液は明るい黄色の残渣が得られるまで５０℃において真空下で濃縮され、残渣は追加の１５０ｍｌのイソプロパノールで処理される。このようにして得られた懸濁物は２５℃において３０分間、次に１５時間０〜５℃において攪拌下放置され、そして最後に濾過される。フィルター上で２×３０ｍｌのイソプロパノールで洗浄した後、生成物は５０℃において真空下で乾燥されて、純度（ＨＰＬＣ）＝９８．２〜９８．５％を有し、及び０．５％未満の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの含有量を有する、９４ｇの１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを出発の５−シアノフタリドに基づいて評価されて、６５．８％の収率で与える。
１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの生成物データは図３に示されている。
純粋な（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル
前もって−１０℃で冷却された７１０ｍｌ中のテトラヒドロフラン中の９５ｇの５−シアノフタリドの懸濁物に、製造例１において得られたテトラヒドロフラン中の４−フェニルフルオロマグネシウムブロマイドの２０％溶液（「グリニヤー溶液」）３８４ｇが、−５℃より高くない温度においてそこへ２時間で滴加され、次に同じ条件で、３回、２３０ｇ、１１５ｇ、及び４９ｇの同じグリニヤー溶液がそこへ滴加される。反応の終わりに、塩化アンモニウムの１５％水性溶液６７５ｍｌが、０℃より高くない温度を保ちながら、約１時間で添加される。相は分離され、水性相は２８５ｍｌのテトラヒドロフランで抽出される。相の分離後、水性相は捨てられ、出発の５−シアノフタリドに関して、１５０ｇの理論量の３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル、及び約１４〜１６％の３−ヒドロキシメチル−４−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む有機相（９５０ｍｌ）が集められる。溶液は窒素雰囲気下で０〜５℃で冷却され、２３．３ｇのＮａＢＨ４、２３０ｍｌの水、及び１ｍｌの３０％ＮａＯＨの溶液が、３０分で、１５℃より高くない温度で該混合物に滴加される。添加の終わりにＨＰＬＣによる確認（実施例１を参照のこと）は、３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリルの消失を示す。混合物の温度は、２５℃に至らせられ、相は分離される；水性相は、除去され、テトラヒドロフランが５０℃において真空下で蒸発される。得られた残渣は１００ｍｌの酢酸エチルで吸収され、溶媒は５０℃において真空下で蒸発され、次に更なる３５０ｍｌの酢酸エチルで処理される。相は分離され、有機相は集められ、水性相は２３０ｍｌの酢酸エチルで抽出される。相の分離後、水性相は捨てられ、有機相は集められ、出発の５−シアノフタリドに関して、１５０ｇの理論量の３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチルベンゾニトリル、及び出発溶液に含まれていた同じ量の副生物３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む720ｍｌの溶液を得る。
このようにして得られた溶液に、９３０ｍｌの６０％Ｈ３ＰＯ４が２５℃において添加され、混合物は還流において２時間（８１〜８２℃）加熱され、その後ＨＰＬＣによる確認（実施例１を参照のこと）は出発溶液に含まれていた３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルの消失を示す。１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル及び約１４〜１６％の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む得られた混合物に、７５０ｍｌの水が添加され、次に相は分離される。有機相は集められ、水相は６００ｍｌの酢酸エチルで抽出され、次に有機相は集められ、水性相は追加の４５０ｍｌの酢酸エチルで抽出される。相の分離の後、水性相は捨てられ、集められた有機相はＮａＣｌを含む７５０ｍｌの水で洗浄される。分離された有機相は、４．６ｇの活性炭で脱色され、２５℃における３０分の攪拌後、続くセライト(商標)層上での濾過の後、濾液は油状の残渣になるまで５０℃において真空下濃縮され、該残渣は５０ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルで処理される。溶液は、明るい黄色の残渣が得られるまで５０℃において真空下で濃縮され、該残渣は５０ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルで処理される。懸濁物は２５℃において３０分間、次に１５時間０〜５℃において攪拌下放置され、そして最後に濾過される。冷たい２×３０ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、５０℃において真空下で乾燥される。このようにして、純度（ＨＰＬＣ）＝９８．２〜９８．５％を有し、及び０．５％未満の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの含有量を有する、１０１ｇの１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。母液は、５０℃において真空下で濃縮され、残差は１００ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルで処理され、得られた懸濁物は３０分間２５℃において、次に０〜５℃で15時間、攪拌下で放置される。濾過後、残渣は２×１５ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄され、５０℃において５時間真空下で乾燥される。このようにして、追加の５．２ｇの純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルが得られる。
総収率：１０６．２ｇ＝出発の５−シアノフタリドに関して理論量の７４．４％。
シタロプラムハイドロブロマイド
窒素フロー下で、予め６０℃において３０分間加熱された、１２０ｍｌのジメチルスルホキサイド中の５．４２ｇの水素化ナトリウムの混合物に、実施例２で得られた７５ｍｌのジメチルスルホキサイド中の１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの３０ｇの溶液が２５℃を超えずに添加される。溶液は攪拌下で、３０分間、そして１０分間保持され、３３ｇの３−（ジメチルアミノ）プロピルクロライドが２５℃を超えずに添加される。２５℃における約２時間の攪拌後、混合物は１０℃において冷却され、３００ｍｌの水、次に１２０ｍｌの酢酸エチルが滴加される。混合物は攪拌され１６５０ｍｌの水及び１２０ｍｌの酢酸エチルで希釈される。混合物は攪拌下で、１時間放置され、次に相は分離される；有機相は集められ、水性相は３×１５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄される。相の分離後、水性相は捨てられ、集められた有機相は９００ｍｌの水で洗浄される。有機相は無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、油が得られるまで５０℃で真空下、濃縮され、該油は６０ｍｌのアセトンで処理される。混合物は溶液を得るために、１０℃に冷却され、ｐＨ値を９．８〜９．５から７．０に調節するため、約１０ｍｌの４８％ＨＢｒで処理される。一定のｐＨ＝７における１時間の攪拌後、溶媒は５０℃において真空下で蒸発され、残渣は１００ｍｌのアセトンで処理される。懸濁物は２５℃において３０分間攪拌され、次に０〜５℃に冷却され、１５時間冷却される。生成物は濾過され、冷たいアセトン（０〜５℃）で洗浄され、５０℃において真空下で乾燥される。このようにして、純度（ＨＰＬＣ）＝９９．１５％を有する３４．８８ｇのシタロプラムハイドロブロマイドが得られる。
ブルッカーのＡＭＸ４００ＭＨｚ装置で得られた１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける３−ヒドロキシメチル−４−［ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルの同定を説明する。 ブルッカーのＡＭＸ４００ＭＨｚ装置で得られた１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの同定を説明する。 ＢｒｕｋｅｒＡＭＸ４００ＭＨｚ装置で得られた１Ｈ−ＮＭ及１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの同定を説明する。

Claims (13)

  1. 純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法において、
    （ａ）５−シアノフタリドを４−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること；
    （ｂ）３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を、ケトンをアルコールに還元する剤で処理すること；
    （ｃ）３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル（Ｃ）及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化反応に付し、そして１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を分離すること；及び
    （ｄ）このようにして得られた混合物を、１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を溶解しない溶媒で処理し、そして純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を回収すること
    を含む方法。
  2. 工程（ｂ）において還元が、水中のＮａＢＨ４、及び水酸化ナトリウムで行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ｃ）において環化が、二相の水／有機溶媒媒体中でリン酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
  4. 該二相媒体が、水／酢酸エチルからなる、請求項３に記載の方法。
  5. 工程（ｄ）において、１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を溶解しない溶媒として、イソプロパノール又はメチル−ｔ−ブチルエーテルが使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. １−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）が塩基性の縮合剤の存在下で３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドとさらに反応され、そしてシタロプラムが遊離の塩基又はその薬学的に許容される塩として単離される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 塩化物がハライドとして使用され、水素化ナトリウムが塩基性の縮合剤として使用され、縮合がジメチルスルホキサイド中で行われる、請求項６に記載の方法。
  8. シタロプラム又はその薬学的に許容される塩の製造方法において、
    （ａ）５−シアノフタリドを４−フルオロフェニルマグネシウムハライドと反応させること；
    （ｂ）３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ベンゾニトリル及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を、ケトンをアルコールに還元する剤で処理すること；
    （ｃ）３−ヒドロキシメチル−４−［（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリル（Ｃ）及び３−ヒドロキシメチル−４−［ビス−（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル］ベンゾニトリルを含む、このようにして得られた混合物を環化反応に付し、そして１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）及び１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む混合物を分離すること；
    （ｄ）このようにして得られた混合物を、１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を溶解しない溶媒で処理し、そして純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を回収すること；
    （ｅ）塩基性の縮合剤の存在下で、該純粋な１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドで処理し、そしてシタロプラムを遊離の塩基又はその薬学的に許容される塩として単離すること
    を含む方法。
  9. 工程（ｂ）において還元が、水中のＮａＢＨ４、及び水酸化ナトリウムで行われる、請求項８に記載の方法。
  10. 工程（ｃ）において、環化が、二相の水／有機溶媒媒体中でリン酸を用いて行われる、請求項８に記載の方法。
  11. 該二相媒体が、水／酢酸エチルからなる、請求項１０に記載の方法。
  12. 工程（ｄ）において、１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを溶解できるが、１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（Ｂ）を溶解しない溶媒として、イソプロパノール又はメチル−ｔ−ブチルエーテルが使用される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. ０．５％未満の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルを含む１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル。
JP2006504646A 2003-03-13 2004-03-09 シアノイソベンゾフランの製造方法 Pending JP2006520351A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000479A ITMI20030479A1 (it) 2003-03-13 2003-03-13 Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
PCT/EP2004/002522 WO2004080988A1 (en) 2003-03-13 2004-03-09 Process for the preparation of a cyano-isobenzofuran

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006520351A true JP2006520351A (ja) 2006-09-07
JP2006520351A5 JP2006520351A5 (ja) 2007-04-26

Family

ID=32983208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006504646A Pending JP2006520351A (ja) 2003-03-13 2004-03-09 シアノイソベンゾフランの製造方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7411077B2 (ja)
EP (1) EP1601662A1 (ja)
JP (1) JP2006520351A (ja)
KR (1) KR20050108376A (ja)
CN (1) CN1761658A (ja)
AU (1) AU2004220410A1 (ja)
BR (1) BRPI0408732A (ja)
CA (1) CA2514458A1 (ja)
HR (1) HRP20050893A2 (ja)
IT (1) ITMI20030479A1 (ja)
MX (1) MXPA05008411A (ja)
WO (1) WO2004080988A1 (ja)
ZA (1) ZA200505592B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
JP6684810B2 (ja) 2014-12-30 2020-04-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミド化合物の使用
TWI759311B (zh) 2016-07-07 2022-04-01 美商陶氏農業科學公司 製備4-烷氧基-3-(醯基或烷基)氧基吡啶醯胺之方法
CN108947869A (zh) * 2017-05-25 2018-12-07 万全万特制药江苏有限公司 一种艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法
CN108929245A (zh) * 2017-05-25 2018-12-04 万全万特制药江苏有限公司 艾司西酞普兰工艺杂质的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52105162A (en) * 1976-01-14 1977-09-03 Kefalas As Phthleic derivatives and preparation thereof
JP2002509526A (ja) * 1997-07-08 2002-03-26 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
JP2002121161A (ja) * 1999-11-01 2002-04-23 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法
JP2002121189A (ja) * 2000-02-17 2002-04-23 Sumika Fine Chemicals Co Ltd シタロプラムの製造方法、およびその中間体とその製造方法
JP2002530296A (ja) * 1997-11-10 2002-09-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
JP2002530295A (ja) * 1997-11-11 2002-09-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52105162A (en) * 1976-01-14 1977-09-03 Kefalas As Phthleic derivatives and preparation thereof
JP2002509526A (ja) * 1997-07-08 2002-03-26 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
JP2002530296A (ja) * 1997-11-10 2002-09-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
JP2002530295A (ja) * 1997-11-11 2002-09-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
JP2002121161A (ja) * 1999-11-01 2002-04-23 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ５−フタランカルボニトリル化合物の製造方法、その中間体およびその製造方法
JP2002121189A (ja) * 2000-02-17 2002-04-23 Sumika Fine Chemicals Co Ltd シタロプラムの製造方法、およびその中間体とその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US7411077B2 (en) 2008-08-12
WO2004080988A1 (en) 2004-09-23
KR20050108376A (ko) 2005-11-16
AU2004220410A1 (en) 2004-09-23
HRP20050893A2 (en) 2005-12-31
EP1601662A1 (en) 2005-12-07
CA2514458A1 (en) 2004-09-23
US20060183925A1 (en) 2006-08-17
ITMI20030479A1 (it) 2004-09-14
BRPI0408732A (pt) 2006-03-07
CN1761658A (zh) 2006-04-19
ZA200505592B (en) 2006-09-27
MXPA05008411A (es) 2005-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2006520351A (ja) シアノイソベンゾフランの製造方法
JP6728151B2 (ja) １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法
JP2745163B2 (ja) 芳香族アルデヒドヘのホルミル化方法
JP2001233870A (ja) ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途
JP2007511477A (ja) シタロプラムの製造方法
US20040254385A1 (en) Process for the preparation of citalopram hydrobromide
JP4902976B2 (ja) フッ素化された１，３−ベンゾジオキサン、その製造及び使用
JP4664903B2 (ja) ４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ［ｇ］タキサ−１１−エンの製造方法
JP2008169204A (ja) （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法
JP2622747B2 (ja) シス―７―デセン―４―オリドの製造方法
JP2002097160A (ja) 芳香族ヨウ素化物の製造法
JP2003528869A (ja) シンバスタチンの製造方法
JP5123535B2 (ja) 環状化合物の製造方法
JP2002512210A (ja) ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法
JP2000198779A (ja) ３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法
JP2008510797A (ja) ４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドの製造方法
JPH0761979A (ja) ビスフェノール誘導体及びその製造方法
JP2651658B2 (ja) １，２，３，５−テトラヒドロインドリジン誘導体
JP2003064039A (ja) ｏ−シアノアニリン誘導体の製造方法
JP2003335728A (ja) ４−メチルシクロペンテノン誘導体の製造方法。
JP2004238368A (ja) アザディールス・アルダー反応方法
JP2003277346A (ja) 光学活性なスルホンアミド化合物の製造方法
JP2005281168A (ja) ３−ピロリジノールの製造法
JP2010090102A (ja) 環状化合物の製造方法
JPH02101037A (ja) ３−ヒドロキシ−４−フエニル−２−ブタノンの製法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070308

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070308

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101116

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110408