JP2002530295A - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

シタロプラムの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 シタロプラムの製造方法は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである。）で表される化合物を連続的に４−ハロゲン−フルオロフェニルのグリニャール試薬と、次いで３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメルプロピルアミンのグリニャール試薬と反応させ、式（ＶＩ）で表される得られた化合物を閉環させ、得られた1,3-ジヒドロイソベンゾフラン化合物を対応する５−シアノ誘導体、すなわちシタロプラムに変えことから成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)の製造方法及びこ
の方法で使用される中間体に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であり、数年来市場で入手されてきており、次
の構造を有する：
【０００２】
【化８】
【０００３】 これはしたがって抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒ
ドロキシトリプタミン; 5-HT) 再吸収阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は
、いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &
Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.
,1987,75, 478-486 に報告されている。更にこの化合物が、痴呆症及び脳血管性
障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第4,74,580号公報に開
示されている。
【０００４】 最初に、シタロプラムはドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,
193 号明細書に対応) に開示された。この特許明細書に、ある方法によるシタロ
プラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用する別の方法の概要
が述べられている。
【０００５】 そこに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。
【０００６】 一般的にしか概要が述べられていないこの方法によれば、シタロプラムは下記
化合物：
【０００７】
【化９】
【０００８】 を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロモ基をシアン化第一銅と交換すること
によって得られる。式IIで表される出発化合物は、２つの連続グリニャール反応
、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ- ジメチ
ルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタリドか
ら得られる。
【０００９】 シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用され
る中間体は、米国特許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法によれ
ば、式
【００１０】
【化１０】
【００１１】 の中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって閉環反応
させる。式IIIで表される中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫
々 4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びN,N-ジメチルアミノプロピルマ
グネシウムハロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造される。
【００１２】 最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第4,943,59
0 号明細書に記載され、この特許から、式IIIで表される中間体の閉環が塩基を
用 いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１３】 驚くべきことに、本発明者はシタロプラムが通常の出発化合物を用いて有利か
つ安全な新規方法によって製造されることを見い出した。 発明の要旨 したがって、本発明は、a)式ＩＶ
【００１４】
【化１１】
【００１５】 （式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである。） で表される化合物を４−ハロゲン−フルオロフェニルのグリニャール試薬と反応
させて、 b)式Ｖ
【００１６】
【化１２】
【００１７】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメルプロピルアミンのグ
リニャール試薬と反応させ、 c)式ＶＩ
【００１８】
【化１３】
【００１９】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を閉環させ、 d)式ＶI Ｉ
【００２０】
【化１４】
【００２１】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を対応する５−シアノ誘導体、すなわちシタロプラム
に変え、これをその塩基又はその薬学的に容認された塩として単離させる工程か
ら成ることを特徴とする、シタロプラムの新規製造方法関する。
【００２２】 もう１つの観点によれば、本発明は式Ｖで表される新規中間体を提供する。
【００２３】 更にもう１つの観点によれば、本発明は式ＶＩで表される新規中間体を提供す
る。
【００２４】 更にもう１つの観点によれば、本発明は式ＶＩＩで表される新規中間体を提供
する。
【００２５】 他の観点によれば、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムを
含有する抗うつ剤に関する。
【００２６】 本明細書及び特許請求の範囲を通して、Ｃ1-6 アルキルは、１〜６個の炭素原
子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基を示し、たとえばメチル、エチル、1-
プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル、2,2-ジメ
チル-1- エチル及び2-メチル-1- プロピルである。
【００２７】 工程ａ）で使用することができる4-ハロゲン- フルオロフエニルのグリニャー
ル試薬はハロゲン化マグネシウム、たとえば塩化- 、臭化- 又はヨウ化マグネシ
ウムである。臭化マグネシウムが好ましい。使用することができる3-ハロゲン-N
,N- ジメチルプロピルアミンのグリニャール試薬は、そのハロゲン化マグネシウ
ム、たとえばその塩化- 、臭化- 又はヨウ化- マグネシウムであり、好ましくは
その臭化マグネシウムである。２つの上記反応を、中間体を単離せずに連続的に
行うのが好ましい。
【００２８】 式ＶＩの化合物の閉環は、酸によって行ってよいか又はＲ1 がＣ1-6 アルキル
カルボニルである場合はその代わりに不安定なエステルを介して塩基を用いて行
ってもよい。酸性閉環は、無機酸、たとえば硫酸又はリン酸、あるいは有機酸、
たとえばメチルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸によっ
て行われる。塩基性閉環は、不安定なエステル、たとえばメタンスルホニル- 、
p-トルエンスルホニル- 、10- シヨウノウスルホニル- 、トリフルオロアセチル
- 又はトリフルオロメタンスルホニル- エステルを介して塩基、たとえばトリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等々の添加によって行われる。塩基性
反応を不活性溶剤中で、好ましくは冷却しながら、特に約０0Cに冷却しながら行
い、一槽(one-pot) 法によって、すなわちエステル化と塩基の同時添加によって
行うのが好ましい。
【００２９】 Ｒ1 がＨである場合、基Ｒ1-ＮＨ- のシアノ基への変換は、ジアゾ化し、つい
でＣＮ- と反応させることによって行われるのが好ましい。最も好ましくはＮａ
ＮＯ2 及びＣｕＣＮ及び( 又は) ＮａＣＮが使用される。Ｒ1 がＣ1-6 アルキル
カルボニルである場合、先ず加水分解させ、それによって対応する化合物（式中
、Ｒ1 はＨである。）が得られ、これを上述のように変換させる。この加水分解
は、酸性条件下か又は塩基性条件下のどちらかで行うことができる。
【００３０】 本発明の方法は、中間体の単離下に又は単離せずに実施することができる。 本発明の方法は、シタロプラムの活性(S)-対掌体を製造するのにも使用すること
ができる。この場合、式ＶＩの化合物を米国特許第４，９４３，５９０号明細書
中に記載された処理と類似した処理法によって光学的活性な対掌体に分離し、そ
れによって工程ｃ）の閉環反応に使用される式ＶＩの化合物の(S)-対掌体が得ら
れる。したがって式ＶＩ及びＶＩＩの中間体の個々の対掌体夫々は、上記式に含
まれる。
【００３１】 他の反応条件、溶剤等々は、この様な反応に通常の条件であり、これらは当業
者によって容易に決定することができる。
【００３２】 式ＩＶの出発化合物（式中、Ｒ1 はＨである。）は市場で入手されるか又はよ
く知られた処理法によって製造することができ (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35) 、そして化合物（式中、Ｒ1 はアシル基である。
）はアミノ化合物（式中、Ｒ1 はＨである。）から通常のアシル化によって製造
することができる。
【００３３】 本発明の他の実施態様として、Ｒ1 はＣ1-6 アルキルカルボニルであって、特
にメチル- 、エチル- 、プロピル又はブチル- カルボニルである。
【００３４】 更に、本発明の他の実施態様として、Ｒ1 はＨである。
【００３５】 一般式Ｉの化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に容認された酸付加
塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸と
共に生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸
、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレン
サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケ
イヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン
酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオ
フイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル
フアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００３６】 この化合物の酸付加塩は当該技術において公知の方法で製造することができる
。その塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量
の酸と反応させ、ついで濃縮させて、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し
得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰
の酸と反応させて、塩を自発的に単離させる。
【００３７】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は通常の注射用滅菌溶
液の形で腸管外に投与することができる。
【００３８】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において通常の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。その他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保
存剤等々をこれらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【００３９】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水
の一部に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なア
ンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術におい
て通常使用されるすべての添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent) 、保存
剤、酸化防止剤等々を添加することができる。 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。 例１ 4-ジメチルアミノ-1-(4-アミノ-2- ヒドロキシメチルフェニル)-1-(4- フルオロ
フェニル) ブタン-1- オール 乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中で4-フルオロブロモベンゼン（１１６ｇ、０．６
６モル）及びマグネシウムチップ（２０ｇ、０．８モル）から製造された4-フル
オロフェニルマグネシウムブロマイド溶液を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に5-
アミノフタリド（３０ｇ，０．２モル）を有する懸濁液に滴加する。温度を５℃
以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を室温で０．５時間攪拌する。
【００４０】 乾燥ＴＨＦ( １５０ｍｌ) 中で3-ジメチルアミノプロピルクロライド( ２５ｇ
, ０. ２モル) 及びマグネシウムチップ( ６ｇ, ０. ２５モル) から製造された
第二グリニャール溶液を、反応混合物に加える。この添加の間、温度を５℃以下
に保つ。攪拌を０．５時間続け、次いで停止して、環境温度で一晩放置する。
【００４１】 反応混合物を氷水( １０００ｍｌ) 及び酢酸（６０ｇ) で分解する。ＴＨＦを
減圧で蒸発させる。水性相を酢酸エチル( ２×２００ml) で洗浄する。水性相に
ＮＨ4 ＯＨを加え、９の最終ｐＨを生じさせる。水性相を酢酸エチル( ２×２０
０ml) で抽出し、有機相を濾過し、水( １００ｍｌ）で洗浄する。溶剤を減圧で
蒸発させ、目的化合物（３８．８ｇ，５８％）が油状物として残存する。
【００４２】
【外１】
【００４３】 5-アミノ-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒド
ロベンゾフラン 粗製の4-ジメチルアミノ-1-(4-アミノ-2- ヒドロキシメチルフェニル)-1-(4-
フルオロフェニル) ブタン-1- オールを、Ｈ3 ＰＯ4 （６０％、１４０ｇ）に溶
解し、２時間８０℃に加熱する。反応混合物を氷水（１０００ｍｌ）上に注ぐ。
ＮＨ4 ＯＨを加え、９の最終ｐＨを生じさせる。水性相を酢酸エチル( ２×２０
０ml) で抽出する。一緒にされた有機相を濾過し、水( １００ｍｌ）で洗浄して
、乾燥する（ＭｇＳＯ4 、１０ｇ）。溶剤を減圧で蒸発させる。目的化合物が油
状物として得られる。
【００４４】
【外２】
【００４５】 1-(3- ジメチルアミノプロピル)-1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロベンゾ
フラン-5- カルボニトリル 5-アミノ-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-(4- フルオロフェニル)-1,3-ジヒ
ドロベンゾフラン（１８ｇ、０．０６モル）を水（１００ｍｌ）及びＨ2 ＳＯ4 （８ｍｌ）に溶解する。ＮａＮＯ2 （４．１ｇ、０．０６モル）を水（２０ｍｌ
）に溶解して、５℃以下で滴加する。ジアゾ化された溶液を０．５時間、０〜５
℃で攪拌する。ｐＨをＮａ2 ＣＯ3 の飽和溶液の添加によって６．５に調整する
。この溶液を水（１００ｍｌ）とＣｕＣＮ（６ｇ、０．０６７モル）及びＮａＣ
Ｎ（１０ｇ、０．２モル）を含有するトルエン（１２０ｍｌ）との混合物に５０
〜６０℃で添加する。攪拌を０．５時間続ける。相を分離し、水性相を更にトル
エン（１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をＮａＣＮ（１０％水溶液
、２×５０ｍｌ）で抽出する。溶剤を減圧で除去して、残留物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィー分離（酢酸エチル：n-ヘプタン：トリエチルアミン；
８５：１０：５) して、目的化合物が油状物として得られる（６ｇ、３２％）。
【００４６】
【外３】
【００４７】 例２ 4-ジメチルアミノ-1-(4-アセチルアミノ-2- ヒドロキシメチルフェニル)-1-(4-
フルオロフェニル) ブタン-1- オール 乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中で4-フルオロブロモベンゼン（１１．６ｇ、０．０
６７モル）及びマグネシウムチップ（２ｇ、０．０８モル）から製造された4-フ
ルオロフェニルマグネシウムブロマイド溶液を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に
5-アセチルアミノフタリド（５ｇ，０．０３モル）を有する懸濁液に滴加する。
温度を５℃以下に保つ。添加の終了後、反応混合物を室温で０．５時間攪拌する
。
【００４８】 乾燥ＴＨＦ( １５ｍｌ) 中で3-ジメチルアミノプロピルクロライド( ３．７ｇ
, ０. ０３モル) 及びマグネシウムチップ( ０．８７ｇ, ０. ０３６モル) から
製造された第二グリニャール溶液を、反応混合物に加える。この添加の間、温度
を５℃以下に保つ。攪拌を０．５時間続け、次いで停止して、環境温度で一晩放
置する。 反応混合物を氷水( １００ｍｌ) 及び酢酸（６ｇ) で分解する。ＴＨ
Ｆを減圧で蒸発させる。水性相を酢酸エチル( ２×５０ml) で洗浄する。水性相
にＮＨ4 ＯＨを加え、９の最終ｐＨを生じさせる。水性相を酢酸エチル( ２×５
０ml) で抽出し、有機相を濾過し、水( ５０ｍｌ）で洗浄する。溶剤を減圧で蒸
発させ、目的化合物（６．６ｇ，６３％）が油状物として残存する。
【００４９】
【外４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 233/33 Ｃ０７Ｃ 233/33 233/43 233/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベゲソー・クラウス・ペーター デンマーク国、ＤＫ−2970 ヘルスホル ム、ヘルスホルム・パルク 16、２テーフ ァウ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA04 BA05 MA01 MA04 NA20 ZA12 4H006 AA01 AB84 BJ50 BM30 BM71 BN10 BR50 BU36 BU46 BV25

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】a)式ＩＶ 【化１】 （式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである。） で表される化合物を４−ハロゲン−フルオロフェニルのグリニャール試薬と反応
    させて、 b)式Ｖ 【化２】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメルプロピルアミンのグ
    リニャール試薬と反応させ、 c)式ＶＩ 【化３】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を閉環させ、 d)式ＶI Ｉ 【化４】 （式中、Ｒ1 は上述の意味を有する。） で表される得られた化合物を対応する５−シアノ誘導体、すなわちシタロプラム
    に変え、これをその塩基又はその薬学的に容認された塩として単離させる工程か
    ら成ることを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
  2. 【請求項２】Ｒ1 がＨである、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】Ｒ1 がＣ1-6 アルキルカルボニルである、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】Ｃ1-6 アルキルがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、
    請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】使用されるグリニャール試薬がハロゲン化マグネシウム、好まし
    くは塩化- 、臭化- 又はヨウ化マグネシウムである、請求の範囲1 ないし4 のい
    ずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】工程ａ）で使用されるグリニャール試薬が臭化マグネシウムであ
    る、請求の範囲５記載の方法。
  7. 【請求項７】工程ｂ）で使用されるグリニャール試薬が塩化マグネシウムであ
    る、請求の範囲５記載の方法。
  8. 【請求項８】式ＶI で表される化合物の閉環が、無機酸、たとえば硫酸又はリ
    ン酸あるいは有機酸、たとえばメチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は
    トリフルオロ酢酸により行われる酸性閉環によって行われる、請求項１ないし７
    のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】式ＶI で表される化合物の閉環が、好ましくは同時のエステル化
    及び塩基の添加と共に不安定なエステルを介して塩基性閉環によって行われる、
    請求項３記載の方法。
  10. 【請求項１０】不安定なエステルがメタンスルホニル- 、ｐ−トルエンスルホ
    ニル- 、１０- ショウノウスルホニル- 、トリフルオロアセチル- 又はトリフル
    オロメタンスルホニル- エステルであり、そして塩基がトリエチルアミン、ジメ
    チルアニリン又はピリジンである、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】基Ｒ1-ＮＨ- のシアノ基への変換が、ジアゾ化し、ついでＣＮ - と反応させることによって行われる、請求項２記載の方法。
  12. 【請求項１２】基Ｒ1-ＮＨ- のシアノ基への変換が、Ｃ1-6 アルキルカルボニ
    ルアミノ基、Ｒ1-ＮＨ- を加水分解して対応するアミノ基（式中、Ｒ1 はＨであ
    る。）とし、ジアゾ化し、ついでＣＮ- と反応させることによって行われる、請
    求項３記載の方法。
  13. 【請求項１３】工程ｃ）での閉環で使用される前に、式ＶI で表される化合物
    を光学的に活性な対掌体に分離し、それによって（S)−対掌体が得られる、請求
    項１ないし１２のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項１４】式Ｖ 【化５】 （式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである。） で表される化合物。
  15. 【請求項１５】式ＶＩ 【化６】 （式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである。） で表される化合物。
  16. 【請求項１６】式ＶＩＩ 【化７】 （式中、Ｒ1 はＨ又はＣ1-6 アルキルカルボニルである。） で表される化合物。
  17. 【請求項１７】請求項１ないし１３のいずれかに記載された方法によって製造
    されたシタロプラムを含有する抗うつ剤。
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