JP2002121189A - シタロプラムの製造方法、およびその中間体とその製造方法 - Google Patents
シタロプラムの製造方法、およびその中間体とその製造方法Info
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- JP2002121189A JP2002121189A JP2000285077A JP2000285077A JP2002121189A JP 2002121189 A JP2002121189 A JP 2002121189A JP 2000285077 A JP2000285077 A JP 2000285077A JP 2000285077 A JP2000285077 A JP 2000285077A JP 2002121189 A JP2002121189 A JP 2002121189A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロ
プラムの製造方法、およびシタロプラムの製造における
鍵化合物である下記式[III]で表される化合物（化合物
[III]）の新規な製造方法を提供する。 【解決手段】 Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合剤の存在下、
下記式[VI]で示される化合物を３−（ジメチルアミノ）
プロピルクロリドと反応させることによりシタロプラム
を製造できる。また、下記式[II]で示される化合物を還
元および環化することにより、簡便に化合物[III]を製
造できる。 【化１】
プラムの製造方法、およびシタロプラムの製造における
鍵化合物である下記式[III]で表される化合物（化合物
[III]）の新規な製造方法を提供する。 【解決手段】 Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合剤の存在下、
下記式[VI]で示される化合物を３−（ジメチルアミノ）
プロピルクロリドと反応させることによりシタロプラム
を製造できる。また、下記式[II]で示される化合物を還
元および環化することにより、簡便に化合物[III]を製
造できる。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗うつ剤として有
用であるシタロプラムの製造方法、およびその合成中間
体とその製造方法に関する。
用であるシタロプラムの製造方法、およびその合成中間
体とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式[A]
【０００３】
【化１８】
【０００４】で示されるシタロプラムは、抗うつ剤とし
て有用な化合物である。シタロプラムの製造方法として
は、式[VI]
て有用な化合物である。シタロプラムの製造方法として
は、式[VI]
【０００５】
【化１９】
【０００６】で示される５−フタランカルボニトリル化
合物（以下、化合物[VI]ともいう）を用いた製造方法が
知られている。例えば、縮合剤の存在下、化合物[VI]を
３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドと反応させる
方法が挙げられる（特公昭６１−３５９８６号公報）。
該文献においては、縮合剤として水素化ナトリウムを用
いた実施例が挙げられているが、収率が低く、好ましい
方法とはいえない。さらに、該文献には収率を向上させ
るための方法についての記載は一切なく、ましてや縮合
剤の他にさらに添加剤を用いることにより、収率が向上
するといった示唆すらされていない。
合物（以下、化合物[VI]ともいう）を用いた製造方法が
知られている。例えば、縮合剤の存在下、化合物[VI]を
３−（ジメチルアミノ）プロピルハライドと反応させる
方法が挙げられる（特公昭６１−３５９８６号公報）。
該文献においては、縮合剤として水素化ナトリウムを用
いた実施例が挙げられているが、収率が低く、好ましい
方法とはいえない。さらに、該文献には収率を向上させ
るための方法についての記載は一切なく、ましてや縮合
剤の他にさらに添加剤を用いることにより、収率が向上
するといった示唆すらされていない。
【０００７】また、シタロプラムのその他の製造方法と
して、塩基性条件下、化合物[VI]を３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルハライドと反応させる方法も挙げられる
（ＷＯ９８／１９５１１号公報）。該文献においては、
塩基としてｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミン
とから得られるリチウムジイソプロピルアミドを用いた
実施例が記載されており収率は向上しているが、その反
面、高価なｎ−ブチルリチウムを使用しており、その上
非常に低い温度（実施例中、−５０〜−４０℃）で反応
させる工程を必要とするため、工業的に好ましい方法と
はいえない。また、該文献において、通常の温度範囲で
反応を行うことができる、安価な塩基についての記載は
なく、さらに特定の塩基を組み合わせた塩基性条件下
で、安価に、収率よく、工業的にシタロプラムを製造で
きることについての記載はない。
して、塩基性条件下、化合物[VI]を３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルハライドと反応させる方法も挙げられる
（ＷＯ９８／１９５１１号公報）。該文献においては、
塩基としてｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミン
とから得られるリチウムジイソプロピルアミドを用いた
実施例が記載されており収率は向上しているが、その反
面、高価なｎ−ブチルリチウムを使用しており、その上
非常に低い温度（実施例中、−５０〜−４０℃）で反応
させる工程を必要とするため、工業的に好ましい方法と
はいえない。また、該文献において、通常の温度範囲で
反応を行うことができる、安価な塩基についての記載は
なく、さらに特定の塩基を組み合わせた塩基性条件下
で、安価に、収率よく、工業的にシタロプラムを製造で
きることについての記載はない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロプラム
の製造方法を提供することである。本発明のその他の目
的は、後記式[III]で表される化合物の新規な製造方法
を提供することである。
は、安価で、収率のよい、工業的に有用なシタロプラム
の製造方法を提供することである。本発明のその他の目
的は、後記式[III]で表される化合物の新規な製造方法
を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、安価で、
収率のよい、工業的に有用なシタロプラムの製造方法を
提供するため、特公昭６１−３５９８６号公報に記載の
方法（縮合剤を利用する方法）についてさらに鋭意検討
した結果、縮合剤のほかに、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つ
を添加することにより、シタロプラムの収率が向上する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。また、本発
明者らは既に、環境負荷が小さく、安全な５−フタラン
カルボニトリル化合物の製造方法として、後記式[III]
で示される化合物（化合物[III]ともいう）を経由した
まったく新しいストラテジーによる方法（特願平１１−
３１１７０３号）を報告しており、今回、当該製造方法
における鍵化合物である化合物[III]を後記式[II]で示
される化合物（化合物[II]ともいう）を原料として簡便
に製造できることを見出し、また１，３−ジメチル−４
−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン、無水トリメ
リット酸および後記式[I]で示される新規化合物（以
下、化合物[I]という）をそれぞれ原料として使用する
ことによって、環境負荷が小さく、安全に該化合物[II]
を製造できることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
収率のよい、工業的に有用なシタロプラムの製造方法を
提供するため、特公昭６１−３５９８６号公報に記載の
方法（縮合剤を利用する方法）についてさらに鋭意検討
した結果、縮合剤のほかに、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つ
を添加することにより、シタロプラムの収率が向上する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。また、本発
明者らは既に、環境負荷が小さく、安全な５−フタラン
カルボニトリル化合物の製造方法として、後記式[III]
で示される化合物（化合物[III]ともいう）を経由した
まったく新しいストラテジーによる方法（特願平１１−
３１１７０３号）を報告しており、今回、当該製造方法
における鍵化合物である化合物[III]を後記式[II]で示
される化合物（化合物[II]ともいう）を原料として簡便
に製造できることを見出し、また１，３−ジメチル−４
−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン、無水トリメ
リット酸および後記式[I]で示される新規化合物（以
下、化合物[I]という）をそれぞれ原料として使用する
ことによって、環境負荷が小さく、安全に該化合物[II]
を製造できることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１０】即ち、本発明は、（１）式[I]
【００１１】
【化２０】
【００１２】で示される化合物[I]、（２）４−ブロモ
フルオロベンゼンを４−フルオロフェニルマグネシウム
ブロミドとし、次いで該４−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロミドを２，４−ジメチルベンズアルデヒドと反
応させることを特徴とする化合物[I]の製造方法、
（３）化合物[I]を酸化することを特徴とする、式[II]
フルオロベンゼンを４−フルオロフェニルマグネシウム
ブロミドとし、次いで該４−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロミドを２，４−ジメチルベンズアルデヒドと反
応させることを特徴とする化合物[I]の製造方法、
（３）化合物[I]を酸化することを特徴とする、式[II]
【００１３】
【化２１】
【００１４】で示される化合物[II]の製造方法、（４）
ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４−フルオロベ
ンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させること
を特徴とする、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオ
ロベンゾイル）ベンゼン（以下、化合物[I']ともいう）
の製造方法、（５）ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用
い、４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラ
フツ反応させて化合物[I']を得、次いで該化合物[I']を
酸化することを特徴とする化合物[II]の製造方法、
（６）２，４−ジメチルベンゾイルハライドをフルオロ
ベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて化合物[I']を
得、次いで該化合物[I']を酸化することを特徴とする化
合物[II]の製造方法、（７）２塩素置換または３塩素置
換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸をフルオロベン
ゼンとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする
化合物[II]の製造方法、（８）化合物[II]を還元および
環化することを特徴とする、式[III]
ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４−フルオロベ
ンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反応させること
を特徴とする、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオ
ロベンゾイル）ベンゼン（以下、化合物[I']ともいう）
の製造方法、（５）ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用
い、４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラ
フツ反応させて化合物[I']を得、次いで該化合物[I']を
酸化することを特徴とする化合物[II]の製造方法、
（６）２，４−ジメチルベンゾイルハライドをフルオロ
ベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて化合物[I']を
得、次いで該化合物[I']を酸化することを特徴とする化
合物[II]の製造方法、（７）２塩素置換または３塩素置
換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸をフルオロベン
ゼンとフリーデルクラフツ反応させることを特徴とする
化合物[II]の製造方法、（８）化合物[II]を還元および
環化することを特徴とする、式[III]
【００１５】
【化２２】
【００１６】で示される化合物[III]の製造方法、
（９）無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリー
デルクラフツ反応させて、化合物[II]とその異性体であ
る式[IV]
（９）無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリー
デルクラフツ反応させて、化合物[II]とその異性体であ
る式[IV]
【００１７】
【化２３】
【００１８】で示される化合物（以下、化合物[IV]とも
いう）との混合物を得、次に当該混合物を還元および環
化して、単離することを特徴とする化合物[III]の製造
方法、（１０）反応が２塩素置換または３塩素置換ベン
ゼン溶媒中で行われることを特徴とする上記（９）の製
造方法 （１１）水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元すること
を特徴とする上記（９）または（１０）の製造方法、
（１２）さらに、ルイス酸または硫酸ジアルキル類を触
媒として用いて還元することを特徴とする上記（９）ま
たは（１０）の製造方法、（１３）触媒が硫酸、硫酸ジ
メチル、硫酸ジエチルまたは三弗化ホウ素であることを
特徴とする上記（１２）の製造方法、（１４）酸触媒を
用いて環化することを特徴とする上記（９）または（１
０）の製造方法、（１５）酸触媒が無機酸であることを
特徴とする上記（１４）の製造方法、（１６）無機酸が
塩酸、硫酸または燐酸であることを特徴とする上記（１
５）の製造方法、（１７）二酸化マンガンを用いて、化
合物[III]を酸化することを特徴とする、式[V]
いう）との混合物を得、次に当該混合物を還元および環
化して、単離することを特徴とする化合物[III]の製造
方法、（１０）反応が２塩素置換または３塩素置換ベン
ゼン溶媒中で行われることを特徴とする上記（９）の製
造方法 （１１）水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元すること
を特徴とする上記（９）または（１０）の製造方法、
（１２）さらに、ルイス酸または硫酸ジアルキル類を触
媒として用いて還元することを特徴とする上記（９）ま
たは（１０）の製造方法、（１３）触媒が硫酸、硫酸ジ
メチル、硫酸ジエチルまたは三弗化ホウ素であることを
特徴とする上記（１２）の製造方法、（１４）酸触媒を
用いて環化することを特徴とする上記（９）または（１
０）の製造方法、（１５）酸触媒が無機酸であることを
特徴とする上記（１４）の製造方法、（１６）無機酸が
塩酸、硫酸または燐酸であることを特徴とする上記（１
５）の製造方法、（１７）二酸化マンガンを用いて、化
合物[III]を酸化することを特徴とする、式[V]
【００１９】
【化２４】
【００２０】で示される化合物（以下、化合物[V]とも
いう）の製造方法、（１８）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合
剤の存在下、化合物[VI]を３−（ジメチルアミノ）プロ
ピルクロリドと反応させることを特徴とするシタロプラ
ムの製造方法、（１９）化合物[VI]が化合物[V]をオキ
シム化反応および脱水反応を順次行うことにより得られ
たものであることを特徴とする上記（１８）の製造方
法、および（２０）縮合剤が水素化ナトリウムであるこ
とを特徴とする上記（１８）または（１９）の製造方法
に関する。
いう）の製造方法、（１８）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合
剤の存在下、化合物[VI]を３−（ジメチルアミノ）プロ
ピルクロリドと反応させることを特徴とするシタロプラ
ムの製造方法、（１９）化合物[VI]が化合物[V]をオキ
シム化反応および脱水反応を順次行うことにより得られ
たものであることを特徴とする上記（１８）の製造方
法、および（２０）縮合剤が水素化ナトリウムであるこ
とを特徴とする上記（１８）または（１９）の製造方法
に関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】以下、本発明についてその詳細を
説明する。本発明における反応時間とは、反応に必要な
試薬を全て添加した時点から反応が終了するまでの時間
をいう。化合物[Ｉ]の製造方法 化合物[I]は新規な化合物であり、例えば４−ブロモフ
ルオロベンゼンのグリニャール試薬と２，４−ジメチル
ベンズアルデヒドとのグリニャール反応により得ること
ができる。具体的には、例えば、反応溶媒中、４−ブロ
モフルオロベンゼンのグリニャール試薬を調製後、これ
に２，４−ジメチルベンズアルデヒドを添加、好ましく
は滴下することにより化合物[I]を得ることができる。
尚、反応試薬の添加順序は特に限定されない。
説明する。本発明における反応時間とは、反応に必要な
試薬を全て添加した時点から反応が終了するまでの時間
をいう。化合物[Ｉ]の製造方法 化合物[I]は新規な化合物であり、例えば４−ブロモフ
ルオロベンゼンのグリニャール試薬と２，４−ジメチル
ベンズアルデヒドとのグリニャール反応により得ること
ができる。具体的には、例えば、反応溶媒中、４−ブロ
モフルオロベンゼンのグリニャール試薬を調製後、これ
に２，４−ジメチルベンズアルデヒドを添加、好ましく
は滴下することにより化合物[I]を得ることができる。
尚、反応試薬の添加順序は特に限定されない。
【００２２】４−ブロモフルオロベンゼンのグリニャー
ル試薬の調製は、従来公知のグリニャール試薬の調製と
同様の方法で行えばよく、例えば、金属マグネシウムを
有機溶媒に分散させた分散液に、４−ブロモフルオロベ
ンゼンを通常−３０℃〜１００℃で、好ましくは１５℃
〜７０℃で滴下することにより容易に行うことができ
る。金属マグネシウムの使用量は、４−ブロモフルオロ
ベンゼンをグリニャール試薬に変換するのに必要な量で
あればよく、例えば４−ブロモフルオロベンゼン１モル
に対して、通常０．９モル〜２モル、好ましくは０．９
５モル〜１．３モルである。
ル試薬の調製は、従来公知のグリニャール試薬の調製と
同様の方法で行えばよく、例えば、金属マグネシウムを
有機溶媒に分散させた分散液に、４−ブロモフルオロベ
ンゼンを通常−３０℃〜１００℃で、好ましくは１５℃
〜７０℃で滴下することにより容易に行うことができ
る。金属マグネシウムの使用量は、４−ブロモフルオロ
ベンゼンをグリニャール試薬に変換するのに必要な量で
あればよく、例えば４−ブロモフルオロベンゼン１モル
に対して、通常０．９モル〜２モル、好ましくは０．９
５モル〜１．３モルである。
【００２３】２，４−ジメチルベンズアルデヒドは４−
ブロモフルオロベンゼン１モルに対して、通常０．５モ
ル〜２モル、好ましくは０．８モル〜１．２モルであ
る。
ブロモフルオロベンゼン１モルに対して、通常０．５モ
ル〜２モル、好ましくは０．８モル〜１．２モルであ
る。
【００２４】本反応における反応溶媒としては、グリニ
ャール反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はされ
ず、グリニャール試薬の調製に使用できる溶媒であれ
ば、グリニャール試薬を調製後単離することなく、グリ
ニャール反応に使用することができ、これにより反応工
程が煩雑にならずに好ましい。好ましい溶媒としては、
例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチル
エーテル、ジヘキシルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコー
ルジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサン、１，３−ジオキソランなど）などが挙げら
れ、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルである。本反応において用いる反応溶媒
の使用量は、４−ブロモフルオロベンゼン１ｋｇに対し
て、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜２０Ｌであ
る。
ャール反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はされ
ず、グリニャール試薬の調製に使用できる溶媒であれ
ば、グリニャール試薬を調製後単離することなく、グリ
ニャール反応に使用することができ、これにより反応工
程が煩雑にならずに好ましい。好ましい溶媒としては、
例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチル
エーテル、ジヘキシルエーテル、ｔ−ブチルメチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコー
ルジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサン、１，３−ジオキソランなど）などが挙げら
れ、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテルである。本反応において用いる反応溶媒
の使用量は、４−ブロモフルオロベンゼン１ｋｇに対し
て、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜２０Ｌであ
る。
【００２５】本反応における反応温度は、通常−３０℃
〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃であり、反応
時間は、通常５分〜６時間、好ましくは１０分〜３時間
である。
〜１００℃、好ましくは−１０℃〜５０℃であり、反応
時間は、通常５分〜６時間、好ましくは１０分〜３時間
である。
【００２６】化合物[I]は、反応液に水等を添加してグ
リニャール試薬を失活させた後、常法（例えば抽出な
ど）により単離することができる。単離後、更に、常法
により精製することができるが、精製することなく次の
反応に付してもよい。
リニャール試薬を失活させた後、常法（例えば抽出な
ど）により単離することができる。単離後、更に、常法
により精製することができるが、精製することなく次の
反応に付してもよい。
【００２７】本発明の化合物[I]は、ヒドロキシル基が
結合している不斉炭素により、光学活性体およびラセミ
体として存在することができ、当該ラセミ体は、公知の
手法により各光学活性体に分離することができる。
結合している不斉炭素により、光学活性体およびラセミ
体として存在することができ、当該ラセミ体は、公知の
手法により各光学活性体に分離することができる。
【００２８】ｍ−キシレンを出発原料とする化合物[I']
の製造方法 方法１（ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用いる方法） 化合物[I']が、ｍ−キシレンを４−フルオロベンゾイル
クロリドとフリーデルクラフツ反応させることにより得
られることは、既に米国特許３８３５１６７号において
知られている。該文献においては、溶媒としてジクロロ
メタンが使用されており、環境上好ましくないといえ
る。このため、本発明者らは該文献の方法に用いること
ができ、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意検討した
結果、ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用いることによ
り、化合物[I']を収率よく得ることができることを見出
した。即ち、ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４
−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反
応させることにより、化合物[I']を収率よく得ることが
できる。
の製造方法 方法１（ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用いる方法） 化合物[I']が、ｍ−キシレンを４−フルオロベンゾイル
クロリドとフリーデルクラフツ反応させることにより得
られることは、既に米国特許３８３５１６７号において
知られている。該文献においては、溶媒としてジクロロ
メタンが使用されており、環境上好ましくないといえ
る。このため、本発明者らは該文献の方法に用いること
ができ、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意検討した
結果、ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用いることによ
り、化合物[I']を収率よく得ることができることを見出
した。即ち、ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、４
−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ反
応させることにより、化合物[I']を収率よく得ることが
できる。
【００２９】具体的には、ルイス酸またはブレンステッ
ド酸をｍ−キシレンに分散させた分散液に、４−フルオ
ロベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下すること
により、又は４−フルオロベンゾイルハライドのｍ−キ
シレン溶液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加、
好ましくは滴下することにより、化合物[I']を収率よく
得ることができる。
ド酸をｍ−キシレンに分散させた分散液に、４−フルオ
ロベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下すること
により、又は４−フルオロベンゾイルハライドのｍ−キ
シレン溶液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加、
好ましくは滴下することにより、化合物[I']を収率よく
得ることができる。
【００３０】方法１における４−フルオロベンゾイルハ
ライドにおけるハライド部は、特に限定はなく、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げら
れ、好ましくは塩素原子が挙げられる。
ライドにおけるハライド部は、特に限定はなく、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げら
れ、好ましくは塩素原子が挙げられる。
【００３１】方法１において、原料兼溶媒として用いる
ｍ−キシレンの使用量は、４−フルオロベンゾイルハラ
イド１ｋｇに対して、通常３Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは５
Ｌ〜１５Ｌである。
ｍ−キシレンの使用量は、４−フルオロベンゾイルハラ
イド１ｋｇに対して、通常３Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは５
Ｌ〜１５Ｌである。
【００３２】方法１におけるルイス酸としては通常フリ
ーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に限定はな
く、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗
化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ
素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙
げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好
ましい。当該ルイス酸の使用量は、４−フルオロベンゾ
イルハライド１モルに対して、通常２モル〜６モル、好
ましくは３モル〜４モルである。
ーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に限定はな
く、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、弗
化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ
素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンなどが挙
げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが特に好
ましい。当該ルイス酸の使用量は、４−フルオロベンゾ
イルハライド１モルに対して、通常２モル〜６モル、好
ましくは３モル〜４モルである。
【００３３】方法１におけるブレンステッド酸としては
通常フリーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に
限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはト
リフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。当該ブレン
ステッド酸の使用量は、４−フルオロベンゾイルハライ
ド１モルに対して、通常０．０００１モル〜１モル、好
ましくは０．０１モル〜０．２モルである。
通常フリーデルクラフツ反応に用いるものであれば特に
限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好ましくはト
リフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。当該ブレン
ステッド酸の使用量は、４−フルオロベンゾイルハライ
ド１モルに対して、通常０．０００１モル〜１モル、好
ましくは０．０１モル〜０．２モルである。
【００３４】方法１における反応温度は、通常−２０℃
から１２０℃、好ましくは１０℃〜５０℃であり、反応
時間は、通常０．５時間〜１５時間、好ましくは２時間
〜８時間である。
から１２０℃、好ましくは１０℃〜５０℃であり、反応
時間は、通常０．５時間〜１５時間、好ましくは２時間
〜８時間である。
【００３５】化合物[I']は常法により単離・精製するこ
とができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これを
分液して得られた有機層を、水やアルカリ水溶液で洗浄
後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離する
ことができる。単離物は、さらに常法により精製するこ
ともできるが、精製することなくそのまま次の反応に付
しても良い。また、本方法により、化合物[I']の異性体
である１，３−ジメチル−２−（４’−フルオロベンゾ
イル）ベンゼンも同時に得られるが、再結晶などの常法
により容易に分離することができる。化合物[I']は当該
異性体と分離することなく、次の反応に付してもよい。
とができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これを
分液して得られた有機層を、水やアルカリ水溶液で洗浄
後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離する
ことができる。単離物は、さらに常法により精製するこ
ともできるが、精製することなくそのまま次の反応に付
しても良い。また、本方法により、化合物[I']の異性体
である１，３−ジメチル−２−（４’−フルオロベンゾ
イル）ベンゼンも同時に得られるが、再結晶などの常法
により容易に分離することができる。化合物[I']は当該
異性体と分離することなく、次の反応に付してもよい。
【００３６】方法２（２，４−ジメチルベンゾイルハラ
イドとフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応） また、化合物[I']は反応溶媒中、２，４−ジメチルベン
ゾイルハライドをフルオロベンゼンとフリーデルクラフ
ツ反応させることによっても得ることができる。反応溶
媒としては、フルオロベンゼンを使用する（方法２−
１）か、またはフリーデルクラフツ反応で通常使用する
溶媒を用いる（方法２−２）ことができる。具体的に
は、方法２−１：ルイス酸またはブレンステッド酸を、
フルオロベンゼンに分散させ、この分散液に２，４−ジ
メチルベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下する
か、あるいはフルオロベンゼンと２，４−ジメチルベン
ゾイルハライドとの混合液に、ルイス酸またはブレンス
テッド酸を添加することにより、方法２−２：フリーデ
ルクラフツ反応で通常使用する溶媒にフルオロベンゼン
を希釈した溶液に、ルイス酸またはブレンステッド酸を
分散させ、この分散液に２，４−ジメチルベンゾイルハ
ライドを添加、好ましくは滴下するか、あるいはフリー
デルクラフツ反応で通常使用する溶媒に、フルオロベン
ゼンおよび２，４−ジメチルベンゾイルハライドを添加
して溶解し、これにルイス酸またはブレンステッド酸を
添加することにより、化合物[I']を収率良く得ることが
できる。
イドとフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応） また、化合物[I']は反応溶媒中、２，４−ジメチルベン
ゾイルハライドをフルオロベンゼンとフリーデルクラフ
ツ反応させることによっても得ることができる。反応溶
媒としては、フルオロベンゼンを使用する（方法２−
１）か、またはフリーデルクラフツ反応で通常使用する
溶媒を用いる（方法２−２）ことができる。具体的に
は、方法２−１：ルイス酸またはブレンステッド酸を、
フルオロベンゼンに分散させ、この分散液に２，４−ジ
メチルベンゾイルハライドを添加、好ましくは滴下する
か、あるいはフルオロベンゼンと２，４−ジメチルベン
ゾイルハライドとの混合液に、ルイス酸またはブレンス
テッド酸を添加することにより、方法２−２：フリーデ
ルクラフツ反応で通常使用する溶媒にフルオロベンゼン
を希釈した溶液に、ルイス酸またはブレンステッド酸を
分散させ、この分散液に２，４−ジメチルベンゾイルハ
ライドを添加、好ましくは滴下するか、あるいはフリー
デルクラフツ反応で通常使用する溶媒に、フルオロベン
ゼンおよび２，４−ジメチルベンゾイルハライドを添加
して溶解し、これにルイス酸またはブレンステッド酸を
添加することにより、化合物[I']を収率良く得ることが
できる。
【００３７】方法２−１におけるフルオロベンゼンの使
用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１ｋｇに
対して、通常２Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜１０Ｌで
ある。
用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１ｋｇに
対して、通常２Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜１０Ｌで
ある。
【００３８】方法２−２におけるフルオロベンゼンの使
用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに
対して、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モ
ルである。
用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに
対して、通常１モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モ
ルである。
【００３９】方法２−２における、フリーデルクラフツ
反応で通常使用する溶媒としては、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素など
が挙げられ、環境面から２塩素置換ベンゼン、３塩素置
換ベンゼンが好ましく、とりわけ１，２−ジクロロベン
ゼンが好ましい。該反応溶媒の使用量は、２，４−ジメ
チルベンゾイルハライド１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２
０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜１５Ｌである。
反応で通常使用する溶媒としては、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素など
が挙げられ、環境面から２塩素置換ベンゼン、３塩素置
換ベンゼンが好ましく、とりわけ１，２−ジクロロベン
ゼンが好ましい。該反応溶媒の使用量は、２，４−ジメ
チルベンゾイルハライド１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜２
０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜１５Ｌである。
【００４０】方法２−１および方法２−２におけるルイ
ス酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用する
ものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜
鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化
珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点
で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使
用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに
対して、通常０．８モル〜３モル、好ましくは１モル〜
１．５モルである。
ス酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用する
ものであれば特に限定はなく、例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜
鉛、ヨウ化亜鉛、三弗化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化
珪素、四塩化チタンなどが挙げられ、反応速度が速い点
で塩化アルミニウムが特に好ましい。当該ルイス酸の使
用量は、２，４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに
対して、通常０．８モル〜３モル、好ましくは１モル〜
１．５モルである。
【００４１】方法２−１および２−２におけるブレンス
テッド酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用
するものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫
酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙
げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙
げられる。該ブレンステッド酸の使用量としては、２，
４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに対して、通常
０．０００１モル〜１モル、好ましくは０．０１モル〜
０．５モルである。
テッド酸としては、フリーデルクラフツ反応で通常使用
するものであれば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫
酸、ポリ燐酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙
げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸が挙
げられる。該ブレンステッド酸の使用量としては、２，
４−ジメチルベンゾイルハライド１モルに対して、通常
０．０００１モル〜１モル、好ましくは０．０１モル〜
０．５モルである。
【００４２】方法２−１および方法２−２における反応
温度は、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜９
０℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１０時間、
好ましくは１時間〜４時間である。
温度は、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜９
０℃であり、反応時間は、通常０．５時間〜１０時間、
好ましくは１時間〜４時間である。
【００４３】化合物[I']は、常法により単離・精製する
ことができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これ
を分液して得られた有機層を水やアルカリ水溶液で洗浄
後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離する
ことができる。
ことができる。例えば、反応液を塩酸に注ぎ込み、これ
を分液して得られた有機層を水やアルカリ水溶液で洗浄
後、溶媒を留去することにより、化合物[I']を単離する
ことができる。
【００４４】化合物[II]の製造方法 方法ａ（化合物[I]を原料とする化合物[II]の製造方
法） 化合物[II]は、新規化合物[I]を酸化することにより得
ることができる。化合物[I]の酸化は、例えば酸化剤を
用いることにより行うことができる。具体的には、化合
物[I]の溶液と、酸化剤の溶液または分散液とを混合攪
拌することにより、化合物[II]を得ることができる。こ
れらの溶液および分散液の溶媒としては、以下の反応溶
媒を使用するのがよい。
法） 化合物[II]は、新規化合物[I]を酸化することにより得
ることができる。化合物[I]の酸化は、例えば酸化剤を
用いることにより行うことができる。具体的には、化合
物[I]の溶液と、酸化剤の溶液または分散液とを混合攪
拌することにより、化合物[II]を得ることができる。こ
れらの溶液および分散液の溶媒としては、以下の反応溶
媒を使用するのがよい。
【００４５】方法ａにおける酸化剤としては、メチル基
およびヒドロキシル基をそれぞれカルボキシル基および
カルボニル基へと酸化することができるものであれば特
に限定はなく使用することができる。当該酸化剤として
は、例えば、過マンガン酸塩や重クロム酸塩などが挙げ
られ、環境への影響や毒性から、過マンガン酸塩（例え
ば、過マンガン酸カリウムなど）が好ましい。さらに、
過マンガン酸塩は酸化反応に用いると二酸化マンガンを
副生するが、二酸化マンガンは後記する化合物[III]か
ら化合物[V]を合成する際に酸化剤として再利用するこ
とができ、廃棄することもなく、コストダウンにも繋が
るため好ましい。方法ａにおける酸化剤の使用量は、化
合物[Ｉ]１モルに対して、通常３モル〜１５モル、好ま
しくは４．６モル〜１０モル、さらに好ましくは６モル
〜７．５モルである。
およびヒドロキシル基をそれぞれカルボキシル基および
カルボニル基へと酸化することができるものであれば特
に限定はなく使用することができる。当該酸化剤として
は、例えば、過マンガン酸塩や重クロム酸塩などが挙げ
られ、環境への影響や毒性から、過マンガン酸塩（例え
ば、過マンガン酸カリウムなど）が好ましい。さらに、
過マンガン酸塩は酸化反応に用いると二酸化マンガンを
副生するが、二酸化マンガンは後記する化合物[III]か
ら化合物[V]を合成する際に酸化剤として再利用するこ
とができ、廃棄することもなく、コストダウンにも繋が
るため好ましい。方法ａにおける酸化剤の使用量は、化
合物[Ｉ]１モルに対して、通常３モル〜１５モル、好ま
しくは４．６モル〜１０モル、さらに好ましくは６モル
〜７．５モルである。
【００４６】方法ａにおける反応溶媒としては、酸化反
応に用いる酸化剤により酸化を受けにくいものであれば
特に限定なく、例えば、水、ｔ−ブチルアルコール、ｔ
−アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、モノクロロベ
ンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、酢酸、プロピオン
酸、酪酸などが挙げられ、さらにはこれらの混合溶媒で
もよく、好ましくは、水、ｔ−ブチルアルコール、水と
ｔ−ブチルアルコールとの混合溶媒、ｔ−アミルアルコ
ール、水とｔ−アミルアルコールとの混合溶媒、アセト
ン、アセトンと水との混合溶媒が挙げられる。当該溶媒
の使用量は、化合物[Ｉ]１ｋｇに対して、通常５Ｌ〜５
０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜２４Ｌである。
応に用いる酸化剤により酸化を受けにくいものであれば
特に限定なく、例えば、水、ｔ−ブチルアルコール、ｔ
−アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、塩化メチレン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、モノクロロベ
ンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、酢酸、プロピオン
酸、酪酸などが挙げられ、さらにはこれらの混合溶媒で
もよく、好ましくは、水、ｔ−ブチルアルコール、水と
ｔ−ブチルアルコールとの混合溶媒、ｔ−アミルアルコ
ール、水とｔ−アミルアルコールとの混合溶媒、アセト
ン、アセトンと水との混合溶媒が挙げられる。当該溶媒
の使用量は、化合物[Ｉ]１ｋｇに対して、通常５Ｌ〜５
０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜２４Ｌである。
【００４７】方法ａにおける反応温度は、通常０℃〜１
２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間
は、通常０．５時間〜１２時間、好ましくは２時間〜８
時間である。
２０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であり、反応時間
は、通常０．５時間〜１２時間、好ましくは２時間〜８
時間である。
【００４８】化合物[II]の単離は常法で行えばよく、例
えば反応液を濾過等に付して不溶物（二酸化マンガンを
含む）を除いた後、濾液に、例えば通常用いる無機酸
（例えば塩酸や硫酸等）等を添加し、これにより析出し
た化合物[II]を濾別することによって行うことができ
る。単離後、さらに常法により精製することもできる
が、精製することなく次の反応に付してもよい。
えば反応液を濾過等に付して不溶物（二酸化マンガンを
含む）を除いた後、濾液に、例えば通常用いる無機酸
（例えば塩酸や硫酸等）等を添加し、これにより析出し
た化合物[II]を濾別することによって行うことができ
る。単離後、さらに常法により精製することもできる
が、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００４９】方法ｂ（化合物[I']を原料とする化合物[I
I]の製造方法） 化合物[II]は、化合物[I']を酸化することによっても得
ることができる。この時の酸化は酸化剤を用いて行うこ
とができる。方法ｂにおいては、酸化剤の使用量が、化
合物[I']１モルに対して、通常２．５モル〜１４モル、
好ましくは４モル〜９モル、さらに好ましくは５．５モ
ル〜７モルであり、溶媒の使用量が化合物[I']１ｋｇに
対して、通常５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜２４Ｌで
ある以外（例えば反応条件、単離条件など）は、上記し
た方法ａにおける酸化反応と全く同様に行うことができ
る。なお、単離物は常法により精製することもできる
が、精製することなく次の反応に付してもよい。
I]の製造方法） 化合物[II]は、化合物[I']を酸化することによっても得
ることができる。この時の酸化は酸化剤を用いて行うこ
とができる。方法ｂにおいては、酸化剤の使用量が、化
合物[I']１モルに対して、通常２．５モル〜１４モル、
好ましくは４モル〜９モル、さらに好ましくは５．５モ
ル〜７モルであり、溶媒の使用量が化合物[I']１ｋｇに
対して、通常５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜２４Ｌで
ある以外（例えば反応条件、単離条件など）は、上記し
た方法ａにおける酸化反応と全く同様に行うことができ
る。なお、単離物は常法により精製することもできる
が、精製することなく次の反応に付してもよい。
【００５０】方法ｃ（無水トリメリット酸を原料とする
化合物[II]の製造方法） 無水トリメリット酸とベンゼンとのフリーデルクラフツ
反応については、既に米国特許３８３５１６７号におい
て知られている。該文献の方法ではニトロベンゼンを溶
媒として使用しており、環境上好ましいとはいえない。
また、本発明者らは、ベンゼンの代わりにフルオロベン
ゼンを用いて、該文献の反応を、同条件あるいはさらに
温度を上げた反応条件で行った結果、フリーデルクラフ
ツ反応がほとんど進行しないことが分かった（比較例１
参照）。このため、本発明者らは、無水トリメリット酸
とフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応がスム
ーズに進行でき、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意
検討した結果、２塩素置換または３塩素置換ベンゼンが
最も適していることを見出した。即ち、２塩素置換また
は３塩素置換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸とフ
ルオロベンゼンをフリーデルクラフツ反応させることに
より、化合物[II]を環境上好ましく、スムーズに得るこ
とができる。
化合物[II]の製造方法） 無水トリメリット酸とベンゼンとのフリーデルクラフツ
反応については、既に米国特許３８３５１６７号におい
て知られている。該文献の方法ではニトロベンゼンを溶
媒として使用しており、環境上好ましいとはいえない。
また、本発明者らは、ベンゼンの代わりにフルオロベン
ゼンを用いて、該文献の反応を、同条件あるいはさらに
温度を上げた反応条件で行った結果、フリーデルクラフ
ツ反応がほとんど進行しないことが分かった（比較例１
参照）。このため、本発明者らは、無水トリメリット酸
とフルオロベンゼンとのフリーデルクラフツ反応がスム
ーズに進行でき、かつ環境上好ましい溶媒について鋭意
検討した結果、２塩素置換または３塩素置換ベンゼンが
最も適していることを見出した。即ち、２塩素置換また
は３塩素置換ベンゼン溶媒中、無水トリメリット酸とフ
ルオロベンゼンをフリーデルクラフツ反応させることに
より、化合物[II]を環境上好ましく、スムーズに得るこ
とができる。
【００５１】具体的には、例えば、反応溶媒に、無水ト
リメリット酸およびフルオロベンゼンを分散させ、この
分散液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加して攪
拌することにより、化合物[II]を得ることができる。
リメリット酸およびフルオロベンゼンを分散させ、この
分散液にルイス酸またはブレンステッド酸を添加して攪
拌することにより、化合物[II]を得ることができる。
【００５２】方法ｃにおけるフルオロベンゼンの使用量
は、無水トリメリット酸１モルに対して、通常１モル〜
１０モル、好ましくは１．２モル〜３モルである。
は、無水トリメリット酸１モルに対して、通常１モル〜
１０モル、好ましくは１．２モル〜３モルである。
【００５３】方法ｃにおける反応溶媒である２塩素置換
または３塩素置換ベンゼンとしては、例えば、１，２−
ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，
２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロ
ベンゼンなどが挙げられ、比較的高選択的に化合物[II]
が得られる点で１，２−ジクロロベンゼンが特に好まし
い。これらの溶媒は、単独または混合して用いてもよ
い。当該反応溶媒の使用量は、無水トリメリット酸１ｋ
ｇに対して、通常５Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは１０Ｌ〜２
５Ｌである。上記溶媒以外にも、方法ｃの反応を進行す
ることができる溶媒があり、例えば塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素など
が挙げられ、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタンである。当該溶媒の使用量は、無水トリメリッ
ト酸１ｋｇに対して、４Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜
２５Ｌである。
または３塩素置換ベンゼンとしては、例えば、１，２−
ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，
２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロ
ベンゼンなどが挙げられ、比較的高選択的に化合物[II]
が得られる点で１，２−ジクロロベンゼンが特に好まし
い。これらの溶媒は、単独または混合して用いてもよ
い。当該反応溶媒の使用量は、無水トリメリット酸１ｋ
ｇに対して、通常５Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは１０Ｌ〜２
５Ｌである。上記溶媒以外にも、方法ｃの反応を進行す
ることができる溶媒があり、例えば塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭素など
が挙げられ、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタンである。当該溶媒の使用量は、無水トリメリッ
ト酸１ｋｇに対して、４Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは８Ｌ〜
２５Ｌである。
【００５４】方法ｃにおけるルイス酸としては、フリー
デルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定
はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗
化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンな
どが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが
特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、無水トリメリ
ット酸１モルに対して、通常２．５モル〜５モル、好ま
しくは３モル〜３．５モルである。
デルクラフツ反応で通常使用するものであれば特に限定
はなく、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三弗
化ホウ素、三塩化ホウ素、四塩化珪素、四塩化チタンな
どが挙げられ、反応速度が速い点で塩化アルミニウムが
特に好ましい。当該ルイス酸の使用量は、無水トリメリ
ット酸１モルに対して、通常２．５モル〜５モル、好ま
しくは３モル〜３．５モルである。
【００５５】方法ｃにおけるブレンステッド酸として
は、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれ
ば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、
トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好まし
くはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該ブ
レンステッド酸の使用量としては、無水トリメリット酸
１モルに対して０．０００１モル〜１モル、好ましくは
０．０１モル〜０．２モルである。
は、フリーデルクラフツ反応で通常使用するものであれ
ば特に限定はなく、例えば弗化水素、硫酸、ポリ燐酸、
トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられ、好まし
くはトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。該ブ
レンステッド酸の使用量としては、無水トリメリット酸
１モルに対して０．０００１モル〜１モル、好ましくは
０．０１モル〜０．２モルである。
【００５６】方法ｃにおける反応温度は、通常４０℃〜
１５０℃、好ましくは７０℃〜１２０℃であり、反応時
間は、通常０．５時間〜１６時間、好ましくは２時間〜
９時間である。
１５０℃、好ましくは７０℃〜１２０℃であり、反応時
間は、通常０．５時間〜１６時間、好ましくは２時間〜
９時間である。
【００５７】方法ｃにおいては、化合物[II]がその異性
体である化合物[IV]との混合物として得られる。この混
合物は常法により容易に反応液から取り出すことができ
る。例えば、反応液を塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸性
水溶液にあけ、分液して有機層を取り出し、これをアル
カリ水溶液で抽出後、酸性水溶液で中和することによっ
て、当該混合物を取り出すことができる。化合物[II]と
化合物[IV]とは、再結晶等で分離することができる。化
合物[II]と化合物[IV]とを分離することなく、混合物を
次の反応に付してもよく、また混合物や化合物[II]は精
製することなく次の反応に付してもよい。
体である化合物[IV]との混合物として得られる。この混
合物は常法により容易に反応液から取り出すことができ
る。例えば、反応液を塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸性
水溶液にあけ、分液して有機層を取り出し、これをアル
カリ水溶液で抽出後、酸性水溶液で中和することによっ
て、当該混合物を取り出すことができる。化合物[II]と
化合物[IV]とは、再結晶等で分離することができる。化
合物[II]と化合物[IV]とを分離することなく、混合物を
次の反応に付してもよく、また混合物や化合物[II]は精
製することなく次の反応に付してもよい。
【００５８】化合物[III]の新規な製造方法 化合物[III]は、本発明者である池本と伊木によって既
に、シタロプラム前駆体である化合物[VI]を効率的に合
成する重要中間体として特願平１１−３１１７０３号に
開示されている。本発明者らは新しいルートで化合物[I
II]を製造する方法について更に鋭意研究した結果、化
合物[II]が化合物[III]の前駆体になることを見出し、
さらに化合物[II]から化合物[III]への簡便な製造方法
を見出すに至ったものである。即ち、化合物[III]は、
化合物[II]を還元および環化することにより、簡便に得
ることができる。還元と環化の順序は特に限定されず、
化合物[II]を還元後環化しても、化合物[II]を部分還元
（ケトンの還元）後、環化してさらに還元してもよい。
工程が短いから、還元後環化するのが好ましい。原料で
ある化合物[II]は、異性体である化合物[IV]との混合物
として化合物[III]の製造に使用してもよい。化合物[I
I]と化合物[IV]との混合物を還元および環化する場合、
化合物[III]が化合物[III]の異性体とともに得られるこ
とになるが、化合物[II]を単離して還元および環化する
場合と比べて、最終的に得られる化合物[III]の収率は
高くなる。このため、化合物[II]の時点では単離せず、
化合物[III]とした後に単離するのが効率的で好まし
い。
に、シタロプラム前駆体である化合物[VI]を効率的に合
成する重要中間体として特願平１１−３１１７０３号に
開示されている。本発明者らは新しいルートで化合物[I
II]を製造する方法について更に鋭意研究した結果、化
合物[II]が化合物[III]の前駆体になることを見出し、
さらに化合物[II]から化合物[III]への簡便な製造方法
を見出すに至ったものである。即ち、化合物[III]は、
化合物[II]を還元および環化することにより、簡便に得
ることができる。還元と環化の順序は特に限定されず、
化合物[II]を還元後環化しても、化合物[II]を部分還元
（ケトンの還元）後、環化してさらに還元してもよい。
工程が短いから、還元後環化するのが好ましい。原料で
ある化合物[II]は、異性体である化合物[IV]との混合物
として化合物[III]の製造に使用してもよい。化合物[I
I]と化合物[IV]との混合物を還元および環化する場合、
化合物[III]が化合物[III]の異性体とともに得られるこ
とになるが、化合物[II]を単離して還元および環化する
場合と比べて、最終的に得られる化合物[III]の収率は
高くなる。このため、化合物[II]の時点では単離せず、
化合物[III]とした後に単離するのが効率的で好まし
い。
【００５９】化合物[II]の還元反応によって生じる化合
物は、式[VII]
物は、式[VII]
【００６０】
【化２５】
【００６１】で示される化合物（以下、化合物[VII]と
もいう）であり、また、化合物[II]の部分還元後に環化
し、さらに還元する場合には種々の中間体が存在し、例
えば
もいう）であり、また、化合物[II]の部分還元後に環化
し、さらに還元する場合には種々の中間体が存在し、例
えば
【００６２】
【化２６】
【００６３】で示される化合物などが挙げられる。本発
明における化合物[II]からの化合物[III]の製造は、
還元工程、及び環化工程の２工程からなる。なお、還
元後に環化する場合、の反応条件によっては化合物[V
II]のみならず、同時に化合物[III]も生成する場合があ
り、化合物[III]の生成割合によってはを省略するこ
とができる場合もある。
明における化合物[II]からの化合物[III]の製造は、
還元工程、及び環化工程の２工程からなる。なお、還
元後に環化する場合、の反応条件によっては化合物[V
II]のみならず、同時に化合物[III]も生成する場合があ
り、化合物[III]の生成割合によってはを省略するこ
とができる場合もある。
【００６４】以下に、化合物[II]を還元後、環化するこ
とによって化合物[III]を製造する方法について説明す
る。まず、の条件について説明する。化合物[II]の還
元は、通常知られているカルボン酸からアルコールへの
還元と同様に行うことができ、還元剤を使用することに
より行うことができる。具体的には、還元剤を反応溶媒
に分散させ、分散液に化合物[II]を添加、好ましくは滴
下することにより、化合物[VII]を得ることができる。
なお、当該還元は、還元剤のほかに適当な触媒を入れる
ことが好ましい。当該触媒は、還元剤と化合物[II]を添
加した後に添加するのが好ましい。
とによって化合物[III]を製造する方法について説明す
る。まず、の条件について説明する。化合物[II]の還
元は、通常知られているカルボン酸からアルコールへの
還元と同様に行うことができ、還元剤を使用することに
より行うことができる。具体的には、還元剤を反応溶媒
に分散させ、分散液に化合物[II]を添加、好ましくは滴
下することにより、化合物[VII]を得ることができる。
なお、当該還元は、還元剤のほかに適当な触媒を入れる
ことが好ましい。当該触媒は、還元剤と化合物[II]を添
加した後に添加するのが好ましい。
【００６５】における還元剤としては、カルボン酸を
アルコールに変換するのに通常使用されるものであれば
特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム、ナトリウム水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボランＴＨＦ錯
体、ボランジメチルスルフィド錯体などが挙げられ、こ
のうち水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。還元剤
の使用量は、化合物[II]１モルに対して、通常１．２５
モル〜７．５モル、好ましくは２．５モル〜５モルであ
る。
アルコールに変換するのに通常使用されるものであれば
特に限定はなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム、ナトリウム水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボランＴＨＦ錯
体、ボランジメチルスルフィド錯体などが挙げられ、こ
のうち水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。還元剤
の使用量は、化合物[II]１モルに対して、通常１．２５
モル〜７．５モル、好ましくは２．５モル〜５モルであ
る。
【００６６】における触媒としては、例えば、無機酸
（例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ホウ酸、硝酸等）、有機
酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸等）、ルイス酸（例えば、三弗化ホウ素、三塩化ホウ
素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨ
ウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグネシウム、
臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化珪素、
四塩化チタン等）、硫酸ジアルキル類（例えば、硫酸ジ
メチル、硫酸ジエチル等）などが挙げられ、収率および
選択率の向上の点から、ルイス酸、硫酸ジアルキル類が
より好ましく、さらに収率が良い点で硫酸、三弗化ホウ
素、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルが特に好ましい。触媒
の使用量は、化合物[II]１モルに対して、通常１．２５
モル〜７モル、好ましくは２モル〜６モルである。
（例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ホウ酸、硝酸等）、有機
酸（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸等）、ルイス酸（例えば、三弗化ホウ素、三塩化ホウ
素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨ
ウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化
アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグネシウム、
臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四塩化珪素、
四塩化チタン等）、硫酸ジアルキル類（例えば、硫酸ジ
メチル、硫酸ジエチル等）などが挙げられ、収率および
選択率の向上の点から、ルイス酸、硫酸ジアルキル類が
より好ましく、さらに収率が良い点で硫酸、三弗化ホウ
素、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルが特に好ましい。触媒
の使用量は、化合物[II]１モルに対して、通常１．２５
モル〜７モル、好ましくは２モル〜６モルである。
【００６７】における反応溶媒としては、還元反応条
件で反応しにくい溶媒であれば特に限定はなく、エーテ
ル系溶媒が好ましく、当該エーテル系溶媒としては、例
えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエー
テル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テト
ラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオ
キソランなどが挙げられ、より好ましくはＴＨＦ、ジエ
チルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブチルメ
チルエーテル、ジブチルエーテルなどが挙げられ、特に
好ましくはＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルである。該反応溶
媒の使用量は、化合物[II]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜
４０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
件で反応しにくい溶媒であれば特に限定はなく、エーテ
ル系溶媒が好ましく、当該エーテル系溶媒としては、例
えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエー
テル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テト
ラエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオ
キソランなどが挙げられ、より好ましくはＴＨＦ、ジエ
チルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブチルメ
チルエーテル、ジブチルエーテルなどが挙げられ、特に
好ましくはＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチレングリコールジメチルエーテルである。該反応溶
媒の使用量は、化合物[II]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜
４０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【００６８】においては、さらにホウ酸トリアルキル
（例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ
酸トリプロピル、ホウ酸トリブチルなど）を用いるの
が、反応液のゲル化を防ぐ意味で好ましい。ホウ酸トリ
アルキルの使用量は、化合物[II]１モルに対して、好ま
しくは０．１モル〜３モル、より好ましくは０．１モル
〜０．５モルである。
（例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ
酸トリプロピル、ホウ酸トリブチルなど）を用いるの
が、反応液のゲル化を防ぐ意味で好ましい。ホウ酸トリ
アルキルの使用量は、化合物[II]１モルに対して、好ま
しくは０．１モル〜３モル、より好ましくは０．１モル
〜０．５モルである。
【００６９】における反応温度は、通常−２０℃〜１
２０℃、好ましくは２５℃〜７５℃であり、反応時間
は、通常０．５時間〜１０時間、好ましくは２時間〜７
時間である。
２０℃、好ましくは２５℃〜７５℃であり、反応時間
は、通常０．５時間〜１０時間、好ましくは２時間〜７
時間である。
【００７０】化合物[VII]は、常法により、例えば得ら
れた反応液に水を添加後、冷却し、結晶として析出させ
ることにより、単離・精製することができる。化合物[V
II]は単離することなく、化合物[VII]を含んだ反応液を
そのまま次の反応に付してもよく、また、水で還元剤を
失活させた反応液を次の反応に付すこともできる。
れた反応液に水を添加後、冷却し、結晶として析出させ
ることにより、単離・精製することができる。化合物[V
II]は単離することなく、化合物[VII]を含んだ反応液を
そのまま次の反応に付してもよく、また、水で還元剤を
失活させた反応液を次の反応に付すこともできる。
【００７１】次に、について説明する。化合物[VII]
の環化は熱をかけることによって脱水反応を経由して行
うことができる。この場合、脱水反応を促進させるた
め、さらに酸触媒を加えて行うことが好ましい。具体的
には、例えばで得られた反応液か、または反応溶媒に
化合物[VII]を添加した混合液に、酸触媒を加えること
により、化合物[III]を得ることができる。
の環化は熱をかけることによって脱水反応を経由して行
うことができる。この場合、脱水反応を促進させるた
め、さらに酸触媒を加えて行うことが好ましい。具体的
には、例えばで得られた反応液か、または反応溶媒に
化合物[VII]を添加した混合液に、酸触媒を加えること
により、化合物[III]を得ることができる。
【００７２】における酸触媒としては、例えば無機酸
（例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ポリ燐酸、ホウ酸、硝酸
等）、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸等）、ルイス酸（例えば、三弗化ホウ素、
三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭
化亜鉛、ヨウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニ
ウム、臭化アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグ
ネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四
塩化珪素、四塩化チタン等）が挙げられ、より好ましく
は無機酸が挙げられ、特に好ましくは塩酸、硫酸、燐酸
が挙げられる。当該酸触媒の量としては、の原料であ
る化合物[II]１ｋｇに対して、通常０．０１ｋｇ〜５０
ｋｇ、好ましくは０．１ｋｇ〜５ｋｇである。
（例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ポリ燐酸、ホウ酸、硝酸
等）、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸等）、ルイス酸（例えば、三弗化ホウ素、
三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、弗化亜鉛、塩化亜鉛、臭
化亜鉛、ヨウ化亜鉛、弗化アルミニウム、塩化アルミニ
ウム、臭化アルミニウム、弗化マグネシウム、塩化マグ
ネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、四
塩化珪素、四塩化チタン等）が挙げられ、より好ましく
は無機酸が挙げられ、特に好ましくは塩酸、硫酸、燐酸
が挙げられる。当該酸触媒の量としては、の原料であ
る化合物[II]１ｋｇに対して、通常０．０１ｋｇ〜５０
ｋｇ、好ましくは０．１ｋｇ〜５ｋｇである。
【００７３】環化反応は、上記のような酸触媒により進
行し易くなる。このため、における触媒として上記の
酸触媒を用いると、還元反応だけでなく、環化反応まで
進行する割合が多い。したがって、において触媒とし
て上記した酸触媒を過剰に使用することによって、ワン
ポットで化合物[III]を合成することもできる。その場
合のにおける触媒の使用量は、の原料である化合物
[II]１モルに対して、通常２モル〜３０モル、好ましく
は３モル〜１５モルである。
行し易くなる。このため、における触媒として上記の
酸触媒を用いると、還元反応だけでなく、環化反応まで
進行する割合が多い。したがって、において触媒とし
て上記した酸触媒を過剰に使用することによって、ワン
ポットで化合物[III]を合成することもできる。その場
合のにおける触媒の使用量は、の原料である化合物
[II]１モルに対して、通常２モル〜３０モル、好ましく
は３モル〜１５モルである。
【００７４】における溶媒としては、反応を阻害しな
い溶媒であれば特に限定はなく、好ましくはで使用し
た溶媒、およびで使用した溶媒と水との混合溶媒が挙
げられる。これらの溶媒を使用することは、の反応終
了後、化合物[VII]を反応液から単離することなく得ら
れた反応液をそのままの工程に付すことができ、ま
た、の反応終了後、還元剤を失活させるために水を添
加した反応液をそのままの工程に付すことができ、つ
まり化合物[VII]の単離・精製操作を省略できるため好
ましいといえる。また、還元剤を失活させるために水を
添加した場合には、の反応液に使用した溶媒のみを留
去して水のみにしたものを環化反応に付すこともでき、
さらには水のみにしたものにで使用した溶媒以外の適
当な溶媒を新たに加えて使用することもできる。上記し
た「で使用した溶媒以外の適当な溶媒」としては特に
限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、メシチレ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系溶媒
などが挙げられ、の原料である化合物[II]１ｋｇに対
して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌ
使用することができる。
い溶媒であれば特に限定はなく、好ましくはで使用し
た溶媒、およびで使用した溶媒と水との混合溶媒が挙
げられる。これらの溶媒を使用することは、の反応終
了後、化合物[VII]を反応液から単離することなく得ら
れた反応液をそのままの工程に付すことができ、ま
た、の反応終了後、還元剤を失活させるために水を添
加した反応液をそのままの工程に付すことができ、つ
まり化合物[VII]の単離・精製操作を省略できるため好
ましいといえる。また、還元剤を失活させるために水を
添加した場合には、の反応液に使用した溶媒のみを留
去して水のみにしたものを環化反応に付すこともでき、
さらには水のみにしたものにで使用した溶媒以外の適
当な溶媒を新たに加えて使用することもできる。上記し
た「で使用した溶媒以外の適当な溶媒」としては特に
限定はなく、例えば、トルエン、キシレン、メシチレ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素系溶媒
などが挙げられ、の原料である化合物[II]１ｋｇに対
して、通常０．５Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜１０Ｌ
使用することができる。
【００７５】における反応時間は、通常０．５時間〜
１５時間、好ましくは１時間〜７時間であり、反応温度
は、通常１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃
である。
１５時間、好ましくは１時間〜７時間であり、反応温度
は、通常１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃
である。
【００７６】化合物[III]は、常法により、例えば反応
液に水を添加後、冷却することによって生じる結晶を濾
取することにより、単離することができる。また、単離
後、さらに常法により精製することもできるが、精製す
ることなく次の反応に付してもよい。
液に水を添加後、冷却することによって生じる結晶を濾
取することにより、単離することができる。また、単離
後、さらに常法により精製することもできるが、精製す
ることなく次の反応に付してもよい。
【００７７】化合物[II]を部分還元後環化して、さらに
還元する方法では、所望の部分還元や環化を行うため
に、通常用いられる反応試薬（例えば、還元剤）を選択
し、上記の方法と同じように行えばよい。
還元する方法では、所望の部分還元や環化を行うため
に、通常用いられる反応試薬（例えば、還元剤）を選択
し、上記の方法と同じように行えばよい。
【００７８】化合物[V]の製造方法 化合物[V]はシタロプラム前駆体である化合物[VI]を効
率的に合成する中間体として有用であり、化合物[V]を
効率的に合成する手法が結果的にシタロプラムの効率的
合成に大きく貢献するため重要である。化合物[V]は、
化合物[III]を酸化剤として用いて酸化することにより
得られることが既に知られている（特願平１１−３１１
７０３号）。化合物[III]の易酸化部位は、１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン環の５位に存在するヒドロキシ
メチル基のほかに、１位および３位の炭素である。この
ため、化合物[III]を酸化することにより、５位のヒド
ロキシメチル基の他に、１位と３位の炭素も酸化を受け
ることが懸念される。このため、本発明者らは、上記懸
念を解消するため鋭意研究した結果、二酸化マンガンを
酸化剤として用いることにより、副反応（１位と３位の
炭素の酸化反応）をほとんど生じることなく、収率よく
化合物[V]を得ることができることを見出した。即ち、
酸化剤として二酸化マンガンを用いて、化合物[III]を
酸化することにより、収率よく化合物[V]を得ることが
できる。具体的には、化合物[III]を適当な溶媒に溶解
あるいは分散させ、これに二酸化マンガンを添加するこ
とにより化合物[V]を得ることができる。但し、添加の
順序などは特に限定はされない。
率的に合成する中間体として有用であり、化合物[V]を
効率的に合成する手法が結果的にシタロプラムの効率的
合成に大きく貢献するため重要である。化合物[V]は、
化合物[III]を酸化剤として用いて酸化することにより
得られることが既に知られている（特願平１１−３１１
７０３号）。化合物[III]の易酸化部位は、１，３−ジ
ヒドロイソベンゾフラン環の５位に存在するヒドロキシ
メチル基のほかに、１位および３位の炭素である。この
ため、化合物[III]を酸化することにより、５位のヒド
ロキシメチル基の他に、１位と３位の炭素も酸化を受け
ることが懸念される。このため、本発明者らは、上記懸
念を解消するため鋭意研究した結果、二酸化マンガンを
酸化剤として用いることにより、副反応（１位と３位の
炭素の酸化反応）をほとんど生じることなく、収率よく
化合物[V]を得ることができることを見出した。即ち、
酸化剤として二酸化マンガンを用いて、化合物[III]を
酸化することにより、収率よく化合物[V]を得ることが
できる。具体的には、化合物[III]を適当な溶媒に溶解
あるいは分散させ、これに二酸化マンガンを添加するこ
とにより化合物[V]を得ることができる。但し、添加の
順序などは特に限定はされない。
【００７９】本反応に使用する二酸化マンガンの使用量
は、化合物[III]１ｋｇに対して、通常１ｋｇ〜２０ｋ
ｇ、好ましくは３ｋｇ〜１０ｋｇである。
は、化合物[III]１ｋｇに対して、通常１ｋｇ〜２０ｋ
ｇ、好ましくは３ｋｇ〜１０ｋｇである。
【００８０】本反応に使用する溶媒としては、酸化反応
を受けにくい溶媒であれば特に限定はなく、例えば、エ
ーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジ
ヘキシルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、
１，３−ジオキソラン等）、ケトン類（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２
−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シ
クロヘキサノン等）、エステル類（例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢
酸イソブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベン
ジル、酢酸フェニル、プロピオン酸メチル、プロピオン
酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプ
ロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチ
ル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プ
ロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸メチ
ル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪
酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミ
ル、酪酸ベンジル、酪酸フェニル等）、ラクトン類（例
えば、γ−ブチロラクトン等）、炭酸エステル類（例え
ば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネー
ト等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチ
ルベンゼン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタ
ン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ウンデ
カン、ドデカン、石油エーテル等）、ハロゲン置換芳香
族炭化水素類（例えば、モノクロロベンゼン、１，２−
ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，
２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロ
ベンゼン等）、ハロゲン置換脂肪族炭化水素類（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，１−
トリクロロエタン、１−クロロプロパン、２−クロロプ
ロパン等）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン等）、含硫黄溶媒（例えば、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン等）などが挙げられる。その中
で特に好ましい溶媒として、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、メ
シチレン、ジクロロメタン、モノクロロベンゼンが挙げ
られる。当該溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対
して、通常３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌであ
る。
を受けにくい溶媒であれば特に限定はなく、例えば、エ
ーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジ
ヘキシルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエ
ーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、
１，３−ジオキソラン等）、ケトン類（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２
−ペンタノン、３−ペンタノン、シクロペンタノン、シ
クロヘキサノン等）、エステル類（例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢
酸イソブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベン
ジル、酢酸フェニル、プロピオン酸メチル、プロピオン
酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプ
ロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチ
ル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プ
ロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸メチ
ル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪
酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミ
ル、酪酸ベンジル、酪酸フェニル等）、ラクトン類（例
えば、γ−ブチロラクトン等）、炭酸エステル類（例え
ば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネー
ト等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチ
ルベンゼン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタ
ン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ウンデ
カン、ドデカン、石油エーテル等）、ハロゲン置換芳香
族炭化水素類（例えば、モノクロロベンゼン、１，２−
ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，
２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロ
ベンゼン等）、ハロゲン置換脂肪族炭化水素類（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，１−
トリクロロエタン、１−クロロプロパン、２−クロロプ
ロパン等）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン等）、含硫黄溶媒（例えば、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン等）などが挙げられる。その中
で特に好ましい溶媒として、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、メ
シチレン、ジクロロメタン、モノクロロベンゼンが挙げ
られる。当該溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対
して、通常３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌであ
る。
【００８１】本反応における反応温度は、通常−１０℃
〜１００℃、好ましくは１０℃〜６０℃であり、反応時
間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時
間〜５時間である。
〜１００℃、好ましくは１０℃〜６０℃であり、反応時
間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時
間〜５時間である。
【００８２】化合物[V]は、常法により、例えば反応液
を濾過後、得られた濾液から溶媒を留去することによ
り、単離することができる。また、反応液を濾過後、得
られた濾液から溶媒を留去することなく、そのまま次の
反応に付すこともできる。濾別した廃マンガン化合物
は、常法により、過マンガン酸塩や二酸化マンガンに再
生し、再利用することができるため、環境上好ましいと
いえる。
を濾過後、得られた濾液から溶媒を留去することによ
り、単離することができる。また、反応液を濾過後、得
られた濾液から溶媒を留去することなく、そのまま次の
反応に付すこともできる。濾別した廃マンガン化合物
は、常法により、過マンガン酸塩や二酸化マンガンに再
生し、再利用することができるため、環境上好ましいと
いえる。
【００８３】化合物[VI]の製造方法 化合物[VI]はシタロプラム前駆体として有用な中間体で
ある。化合物[VI]は、化合物[III]を出発原料として酸
化、オキシム化および脱水反応を順次行うことにより得
られる。下記溶媒を用いれば、単一溶媒で一連の反応
（酸化、オキシム化および脱水反応）を行うことができ
るので、溶媒を留去する工程を省くことができ、化合物
[VI]を簡便に、効率的に製造できる。具体的には、下記
溶媒中、化合物[III]および酸化剤を添加して酸化反応
を行い、酸化反応の終了後、酸化剤を濾去し、得られた
濾液にヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加して
オキシム化反応を行い、最後に、得られた反応液に脱水
剤を添加して脱水反応を行うことにより、化合物[VI]を
得ることができる。
ある。化合物[VI]は、化合物[III]を出発原料として酸
化、オキシム化および脱水反応を順次行うことにより得
られる。下記溶媒を用いれば、単一溶媒で一連の反応
（酸化、オキシム化および脱水反応）を行うことができ
るので、溶媒を留去する工程を省くことができ、化合物
[VI]を簡便に、効率的に製造できる。具体的には、下記
溶媒中、化合物[III]および酸化剤を添加して酸化反応
を行い、酸化反応の終了後、酸化剤を濾去し、得られた
濾液にヒドロキシルアミンまたはその鉱酸塩を添加して
オキシム化反応を行い、最後に、得られた反応液に脱水
剤を添加して脱水反応を行うことにより、化合物[VI]を
得ることができる。
【００８４】酸化、オキシム化および脱水反応に使用可
能な溶媒としては、各反応を阻害しない溶媒であれば特
に限定はなく、例えば、エーテル類（例えば、ジブチル
エーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレン
グリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコー
ルジメチルエーテル等）、ケトン類（例えば、シクロペ
ンタノン、シクロヘキサノン等）、エステル類（例え
ば、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベンジル、酢酸
フェニル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチ
ル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プ
ロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸ブチ
ル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミル、酪
酸ベンジル、酪酸フェニル等）、ラクトン類（例えば、
γ−ブチロラクトン等）、炭酸エステル類（例えば、炭
酸ジエチル、エチレンカーボネート等）、芳香族炭化水
素類（例えば、キシレン、メシチレン、エチルベンゼ
ン、ｔ−ブチルベンゼン、トルエン等）、ハロゲン置換
芳香族炭化水素類（例えば、モノクロロベンゼン、１，
２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、
１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリク
ロロベンゼン等）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）、含硫黄溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン等）などが挙げられる。
その中で、特に好ましい溶媒として、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、キシレン、メシチレン、トルエ
ン、ｔ−ブチルベンゼン、モノクロロベンゼンが挙げら
れる。酸化、オキシム化および脱水工程における溶媒の
使用量は、出発原料である化合物[III]１ｋｇに対し
て、通常３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌであ
る。
能な溶媒としては、各反応を阻害しない溶媒であれば特
に限定はなく、例えば、エーテル類（例えば、ジブチル
エーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレン
グリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコー
ルジメチルエーテル等）、ケトン類（例えば、シクロペ
ンタノン、シクロヘキサノン等）、エステル類（例え
ば、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ベンジル、酢酸
フェニル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸イソブチ
ル、プロピオン酸アミル、プロピオン酸イソアミル、プ
ロピオン酸ベンジル、プロピオン酸フェニル、酪酸ブチ
ル、酪酸イソブチル、酪酸アミル、酪酸イソアミル、酪
酸ベンジル、酪酸フェニル等）、ラクトン類（例えば、
γ−ブチロラクトン等）、炭酸エステル類（例えば、炭
酸ジエチル、エチレンカーボネート等）、芳香族炭化水
素類（例えば、キシレン、メシチレン、エチルベンゼ
ン、ｔ−ブチルベンゼン、トルエン等）、ハロゲン置換
芳香族炭化水素類（例えば、モノクロロベンゼン、１，
２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、
１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２，３−トリク
ロロベンゼン等）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン等）、含硫黄溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド、スルホラン等）などが挙げられる。
その中で、特に好ましい溶媒として、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、キシレン、メシチレン、トルエ
ン、ｔ−ブチルベンゼン、モノクロロベンゼンが挙げら
れる。酸化、オキシム化および脱水工程における溶媒の
使用量は、出発原料である化合物[III]１ｋｇに対し
て、通常３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌであ
る。
【００８５】化合物[III]の酸化反応について説明す
る。化合物[III]の酸化は、溶媒を上記のものにする以
外は、上記「化合物[V]の製造方法」と全く同様の方法
で行うことができる。化合物[III]を酸化することによ
り得た化合物[V]は、反応液から単離することなく、次
のオキシム化反応に付すことができる。但し、酸化剤は
反応液から常法により取り出しておく。
る。化合物[III]の酸化は、溶媒を上記のものにする以
外は、上記「化合物[V]の製造方法」と全く同様の方法
で行うことができる。化合物[III]を酸化することによ
り得た化合物[V]は、反応液から単離することなく、次
のオキシム化反応に付すことができる。但し、酸化剤は
反応液から常法により取り出しておく。
【００８６】次に、オキシム化反応について説明する。
化合物[V]は、例えばヒドロキシルアミンまたはその鉱
酸塩とオキシム化反応することにより、オキシムを得る
ことができる。具体的には、例えば酸化反応後の反応液
から酸化剤を濾去したものに、ヒドロキシルアミンまた
はその鉱酸塩を添加することにより、オキシムを得るこ
とができる。
化合物[V]は、例えばヒドロキシルアミンまたはその鉱
酸塩とオキシム化反応することにより、オキシムを得る
ことができる。具体的には、例えば酸化反応後の反応液
から酸化剤を濾去したものに、ヒドロキシルアミンまた
はその鉱酸塩を添加することにより、オキシムを得るこ
とができる。
【００８７】ヒドロキシルアミン鉱酸塩としては、例え
ば、ヒドロキシルアミンと塩酸、硫酸、燐酸、硝酸など
との塩が挙げられ、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸
塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩が挙げられる。
ば、ヒドロキシルアミンと塩酸、硫酸、燐酸、硝酸など
との塩が挙げられ、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸
塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩が挙げられる。
【００８８】オキシム化工程で使用するヒドロキシルア
ミンまたはその鉱酸塩の使用量は、酸化工程で用いた化
合物[III]１モルに対して、通常１モル〜５モル、好ま
しくは１モル〜２モルである。
ミンまたはその鉱酸塩の使用量は、酸化工程で用いた化
合物[III]１モルに対して、通常１モル〜５モル、好ま
しくは１モル〜２モルである。
【００８９】ヒドロキシルアミンの鉱酸塩を使用する場
合には、適当な塩基をヒドロキシルアミン鉱酸塩１モル
に対して１モル〜５モル添加するのが好ましい。該塩基
は、ヒドロキシルアミンの鉱酸塩と同時、またはその後
に添加、好ましくは滴下すればよい。該塩基としては、
シアノ基への影響が少ないものであれば特に限定はな
く、例えば、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）、無機塩
基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸
化カリウム等）などが挙げられ、好ましくはトリエチル
アミンが挙げられる。
合には、適当な塩基をヒドロキシルアミン鉱酸塩１モル
に対して１モル〜５モル添加するのが好ましい。該塩基
は、ヒドロキシルアミンの鉱酸塩と同時、またはその後
に添加、好ましくは滴下すればよい。該塩基としては、
シアノ基への影響が少ないものであれば特に限定はな
く、例えば、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム
ｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等）、無機塩
基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸
化カリウム等）などが挙げられ、好ましくはトリエチル
アミンが挙げられる。
【００９０】オキシム化反応における反応温度は、通常
２０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃であ
り、反応時間は、通常１０分〜４時間、好ましくは３０
分〜２時間である。
２０℃〜１２０℃、好ましくは４０℃〜１００℃であ
り、反応時間は、通常１０分〜４時間、好ましくは３０
分〜２時間である。
【００９１】化合物[III]から得られたオキシムは、反
応液から単離することなく脱水反応に付すことができ
る。
応液から単離することなく脱水反応に付すことができ
る。
【００９２】最後に、脱水反応について説明する。オキ
シム化反応で得られたオキシムは、例えば脱水剤を用い
ることにより脱水することができる。具体的には、例え
ばオキシム化反応後の反応液に、脱水剤を添加すること
により、化合物[VI]を得ることができる。
シム化反応で得られたオキシムは、例えば脱水剤を用い
ることにより脱水することができる。具体的には、例え
ばオキシム化反応後の反応液に、脱水剤を添加すること
により、化合物[VI]を得ることができる。
【００９３】当該脱水工程で使用する脱水剤としては、
例えば酸無水物（例えば無水酢酸、無水フタル酸等）、
オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロリド、パラトル
エンスルホニルクロリド等が挙げられ、環境面及び収率
の観点から無水酢酸が特に好ましい。当該脱水剤の使用
量は、オキシム１モルに対して、通常１モル〜１０モ
ル、好ましくは２モル〜５モルである。
例えば酸無水物（例えば無水酢酸、無水フタル酸等）、
オキシ塩化リン、メタンスルホニルクロリド、パラトル
エンスルホニルクロリド等が挙げられ、環境面及び収率
の観点から無水酢酸が特に好ましい。当該脱水剤の使用
量は、オキシム１モルに対して、通常１モル〜１０モ
ル、好ましくは２モル〜５モルである。
【００９４】脱水反応における反応温度は、通常６０℃
〜１６０℃、好ましくは１２０℃〜１５０℃、さらに好
ましくは１２５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常
０．５時間〜８時間、好ましくは１．５時間〜６時間で
ある。
〜１６０℃、好ましくは１２０℃〜１５０℃、さらに好
ましくは１２５℃〜１５０℃であり、反応時間は、通常
０．５時間〜８時間、好ましくは１．５時間〜６時間で
ある。
【００９５】化合物[VI]の単離は反応液を常法（例え
ば、中和、抽出、結晶化など）に付すことにより行うこ
とができる。
ば、中和、抽出、結晶化など）に付すことにより行うこ
とができる。
【００９６】シタロプラムの製造方法 シタロプラムは、縮合剤と共に、さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも
１つを存在させた条件で、化合物[VI]を３−（ジメチル
アミノ）プロピルクロリドと反応させることにより、収
率よく得ることができる。具体的には、化合物[VI]、３
−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、縮合剤、並び
にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選
ばれる少なくとも１つを、適当な溶媒中で混合し、必要
であれば加熱することで反応が進行し、シタロプラムを
得ることができる。添加順序は特に限定はなく、例え
ば、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、縮合剤および３
−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを順次加える方
法、反応溶媒に化合物[VI]および３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルクロリドを加えた後、縮合剤を加える方
法、反応溶媒に縮合剤を加えた後、化合物[VI]および３
−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを順次あるいは
混合液として加える方法、反応溶媒に３−（ジメチルア
ミノ）プロピルクロリドを加えた後、化合物[VI]と縮合
剤を同時に加えていく方法などが挙げられる。この際、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンお
よび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンはどの段
階で加えてもよく、縮合剤の添加前と後に分割して添加
するのが反応が進行し易くなるため好ましい。具体的に
は、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、３−（ジメチル
アミノ）プロピルクロリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルエチレンジアミン（または１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン）、縮合剤および、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（または
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）を順次加え
ればよい。本発明で使用する試剤は、そのまま添加して
も、反応溶媒もしくは反応を阻害しない別の溶媒（例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンなど）で希釈して添加してもよい。
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノンから選ばれる少なくとも
１つを存在させた条件で、化合物[VI]を３−（ジメチル
アミノ）プロピルクロリドと反応させることにより、収
率よく得ることができる。具体的には、化合物[VI]、３
−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド、縮合剤、並び
にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選
ばれる少なくとも１つを、適当な溶媒中で混合し、必要
であれば加熱することで反応が進行し、シタロプラムを
得ることができる。添加順序は特に限定はなく、例え
ば、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、縮合剤および３
−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを順次加える方
法、反応溶媒に化合物[VI]および３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルクロリドを加えた後、縮合剤を加える方
法、反応溶媒に縮合剤を加えた後、化合物[VI]および３
−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドを順次あるいは
混合液として加える方法、反応溶媒に３−（ジメチルア
ミノ）プロピルクロリドを加えた後、化合物[VI]と縮合
剤を同時に加えていく方法などが挙げられる。この際、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンお
よび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンはどの段
階で加えてもよく、縮合剤の添加前と後に分割して添加
するのが反応が進行し易くなるため好ましい。具体的に
は、反応溶媒に化合物[VI]を加えた後、３−（ジメチル
アミノ）プロピルクロリド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルエチレンジアミン（または１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン）、縮合剤および、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（または
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）を順次加え
ればよい。本発明で使用する試剤は、そのまま添加して
も、反応溶媒もしくは反応を阻害しない別の溶媒（例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンなど）で希釈して添加してもよい。
【００９７】本発明においては、反応系に、さらに４級
アンモニウム塩（例えば、テトラｎ−ブチルアンモニウ
ムハライド、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライ
ドなど）を添加することにより、反応温度をさほど上げ
ることなく反応を進行させることができる。４級アンモ
ニウム塩の添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ま
しくは０．００１モル〜０．１モル、より好ましくは
０．０１モル〜０．０５モルである。
アンモニウム塩（例えば、テトラｎ−ブチルアンモニウ
ムハライド、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライ
ドなど）を添加することにより、反応温度をさほど上げ
ることなく反応を進行させることができる。４級アンモ
ニウム塩の添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ま
しくは０．００１モル〜０．１モル、より好ましくは
０．０１モル〜０．０５モルである。
【００９８】３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド
の添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは１
モル〜３モル、より好ましくは１モル〜１．５モルであ
る。３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドが塩酸塩
の形態である場合には、予め中和によりフリーな形態に
調製後、本発明の反応に用いるのが望ましい。
の添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは１
モル〜３モル、より好ましくは１モル〜１．５モルであ
る。３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリドが塩酸塩
の形態である場合には、予め中和によりフリーな形態に
調製後、本発明の反応に用いるのが望ましい。
【００９９】Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレ
ンジアミンの添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好
ましくは０．１モル〜１０モル、より好ましくは０．２
モル〜４モルである。
ンジアミンの添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好
ましくは０．１モル〜１０モル、より好ましくは０．２
モル〜４モルである。
【０１００】１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
の添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは１
モル〜５０モル、より好ましくは３モル〜３０モルであ
る。
の添加量は、化合物[VI]１モルに対して、好ましくは１
モル〜５０モル、より好ましくは３モル〜３０モルであ
る。
【０１０１】シタロプラムの製造において使用する縮合
剤としては、通常縮合剤として用いられるものであれば
特に限定はなく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げ
られ、好ましくは水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカリウムであり、さらに好ましくは水素化ナトリウム
である。縮合剤の使用量は、化合物[VI]１モルに対し
て、通常０．９モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．
５モルである。
剤としては、通常縮合剤として用いられるものであれば
特に限定はなく、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシド、カリウムエトキシド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げ
られ、好ましくは水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカリウムであり、さらに好ましくは水素化ナトリウム
である。縮合剤の使用量は、化合物[VI]１モルに対し
て、通常０．９モル〜３モル、好ましくは１モル〜１．
５モルである。
【０１０２】シタロプラムの製造において使用する反応
溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，
４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキ
サン、ヘプタン、ヘキサン、流動パラフィンなどが挙げ
られ、好ましくはジメチルスルホキシド、スルホラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ＴＨＦ、１，３−ジオキソラン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トル
エン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、流
動パラフィンが挙げられ、これらを１種または２種以上
を併用してもよい。またＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノンを反応溶媒として用いてもよい。本発明
における反応溶媒としては、収率の点から、トルエン
と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの
混合溶媒が特に好ましい。
溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、スルホ
ラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，
４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、シクロヘキ
サン、ヘプタン、ヘキサン、流動パラフィンなどが挙げ
られ、好ましくはジメチルスルホキシド、スルホラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ＴＨＦ、１，３−ジオキソラン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トル
エン、キシレン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、流
動パラフィンが挙げられ、これらを１種または２種以上
を併用してもよい。またＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノンを反応溶媒として用いてもよい。本発明
における反応溶媒としては、収率の点から、トルエン
と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとの
混合溶媒が特に好ましい。
【０１０３】シタロプラムの製造における反応溶媒の使
用量は、反応溶媒の種類や反応条件などに依存するが、
通常、化合物[VI]１ｋｇに対して、好ましくは１Ｌ〜１
００Ｌ、より好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。
用量は、反応溶媒の種類や反応条件などに依存するが、
通常、化合物[VI]１ｋｇに対して、好ましくは１Ｌ〜１
００Ｌ、より好ましくは３Ｌ〜３０Ｌである。
【０１０４】シタロプラムの製造における反応温度とし
ては、通常−７０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜９
０℃、さらに好ましくは４０℃〜７０℃である。反応時
間は特に限定はなく、通常３０分〜１５時間、好ましく
は２時間〜８時間である。
ては、通常−７０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜９
０℃、さらに好ましくは４０℃〜７０℃である。反応時
間は特に限定はなく、通常３０分〜１５時間、好ましく
は２時間〜８時間である。
【０１０５】シタロプラムは、通常の後処理および分離
操作により、単離・精製することができる。例えば、反
応液を氷水に注ぎ、これを有機溶媒で抽出し、得られた
有機層を酸性水溶液で抽出後、中和し、再度有機溶媒で
抽出後、溶媒を留去することによりシタロプラムを単離
することができる。また、必要により、常法によって精
製することもできる。
操作により、単離・精製することができる。例えば、反
応液を氷水に注ぎ、これを有機溶媒で抽出し、得られた
有機層を酸性水溶液で抽出後、中和し、再度有機溶媒で
抽出後、溶媒を留去することによりシタロプラムを単離
することができる。また、必要により、常法によって精
製することもできる。
【０１０６】以下、実施例を示して、本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【０１０７】
【実施例】実施例１（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール（化合物[I]）の合成 窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ１１
６ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブ
ロモフルオロベンゼン１１６ｇのＴＨＦ（２０１ｍｌ）
溶液を１５−４０℃で滴下後、２０−４０℃で２時間攪
拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、
これに２，４−ジメチルベンズアルデヒド８１ｇのＴＨ
Ｆ（８１ｍｌ）溶液を０−２０℃で滴下した。滴下後、
反応液を０−２０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得
られた有機層を保留後、水層をトルエンでさらに抽出
し、先の有機層とあわせた後、飽和食塩水で洗浄した。
有機層から溶媒を減圧留去することにより、（２，４−
ジメチルフェニル)−（４’−フルオロフェニル）メタ
ノール１３９．２ｇ（１００％）を無色油状物として得
た。
ニル）メタノール（化合物[I]）の合成 窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ１１
６ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブ
ロモフルオロベンゼン１１６ｇのＴＨＦ（２０１ｍｌ）
溶液を１５−４０℃で滴下後、２０−４０℃で２時間攪
拌した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、
これに２，４−ジメチルベンズアルデヒド８１ｇのＴＨ
Ｆ（８１ｍｌ）溶液を０−２０℃で滴下した。滴下後、
反応液を０−２０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得
られた有機層を保留後、水層をトルエンでさらに抽出
し、先の有機層とあわせた後、飽和食塩水で洗浄した。
有機層から溶媒を減圧留去することにより、（２，４−
ジメチルフェニル)−（４’−フルオロフェニル）メタ
ノール１３９．２ｇ（１００％）を無色油状物として得
た。
【０１０８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ＝２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．００
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５
Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
δ＝２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．００
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５
Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１０９】実施例２（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール（化合物[I]）の合成 窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ５４
ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブロ
モフルオロベンゼン１１６ｇのＴＨＦ（２０１ｍｌ）溶
液を１５−４０℃で滴下後、２０−４０℃で２時間攪拌
した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、こ
れに２，４−ジメチルベンズアルデヒド８１ｇのＴＨＦ
（８１ｍｌ）溶液を０−２０℃で滴下した。滴下後、反
応液を０−２０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得ら
れた有機層を保留後、飽和食塩水で洗浄した。有機層か
ら溶媒を減圧留去することにより、（２，４−ジメチル
フェニル)−（４’−フルオロフェニル）メタノール１
３９．２ｇ（１００％）を無色油状物として得た。得ら
れた無色油状物の1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例
１と同じであった。
ニル）メタノール（化合物[I]）の合成 窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ５４
ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブロ
モフルオロベンゼン１１６ｇのＴＨＦ（２０１ｍｌ）溶
液を１５−４０℃で滴下後、２０−４０℃で２時間攪拌
した。得られたグリニャール試薬の混合液を冷却し、こ
れに２，４−ジメチルベンズアルデヒド８１ｇのＴＨＦ
（８１ｍｌ）溶液を０−２０℃で滴下した。滴下後、反
応液を０−２０℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で反応を停止した。反応液を分液して得ら
れた有機層を保留後、飽和食塩水で洗浄した。有機層か
ら溶媒を減圧留去することにより、（２，４−ジメチル
フェニル)−（４’−フルオロフェニル）メタノール１
３９．２ｇ（１００％）を無色油状物として得た。得ら
れた無色油状物の1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例
１と同じであった。
【０１１０】実施例３（２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール（化合物[I]）の合成 窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ４６
ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブロ
モフルオロベンゼン２．１ｇを滴下した。反応の開始を
確認後、ＴＨＦ２４２ｍｌを流入した。さらに４−ブロ
モフルオロベンゼン１１３．９ｇを３１．８−４８．９
℃で滴下後、３８−４０℃で２時間攪拌した。得られた
グリニャール試薬の混合液を冷却し、これに２，４−ジ
メチルベンズアルデヒド８１ｇを５−２９．９℃で滴下
した。滴下後、反応液を２１．３−２８．３℃で１．５
時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止
し、反応液を分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、
（２，４−ジメチルフェニル)−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１３９．２ｇ（１００％）を無色油状
物として得た。得られた無色油状物の1Ｈ−ＮＭＲを測
定した結果、実施例１と同じであった。
ニル）メタノール（化合物[I]）の合成 窒素気流下、削状マグネシウム１６．８ｇをＴＨＦ４６
ｍｌに分散させ、ヨウ素０．１ｇを加えた後、４−ブロ
モフルオロベンゼン２．１ｇを滴下した。反応の開始を
確認後、ＴＨＦ２４２ｍｌを流入した。さらに４−ブロ
モフルオロベンゼン１１３．９ｇを３１．８−４８．９
℃で滴下後、３８−４０℃で２時間攪拌した。得られた
グリニャール試薬の混合液を冷却し、これに２，４−ジ
メチルベンズアルデヒド８１ｇを５−２９．９℃で滴下
した。滴下後、反応液を２１．３−２８．３℃で１．５
時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止
し、反応液を分液して得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄した。有機層から溶媒を減圧留去することにより、
（２，４−ジメチルフェニル)−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１３９．２ｇ（１００％）を無色油状
物として得た。得られた無色油状物の1Ｈ−ＮＭＲを測
定した結果、実施例１と同じであった。
【０１１１】実施例４４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合
物[II]）の合成 （２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１２１ｇにｔ−ブチルアルコール７２
３ｍｌ及び水１０９０ｍｌを加え、５０℃まで加熱した
後、過マンガン酸カリウム５８２ｇを５０−７５℃で６
時間かけて加えた。反応液を７０−８５℃で３時間攪拌
した後、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去し
た。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を
６Ｎ塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥するこ
とにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイ
ル）イソフタル酸１１４．２ｇ（７５％）を白色結晶と
して得た。
物[II]）の合成 （２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１２１ｇにｔ−ブチルアルコール７２
３ｍｌ及び水１０９０ｍｌを加え、５０℃まで加熱した
後、過マンガン酸カリウム５８２ｇを５０−７５℃で６
時間かけて加えた。反応液を７０−８５℃で３時間攪拌
した後、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去し
た。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を
６Ｎ塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥するこ
とにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイ
ル）イソフタル酸１１４．２ｇ（７５％）を白色結晶と
して得た。
【０１１２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨ
ｚ）δ＝７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），１３．５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
ｚ）δ＝７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），１３．５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
【０１１３】実施例５４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合
物[II]）の合成 （２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１２１ｇにｔ−ブチルアルコール７０
３ｍｌ及び水５７８ｍｌを加え、７０℃まで加熱した
後、過マンガン酸カリウム５４８ｇを７０−８０℃で３
２時間かけて加えた。反応液を７０−８５℃で３時間攪
拌した後、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去し
た。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を
６Ｎ塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥するこ
とにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイ
ル）イソフタル酸１０８．１ｇ（７１．４％）を白色結
晶として得た。得られた白色結晶の1Ｈ−ＮＭＲを測定
した結果、実施例４と同じであった。
物[II]）の合成 （２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１２１ｇにｔ−ブチルアルコール７０
３ｍｌ及び水５７８ｍｌを加え、７０℃まで加熱した
後、過マンガン酸カリウム５４８ｇを７０−８０℃で３
２時間かけて加えた。反応液を７０−８５℃で３時間攪
拌した後、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧留去し
た。副生した二酸化マンガンを濾去し、得られた濾液を
６Ｎ塩酸で中和した。生成した結晶を濾過、乾燥するこ
とにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベンゾイ
ル）イソフタル酸１０８．１ｇ（７１．４％）を白色結
晶として得た。得られた白色結晶の1Ｈ−ＮＭＲを測定
した結果、実施例４と同じであった。
【０１１４】実施例６４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合
物[II]）の合成 （２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１２１ｇに８７％ｔ−ブチルアルコー
ル水溶液８４７ｍｌ及び水５８０．８ｍｌを加え、６
９．９℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム５８２
ｇを７０．０−８０．２℃で３１時間２０分かけて加え
た。反応液を７０−８５℃で３時間攪拌した後、大部分
のｔ−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸
化マンガンを濾去し、得られた濾液を６Ｎ塩酸で中和し
た。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純
粋な４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸１
０８．４ｇ（７１．５％）を白色結晶として得た。得ら
れた白色結晶の1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例４
と同じであった。
物[II]）の合成 （２，４−ジメチルフェニル）−（４’−フルオロフェ
ニル）メタノール１２１ｇに８７％ｔ−ブチルアルコー
ル水溶液８４７ｍｌ及び水５８０．８ｍｌを加え、６
９．９℃まで加熱した後、過マンガン酸カリウム５８２
ｇを７０．０−８０．２℃で３１時間２０分かけて加え
た。反応液を７０−８５℃で３時間攪拌した後、大部分
のｔ−ブチルアルコールを減圧留去した。副生した二酸
化マンガンを濾去し、得られた濾液を６Ｎ塩酸で中和し
た。生成した結晶を濾過、乾燥することにより、ほぼ純
粋な４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸１
０８．４ｇ（７１．５％）を白色結晶として得た。得ら
れた白色結晶の1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、実施例４
と同じであった。
【０１１５】実施例７１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）
ベンゼン（化合物[I'] ）の合成 無水塩化アルミニウム１９．５ｇをｍ−キシレン１５０
ｍｌに分散させた懸濁液に、氷冷下、４−フルオロベン
ゾイルクロリド２１．１ｇを滴下した。０−１０℃で３
時間攪拌した後、６Ｎ塩酸にあけ、反応液を分液した。
得られた有機層を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより、１，３−
ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン
と１，３−ジメチル−２−（４’−フルオロベンゾイ
ル）ベンゼンの９６：４の混合物３０．２ｇ（９９％）
を微黄色油状液体として得た。
ベンゼン（化合物[I'] ）の合成 無水塩化アルミニウム１９．５ｇをｍ−キシレン１５０
ｍｌに分散させた懸濁液に、氷冷下、４−フルオロベン
ゾイルクロリド２１．１ｇを滴下した。０−１０℃で３
時間攪拌した後、６Ｎ塩酸にあけ、反応液を分液した。
得られた有機層を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより、１，３−
ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン
と１，３−ジメチル−２−（４’−フルオロベンゾイ
ル）ベンゼンの９６：４の混合物３０．２ｇ（９９％）
を微黄色油状液体として得た。
【０１１６】１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロ
ベンゾイル）ベンゼン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝２．３２
（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ
ベンゾイル）ベンゼン1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝２．３２
（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１１７】実施例８１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）
ベンゼン（化合物[I']）の合成 無水塩化アルミニウム１６．２ｇを１，２−ジクロロベ
ンゼン１５０ｍｌに分散させた懸濁液に、フルオロベン
ゼン１３ｇを加え、０−２０℃で２，４−ジメチルベン
ゾイルクロリド１７．０ｇを滴下した。これを、１０−
３０℃で１時間攪拌した後、８０℃まで昇温して１時間
攪拌し、再び冷却して６Ｎ塩酸にあけ、反応液を大過剰
のトルエンで希釈し、分液した。得られた有機層を５％
水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、溶媒を減圧
留去し、残渣をシクロヘキサン−酢酸エチルを溶離液と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
ることにより、ほぼ純粋な１，３−ジメチル−４−
（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン１９．４ｇ（８
５％）を微黄色油状液体として得た。このもののスペク
トルデータは、実施例７で確かめられたスペクトルデー
タと一致した。
ベンゼン（化合物[I']）の合成 無水塩化アルミニウム１６．２ｇを１，２−ジクロロベ
ンゼン１５０ｍｌに分散させた懸濁液に、フルオロベン
ゼン１３ｇを加え、０−２０℃で２，４−ジメチルベン
ゾイルクロリド１７．０ｇを滴下した。これを、１０−
３０℃で１時間攪拌した後、８０℃まで昇温して１時間
攪拌し、再び冷却して６Ｎ塩酸にあけ、反応液を大過剰
のトルエンで希釈し、分液した。得られた有機層を５％
水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、溶媒を減圧
留去し、残渣をシクロヘキサン−酢酸エチルを溶離液と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
ることにより、ほぼ純粋な１，３−ジメチル−４−
（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼン１９．４ｇ（８
５％）を微黄色油状液体として得た。このもののスペク
トルデータは、実施例７で確かめられたスペクトルデー
タと一致した。
【０１１８】実施例９４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合
物[II]）の合成 過マンガン酸カリウム４５ｇを２５ｗ％ｔ−ブチルアル
コール水溶液１１０ｇに分散させ、６５℃まで加熱し
た。これに、実施例７で合成した１，３−ジメチル−４
−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンと１，３−ジ
メチル−２−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンの
９６：４の混合物１０ｇのｔ−ブチルアルコール（２８
ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、これを８０−８５℃で
３時間反応させ、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧
留去し、副生した二酸化マンガンを濾去した。得られた
濾液を６Ｎ塩酸で中和した後、生成した結晶を濾過、乾
燥することにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベ
ンゾイル）イソフタル酸９．９ｇ（７８％）を白色結晶
として得た。このもののスペクトルデータは、実施例４
のものと一致した。
物[II]）の合成 過マンガン酸カリウム４５ｇを２５ｗ％ｔ−ブチルアル
コール水溶液１１０ｇに分散させ、６５℃まで加熱し
た。これに、実施例７で合成した１，３−ジメチル−４
−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンと１，３−ジ
メチル−２−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンの
９６：４の混合物１０ｇのｔ−ブチルアルコール（２８
ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、これを８０−８５℃で
３時間反応させ、大部分のｔ−ブチルアルコールを減圧
留去し、副生した二酸化マンガンを濾去した。得られた
濾液を６Ｎ塩酸で中和した後、生成した結晶を濾過、乾
燥することにより、ほぼ純粋な４−（４’−フルオロベ
ンゾイル）イソフタル酸９．９ｇ（７８％）を白色結晶
として得た。このもののスペクトルデータは、実施例４
のものと一致した。
【０１１９】実施例１０４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合
物[II]）の合成 無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン１８．
５ｇを１，２−ジクロロベンゼン２００ｍｌに分散させ
た後、無水塩化アルミニウム４２ｇを添加し、７０−９
０℃で４時間攪拌した。反応液は４Ｎ塩酸４００ｍｌに
あけた後、メチルイソブチルケトン４００ｍｌで抽出し
た。有機層は５％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇで抽
出し、水層を６Ｎ塩酸６４ｇで中和した。生じた結晶を
濾過、水洗後、乾燥することにより、４−（４’−フル
オロベンゾイル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオ
ロベンゾイル）テレフタル酸の７：３の混合物２２．４
ｇ（７５％）を白色結晶として得た。得られた混合物は
メタノール−水（８：５）から再結晶し、ほぼ純粋な
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸６．８
ｇを得た。このもののスペクトルデータは、実施例４の
ものと一致した。
物[II]）の合成 無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン１８．
５ｇを１，２−ジクロロベンゼン２００ｍｌに分散させ
た後、無水塩化アルミニウム４２ｇを添加し、７０−９
０℃で４時間攪拌した。反応液は４Ｎ塩酸４００ｍｌに
あけた後、メチルイソブチルケトン４００ｍｌで抽出し
た。有機層は５％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇで抽
出し、水層を６Ｎ塩酸６４ｇで中和した。生じた結晶を
濾過、水洗後、乾燥することにより、４−（４’−フル
オロベンゾイル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオ
ロベンゾイル）テレフタル酸の７：３の混合物２２．４
ｇ（７５％）を白色結晶として得た。得られた混合物は
メタノール−水（８：５）から再結晶し、ほぼ純粋な
４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸６．８
ｇを得た。このもののスペクトルデータは、実施例４の
ものと一致した。
【０１２０】実施例１１４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合
物[II]）の合成 無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン２０ｇ
を１，２，４−トリクロロベンゼン１５０ｍｌに分散さ
せた後、無水塩化アルミニウム４２ｇを添加し、７０−
９０℃で８時間攪拌した。反応液は氷浴下、４Ｎ塩酸３
００ｍｌにあけ、５０℃で３時間攪拌した後、冷却し
た。生じた結晶をよく水洗後、濾過、乾燥することによ
り、４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸及
び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の６
５：３５の混合物１９．１ｇ（６４％）を白色結晶とし
て得た。
物[II]）の合成 無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン２０ｇ
を１，２，４−トリクロロベンゼン１５０ｍｌに分散さ
せた後、無水塩化アルミニウム４２ｇを添加し、７０−
９０℃で８時間攪拌した。反応液は氷浴下、４Ｎ塩酸３
００ｍｌにあけ、５０℃で３時間攪拌した後、冷却し
た。生じた結晶をよく水洗後、濾過、乾燥することによ
り、４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸及
び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の６
５：３５の混合物１９．１ｇ（６４％）を白色結晶とし
て得た。
【０１２１】４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフ
タル酸1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝７．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ
＝５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３．
５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
タル酸1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝７．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ
＝５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝
２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３．
５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
【０１２２】２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフ
タル酸1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝７．
３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），１
３．５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
タル酸1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ＝７．
３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），１
３．５２（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ
【０１２３】比較例１４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸（化合
物[II]）の合成 無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン２０ｇ
をニトロベンゼン２００ｍｌに分散させた後、無水塩化
アルミニウム４５ｇを添加し、７０−９０℃で６時間攪
拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、４−（４’−
フルオロベンゾイル）イソフタル酸の生成率は４％であ
った。その後、さらに１１０−１２０℃で６時間攪拌し
たが、副生物（異性体以外）が増えるのみで、４−
（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸の生成率は
減少する傾向にあった。
物[II]）の合成 無水トリメリット酸２０ｇ及びフルオロベンゼン２０ｇ
をニトロベンゼン２００ｍｌに分散させた後、無水塩化
アルミニウム４５ｇを添加し、７０−９０℃で６時間攪
拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、４−（４’−
フルオロベンゾイル）イソフタル酸の生成率は４％であ
った。その後、さらに１１０−１２０℃で６時間攪拌し
たが、副生物（異性体以外）が増えるのみで、４−
（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸の生成率は
減少する傾向にあった。
【０１２４】実施例１２１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム２．５ｇをジエチレングリコー
ルジメチルエーテル４０ｍｌ中に分散させた懸濁液に、
実施例１０で得られた４−（４’−フルオロベンゾイ
ル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオロベンゾイ
ル）テレフタル酸の７：３の混合物 ５．８ｇのジエチ
レングリコールジメチルエーテル（２９ｍｌ）溶液を２
０−２５℃で滴下し、１０分攪拌した。これに三弗化ホ
ウ素ＴＨＦ錯体１０．９ｇを２０−４５℃で滴下し、さ
らに４０−５０℃で２時間加熱した。氷浴下、水５０ｍ
ｌで水解した後、８５％燐酸５０ｍｌを加え、６０℃で
５時間攪拌した。水２００ｍｌを加え、冷却することに
よって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することによ
り、粗１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを３．２３
ｇ得た。このものをトルエンから２回再結晶することに
より、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノー
ル２．１０ｇ（４３％）を得た。
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム２．５ｇをジエチレングリコー
ルジメチルエーテル４０ｍｌ中に分散させた懸濁液に、
実施例１０で得られた４−（４’−フルオロベンゾイ
ル）イソフタル酸及び２−（４’−フルオロベンゾイ
ル）テレフタル酸の７：３の混合物 ５．８ｇのジエチ
レングリコールジメチルエーテル（２９ｍｌ）溶液を２
０−２５℃で滴下し、１０分攪拌した。これに三弗化ホ
ウ素ＴＨＦ錯体１０．９ｇを２０−４５℃で滴下し、さ
らに４０−５０℃で２時間加熱した。氷浴下、水５０ｍ
ｌで水解した後、８５％燐酸５０ｍｌを加え、６０℃で
５時間攪拌した。水２００ｍｌを加え、冷却することに
よって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することによ
り、粗１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを３．２３
ｇ得た。このものをトルエンから２回再結晶することに
より、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノー
ル２．１０ｇ（４３％）を得た。
【０１２５】融点 １０１−１０４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３２１４（ｂｒ），２８４８
（ｗ），１６０６（ｓ），１５１１（ｓ），１２２５
（ｓ），１１５７（ｍ），１１３５（ｍ），１０４６
（ｓ），１０１５（ｓ），８２４（ｓ），８１０
（ｓ），７８３（ｍ）ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝４．７２
（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１４（１
Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝
６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
（ｗ），１６０６（ｓ），１５１１（ｓ），１２２５
（ｓ），１１５７（ｍ），１１３５（ｍ），１０４６
（ｓ），１０１５（ｓ），８２４（ｓ），８１０
（ｓ），７８３（ｍ）ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝４．７２
（２Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１４（１
Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝
６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１２６】実施例１３１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム １４．６ｇをＴＨＦ１２０ｍ
ｌ中に分散させた懸濁液に、実施例１０と同様の方法で
得た ４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸
及び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の
７：３の混合物２４．０ｇのＴＨＦ（２４０ｍｌ）溶液
を２０−３０℃で滴下した。５５℃まで加温し、５５−
６５℃で硫酸ジメチル４７．０ｇを滴下した。滴下後、
これを５時間還流した後、氷浴下、水７２ｍｌで水解
し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣に８５％燐酸４８ｇを
加え、６０℃で５時間攪拌した。水７２ｍｌを加え、冷
却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥す
ることにより、粗１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノー
ルを１５．１ｇ得た。このものをトルエンから２回再結
晶することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イ
ルメタノール８．２ｇ（４０％）を得た。このものの各
種スペクトルデータは実施例１２によって得られたもの
と一致した。
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム １４．６ｇをＴＨＦ１２０ｍ
ｌ中に分散させた懸濁液に、実施例１０と同様の方法で
得た ４−（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸
及び２−（４’−フルオロベンゾイル）テレフタル酸の
７：３の混合物２４．０ｇのＴＨＦ（２４０ｍｌ）溶液
を２０−３０℃で滴下した。５５℃まで加温し、５５−
６５℃で硫酸ジメチル４７．０ｇを滴下した。滴下後、
これを５時間還流した後、氷浴下、水７２ｍｌで水解
し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣に８５％燐酸４８ｇを
加え、６０℃で５時間攪拌した。水７２ｍｌを加え、冷
却することによって生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥す
ることにより、粗１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノー
ルを１５．１ｇ得た。このものをトルエンから２回再結
晶することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イ
ルメタノール８．２ｇ（４０％）を得た。このものの各
種スペクトルデータは実施例１２によって得られたもの
と一致した。
【０１２７】実施例１４１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム１５．０ｇをＴＨＦ１３０ｍｌ
中に分散させた懸濁液に、実施例４で合成した４−
（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸２６．０ｇ
のＴＨＦ（２６０ｍｌ）溶液を２０−３０℃で滴下した
後、５５℃まで加温し、５５−６５℃で硫酸ジメチル５
１．０ｇを滴下した。滴下後、これを５時間還流した
後、氷浴下、水１３０ｍｌで水解し、ＴＨＦを減圧留去
した。残渣に８５％燐酸５２ｇを加え、６０℃で５時間
攪拌した。水３９０ｍｌを加え、冷却することによって
生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗１
−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−イルメタノールを２０．４ｇ得た。
このものを酢酸エチル−へプタン（２：３）混合溶媒か
ら再結晶することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−イルメタノール１８．９ｇ（８６％）を得た。この
ものの各種スペクトルデータは実施例１２によって得ら
れたものと一致した。
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム１５．０ｇをＴＨＦ１３０ｍｌ
中に分散させた懸濁液に、実施例４で合成した４−
（４’−フルオロベンゾイル）イソフタル酸２６．０ｇ
のＴＨＦ（２６０ｍｌ）溶液を２０−３０℃で滴下した
後、５５℃まで加温し、５５−６５℃で硫酸ジメチル５
１．０ｇを滴下した。滴下後、これを５時間還流した
後、氷浴下、水１３０ｍｌで水解し、ＴＨＦを減圧留去
した。残渣に８５％燐酸５２ｇを加え、６０℃で５時間
攪拌した。水３９０ｍｌを加え、冷却することによって
生じた結晶を濾過、水洗後、乾燥することにより、粗１
−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−イルメタノールを２０．４ｇ得た。
このものを酢酸エチル−へプタン（２：３）混合溶媒か
ら再結晶することにより、ほぼ純粋な１−（４’−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−イルメタノール１８．９ｇ（８６％）を得た。この
ものの各種スペクトルデータは実施例１２によって得ら
れたものと一致した。
【０１２８】実施例１５１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム４３．５ｇをＴＨＦ３２７ｍｌ
中に分散させた懸濁液に、ホウ酸トリメチル９．１ｇを
加え、実施例４で合成した４−（４’−フルオロベンゾ
イル）イソフタル酸１００．５ｇのＴＨＦ（３１３ｍ
ｌ）溶液を２０−３０℃で滴下した後、３５℃まで加温
し、３５−４２℃で三弗化ホウ素−ＴＨＦ錯体１８１．
７ｇ（三弗化ホウ素：４５重量％）を滴下した。滴下
後、これを４０−５０℃で７時間加熱後、氷浴下、水１
０１ｍｌで水解し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣に３０
％硫酸１１０ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。２５
％水酸化ナトリウム水溶液２００ｇを加え、熱トルエン
４５０ｍｌ（７０℃）で抽出し、熱トルエン層を温水
(７０℃)６０ｍｌで洗浄後、ヘプタン４５０ｍｌを加え
て冷却することによって生じた結晶を濾過して乾燥する
ことにより、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを６
９．０ｇ（８１％）得た。このものの各種スペクトルデ
ータは実施例１２によって得られたものと一致した。
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 水素化ホウ素ナトリウム４３．５ｇをＴＨＦ３２７ｍｌ
中に分散させた懸濁液に、ホウ酸トリメチル９．１ｇを
加え、実施例４で合成した４−（４’−フルオロベンゾ
イル）イソフタル酸１００．５ｇのＴＨＦ（３１３ｍ
ｌ）溶液を２０−３０℃で滴下した後、３５℃まで加温
し、３５−４２℃で三弗化ホウ素−ＴＨＦ錯体１８１．
７ｇ（三弗化ホウ素：４５重量％）を滴下した。滴下
後、これを４０−５０℃で７時間加熱後、氷浴下、水１
０１ｍｌで水解し、ＴＨＦを減圧留去した。残渣に３０
％硫酸１１０ｇを加え、６０℃で５時間攪拌した。２５
％水酸化ナトリウム水溶液２００ｇを加え、熱トルエン
４５０ｍｌ（７０℃）で抽出し、熱トルエン層を温水
(７０℃)６０ｍｌで洗浄後、ヘプタン４５０ｍｌを加え
て冷却することによって生じた結晶を濾過して乾燥する
ことにより、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イルメタノールを６
９．０ｇ（８１％）得た。このものの各種スペクトルデ
ータは実施例１２によって得られたものと一致した。
【０１２９】実施例１６１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 リチウムアルミニウムヒドリド１．０ｇをＴＨＦ１０ｍ
ｌに分散させた分散液に、４−（４’−フルオロベンゾ
イル）イソフタル酸３．０ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液
を室温で滴下し、さらに１０時間攪拌した。還元反応液
に１０％塩酸１０ｍｌを加え、セライト濾過した後、Ｔ
ＨＦを減圧留去し、８５％燐酸１０ｇを加え、６０℃で
５時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加え、生じた結
晶を濾過乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで目的物を分離することにより、１−（４’−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−イルメタノール０．２１ｇ（８％）を得た。このも
のの各種スペクトルデータは実施例１２によって得られ
たものと一致した。
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 リチウムアルミニウムヒドリド１．０ｇをＴＨＦ１０ｍ
ｌに分散させた分散液に、４−（４’−フルオロベンゾ
イル）イソフタル酸３．０ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液
を室温で滴下し、さらに１０時間攪拌した。還元反応液
に１０％塩酸１０ｍｌを加え、セライト濾過した後、Ｔ
ＨＦを減圧留去し、８５％燐酸１０ｇを加え、６０℃で
５時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加え、生じた結
晶を濾過乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで目的物を分離することにより、１−（４’−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−イルメタノール０．２１ｇ（８％）を得た。このも
のの各種スペクトルデータは実施例１２によって得られ
たものと一致した。
【０１３０】実施例１７１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 窒素雰囲気下、ＴＨＦ２８０．３ｋｇに水素化ホウ素ナ
トリウム４０．３ｋｇを加えた。ホウ酸トリメチル８．
４ｋｇを２０〜３０℃で滴下し、ついで実施例４と同様
の方法で製造した４−（４’−フルオロベンゾイル）イ
ソフタル酸９３．１ｋｇをＴＨＦ２８０．３ｋｇに溶解
した溶液を２０〜３０℃で滴下した。三弗化ホウ素−Ｔ
ＨＦ錯体１７３．３ｋｇ（三弗化ホウ素：４５重量％）
を３５〜４２℃で滴下し、３８〜４２℃で３時間、つい
で４８〜５０℃で４時間反応した。反応液を０〜５℃に
冷却し、水９３．６ｋｇを０〜２５℃で滴下した。５０
〜５５℃に加温し、４０〜５０℃の温水３７２ｋｇを流
入、常圧下で５０〜８５℃に加熱して、溶媒（６３７ｋ
ｇ）を留去した。反応液を約５７℃に冷却し、３０％硫
酸１０２ｋｇを５５〜６０℃で流入、６０〜６５℃で３
時５０分攪拌した。ＨＰＬＣで確認したところ、トリオ
ール体（化合物[VII]）は０．１％であった。２５％水
酸化ナトリウム水溶液１８６．６ｋｇを２０〜４０℃で
滴下し、トルエン３６３ｋｇを加えて７５〜８０℃で加
熱抽出、静置分液した。有機層を７０〜８０℃の温水２
８０ｋｇで洗浄し、静置分液した。有機層に７０〜８０
℃の温水５５．６ｋｇを加え、２５〜３０℃に冷却し
た。２５〜３０℃でヘプタン２８４ｋｇを流入し、１時
間熟成、一旦４０〜４２℃まで加熱した後、５時間かけ
て０〜５℃まで冷却して１時間熟成した。結晶を濾過
し、トルエン４０．７ｋｇとヘプタン３１．５ｋｇを混
合して０〜５℃に冷却した溶液で結晶を洗浄した。減圧
下、約４５℃で１５時間、６０〜７０℃で１２時間乾燥
して１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−イルメタノール６４．５ｋｇ
を得た。収率８１．８％であった。このものの各種スペ
クトルデータは実施例１２によって得られたものと一致
した。
ソベンゾフラン−５−イルメタノール（化合物[III]）
の合成 窒素雰囲気下、ＴＨＦ２８０．３ｋｇに水素化ホウ素ナ
トリウム４０．３ｋｇを加えた。ホウ酸トリメチル８．
４ｋｇを２０〜３０℃で滴下し、ついで実施例４と同様
の方法で製造した４−（４’−フルオロベンゾイル）イ
ソフタル酸９３．１ｋｇをＴＨＦ２８０．３ｋｇに溶解
した溶液を２０〜３０℃で滴下した。三弗化ホウ素−Ｔ
ＨＦ錯体１７３．３ｋｇ（三弗化ホウ素：４５重量％）
を３５〜４２℃で滴下し、３８〜４２℃で３時間、つい
で４８〜５０℃で４時間反応した。反応液を０〜５℃に
冷却し、水９３．６ｋｇを０〜２５℃で滴下した。５０
〜５５℃に加温し、４０〜５０℃の温水３７２ｋｇを流
入、常圧下で５０〜８５℃に加熱して、溶媒（６３７ｋ
ｇ）を留去した。反応液を約５７℃に冷却し、３０％硫
酸１０２ｋｇを５５〜６０℃で流入、６０〜６５℃で３
時５０分攪拌した。ＨＰＬＣで確認したところ、トリオ
ール体（化合物[VII]）は０．１％であった。２５％水
酸化ナトリウム水溶液１８６．６ｋｇを２０〜４０℃で
滴下し、トルエン３６３ｋｇを加えて７５〜８０℃で加
熱抽出、静置分液した。有機層を７０〜８０℃の温水２
８０ｋｇで洗浄し、静置分液した。有機層に７０〜８０
℃の温水５５．６ｋｇを加え、２５〜３０℃に冷却し
た。２５〜３０℃でヘプタン２８４ｋｇを流入し、１時
間熟成、一旦４０〜４２℃まで加熱した後、５時間かけ
て０〜５℃まで冷却して１時間熟成した。結晶を濾過
し、トルエン４０．７ｋｇとヘプタン３１．５ｋｇを混
合して０〜５℃に冷却した溶液で結晶を洗浄した。減圧
下、約４５℃で１５時間、６０〜７０℃で１２時間乾燥
して１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロイソベンゾフラン−５−イルメタノール６４．５ｋｇ
を得た。収率８１．８％であった。このものの各種スペ
クトルデータは実施例１２によって得られたものと一致
した。
【０１３１】実施例１８１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の
合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール２９９．３ｇ及び
二酸化マンガン（東ソー製ＨＭＨ型）２．２５ｋｇをｔ
−ブチルメチルエーテル（３．４Ｌ）に分散させ、１０
−３０℃で６時間攪拌した。反応液を濾過、ｔ−ブチル
メチルエーテル０．９Ｌで洗浄後、溶媒を減圧留去する
ことにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバ
ルデヒド２５８．２ｇ（８７％）を微黄白色結晶として
得た。
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の
合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール２９９．３ｇ及び
二酸化マンガン（東ソー製ＨＭＨ型）２．２５ｋｇをｔ
−ブチルメチルエーテル（３．４Ｌ）に分散させ、１０
−３０℃で６時間攪拌した。反応液を濾過、ｔ−ブチル
メチルエーテル０．９Ｌで洗浄後、溶媒を減圧留去する
ことにより、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバ
ルデヒド２５８．２ｇ（８７％）を微黄白色結晶として
得た。
【０１３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ＝５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），
７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）
ｐｐｍ
δ＝５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），
７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）
ｐｐｍ
【０１３３】実施例１９１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の
合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール６６．０ｇをトル
エン（６６０ｍｌ）に分散させ、二酸化マンガン（東ソ
ー製ＨＭＨ型）５９４ｇを１時間かけて１５−３０℃で
加え、２０−３０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過、
トルエン３３０ｍｌで洗浄後、溶媒を減圧留去すること
により、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒ
ド５７．６ｇ（８８％）を微黄白色結晶として得た。こ
のものの各種スペクトルデータは実施例１８によって得
られたものと一致した。
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の
合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール６６．０ｇをトル
エン（６６０ｍｌ）に分散させ、二酸化マンガン（東ソ
ー製ＨＭＨ型）５９４ｇを１時間かけて１５−３０℃で
加え、２０−３０℃で１時間攪拌した。反応液を濾過、
トルエン３３０ｍｌで洗浄後、溶媒を減圧留去すること
により、ほぼ純粋な１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒ
ド５７．６ｇ（８８％）を微黄白色結晶として得た。こ
のものの各種スペクトルデータは実施例１８によって得
られたものと一致した。
【０１３４】実施例２０１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の
合成 トルエン５２０．９ｋｇに実施例１７で製造した１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−イルメタノール６０．５ｋｇを加え、
１０〜３０℃で二酸化マンガン（東ソーＨＭＨ型）５４
４．８ｋｇを３分割し、３時間かけて添加した。２３〜
２７℃で１時間攪拌し、ＨＰＬＣで原料が０．０３％と
なったことを確認し、ハイフロースーパーセル（セライ
ト社製）１８．２ｋｇと無水硫酸マグネシウム３０．２
ｋｇを加えた。約１０℃まで２時間かけて冷却し、２〜
１０℃で４０分間攪拌した。濾過し、トルエン２８４ｋ
ｇで濾過残渣（廃マンガン）を洗浄した。分析した結
果、溶液９１７ｋｇ中、１−（４’−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバ
ルデヒドが６０ｋｇ（収率：約１００％）含まれてい
た。溶液の一部を濃縮して得た結晶は、実施例１８と同
様の物性値を示した。
ソベンゾフラン−５−カルバルデヒド（化合物[V]）の
合成 トルエン５２０．９ｋｇに実施例１７で製造した１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−イルメタノール６０．５ｋｇを加え、
１０〜３０℃で二酸化マンガン（東ソーＨＭＨ型）５４
４．８ｋｇを３分割し、３時間かけて添加した。２３〜
２７℃で１時間攪拌し、ＨＰＬＣで原料が０．０３％と
なったことを確認し、ハイフロースーパーセル（セライ
ト社製）１８．２ｋｇと無水硫酸マグネシウム３０．２
ｋｇを加えた。約１０℃まで２時間かけて冷却し、２〜
１０℃で４０分間攪拌した。濾過し、トルエン２８４ｋ
ｇで濾過残渣（廃マンガン）を洗浄した。分析した結
果、溶液９１７ｋｇ中、１−（４’−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバ
ルデヒドが６０ｋｇ（収率：約１００％）含まれてい
た。溶液の一部を濃縮して得た結晶は、実施例１８と同
様の物性値を示した。
【０１３５】実施例２１１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（化合物[VI]）の
合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール ５０．０ｇ及び
二酸化マンガン（東ソー製ＨＭＨ型）２００ｇをキシレ
ン（４００ｍｌ）に分散させ、２５−４５℃で６時間攪
拌した。反応液を濾過後、ヒドロキシルアミンの塩酸塩
１４．１ｇ及びトリエチルアミン２０．５ｇを加え、７
０−７５℃で１時間攪拌し、さらに無水酢酸７５．３ｇ
を加え、１３０−１４０℃で６時間攪拌した。反応液に
水１８０ｍｌ加えた後、さらに１０％水酸化ナトリウム
水溶液１００ｇを加えて分液した。溶媒を減圧留去後、
６０℃でキシレン４４ｍｌおよびへプタン７１ｍｌを加
え、室温まで冷却することにより生じた結晶を濾過、乾
燥することにより１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル３５．８ｇ（７３％）を微黄色結晶として得た。
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（化合物[VI]）の
合成 １−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−イルメタノール ５０．０ｇ及び
二酸化マンガン（東ソー製ＨＭＨ型）２００ｇをキシレ
ン（４００ｍｌ）に分散させ、２５−４５℃で６時間攪
拌した。反応液を濾過後、ヒドロキシルアミンの塩酸塩
１４．１ｇ及びトリエチルアミン２０．５ｇを加え、７
０−７５℃で１時間攪拌し、さらに無水酢酸７５．３ｇ
を加え、１３０−１４０℃で６時間攪拌した。反応液に
水１８０ｍｌ加えた後、さらに１０％水酸化ナトリウム
水溶液１００ｇを加えて分液した。溶媒を減圧留去後、
６０℃でキシレン４４ｍｌおよびへプタン７１ｍｌを加
え、室温まで冷却することにより生じた結晶を濾過、乾
燥することにより１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル３５．８ｇ（７３％）を微黄色結晶として得た。
【０１３６】融点 ９６−９８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν＝３０５０（ｗ），２８６７（ｍ），
２２２８（ｓ），１６０３（ｓ），１５１０（ｓ），１
２２４（ｓ），１１５７（ｍ），１０４８（ｓ），１０
３１（ｓ），８３２（ｓ）ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝５．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０
（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
２２２８（ｓ），１６０３（ｓ），１５１０（ｓ），１
２２４（ｓ），１１５７（ｍ），１０４８（ｓ），１０
３１（ｓ），８３２（ｓ）ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝５．２１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０
（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０１３７】実施例２２シタロプラムの合成 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム０．９６ｇをＴＨ
Ｆ２０ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル５．０ｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を
４０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチルア
ンモニウムブロミド０．２ｇを加えた後、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルクロリド３．４ｇのｔ−ブチルメチ
ルエーテル（１８ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌し
た。さらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２
６．１ｇ（２５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で６時間攪
拌した。反応液を氷水８３ｍｌにあけ、トルエン３３ｍ
ｌで３回抽出した。有機層を２０％酢酸水４１ｍｌで３
回抽出し、得られた水層を２５％水酸化ナトリウム水溶
液１２０ｇにより中和後、トルエン４０ｍｌで３回抽出
した。得られた有機層を水洗後、溶媒を留去することに
より、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタ
ロプラムベース）５．３６ｇ（収率７９．１％）を得
た。
Ｆ２０ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル５．０ｇのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を
４０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチルア
ンモニウムブロミド０．２ｇを加えた後、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルクロリド３．４ｇのｔ−ブチルメチ
ルエーテル（１８ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌し
た。さらに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２
６．１ｇ（２５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で６時間攪
拌した。反応液を氷水８３ｍｌにあけ、トルエン３３ｍ
ｌで３回抽出した。有機層を２０％酢酸水４１ｍｌで３
回抽出し、得られた水層を２５％水酸化ナトリウム水溶
液１２０ｇにより中和後、トルエン４０ｍｌで３回抽出
した。得られた有機層を水洗後、溶媒を留去することに
より、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタ
ロプラムベース）５．３６ｇ（収率７９．１％）を得
た。
【０１３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）
δ：１．２６−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．
２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，
ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
δ：１．２６−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．
２６（４Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，
ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ
【０１３９】このものを常法により臭化水素酸塩とし
た。臭化水素酸塩（結晶）の融点は、１８４−１８６℃
であった。 ＨＰＬＣ保持時間および測定条件 保持時間；１０．５分 カラム；ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製 Ｉｎｅｒｔｓｉ
ｌ（登録商標）ＯＤＳ−２ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ バッファー液；０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液 移動相；アセトニトリル：バッファー液＝２：８〜７：
３、（４０分かけてリニヤー グラジエントをかける） 流量；１ｍｌ／分
た。臭化水素酸塩（結晶）の融点は、１８４−１８６℃
であった。 ＨＰＬＣ保持時間および測定条件 保持時間；１０．５分 カラム；ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製 Ｉｎｅｒｔｓｉ
ｌ（登録商標）ＯＤＳ−２ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ バッファー液；０．０１％トリフルオロ酢酸水溶液 移動相；アセトニトリル：バッファー液＝２：８〜７：
３、（４０分かけてリニヤー グラジエントをかける） 流量；１ｍｌ／分
【０１４０】実施例２３シタロプラムの合成 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．１ｇ
（２５ｍｌ）の代わりに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルエチレンジアミン４．８６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２５ｍｌを順次加えた以外は、実施例
２２と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調
オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベ
ース）５．１３ｇ（収率７５．７％）を得た。このもの
の臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２
で得られたものと一致した。
（２５ｍｌ）の代わりに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルエチレンジアミン４．８６ｇおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２５ｍｌを順次加えた以外は、実施例
２２と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調
オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベ
ース）５．１３ｇ（収率７５．７％）を得た。このもの
の臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２
で得られたものと一致した。
【０１４１】実施例２４シタロプラムの合成 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム０．５８ｇをＴＨ
Ｆ１２ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル３．０ｇのＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を４
０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチルアン
モニウムブロミド０．１２ｇを加えた後、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルクロリド２．０ｇのｔ−ブチルメチ
ルエーテル（１２ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌し
た。さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン
ジアミン０．７３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１４．２ｇ（１５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で７時
間攪拌した。反応液は、実施例２２と同様の方法で処理
することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチル
アミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニト
リル（シタロプラムベース）３．１４ｇ（収率７７．２
％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時
間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
Ｆ１２ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５
−カルボニトリル３．０ｇのＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を４
０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチルアン
モニウムブロミド０．１２ｇを加えた後、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルクロリド２．０ｇのｔ−ブチルメチ
ルエーテル（１２ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌し
た。さらにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン
ジアミン０．７３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド１４．２ｇ（１５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で７時
間攪拌した。反応液は、実施例２２と同様の方法で処理
することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチル
アミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）
−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニト
リル（シタロプラムベース）３．１４ｇ（収率７７．２
％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時
間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４２】実施例２５シタロプラムの合成 Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
０．７３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｍｌ）の代わりに、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン６．３ｇ（６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド８．５ｇ（９ｍｌ）を加えた以外は、実施例２
４と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オ
イル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１
−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベー
ス）２．８８ｇ（収率７０．７％）を得た。このものの
臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で
得られたものと一致した。
０．７３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５
ｍｌ）の代わりに、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン６．３ｇ（６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド８．５ｇ（９ｍｌ）を加えた以外は、実施例２
４と同様に反応および後処理を行うことにより、粘調オ
イル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１
−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベー
ス）２．８８ｇ（収率７０．７％）を得た。このものの
臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で
得られたものと一致した。
【０１４３】比較例２シタロプラムの合成 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．１ｇ
（２５ｍｌ）を加えないで、そのまま６１〜６４℃で、
６時間攪拌させた以外は実施例２２と同様に反応を行っ
たところ、反応はほとんど進行しなかった。
（２５ｍｌ）を加えないで、そのまま６１〜６４℃で、
６時間攪拌させた以外は実施例２２と同様に反応を行っ
たところ、反応はほとんど進行しなかった。
【０１４４】比較例３シタロプラムの合成 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２６．１ｇ
（２５ｍｌ）の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２３．６ｇ（２５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で７時
間攪拌させた以外は、実施例２２と同様に反応および後
処理を行うことにより、粘調オイル状の１−（３−（ジ
メチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル（シタロプラムベース）４．１２ｇ（収率６
０．８％）を得た。
（２５ｍｌ）の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２３．６ｇ（２５ｍｌ）を加え、６１〜６４℃で７時
間攪拌させた以外は、実施例２２と同様に反応および後
処理を行うことにより、粘調オイル状の１−（３−（ジ
メチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル（シタロプラムベース）４．１２ｇ（収率６
０．８％）を得た。
【０１４５】実施例２６シタロプラムの合成 窒素気流下、６０％水素化ナトリウム０．５８ｇをトル
エン１２ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリル（３．０ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶
液を４０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチ
ルアンモニウムブロミド０．１２ｇを加えた後、３−
（ジメチルアミノ）プロピルクロリド（２．０ｇ）のト
ルエン（１２ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した。さ
らにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン２．９２ｇおよびジメチルスルホキシド１５ｍｌを加
え、６１〜６４℃で７時間攪拌した。反応液は、実施例
２２と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状
の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベー
ス）２．７９ｇ（収率６８．６％）を得た。このものの
臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で
得られたものと一致した。
エン１２ｍｌに分散させた懸濁液に、１−（４’−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−
５−カルボニトリル（３．０ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶
液を４０〜５０℃で滴下した。これに、テトラｎ−ブチ
ルアンモニウムブロミド０．１２ｇを加えた後、３−
（ジメチルアミノ）プロピルクロリド（２．０ｇ）のト
ルエン（１２ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌した。さ
らにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン２．９２ｇおよびジメチルスルホキシド１５ｍｌを加
え、６１〜６４℃で７時間攪拌した。反応液は、実施例
２２と同様の方法で処理することにより、粘調オイル状
の１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベー
ス）２．７９ｇ（収率６８．６％）を得た。このものの
臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で
得られたものと一致した。
【０１４６】実施例２７シタロプラムの合成 窒素気流下、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ
ｌ）溶液に、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド
０．１２ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン２．９２ｇを加えた。これに、３−（ジ
メチルアミノ）プロピルクロリド（２．０ｇ）のトルエ
ン（１２ｍｌ）溶液を滴下後、６０％水素化ナトリウム
０．５８ｇと流動パラフィン１．５ｍｌからなる懸濁液
を１．５時間かけて滴下し、６１〜６４℃で７時間攪拌
した。反応液は、実施例２２と同様の方法で処理するこ
とにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル（シタロプラムベース）２．６９ｇ（収率６６．１
％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時
間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ
ｌ）溶液に、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド
０．１２ｇおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン２．９２ｇを加えた。これに、３−（ジ
メチルアミノ）プロピルクロリド（２．０ｇ）のトルエ
ン（１２ｍｌ）溶液を滴下後、６０％水素化ナトリウム
０．５８ｇと流動パラフィン１．５ｍｌからなる懸濁液
を１．５時間かけて滴下し、６１〜６４℃で７時間攪拌
した。反応液は、実施例２２と同様の方法で処理するこ
とにより、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル（シタロプラムベース）２．６９ｇ（収率６６．１
％）を得た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時
間と融点は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４７】実施例２８シタロプラムの合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の代わり
に、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を用いた以外
は、実施例２７と同様に反応および後処理を行うことに
より、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタ
ロプラムベース）２．６８ｇ（収率６５．９％）を得
た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点
は実施例２２で得られたものと一致した。
に、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を用いた以外
は、実施例２７と同様に反応および後処理を行うことに
より、粘調オイル状の１−（３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（シタ
ロプラムベース）２．６８ｇ（収率６５．９％）を得
た。このものの臭化水素酸塩のＨＰＬＣ保持時間と融点
は実施例２２で得られたものと一致した。
【０１４８】実施例２９シタロプラムの合成 窒素気流下、１−（４’−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル９．
００ｇの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５
４ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム１．７３ｇを
室温で加えた。３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリ
ド塩酸塩８．０２ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液３
９ｇで中和した後、トルエン１３．５ｍｌで２回抽出
し、抽出液を炭酸カリウムおよびモレキュラーシーブス
３Ａにより脱水することで調整した３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルクロリド（約６．１ｇ）のトルエン溶液
を、赤褐色を呈した先の１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン溶液に、窒素気流下、室温で滴下した。さら
にテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．３６ｇお
よびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン４．３７ｇを加え、６０〜６２℃で５時間攪拌した。
反応液を氷水１４９ｍｌにあけ、トルエン５４ｍｌで３
回抽出した。有機層を２０％酢酸水７１ｍｌで３回抽出
した。得られた水層を２５％水酸化ナトリウム水溶液２
１０ｇにより中和後、トルエン５４ｍｌで３回抽出し
た。得られた有機層を水洗後、これに炭酸カリウム３．
６ｇおよびシリカゲル１．８ｇを加えてよく攪拌した
後、濾過、溶媒の減圧留去により、粘調オイル状の１−
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）１０．５
０ｇ（収率８６．０％）を得た。このものの臭化水素酸
塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたも
のと一致した。
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル９．
００ｇの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５
４ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム１．７３ｇを
室温で加えた。３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリ
ド塩酸塩８．０２ｇを１０％水酸化ナトリウム水溶液３
９ｇで中和した後、トルエン１３．５ｍｌで２回抽出
し、抽出液を炭酸カリウムおよびモレキュラーシーブス
３Ａにより脱水することで調整した３−（ジメチルアミ
ノ）プロピルクロリド（約６．１ｇ）のトルエン溶液
を、赤褐色を呈した先の１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン溶液に、窒素気流下、室温で滴下した。さら
にテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．３６ｇお
よびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミ
ン４．３７ｇを加え、６０〜６２℃で５時間攪拌した。
反応液を氷水１４９ｍｌにあけ、トルエン５４ｍｌで３
回抽出した。有機層を２０％酢酸水７１ｍｌで３回抽出
した。得られた水層を２５％水酸化ナトリウム水溶液２
１０ｇにより中和後、トルエン５４ｍｌで３回抽出し
た。得られた有機層を水洗後、これに炭酸カリウム３．
６ｇおよびシリカゲル１．８ｇを加えてよく攪拌した
後、濾過、溶媒の減圧留去により、粘調オイル状の１−
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フ
ルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン
−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）１０．５
０ｇ（収率８６．０％）を得た。このものの臭化水素酸
塩のＨＰＬＣ保持時間と融点は実施例２２で得られたも
のと一致した。
【０１４９】実施例３０シタロプラム（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル)−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）の合成 水１３４ｋｇに水酸化ナトリウム１９．６ｋｇを加えて
溶解し、２０〜２５℃で６５．６％の３−（ジメチルア
ミノ）プロピルクロライド塩酸塩水溶液６０．７ｋｇを
滴下した。トルエン５８．２ｋｇを加えて攪拌し、静置
分液した。水層にトルエン５８．２ｋｇを加えて攪拌
し、静置分液した。有機層を合一し、粉末の無水炭酸カ
リウム９ｋｇとモレキュラーシブス４Ａ１．７ｋｇを加
えて１時間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン２７
ｋｇで洗浄し、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロラ
イドのトルエン溶液を得た。
ル)−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）の合成 水１３４ｋｇに水酸化ナトリウム１９．６ｋｇを加えて
溶解し、２０〜２５℃で６５．６％の３−（ジメチルア
ミノ）プロピルクロライド塩酸塩水溶液６０．７ｋｇを
滴下した。トルエン５８．２ｋｇを加えて攪拌し、静置
分液した。水層にトルエン５８．２ｋｇを加えて攪拌
し、静置分液した。有機層を合一し、粉末の無水炭酸カ
リウム９ｋｇとモレキュラーシブス４Ａ１．７ｋｇを加
えて１時間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン２７
ｋｇで洗浄し、３−（ジメチルアミノ）プロピルクロラ
イドのトルエン溶液を得た。
【０１５０】実施例２１と同様にして得られた１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルのトルエン溶液６３
９．９ｋｇ（１−（４’−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル４
４．８ｋｇ相当）を３０〜５０℃で減圧濃縮し、トルエ
ン５３９ｋｇを留去した。この濃縮液にトルエン２７ｋ
ｇを加え、先に調製した３−（ジメチルアミノ）プロピ
ルクロライドのトルエン溶液を流入し、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン１０ｋｇを加えた。２５〜３
０℃で６４．８％の水素化ナトリウム９．１ｋｇを添加
後、直ちに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１
８３ｋｇを滴下した。滴下温度は２５〜６０℃で、４時
間２０分を要した。６０〜６３℃で６時間反応し、約１
０℃に冷却した。ＨＰＬＣで反応液を分析すると、１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルの残存率は０．１％で
あった。
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルのトルエン溶液６３
９．９ｋｇ（１−（４’−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル４
４．８ｋｇ相当）を３０〜５０℃で減圧濃縮し、トルエ
ン５３９ｋｇを留去した。この濃縮液にトルエン２７ｋ
ｇを加え、先に調製した３−（ジメチルアミノ）プロピ
ルクロライドのトルエン溶液を流入し、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン１０ｋｇを加えた。２５〜３
０℃で６４．８％の水素化ナトリウム９．１ｋｇを添加
後、直ちに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン１
８３ｋｇを滴下した。滴下温度は２５〜６０℃で、４時
間２０分を要した。６０〜６３℃で６時間反応し、約１
０℃に冷却した。ＨＰＬＣで反応液を分析すると、１−
（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベ
ンゾフラン−５−カルボニトリルの残存率は０．１％で
あった。
【０１５１】約５℃の水８０６ｋｇに反応液を滴下し、
トルエン２３３．５ｋｇを加えて攪拌抽出後、静置分液
した。水層にトルエン２３３．５ｋｇを加え、攪拌抽出
して分液した。抽出した有機層を合一して５％塩酸１７
９ｋｇで攪拌抽出し、分液した。有機層を再度５％塩酸
１７９ｋｇで抽出して分液し、塩酸で抽出した水層を合
一した。合一した水層にトルエン２３４ｋｇを加え、２
５〜３５℃で２５％水酸化ナトリウム８９．６ｋｇを滴
下してアルカリ性とした。攪拌抽出し、静置分液した。
水層は再度トルエン１５６．３ｋｇで抽出し、有機層は
合一した。有機層を水２６８．７ｋｇで３回洗浄した。
有機層を粉末無水炭酸カリウム１７．９ｋｇで脱水し、
シリカゲル（メルク９３８５）６．７ｋｇを加えて１時
間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン３９．１ｋｇ
で洗浄した。トルエンを減圧下、４０〜６５℃で留去し
た。留去トルエン量は４２５ｋｇであった。濃縮残渣に
アセトン３５．５ｋｇを加えて溶解し、シタロプラムの
アセトン溶液を得た。液量９６．１ｋｇ中、シタロプラ
ムベースは５２．９６ｋｇ（収率８７．２％）含まれて
いた。一部アセトンを留去して得られた結晶の臭化水素
酸塩の、ＨＰＬＣ保持時間は実施例２２で得られたもの
と一致した。
トルエン２３３．５ｋｇを加えて攪拌抽出後、静置分液
した。水層にトルエン２３３．５ｋｇを加え、攪拌抽出
して分液した。抽出した有機層を合一して５％塩酸１７
９ｋｇで攪拌抽出し、分液した。有機層を再度５％塩酸
１７９ｋｇで抽出して分液し、塩酸で抽出した水層を合
一した。合一した水層にトルエン２３４ｋｇを加え、２
５〜３５℃で２５％水酸化ナトリウム８９．６ｋｇを滴
下してアルカリ性とした。攪拌抽出し、静置分液した。
水層は再度トルエン１５６．３ｋｇで抽出し、有機層は
合一した。有機層を水２６８．７ｋｇで３回洗浄した。
有機層を粉末無水炭酸カリウム１７．９ｋｇで脱水し、
シリカゲル（メルク９３８５）６．７ｋｇを加えて１時
間攪拌した。濾過し、濾過残渣をトルエン３９．１ｋｇ
で洗浄した。トルエンを減圧下、４０〜６５℃で留去し
た。留去トルエン量は４２５ｋｇであった。濃縮残渣に
アセトン３５．５ｋｇを加えて溶解し、シタロプラムの
アセトン溶液を得た。液量９６．１ｋｇ中、シタロプラ
ムベースは５２．９６ｋｇ（収率８７．２％）含まれて
いた。一部アセトンを留去して得られた結晶の臭化水素
酸塩の、ＨＰＬＣ保持時間は実施例２２で得られたもの
と一致した。
【０１５２】参考例１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル臭化水素酸塩の製造 アセトン１６３．４ｋｇに、実施例３０で製造したシタ
ロプラムのアセトン溶液９４．１ｋｇ（シタロプラム５
１．８ｋｇを含む）を加え、２５〜３５℃の温度で臭化
水素１３．２ｋｇを３時間かけて吹き込んだ。３時間熟
成したのち約５℃まで冷却し、０〜５℃でさらに３時間
熟成した。濾過した結晶を、０〜５℃に冷却したアセト
ン４０．９ｋｇで洗浄した。減圧下、３０〜５０℃で乾
燥することにより、シタロプラム臭化水素酸塩５４．９
ｋｇ（収率８４．８％）を得た。 融点：１８０〜１８３℃、 嵩密度：静で０．２９ｋｇ／Ｌ、動で０．３２ｋｇ／
Ｌ。
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル臭化水素酸塩の製造 アセトン１６３．４ｋｇに、実施例３０で製造したシタ
ロプラムのアセトン溶液９４．１ｋｇ（シタロプラム５
１．８ｋｇを含む）を加え、２５〜３５℃の温度で臭化
水素１３．２ｋｇを３時間かけて吹き込んだ。３時間熟
成したのち約５℃まで冷却し、０〜５℃でさらに３時間
熟成した。濾過した結晶を、０〜５℃に冷却したアセト
ン４０．９ｋｇで洗浄した。減圧下、３０〜５０℃で乾
燥することにより、シタロプラム臭化水素酸塩５４．９
ｋｇ（収率８４．８％）を得た。 融点：１８０〜１８３℃、 嵩密度：静で０．２９ｋｇ／Ｌ、動で０．３２ｋｇ／
Ｌ。
【０１５３】参考例２１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）の合
成 ６０％水素化ナトリウム４．２ｇをＴＨＦ１３５ｍｌに
分散させた懸濁液に１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル２１．６ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を４０−５０℃
で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルクロリド１４．４ｇのｔ−ブチルメ
チルエーテル（６０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌し
た後、さらにジメチルスルホキシド１３５ｍｌを滴下
し、６０−７０℃で５時間攪拌した。反応液は氷水８０
０ｍｌにあけ、トルエン２５０ｍｌで３回抽出した。有
機層は２０％酢酸水２５０ｍｌで２回抽出し、水層を中
和後、トルエン２５０ｍｌで２回抽出し、水洗後、溶媒
を留去することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジ
メチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル（シタロプラムベース）１７．９ｇ（６１．
１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝１．２６
−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２６（４Ｈ，
ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は
１８４−１８６℃であった。
−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフ
ラン−５−カルボニトリル（シタロプラムベース）の合
成 ６０％水素化ナトリウム４．２ｇをＴＨＦ１３５ｍｌに
分散させた懸濁液に１−（４’−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリ
ル２１．６ｇのＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を４０−５０℃
で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルクロリド１４．４ｇのｔ−ブチルメ
チルエーテル（６０ｍｌ）溶液を滴下し、１０分攪拌し
た後、さらにジメチルスルホキシド１３５ｍｌを滴下
し、６０−７０℃で５時間攪拌した。反応液は氷水８０
０ｍｌにあけ、トルエン２５０ｍｌで３回抽出した。有
機層は２０％酢酸水２５０ｍｌで２回抽出し、水層を中
和後、トルエン２５０ｍｌで２回抽出し、水洗後、溶媒
を留去することにより、粘調オイル状の１−（３−（ジ
メチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カル
ボニトリル（シタロプラムベース）１７．９ｇ（６１．
１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ＝１．２６
−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２６（４Ｈ，
ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ このものを常法により臭化水素酸塩とした結晶の融点は
１８４−１８６℃であった。
【０１５４】
【発明の効果】以上のことから、本発明の製造方法によ
り、安価に、収率よく、工業的に、抗うつ剤として有用
なシタロプラムを製造することができる。また、シタロ
プラムの合成における鍵化合物である化合物[III]の新
規な製造方法を提供することにより、化合物[III]の合
成の選択肢を広げることができる。
り、安価に、収率よく、工業的に、抗うつ剤として有用
なシタロプラムを製造することができる。また、シタロ
プラムの合成における鍵化合物である化合物[III]の新
規な製造方法を提供することにより、化合物[III]の合
成の選択肢を広げることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 51/083 Ｃ０７Ｃ 51/083 51/265 51/265 65/34 65/34 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 伊木 正己 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 高 衛国 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC41 AC44 AC46 BB11 BB12 BD70 BE30 BJ50 BM30 BM71 BR60 BS30 FC52 FE11 FE73 FE74 4H039 CA42 CH10 CH20
Claims (20)
- 【請求項１】 式[I] 【化１】 で示される化合物。
- 【請求項２】 ４−ブロモフルオロベンゼンを４−フル
オロフェニルマグネシウムブロミドとし、次いで該４−
フルオロフェニルマグネシウムブロミドを２，４−ジメ
チルベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする、
式[I] 【化２】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項３】 式[I] 【化３】 で示される化合物を酸化することを特徴とする、式[II] 【化４】 で示される化合物の製造方法。
- 【請求項４】 ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、
４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ
反応させることを特徴とする、１，３−ジメチル−４−
（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンの製造方法。 - 【請求項５】 ｍ−キシレンを原料兼溶媒として用い、
４−フルオロベンゾイルハライドとフリーデルクラフツ
反応させて、１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロ
ベンゾイル）ベンゼンを得、次いで該１，３−ジメチル
−４−（４’−フルオロベンゾイル）ベンゼンを酸化す
ることを特徴とする、式[II] 【化５】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項６】 ２，４−ジメチルベンゾイルハライドを
フルオロベンゼンとフリーデルクラフツ反応させて、
１，３−ジメチル−４−（４’−フルオロベンゾイル）
ベンゼンを得、次いで該１，３−ジメチル−４−（４’
−フルオロベンゾイル）ベンゼンを酸化することを特徴
とする、式[II] 【化６】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項７】 ２塩素置換または３塩素置換ベンゼン溶
媒中、無水トリメリット酸をフルオロベンゼンとフリー
デルクラフツ反応させることを特徴とする、式[II] 【化７】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項８】 式[II] 【化８】 で示される化合物を還元および環化することを特徴とす
る、式[III] 【化９】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項９】 無水トリメリット酸をフルオロベンゼン
とフリーデルクラフツ反応させて、式[II] 【化１０】 で示される化合物とその異性体である式[IV] 【化１１】 で示される化合物との混合物を得、次に当該混合物を還
元および環化して、単離することを特徴とする、式[II
I] 【化１２】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 反応が２塩素置換または３塩素置換ベ
ンゼン溶媒中で行われることを特徴とする請求項９記載
の製造方法。 - 【請求項１１】 水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元
することを特徴とする請求項９または１０記載の製造方
法。 - 【請求項１２】 さらに、ルイス酸または硫酸ジアルキ
ル類を触媒として用いて還元することを特徴とする請求
項９または１０記載の製造方法。 - 【請求項１３】 触媒が硫酸、硫酸ジメチル、硫酸ジエ
チルまたは三弗化ホウ素であることを特徴とする請求項
１２記載の製造方法。 - 【請求項１４】 酸触媒を用いて環化することを特徴と
する請求項９または１０記載の製造方法。 - 【請求項１５】 酸触媒が無機酸であることを特徴とす
る請求項１４記載の製造方法。 - 【請求項１６】 無機酸が塩酸、硫酸または燐酸である
ことを特徴とする請求項１５記載の製造方法。 - 【請求項１７】 二酸化マンガンを用いて、式[III] 【化１３】 で示される化合物を酸化することを特徴とする、式[V] 【化１４】 で示される化合物の製造方法。
- 【請求項１８】 Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミンおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノンから選ばれる少なくとも１つと縮合剤の存在
下、式[VI] 【化１５】 で示される化合物を３−（ジメチルアミノ）プロピルク
ロリドと反応させることを特徴とする、式[A] 【化１６】 で示されるシタロプラムの製造方法。 - 【請求項１９】 式[VI]で示される化合物が、式[V] 【化１７】 で示される化合物をオキシム化反応および脱水反応を順
次行うことにより得られたものであることを特徴とする
請求項１８記載の製造方法。 - 【請求項２０】 縮合剤が水素化ナトリウムであること
を特徴とする請求項１８または１９に記載の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2000285077A JP3735026B2 (ja) | 2000-02-17 | 2000-09-20 | シタロプラムの製造方法、およびその中間体とその製造方法 |
Applications Claiming Priority (7)
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|---|---|---|---|
| JP2000039936 | 2000-02-17 | ||
| JP2000065527 | 2000-03-09 | ||
| JP2000-245437 | 2000-08-11 | ||
| JP2000-65527 | 2000-08-11 | ||
| JP2000245437 | 2000-08-11 | ||
| JP2000-39936 | 2000-08-11 | ||
| JP2000285077A JP3735026B2 (ja) | 2000-02-17 | 2000-09-20 | シタロプラムの製造方法、およびその中間体とその製造方法 |
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