JP2003212867A - ２，３−二置換チオフェン誘導体の製造方法 - Google Patents
２，３−二置換チオフェン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カル
ボン酸誘導体を温和な条件下で収率よく、工業的に有利
に製造し得る方法を提供すること。 【解決手段】 α−メルカプトアセトアルデヒドまたは
その二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）と反応
させ、得られるテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）
をハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）と反応させてス
ルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）
を得、次いでジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を経由し
てチオフェン誘導体（ＶＩ）を製造する方法、チオフェ
ン誘導体（ＶＩ）をアルコール（ＶＩＩ）と反応させて
２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エス
テル誘導体（ＶＩＩＩ）を製造する方法およびチオフェ
ン誘導体（ＶＩ）を加水分解して２−ヒドロキシメチル
チオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）を製造する
方法。 【化１】
ボン酸誘導体を温和な条件下で収率よく、工業的に有利
に製造し得る方法を提供すること。 【解決手段】 α−メルカプトアセトアルデヒドまたは
その二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）と反応
させ、得られるテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）
をハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）と反応させてス
ルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）
を得、次いでジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を経由し
てチオフェン誘導体（ＶＩ）を製造する方法、チオフェ
ン誘導体（ＶＩ）をアルコール（ＶＩＩ）と反応させて
２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エス
テル誘導体（ＶＩＩＩ）を製造する方法およびチオフェ
ン誘導体（ＶＩ）を加水分解して２−ヒドロキシメチル
チオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）を製造する
方法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−ヒドロキシメ
チルチオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造方法に関
する。本発明により製造される２−ヒドロキシメチルチ
オフェン−３−カルボン酸誘導体は、医薬、農薬などの
合成原料として有用である。
チルチオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造方法に関
する。本発明により製造される２−ヒドロキシメチルチ
オフェン−３−カルボン酸誘導体は、医薬、農薬などの
合成原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来、２−ヒドロキシメチルチオフェン
−３−カルボン酸の製造方法として、３−シアノチオフ
ェンを−６０℃以下の温度でｎ−ブチルリチウムにより
２位をリチオ化した後、同温度でパラホルムアルデヒド
を作用させ、得られた３−シアノ−２−テニルアルコー
ルを加水分解する方法が知られている（特開昭６１−１
２６０８５号公報参照）。
−３−カルボン酸の製造方法として、３−シアノチオフ
ェンを−６０℃以下の温度でｎ−ブチルリチウムにより
２位をリチオ化した後、同温度でパラホルムアルデヒド
を作用させ、得られた３−シアノ−２−テニルアルコー
ルを加水分解する方法が知られている（特開昭６１−１
２６０８５号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来法は、原料
となる３−シアノチオフェンおよびアルキルリチウムが
高価であり、かつ極低温条件を要するため、２−ヒドロ
キシメチルチオフェン−３−カルボン酸の効率的な製造
方法とは言えない。
となる３−シアノチオフェンおよびアルキルリチウムが
高価であり、かつ極低温条件を要するため、２−ヒドロ
キシメチルチオフェン−３−カルボン酸の効率的な製造
方法とは言えない。
【０００４】本発明の目的は、２位にヒドロキシメチル
基を有するチオフェン−３−カルボン酸誘導体を温和な
条件下で収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提
供することにある。本発明の他の目的は、２位にヒドロ
キシメチル基を有するチオフェン−３−カルボン酸誘導
体の工業的に有利な製造方法を与える合成中間体および
その製造方法を提供することにある。
基を有するチオフェン−３−カルボン酸誘導体を温和な
条件下で収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提
供することにある。本発明の他の目的は、２位にヒドロ
キシメチル基を有するチオフェン−３−カルボン酸誘導
体の工業的に有利な製造方法を与える合成中間体および
その製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決するために鋭意検討した結果、α−メルカプトアセ
トアルデヒドまたはその二量体と２（５Ｈ）−フラノン
誘導体との環化反応、それに続く５位の水酸基のスルホ
ニル化、脱スルホニル化、酸化、次いでラクトン環のア
ルコール分解または加水分解を行う方法が有効であるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
解決するために鋭意検討した結果、α−メルカプトアセ
トアルデヒドまたはその二量体と２（５Ｈ）−フラノン
誘導体との環化反応、それに続く５位の水酸基のスルホ
ニル化、脱スルホニル化、酸化、次いでラクトン環のア
ルコール分解または加水分解を行う方法が有効であるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】本発明は、α−メルカプトアセトアルデヒ
ドまたはその二量体を一般式（Ｉ）
ドまたはその二量体を一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２４】
【０００８】（式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置
換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基ま
たはアルコキシル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−
フラノン誘導体［以下、これを２（５Ｈ）−フラノン誘
導体（Ｉ）という］と反応させることにより、一般式
（ＩＩ）
換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基ま
たはアルコキシル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−
フラノン誘導体［以下、これを２（５Ｈ）−フラノン誘
導体（Ｉ）という］と反応させることにより、一般式
（ＩＩ）
【０００９】
【化２５】
【００１０】（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のと
おりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導
体［以下、これをテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ
Ｉ）ということがある］を得、得られたテトラヒドロチ
オフェン誘導体（ＩＩ）を塩基の存在下に一般式（ＩＩ
Ｉ）
おりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導
体［以下、これをテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ
Ｉ）ということがある］を得、得られたテトラヒドロチ
オフェン誘導体（ＩＩ）を塩基の存在下に一般式（ＩＩ
Ｉ）
【００１１】
【化２６】
【００１２】（式中、Ｒ３ は置換基を有していてもよ
いアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよいアリール基を表
し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノス
ルホニル誘導体［以下、これをハロゲノスルホニル誘導
体（ＩＩＩ）という］と反応させることにより、一般式
（ＩＶ）
いアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよいアリール基を表
し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノス
ルホニル誘導体［以下、これをハロゲノスルホニル誘導
体（ＩＩＩ）という］と反応させることにより、一般式
（ＩＶ）
【００１３】
【化２７】
【００１４】（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記
定義のとおりである。）で示されるスルホニルオキシテ
トラヒドロチオフェン誘導体［以下、これをスルホニル
オキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）というこ
とがある］を得、得られたスルホニルオキシテトラヒド
ロチオフェン誘導体（ＩＶ）に塩基を作用させることに
より、一般式（Ｖ）
定義のとおりである。）で示されるスルホニルオキシテ
トラヒドロチオフェン誘導体［以下、これをスルホニル
オキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）というこ
とがある］を得、得られたスルホニルオキシテトラヒド
ロチオフェン誘導体（ＩＶ）に塩基を作用させることに
より、一般式（Ｖ）
【００１５】
【化２８】
【００１６】（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のと
おりである。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体
［以下、これをジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）という
ことがある］を得、得られたジヒドロチオフェン誘導体
（Ｖ）を酸化することを特徴とする一般式（ＶＩ）
おりである。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体
［以下、これをジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）という
ことがある］を得、得られたジヒドロチオフェン誘導体
（Ｖ）を酸化することを特徴とする一般式（ＶＩ）
【００１７】
【化２９】
【００１８】（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のと
おりである。）で示されるチオフェン誘導体［以下、こ
れをチオフェン誘導体（ＶＩ）という］の製造方法であ
る。
おりである。）で示されるチオフェン誘導体［以下、こ
れをチオフェン誘導体（ＶＩ）という］の製造方法であ
る。
【００１９】本発明は、上記のチオフェン誘導体（Ｖ
Ｉ）を酸性条件下に一般式（ＶＩＩ）
Ｉ）を酸性条件下に一般式（ＶＩＩ）
【００２０】
【化３０】
【００２１】（式中、Ｒ４ は置換基を有していてもよ
いアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示され
るアルコール［以下、これをアルコール（ＶＩＩ）とい
う］と反応させることを特徴とする一般式（ＶＩＩＩ）
いアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換
基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示され
るアルコール［以下、これをアルコール（ＶＩＩ）とい
う］と反応させることを特徴とする一般式（ＶＩＩＩ）
【００２２】
【化３１】
【００２３】（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ４ は前記
定義のとおりである。）で示される２−ヒドロキシメチ
ルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体［以下、
これを２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン
酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）という］の製造方法であ
る。
定義のとおりである。）で示される２−ヒドロキシメチ
ルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体［以下、
これを２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン
酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）という］の製造方法であ
る。
【００２４】また、本発明は、上記のチオフェン誘導体
（ＶＩ）を加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ
Ｘ）
（ＶＩ）を加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ
Ｘ）
【００２５】
【化３２】
【００２６】（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のと
おりである。）で示される２−ヒドロキシメチルチオフ
ェン−３−カルボン酸誘導体［以下、これを２−ヒドロ
キシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）
という］の製造方法である。
おりである。）で示される２−ヒドロキシメチルチオフ
ェン−３−カルボン酸誘導体［以下、これを２−ヒドロ
キシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）
という］の製造方法である。
【００２７】さらに、本発明は、α−メルカプトアセト
アルデヒドまたはその二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘
導体（Ｉ）と反応させることを特徴とするテトラヒドロ
チオフェン誘導体（ＩＩ）の製造方法、テトラヒドロチ
オフェン誘導体（ＩＩ）を塩基の存在下にハロゲノスル
ホニル誘導体（ＩＩＩ）と反応させることを特徴とする
スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ
Ｖ）の製造方法、スルホニルオキシテトラヒドロチオフ
ェン誘導体（ＩＶ）に塩基を作用させることを特徴とす
るジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）の製造方法、および
ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を酸化することを特徴
とするチオフェン誘導体（ＶＩ）の製造方法を含む。
アルデヒドまたはその二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘
導体（Ｉ）と反応させることを特徴とするテトラヒドロ
チオフェン誘導体（ＩＩ）の製造方法、テトラヒドロチ
オフェン誘導体（ＩＩ）を塩基の存在下にハロゲノスル
ホニル誘導体（ＩＩＩ）と反応させることを特徴とする
スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ
Ｖ）の製造方法、スルホニルオキシテトラヒドロチオフ
ェン誘導体（ＩＶ）に塩基を作用させることを特徴とす
るジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）の製造方法、および
ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を酸化することを特徴
とするチオフェン誘導体（ＶＩ）の製造方法を含む。
【００２８】本発明は、テトラヒドロチオフェン誘導体
（ＩＩ）、すなわち、前記一般式（ＩＩ）で示される
２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒド
ロキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体、
スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ
Ｖ）、すなわち、前記一般式（ＩＶ）で示される２，２
ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−スルホニル
オキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体、
およびジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）、すなわち、前
記一般式（Ｖ）で示される２，２ａ，４，６−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体をも
含む。
（ＩＩ）、すなわち、前記一般式（ＩＩ）で示される
２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒド
ロキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体、
スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（Ｉ
Ｖ）、すなわち、前記一般式（ＩＶ）で示される２，２
ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−スルホニル
オキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体、
およびジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）、すなわち、前
記一般式（Ｖ）で示される２，２ａ，４，６−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体をも
含む。
【００２９】
【発明の実施の形態】上記の一般式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、
Ｒ３ およびＲ４ が表すアルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基
などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有し
ていてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの
三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ３ およびＲ４ が表すアルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基
などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有し
ていてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアル
コキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの
三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００３０】Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ が表すシ
クロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基
などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基
を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキ
ル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−
メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられ
る。
クロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基
などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基
を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキ
ル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキ
シ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−
メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられ
る。
【００３１】Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ が表すア
リール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基など
が挙げられる。これらのアリール基は置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
アルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基など
の三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基などのアリール基などが挙げられる。
リール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基など
が挙げられる。これらのアリール基は置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
アルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基など
の三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００３２】Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ４ が表すアラルキ
ル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが
挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
アルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基など
の三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基などのアリール基などが挙げられる。
ル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが
挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの
アルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基など
の三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００３３】Ｒ１ およびＲ２ が表すアルコキシル基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などが挙げられ、Ｘが表すハロゲン原子
としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が挙げられる。
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基などが挙げられ、Ｘが表すハロゲン原子
としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
が挙げられる。
【００３４】まず、α−メルカプトアセトアルデヒドま
たはその二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）と
反応させてテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）とす
る環化反応工程について説明する。
たはその二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）と
反応させてテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）とす
る環化反応工程について説明する。
【００３５】α−メルカプトアセトアルデヒドは、単量
体としても使用できるが、市販されている安定な二量体
である２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアンを使用
するのが好ましい。
体としても使用できるが、市販されている安定な二量体
である２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアンを使用
するのが好ましい。
【００３６】２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）の使用
量は、α−メルカプトアセトアルデヒドに対して０．５
〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８〜３倍
モルの範囲であるのがより好ましい。
量は、α−メルカプトアセトアルデヒドに対して０．５
〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８〜３倍
モルの範囲であるのがより好ましい。
【００３７】環化反応は溶媒の存在下で行うのが好まし
い。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り
特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族
炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンな
どの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのアルコール類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど
のアミド類；ジメチルスルホキシド、水またはこれらの
混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも選択性、環
境面の観点から芳香族炭化水素類、ニトリル類および水
が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好まし
い。溶媒の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド
（換算）に対して、０．５〜１００倍重量の範囲である
のが好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好
ましい。
い。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り
特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族
炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンな
どの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；メタノール、エ
タノール、イソプロパノールなどのアルコール類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど
のアミド類；ジメチルスルホキシド、水またはこれらの
混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも選択性、環
境面の観点から芳香族炭化水素類、ニトリル類および水
が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好まし
い。溶媒の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド
（換算）に対して、０．５〜１００倍重量の範囲である
のが好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好
ましい。
【００３８】環化反応は塩基の存在下に行うのが好まし
い。かかる塩基としては、例えば、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリエタノー
ルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニ
リン、ピリジン、キノリンなどのアミン化合物；炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム
などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素
塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の炭酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、α−メ
ルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して０．００１
〜２倍モルの範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．
１倍モルの範囲であるのがより好ましい。
い。かかる塩基としては、例えば、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリエタノー
ルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニ
リン、ピリジン、キノリンなどのアミン化合物；炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム
などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素
塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の炭酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、α−メ
ルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して０．００１
〜２倍モルの範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．
１倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００３９】環化反応の温度は、−２０℃〜２００℃の
範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範囲であるの
がより好ましい。反応時間は、原料、塩基および溶媒の
種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．５〜
３０時間の範囲であるのが好ましい。
範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範囲であるの
がより好ましい。反応時間は、原料、塩基および溶媒の
種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．５〜
３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００４０】このようにして得られたテトラヒドロチオ
フェン誘導体（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精
製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物
を、必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフ
ィーなどにより精製する。また、精製操作を行わずに次
のスルホニル化反応に使用することもできる。
フェン誘導体（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精
製に用いられる方法により単離・精製することができ
る。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物
を、必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフ
ィーなどにより精製する。また、精製操作を行わずに次
のスルホニル化反応に使用することもできる。
【００４１】テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）を
塩基の存在下にハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）と
反応させることによりスルホニルオキシテトラヒドロチ
オフェン誘導体（ＩＶ）とするスルホニル化反応工程、
引き続きスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導
体（ＩＶ）に塩基を作用させることによりジヒドロチオ
フェン誘導体（Ｖ）とする脱スルホニル化反応工程につ
いて説明する。
塩基の存在下にハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）と
反応させることによりスルホニルオキシテトラヒドロチ
オフェン誘導体（ＩＶ）とするスルホニル化反応工程、
引き続きスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導
体（ＩＶ）に塩基を作用させることによりジヒドロチオ
フェン誘導体（Ｖ）とする脱スルホニル化反応工程につ
いて説明する。
【００４２】ハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）とし
ては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホ
ニルブロミド、メタンスルホニルフルオリド、ベンゼン
スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、ベ
ンゼンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、α−トル
エンスルホニルフルオリドなどが使用される。その使用
量は、テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）に対して
０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８
〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。
ては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホ
ニルブロミド、メタンスルホニルフルオリド、ベンゼン
スルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、ベ
ンゼンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、α−トル
エンスルホニルフルオリドなどが使用される。その使用
量は、テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）に対して
０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８
〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００４３】スルホニル化反応で使用する塩基として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、ピリジン、キノリンなどの三級アミン化合物
などの有機塩基が挙げられ、使用量を調節することによ
りそのまま次工程の脱スルホニル化反応を実施すること
も可能である。その使用量は、ハロゲノスルホニル誘導
体（ＩＩＩ）に対して０．８〜２０倍モルの範囲である
のが好ましい。得られたスルホニルオキシテトラヒドロ
チオフェン誘導体（ＩＶ）を単離する場合、上記の使用
量は０．８〜１．５倍モルの範囲であるのがより好まし
く、またスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導
体（ＩＶ）を単離せずに引き続き脱スルホニル化反応を
行う場合、該使用量は２．０〜５．０倍モルの範囲であ
るのがより好ましい。
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、ピリジン、キノリンなどの三級アミン化合物
などの有機塩基が挙げられ、使用量を調節することによ
りそのまま次工程の脱スルホニル化反応を実施すること
も可能である。その使用量は、ハロゲノスルホニル誘導
体（ＩＩＩ）に対して０．８〜２０倍モルの範囲である
のが好ましい。得られたスルホニルオキシテトラヒドロ
チオフェン誘導体（ＩＶ）を単離する場合、上記の使用
量は０．８〜１．５倍モルの範囲であるのがより好まし
く、またスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導
体（ＩＶ）を単離せずに引き続き脱スルホニル化反応を
行う場合、該使用量は２．０〜５．０倍モルの範囲であ
るのがより好ましい。
【００４４】このようにして得られたスルホニルオキシ
テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）は、通常の有機
化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製
するか、または単離・精製せずに次の脱スルホニル化反
応に使用することができる。
テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）は、通常の有機
化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製
するか、または単離・精製せずに次の脱スルホニル化反
応に使用することができる。
【００４５】脱スルホニル化反応は、先に述べた有機塩
基の存在下で実施する以外に、スルホニル化反応終了後
の反応混合液に塩基性水溶液を添加して実施するのが好
ましい。かかる塩基性水溶液としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素
塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の炭酸塩などの無機塩基の水溶液が挙げられる。塩基
の濃度は１重量％から飽和溶解度までの範囲であればよ
い。塩基性水溶液の使用量は、塩基の含有量に換算し
て、スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体
（ＩＶ）に対して１．０〜３０倍モルの範囲であるのが
好ましく、２．０〜１０倍モルの範囲であるのがより好
ましい。
基の存在下で実施する以外に、スルホニル化反応終了後
の反応混合液に塩基性水溶液を添加して実施するのが好
ましい。かかる塩基性水溶液としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素
塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の炭酸塩などの無機塩基の水溶液が挙げられる。塩基
の濃度は１重量％から飽和溶解度までの範囲であればよ
い。塩基性水溶液の使用量は、塩基の含有量に換算し
て、スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体
（ＩＶ）に対して１．０〜３０倍モルの範囲であるのが
好ましく、２．０〜１０倍モルの範囲であるのがより好
ましい。
【００４６】脱スルホニル化反応は溶媒の存在下で行う
のが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与
えない限り特に限定されるものではなく、例えば、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルな
どの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジ
メトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；
アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩
化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシドなど
が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても２種以
上を混合して使用してもよい。これらの中でも選択性、
環境面の観点から、芳香族炭化水素類およびニトリル類
が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好まし
い。溶媒の使用量は、テトラヒドロチオフェン誘導体
（ＩＩ）に対して０．５〜１００倍重量の範囲であるの
が好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ま
しい。
のが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与
えない限り特に限定されるものではなく、例えば、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルな
どの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジ
メトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；
アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩
化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシドなど
が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても２種以
上を混合して使用してもよい。これらの中でも選択性、
環境面の観点から、芳香族炭化水素類およびニトリル類
が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好まし
い。溶媒の使用量は、テトラヒドロチオフェン誘導体
（ＩＩ）に対して０．５〜１００倍重量の範囲であるの
が好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ま
しい。
【００４７】脱スルホニル化反応の温度は、−３０℃〜
２００℃の範囲であるのが好ましく、−１０℃〜１００
℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、
塩基および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異
なるが、０．１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
２００℃の範囲であるのが好ましく、−１０℃〜１００
℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、
塩基および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異
なるが、０．１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００４８】このようにして得られたジヒドロチオフェ
ン誘導体（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用
いられる方法により単離・精製することができる。例え
ば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応
じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどによ
り精製する。また、精製操作を行わずに次の酸化反応に
使用することもできる。
ン誘導体（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用
いられる方法により単離・精製することができる。例え
ば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応
じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどによ
り精製する。また、精製操作を行わずに次の酸化反応に
使用することもできる。
【００４９】ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を酸化す
ることによりチオフェン誘導体（ＶＩ）とする酸化反応
工程について説明する。
ることによりチオフェン誘導体（ＶＩ）とする酸化反応
工程について説明する。
【００５０】酸化反応はジヒドロチオフェン誘導体
（Ｖ）に酸化剤を作用させることにより行う。酸化剤と
しては、例えば、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化ス
ルフリル、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダ
ントインなどのハロゲン化剤；ｍ−クロロ過安息香酸、
過酸化水素、過塩素酸ナトリウムなどの過酸化合物など
が挙げられ、中でも塩素、臭素、塩化スルフリルが好ま
しい。酸化剤の使用量は、ジヒドロチオフェン誘導体
（Ｖ）に対して０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好
ましく、０．８〜３．０倍モルの範囲であるのがより好
ましい。
（Ｖ）に酸化剤を作用させることにより行う。酸化剤と
しては、例えば、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化ス
ルフリル、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダ
ントインなどのハロゲン化剤；ｍ−クロロ過安息香酸、
過酸化水素、過塩素酸ナトリウムなどの過酸化合物など
が挙げられ、中でも塩素、臭素、塩化スルフリルが好ま
しい。酸化剤の使用量は、ジヒドロチオフェン誘導体
（Ｖ）に対して０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好
ましく、０．８〜３．０倍モルの範囲であるのがより好
ましい。
【００５１】酸化反応は溶媒の存在下で行うのが好まし
い。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り
特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族
炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンな
どの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等のアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられ
る。これらの溶媒は単独で用いても２種以上を混合して
用いてもよい。これらの中でも選択性、環境面の観点か
ら、芳香族炭化水素類およびニトリル類が好ましく、ト
ルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量
は、ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）に対して０．５〜
１００倍重量の範囲であるのが好ましく、２〜５０倍重
量の範囲であるのがより好ましい。
い。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り
特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族
炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンな
どの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリ
ル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
等のアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられ
る。これらの溶媒は単独で用いても２種以上を混合して
用いてもよい。これらの中でも選択性、環境面の観点か
ら、芳香族炭化水素類およびニトリル類が好ましく、ト
ルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量
は、ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）に対して０．５〜
１００倍重量の範囲であるのが好ましく、２〜５０倍重
量の範囲であるのがより好ましい。
【００５２】酸化反応の温度は、−８０℃〜１００℃の
範囲であるのが好ましく、−３０℃〜５０℃の範囲であ
るのがより好ましい。反応時間は、原料、塩基および溶
媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．
１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
範囲であるのが好ましく、−３０℃〜５０℃の範囲であ
るのがより好ましい。反応時間は、原料、塩基および溶
媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．
１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００５３】このようにして得られたチオフェン誘導体
（ＶＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられ
る方法により単離・精製することができる。例えば、反
応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸
留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製
する。また、精製操作を行わずに次のアルコール分解反
応または加水分解反応に使用することもできる。
（ＶＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられ
る方法により単離・精製することができる。例えば、反
応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸
留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製
する。また、精製操作を行わずに次のアルコール分解反
応または加水分解反応に使用することもできる。
【００５４】チオフェン誘導体（ＶＩ）を酸性条件下に
アルコール（ＶＩＩ）と反応させることにより２−ヒド
ロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導
体（ＶＩＩＩ）とするアルコール分解反応工程について
説明する。
アルコール（ＶＩＩ）と反応させることにより２−ヒド
ロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導
体（ＶＩＩＩ）とするアルコール分解反応工程について
説明する。
【００５５】アルコール（ＶＩＩ）としては、例えば、
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロ
パノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、
３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノー
ル、３−ヘキサノール、１−オクタノール、２−メトキ
シエタノール、２−エトキシエタノール、３−エトキシ
−１−プロパノール、シクロブタノール、シクロペンタ
ノール、シクロヘキサノールなどの脂肪族飽和アルコー
ル；アリルアルコール、２−ブテン−１−オール、３−
ブテン−１−オール、２−ペンテン−１−オール、３−
ペンテン−１−オール、４−ペンテン−１−オールなど
の脂肪族不飽和アルコール；ベンジルアルコール、１−
フェニルエタノール、１−ナフタレンメタノール、２−
ナフタレンメタノール、メチルベンジルアルコール、メ
トキシベンジルアルコールなどの芳香族アルコール；フ
ェノール、１−ナフトール、２−ナフトールなどのフェ
ノール類が挙げられる。これらのアルコールは反応溶媒
としても使用することができる。使用量は、チオフェン
誘導体（ＶＩ）に対して１〜１００倍重量の範囲である
のが好ましく、１〜２０倍重量の範囲であるのがより好
ましい。
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロ
パノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、
３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノー
ル、３−ヘキサノール、１−オクタノール、２−メトキ
シエタノール、２−エトキシエタノール、３−エトキシ
−１−プロパノール、シクロブタノール、シクロペンタ
ノール、シクロヘキサノールなどの脂肪族飽和アルコー
ル；アリルアルコール、２−ブテン−１−オール、３−
ブテン−１−オール、２−ペンテン−１−オール、３−
ペンテン−１−オール、４−ペンテン−１−オールなど
の脂肪族不飽和アルコール；ベンジルアルコール、１−
フェニルエタノール、１−ナフタレンメタノール、２−
ナフタレンメタノール、メチルベンジルアルコール、メ
トキシベンジルアルコールなどの芳香族アルコール；フ
ェノール、１−ナフトール、２−ナフトールなどのフェ
ノール類が挙げられる。これらのアルコールは反応溶媒
としても使用することができる。使用量は、チオフェン
誘導体（ＶＩ）に対して１〜１００倍重量の範囲である
のが好ましく、１〜２０倍重量の範囲であるのがより好
ましい。
【００５６】アルコール分解反応を行う際の酸性条件は
系内に酸を存在させることにより調整する。酸として
は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸；ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが
用いられる。酸の使用量は、チオフェン誘導体（ＶＩ）
に対して０．００１〜１０倍モルの範囲であるのが好ま
しく、０．０１〜０．３倍モルの範囲であるのがより好
ましい。
系内に酸を存在させることにより調整する。酸として
は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸；ｐ−トル
エンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが
用いられる。酸の使用量は、チオフェン誘導体（ＶＩ）
に対して０．００１〜１０倍モルの範囲であるのが好ま
しく、０．０１〜０．３倍モルの範囲であるのがより好
ましい。
【００５７】アルコール分解反応は溶媒の存在下で行う
のが好ましい。溶媒としては、上記のアルコール（ＶＩ
Ｉ）以外に反応に悪影響を与えない限り特に限定される
ものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエ
ーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ベンゾニト
リルなどのニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの
溶媒は単独で用いても２種以上を混合して用いてもよ
い。溶媒の使用量は、チオフェン誘導体（ＶＩ）に対し
て１〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、１〜２
０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
のが好ましい。溶媒としては、上記のアルコール（ＶＩ
Ｉ）以外に反応に悪影響を与えない限り特に限定される
ものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
イソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエ
ーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ベンゾニト
リルなどのニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの
溶媒は単独で用いても２種以上を混合して用いてもよ
い。溶媒の使用量は、チオフェン誘導体（ＶＩ）に対し
て１〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、１〜２
０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００５８】アルコール分解反応の温度は、−２０℃〜
２００℃の範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範
囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、酸およ
び溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、
０．１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
２００℃の範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範
囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、酸およ
び溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、
０．１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００５９】このようにして得られた２−ヒドロキシメ
チルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩ
ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる
方法により単離・精製することができる。例えば、反応
混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸
留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製
する。
チルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩ
ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる
方法により単離・精製することができる。例えば、反応
混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸
留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製
する。
【００６０】チオフェン誘導体（ＶＩ）を加水分解する
ことにより２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カル
ボン酸誘導体（ＩＸ）とする加水分解反応工程について
説明する。
ことにより２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カル
ボン酸誘導体（ＩＸ）とする加水分解反応工程について
説明する。
【００６１】加水分解反応は、一般的なエステル化合物
の加水分解反応条件下で行うことができる。例えば、加
水分解反応を酸性条件下で行う場合には、系内に硫酸、
塩酸などの鉱酸；三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素な
どのルイス酸；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸を存在させて行う。また、塩基性条件
下で行う場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水溶液を用い、必要に応じて有機溶媒の存在下に
行う。反応温度は条件により異なるが、０℃から溶媒の
還流温度までの範囲であればよい。
の加水分解反応条件下で行うことができる。例えば、加
水分解反応を酸性条件下で行う場合には、系内に硫酸、
塩酸などの鉱酸；三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素な
どのルイス酸；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸を存在させて行う。また、塩基性条件
下で行う場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの水溶液を用い、必要に応じて有機溶媒の存在下に
行う。反応温度は条件により異なるが、０℃から溶媒の
還流温度までの範囲であればよい。
【００６２】このようにして得られた２−ヒドロキシメ
チルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）は、通
常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単
離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮
して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、昇
華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
チルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）は、通
常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単
離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮
して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、昇
華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００６３】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるも
のではない。
るが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるも
のではない。
【００６４】実施例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、２（５Ｈ）−フラノン１．６
８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−
１，４−ジチアン１．５２１ｇ（１０ｍｍｏｌ、α−メ
ルカプトアセトアルデヒド換算で２０ｍｍｏｌ）を入
れ、アセトニトリル２０ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。この溶液に、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍ
ｏｌ）を添加し、４０℃で１２時間攪拌した。得られた
反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸
成分を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を
用いて精製することにより、下記の物性を有する２，２
ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ
チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン１．７６０ｇを
得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率５５
％）。
０ｍｌの３口フラスコに、２（５Ｈ）−フラノン１．６
８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−
１，４−ジチアン１．５２１ｇ（１０ｍｍｏｌ、α−メ
ルカプトアセトアルデヒド換算で２０ｍｍｏｌ）を入
れ、アセトニトリル２０ｍｌを加えて系内を窒素置換し
た。この溶液に、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍ
ｏｌ）を添加し、４０℃で１２時間攪拌した。得られた
反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸
成分を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を
用いて精製することにより、下記の物性を有する２，２
ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ
チエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン１．７６０ｇを
得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率５５
％）。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：５．０１−４．９
０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０５
（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：５．０１−４．９
０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０５
（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【００６６】実施例２
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，５，５ａ，６
−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］
フラン−６−オン１．７６０ｇ（１１ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン１．３３６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を
入れ、トルエン１０ｍｌを加えて系内を窒素置換した
後、内温を−３０℃にまで冷却した。この溶液に塩化メ
タンスルホニル１．３８６ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を内
温が−２０℃以下に保たれるようにして滴下した。滴下
終了後、３０分間、−２０℃以下で撹拌し、ガスクロマ
トグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認
した後、反応混合液に水１０ｍｌを添加し、有機層と水
層を分液漏斗を用いて分離した。水層は５ｍｌの酢酸エ
チルで再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より
溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することにより、下
記の物性を有する２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサ
ヒドロ−５−メシルオキシチエノ［２，３−ｃ］フラン
−６−オン１．９７２ｇ（収率７５％）を得た。
０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，５，５ａ，６
−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］
フラン−６−オン１．７６０ｇ（１１ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン１．３３６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を
入れ、トルエン１０ｍｌを加えて系内を窒素置換した
後、内温を−３０℃にまで冷却した。この溶液に塩化メ
タンスルホニル１．３８６ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を内
温が−２０℃以下に保たれるようにして滴下した。滴下
終了後、３０分間、−２０℃以下で撹拌し、ガスクロマ
トグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認
した後、反応混合液に水１０ｍｌを添加し、有機層と水
層を分液漏斗を用いて分離した。水層は５ｍｌの酢酸エ
チルで再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より
溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することにより、下
記の物性を有する２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサ
ヒドロ−５−メシルオキシチエノ［２，３−ｃ］フラン
−６−オン１．９７２ｇ（収率７５％）を得た。
【００６７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：５．４６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．０，６．０Ｈｚ）、４．６１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ）、４．３６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０，５．０Ｈｚ）、４．２５−４．１７
（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，
６．０Ｈｚ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，
５．０）、３．１３（ｓ，３Ｈ）
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：５．４６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．０，６．０Ｈｚ）、４．６１（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ）、４．３６（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝４．０，５．０Ｈｚ）、４．２５−４．１７
（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，
６．０Ｈｚ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，
５．０）、３．１３（ｓ，３Ｈ）
【００６８】実施例３
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，５，５ａ，６
−ヘキサヒドロ−５−メシルオキシチエノ［２，３−
ｃ］フラン−６−オン１．９７２ｇ（８．２５ｍｍｏ
ｌ）、トルエン１０ｍｌおよび１０重量％炭酸ナトリウ
ム水溶液を入れ、内温５０℃に加熱して６時間攪拌し
た。ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費さ
れたことを確認した後、有機層と水層を分液漏斗を用い
て分離した。水層はトルエン５ｍｌで再抽出して、先の
有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減
圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を
用いて精製することにより、下記の物性を有する純度９
９％以上の２，２ａ，４，６−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．８２０ｇ（収率７
０％）を得た。
０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，５，５ａ，６
−ヘキサヒドロ−５−メシルオキシチエノ［２，３−
ｃ］フラン−６−オン１．９７２ｇ（８．２５ｍｍｏ
ｌ）、トルエン１０ｍｌおよび１０重量％炭酸ナトリウ
ム水溶液を入れ、内温５０℃に加熱して６時間攪拌し
た。ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費さ
れたことを確認した後、有機層と水層を分液漏斗を用い
て分離した。水層はトルエン５ｍｌで再抽出して、先の
有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減
圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を
用いて精製することにより、下記の物性を有する純度９
９％以上の２，２ａ，４，６−テトラヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．８２０ｇ（収率７
０％）を得た。
【００６９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：６．７８（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．０２（ｍ,１Ｈ）、４．６
５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４８−４．３９
（ｍ，１Ｈ）、４．２２−３．９９（ｍ，２Ｈ）
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：６．７８（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．０２（ｍ,１Ｈ）、４．６
５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４８−４．３９
（ｍ，１Ｈ）、４．２２−３．９９（ｍ，２Ｈ）
【００７０】実施例４
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，６−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．８２０
ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを入
れ、内温０℃以下に保ちながら塩化スルフリル０．８５
８ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスクロマトグ
ラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した
後、反応混合液に１０ｍｌの水を加え、有機層と水層を
分液漏斗を用いて分離した。水層はトルエン５ｍｌで再
抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒など
の低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）を用いて精製することにより、下記の物性
を有する純度９９％以上の２，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．６４７ｇ（収率８
０％）を得た。
０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，６−テトラヒ
ドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．８２０
ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを入
れ、内温０℃以下に保ちながら塩化スルフリル０．８５
８ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスクロマトグ
ラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した
後、反応混合液に１０ｍｌの水を加え、有機層と水層を
分液漏斗を用いて分離した。水層はトルエン５ｍｌで再
抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒など
の低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１）を用いて精製することにより、下記の物性
を有する純度９９％以上の２，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．６４７ｇ（収率８
０％）を得た。
【００７１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４６（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）
【００７２】実施例５
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、２，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．７１０ｇ（５．０
ｍｍｏｌ ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１０ｍ
ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入
れ、１時間加熱還流下した。ガスクロマトグラフィーに
より原料が完全に消費されたことを確認した後、反応混
合液にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液を
加え、系内を塩基性とし、メタノールを減圧下に留去し
た。残留物にトルエン１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加
え、室温で３０分攪拌した後、有機層と水層を分液漏斗
を用いて分離した。水層はトルエン５ｍｌで再抽出し
て、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸
成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１）を用いて精製することにより、下記の物性を有す
る純度９９％以上の２−ヒドロキシメチルチオフェン−
３−カルボン酸メチル０．８００４ｇ（収率９２％）を
得た。
０ｍｌの３口フラスコに、２，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．７１０ｇ（５．０
ｍｍｏｌ ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１０ｍ
ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入
れ、１時間加熱還流下した。ガスクロマトグラフィーに
より原料が完全に消費されたことを確認した後、反応混
合液にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液を
加え、系内を塩基性とし、メタノールを減圧下に留去し
た。残留物にトルエン１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加
え、室温で３０分攪拌した後、有機層と水層を分液漏斗
を用いて分離した。水層はトルエン５ｍｌで再抽出し
て、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸
成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１）を用いて精製することにより、下記の物性を有す
る純度９９％以上の２−ヒドロキシメチルチオフェン−
３−カルボン酸メチル０．８００４ｇ（収率９２％）を
得た。
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ）
ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３
Ｈ）
【００７４】実施例６
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５
０ｍｌの３口フラスコに、２，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．７１０ｇ（５．０
ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入れ、この混合
液に内温を５℃以下に保ちながら３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに５℃に
て１時間攪拌し、原料が完全に消費されたことを確認し
た後、反応液に濃塩酸３ｍｌを加えて系内を酸性とし
た。メタノールを減圧下に留去し、残留物に酢酸エチル
１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、室温で３０分攪拌し
た後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層
は酢酸エチル５ｍｌで再抽出して、先の有機層と合わせ
た。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製する
ことにより、下記の物性を有する純度９９％以上の２−
ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸０．６８
７３ｇ（収率８７％）を得た。
０ｍｌの３口フラスコに、２，６−ジヒドロチエノ
［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．７１０ｇ（５．０
ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入れ、この混合
液に内温を５℃以下に保ちながら３Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに５℃に
て１時間攪拌し、原料が完全に消費されたことを確認し
た後、反応液に濃塩酸３ｍｌを加えて系内を酸性とし
た。メタノールを減圧下に留去し、残留物に酢酸エチル
１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、室温で３０分攪拌し
た後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層
は酢酸エチル５ｍｌで再抽出して、先の有機層と合わせ
た。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製する
ことにより、下記の物性を有する純度９９％以上の２−
ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸０．６８
７３ｇ（収率８７％）を得た。
【００７５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：１２．６３
（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７
９（ｂｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）
ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：１２．６３
（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７
９（ｂｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）
【００７６】
【発明の効果】本発明によれば、２−ヒドロキシメチル
チオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩＩ
Ｉ）または２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カル
ボン酸誘導体（ＩＸ）を温和な条件下で収率よく、工業
的に有利に製造することができる。また、本発明によれ
ば、かかる工業的に有利な製造方法を与える合成中間体
およびその製造方法が提供される。
チオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩＩ
Ｉ）または２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カル
ボン酸誘導体（ＩＸ）を温和な条件下で収率よく、工業
的に有利に製造することができる。また、本発明によれ
ば、かかる工業的に有利な製造方法を与える合成中間体
およびその製造方法が提供される。
Claims (10)
- 【請求項１】 α−メルカプトアセトアルデヒドまたは
その二量体を一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−フラノン誘導
体と反応させることにより、一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであ
る。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体を得、
得られたテトラヒドロチオフェン誘導体を塩基の存在下
に一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ３ は置換基を有していてもよいアルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。）で示されるハロゲノスルホニル誘導
体と反応させることにより、一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記定義のとおり
である。）で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチ
オフェン誘導体を得、得られたスルホニルオキシテトラ
ヒドロチオフェン誘導体に塩基を作用させることによ
り、一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであ
る。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体を得、得ら
れたジヒドロチオフェン誘導体を酸化することを特徴と
する一般式（ＶＩ） 【化６】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであ
る。）で示されるチオフェン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 一般式（ＶＩ） 【化７】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で示されるチオフェン誘導体を酸性条
件下に一般式（ＶＩＩ） 【化８】 （式中、Ｒ４ は置換基を有していてもよいアルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換
基を有していてもよいアリール基または置換基を有して
いてもよいアラルキル基を表す。）で示されるアルコー
ルと反応させることを特徴とする一般式（ＶＩＩＩ） 【化９】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ４ は前記定義のとおり
である。）で示される２−ヒドロキシメチルチオフェン
−３−カルボン酸エステル誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（ＶＩ） 【化１０】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で示されるチオフェン誘導体を加水分
解することを特徴とする一般式（ＩＸ） 【化１１】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであ
る。）で示される２−ヒドロキシメチルチオフェン−３
−カルボン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 α−メルカプトアセトアルデヒドまたは
その二量体を一般式（Ｉ） 【化１２】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−フラノン誘導
体と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化１３】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであ
る。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体の製造
方法。 - 【請求項５】 一般式（ＩＩ） 【化１４】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で表されるテトラヒドロチオフェン誘
導体を塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ） 【化１５】 （式中、Ｒ３ は置換基を有していてもよいアルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または
置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。）で示されるハロゲノスルホニル誘導
体と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ） 【化１６】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記定義のとおり
である。）で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチ
オフェン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 一般式（ＩＶ） 【化１７】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基また
は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示
されるスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体
に塩基を作用させることを特徴とする一般式（Ｖ） 【化１８】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであ
る。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体の製造方
法。 - 【請求項７】 一般式（Ｖ） 【化１９】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体
を酸化することを特徴とする一般式（ＶＩ） 【化２０】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりであ
る。）で示されるチオフェン誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 一般式（ＩＩ） 【化２１】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で示される２，２ａ，４，５，５ａ，
６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−
ｃ］フラン−６−オン誘導体。 - 【請求項９】 一般式（ＩＶ） 【化２２】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基また
は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示
される２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５
−スルホニルオキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−
オン誘導体。 - 【請求項１０】 一般式（Ｖ） 【化２３】 （式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシク
ロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキ
シル基を表す。）で示される２，２ａ，４，６−テトラ
ヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体。
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|---|---|---|---|---|
| WO2006090716A1 (ja) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | 新規チオフェン化合物、及びそれを原料とするカフェオフランまたはその類縁体の製造方法 |
-
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| WO2006090716A1 (ja) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | 新規チオフェン化合物、及びそれを原料とするカフェオフランまたはその類縁体の製造方法 |
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