JP5088893B2

JP5088893B2 - ピペリジン−４−オン誘導体の製造方法

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Publication number: JP5088893B2
Application number: JP2008538737A
Authority: JP
Inventors: 浩仁大岡; 泰史柴田; 博生井上; 務今川
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 2006-10-11
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2027-10-10
Also published as: DE602007008579D1; EP2058303A4; IL197773A; EP2058303A1; CN101522635B; WO2008044701A1; ATE478051T1; IL197773A0; ES2349369T3; EP2058303B1; KR20090047555A; KR101106517B1; US8173802B2; US20100004455A1; JPWO2008044701A1; CN101522635A

Description

本発明は、農医薬の有用な中間体であるピペリジン環状ケタール誘導体の新規な製造方法に関する。

農医薬中間体として有用なピペリジン−４−オン誘導体中のうち、架橋構造を有するイソトロパン誘導体の製造方法として、例えば、下記式に示すように、シクロペンタノンをDouble Mannich反応を用いてOne Stepで環化させる方法が知られている。（特許文献１）

一方、そのようなDouble Mannich反応の改良方法として、下記に示すように、鎖状のビスアミノールエーテルをルイス酸存在下に環状ケトンに反応させる方法が知られている。（非特許文献１）

特表平６−５０６３４４３号公報 Synlett, 2004, (13), 2359-2363

しかし、特許文献１に記載の方法は、工程が短いものの、収率が低く工業的には実用性に乏しいという欠点があった。また、非特許文献１に記載の方法は、収率は優れているが、鎖状のビスアミノールエーテルの収率が低く、不安定であるが故に、取り扱いにくい点があること、Mannich反応の基質としては、比較的反応性の高い基質に限定されている点、得られた生成物であるエステル体は通常の条件で加水分解、脱炭酸を行うと、生成物が分解し収率が低い点等、工業的には実用性に乏しく、汎用性にもかけるという欠点があった。
本発明は、収率もよく、作業性にも優れた工業的にも使用可能なイソトロパン骨格に代表されるピペリジン−４−オン骨格の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、環状ビスアミノールエーテル化合物は、収率よく得られ、しかも安定であること、及び、鎖状のビスアミノールエーテル化合物を用いる場合よりも安価な試薬を用いて収率よく反応し、ピペリジン−４−オン誘導体を与えることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）
（式中、Ｒは、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を形成する官能基を表す。）で表される環状ビスアミノールエーテル化合物と、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は、それぞれ独立に、水素原子または有機基を表し、Ｒ_１とＲ_３は、一体となって化学的に許容される環構造を形成する官能基を表してもよい。）で表されるアセトン誘導体を、プロトン酸、ルイス酸、酸ハライド及びジアルキル硫酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の存在下で、反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ−ａ）または、（ＩＩＩ−ｂ）
（式中、Ｒ、Ｒ_１〜Ｒ_４は、前記と同じ意味を表し、Ｒ_１１とＲ_１２は、それぞれ独立に、水素原子、炭化水素基、アシル基、または複素環基を表し、または、Ｒ_１１とＲ_１２は、一体となって化学的に許容される環構造を形成してもよい。）で表されるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（２）式（Ｉ）中、化学的に許容される環構造を形成する官能基が、アルキレン基であることを特徴とする上記（１）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（３）式（ＩＩ）で表される化合物が、式（ＩＶ）
（式中、Ｒ_１３は、水素原子または有機基を表し、点線は、化学的に許容される環構造を形成する官能基を表し、ｎは、０または化学的に許容される置換基数を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ_１３同士は、同一または相異なっており、カルボニル基のα位は、少なくとも１つの水素原子を有するものとする。）で表される環状ケトン体であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
（４）アルコールまたはカルボン酸存在下に反応を行うことを特徴とする上記（１）〜（３）に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法、
に関する。

本発明において、式（Ｉ）で表される環状ビスアミノールエーテル化合物、式（ＩＩ）で表されるアセトン誘導体、式（ＩＩＩ−ａ）又は式（ＩＩＩ−ｂ）で表されるピペリジン−４−オン誘導体、及び式（ＩＶ）で表される環状ケトン体の置換基について以下に記載する。
置換基Ｒ、Ｒ_１〜Ｒ_４及びＲ_１３における「有機基」とは、本反応を阻害しないような基（例えば、本方法における反応条件下で非反応性の基、本反応の立体障害とならない基など）であればよく、炭化水素基、複素環基などが挙げられる。

前記炭化水素基及び複素環基には、置換基を有する炭化水素基及び複素環基も含まれる。前記炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基及びこれらの結合した基が含まれる。
脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜３）程度のアルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル基などの炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０、さらに好ましくは２又は３）程度のアルケニル基；エチニル、プロピニル基などの炭素数２〜２０（好ましくは２〜１０、さらに好ましくは２〜３）程度のアルキニル基などが挙げられる。

脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの炭素数３〜２０（好ましくは３〜１５、さらに好ましくは５〜８）程度のシクロアルキル基；シクロペンテニル、シクロへキセニル基などの炭素数３〜２０（好ましくは３〜１５、さらに好ましくは５〜８）程度のシクロアルケニル基；パーヒドロナフタレン−１−イル基、ノルボルニル、アダマンチル、テトラシクロ［４．４．０．１^２,５．１^７,１０］ドデカン−３−イル基などの橋かけ環式炭化水素基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチル、アントラニル基などの炭素数６〜１４（好ましくは６〜１０）程度の基が挙げられる。

脂肪族炭化水素基と脂環式炭化水素基とが結合した炭化水素基としては、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル基などのシクロアルキル−アルキル基などが含まれる。また、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とが結合した炭化水素基には、アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ_７−１８アラルキル基など）、アルキル置換アリール基（例えば、４-メチルフェニル、２-エチルナフチルなどの、１〜４個程度のＣ_１−４アルキル基が置換したフェニル基又はナフチル基など）などが挙げられる。

上記炭化水素基は、種々の置換基、例えば、前記した炭化水素基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、水酸基、オキソ基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、置換オキシカルボニル基（アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基など）、アシル基、ホルミル基、アセタール基、ケタール基、置換又は無置換カルバモイル基、置換又は無置換カルバゾイル基、置換又は無置換アミジノ基、チオアシル基、置換又は無置換ジチオカルボニル基、置換又は無置換スルファモイル基、置換又は無置換スルフェニル基、置換又は無置換スルフィニル基、置換又は無置換スルホニル基、置換又は無置換アミノ基、ニトロ基、シリル基、シアノ基、複素環式基、慣用の保護基で保護されているヒドロキシル基やカルボキシル基などを有していてもよい。また、脂環式炭化水素基や芳香族炭化水素基の環には芳香族性又は非芳香族性の炭化水素環または複素環が縮合していてもよい。

複素環基には、芳香族性複素環及び非芳香族性複素環が含まれる。このような複素環としては、例えば、ヘテロ原子として酸素原子を含む複素環（例えば、フラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、γ−ブチロラクトン環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン環などの６員環、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、４−オキソ−４Ｈ−クロメン、クロマン、イソクロマン環などの縮合環、３−オキサトリシクロ［４．３．１．１^４,８］ウンデカン−２−オン環、３−オキサトリシクロ［４．２．１．０^４,８］ノナン−２−オン環などの橋かけ環）、ヘテロ原子としてイオウ原子を含む複素環（例えば、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール環などの５員環、４−オキソ−４Ｈ−チオピラン環などの６員環、ベンゾチオフェン環などの縮合環など）、ヘテロ原子として窒素原子を含む複素環（例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール環などの５員環、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン環などの６員環、インドール、インドリン、キノリン、アクリジン、ナフチリジン、キナゾリン、プリン環などの縮合環など）などが挙げられる。上記複素環基には、前記炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものを置換基として有することができる。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ−ｂ）及び（ＩＶ）で表される化合物において、「化学的に許容される環構造を形成する官能基」とは、炭素数１〜２０の二価の炭化水素基、Ｎ、Ｏ、Ｓ等の異種原子を１個又は複数個含有する炭素数１〜２０の炭化水素基などが挙げられる。ここでいう炭化水素基は、上記「有機基」において例示した一価の炭化水素基を二価に置き換えたものを例示することができる。これらは置換基を有していても良く、置換基としては、上記「有機基」において例示した置換基と同様のものを例示することができる。好ましくは、炭素数２〜５のアルキレン基が挙げられる。

式（Ｉ）中の点線は具体的には、下記に示す官能基を例示することができる。

式（Ｉ）で表される化合物として具体的には、下記示す化合物を例示することができる。

式（ＩＩ）として具体的には、下記に示す化合物を例示することができるが、特にＲ_１とＲ_３が一体となって環を形成した構造である式（ＩＶ）で表され環状ケトン体を好ましく例示することができる。

本発明の反応で得られる式（ＩＩＩ−ｂ）中、Ｒ_１１とＲ_１２は、それぞれ独立に水素原子、炭化水素基、アシル基、または複素環基を表し、具体的には、「有機基」の具体例中の該当する具体例と同様のものを例示でき、化学的に許容される範囲で該官能基の各原子は、置換基を有していてもよく、具体的には、「有機基」の具体例と同様のものを例示することができる。また、Ｒ_１１とＲ_１２は、一体となって、化学的に許容される範囲で環構造を形成してもよく、具体的には、式（Ｉ）における点線部の具体例と同様のものを例示することができる。

（製法）
本発明の、式（Ｉ）で表される環状ビスアミノールエーテル化合物と式（ＩＩ）で表されるアセトン誘導体との反応は、プロトン酸、ルイス酸、酸ハライド及びジアルキル硫酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の存在下で行われる。
環状ビスアミノールエーテル化合物とアセトン誘導体との割合は、反応性及び原料コスト等を考慮して適宜選択できる。通常、ビスアミノールエーテル化合物の使用量は、アセトン誘導体１モルに対して、０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜２モルである。

本発明において用いられるプロトン酸としては、例えば、塩酸、塩化水素、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸、または蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸などを例示することができ、特に鉱酸類が好ましく、中でも、塩化水素、または塩酸を好ましく例示することができる。

本発明において用いられるルイス酸としては、例えば、臭化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、塩化ガリウム（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化アンチモン（Ｖ）、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、フッ化ホウ素（ＩＩＩ）、塩化ホウ素（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、五酸化二リン、Ｍｏ（ＣＯ）_６などの金属カルボニル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）に代表されるトリフルオロメタンスルホン酸ランタノイド系の錯体、(Ｒ_１０１)_ｎＳｉＸ_４−ｎなどを例示することができる。
(Ｒ_１０１)_ｎＳｉＸ_４−ｎの式中、Ｒ_１０１は炭化水素基を表し、ｎは１ないし３を表し、特にｎが２または３が好ましい。ｎが２以上の場合、Ｒ_１０１同士は、同一または相異なっていてもよく、Ｘは、臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子を表す。ここで炭化水素基としては、ルイス酸として作用することを阻害しない基であればよく、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基及びこれらの結合した基が含まれ、上記「有機基」の場合と同様に例示することができる。
また、ルイス酸が（Ｒ_１０１）_ｎＳｉＸ_４−ｎであって、Ｘがヨウ素原子でない場合、さらに、アルカリ金属ヨウ化物又はアルカリ土類金属ヨウ化物を共に使用することができる。アルカリ金属ヨウ化物またはアルカリ土類金属ヨウ化物としては、ＫＩ、ＮａＩ、ＲｂＩ、ＣｓＩ、ＣａＩ_２、ＭｇＩ_２などが例示されるが、ＮａＩ、ＫＩが好ましい。

本発明においては、その他に、酸ハライド又はジアルキル硫酸などの反応性の高い酸誘導体も用いることができる。これらの酸誘導体としては、例えば、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライド、オキザリルクロライド、メタンスルホニルクロライド、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、塩化スルフリル、臭化スルフリル、ホスホン酸クロライド、三塩化リン、三臭化リン、ホスゲン、ホスゲン誘導体、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、などを例示することができる。
プロトン酸、ルイス酸、酸ハライド及び、ジアルキル硫酸は、各々単独で、または２種以上を混合して用いることができる。使用量は、適時選択することができ、式（Ｉ）で表される化合物１ｍｏｌに対して、０．０１〜５ｍｏｌの範囲が好ましく、０．１〜２．０ｍｏｌ、０．１〜１ｍｏｌの範囲がさらに好ましい。

本発明の方法に使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステルなどを、例示することができる。これらの溶媒は単独で又は２種以上を混合して用いることができる。特にアルコール類を用いることが好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常はビスアミノールエーテル化合物に対して質量比で０．５倍以上程度が適当である。

本発明の方法では、反応条件を選択することにより、式（ＩＩＩ−ａ）または式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物が得られる。
その１として、式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物を反応させることにより、式（ＩＩＩ−ａ）で表されるケトン体が得られる。
その２としては、式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物を反応させることにより、式（ＩＩＩ−ａ）で表される化合物が得られるが、さらに、式（Ｉ）で表される化合物由来のジオール類が、式（ＩＩＩ−ａ）で表されるケトン体とさらに反応して、式(ＩＩＩ−ｂ)で表される化合物であって、ジオール類により環状ケタールを形成した化合物（式（ＩＩＩ−ｂ’））も得られてくる。
また、得られた式（ＩＩＩ−ｂ’）で表される化合物は、ケタール部分の加水分解を行うことで、式（ＩＩＩ−ａ）で表されるケトン体へと誘導することもできる。
その３としては、上記の反応（その２）において、反応系内に溶媒としてアルコールを使用した場合、及び／または、酸類としてカルボン酸を使用した場合は、式（ＩＩＩ−ａ）で表されるケトン体が系中のアルコール及び／またはカルボン酸と反応して、式(ＩＩＩ−ｂ)で表される化合物も得られる。
式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物由来のジオール類よりも、アルコール及び／またはカルボン酸が、式（ＩＩＩ−a）で表されるケトン体のケトン部分に優先的に反応することで、収率よく得ることができる。用いるアルコールは特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールなどを例示することができる。用いるカルボン酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸などを例示することができる。
その３の反応において、用いられるアルコール、カルボン酸は、特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸等を例示することができる。用いられるアルコール、またはカルボン酸の使用量は、特に限定されないが、式（Ｉ）で表される化合物１ｍｏｌに対して、２〜１００ｍｏｌの範囲が好ましく、２〜１０ｍｏｌ、２〜５ｍｏｌの範囲がさらに好ましい。アルコール、カルボン酸は、単独で、また他の溶媒と組み合わせて反応溶媒として用いることもできる。
また、得られた式（ＩＩＩ−ｂ）で表される化合物は、ケタール部分の加水分解を行うことで、式（ＩＩＩ−ａ）で表されるケトン体へと誘導することもできる。

反応温度は、反応成分や触媒の種類などに応じて適宜選択でき、特に制限はないが、通常は、−５０℃〜反応成分や溶媒の沸点、好ましくは０〜５０℃である。反応時間も特に限定されないが、通常は５分〜１０時間程度であり、好ましくは３０分〜３時間である。反応は常圧で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。反応の雰囲気は反応を阻害しない限り特に限定されず、例えば、空気雰囲気、窒素雰囲気、アルゴン雰囲気などの何れであってもよい。また、反応はバッチ式、セミバッチ式、連続式などの何れの方法で行うこともできる。

反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段や、これらを組み合わせた分離手段により分離精製できる。

以下、実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

3-Benzyl-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-one ethylene ketal化合物（１’）の合成
窒素雰囲気下、アセトニトリル５ｍｌにヨウ化ナトリウム１．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え溶解した。クロロトリメチルシラン１．０９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分攪拌した後、０℃に冷却してシクロペンタノン０．４２ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。ここに3-Benzyl-[1,5,3]dioxazepane（２）０．９７ｇ（５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を同温度で１０分を要して滴下し、室温に戻した後２．５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注加し、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、これをろ過、濃縮して粗精製物として化合物（１’）を得た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて単離精製を行い、目的とする化合物（１’）を１．０１ｇ（収率７８％）得た。

［参考例１］
化合物（１’）の酸加水分解
シリカゲルカラムにより精製した化合物（１’）０．２６ｇ（１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、３０％発煙硫酸０．３ｍｌを滴下し、３０分攪拌した。反応液を氷水に注加し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ヘキサン／酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、これをろ過、濃縮して粗精製物として3-Benzyl-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-one化合物（３）を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、収率は９６．０％であった。

［参考例２］
化合物（２）の合成
パラホルムアルデヒド３０．０ｇ（１ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）溶液にエチレングリコール３１．０ｇ（１ｍｏｌ）およびベンジルアミン５３．６ｇ(０．５ｍｏｌ)を加え、加熱により共沸脱水した。水が概ね１８ｇ(１ｍｏｌ)留去された時点で反応を止め、溶媒を留去することにより、化合物（２）を粗精製物として８９．２ｇ（純分で〜９２％）を得た。

化合物（１’）の合成
窒素雰囲気下、アセトニトリル５ｍｌにヨウ化ナトリウム０．８３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を加え溶解した。ジクロロジメチルシラン０．７１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分攪拌した後、０℃に冷却してシクロペンタノン０．４２ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。ここに3-Benzyl-[1,5,3]dioxazepane（２）０．９７ｇ（５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を同温度で１０分を要して滴下し、室温に戻した後１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注加し、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、これをろ過、濃縮して粗精製物として化合物（１’）を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、収率は８３．４％であった。

化合物（３）の合成
トルエン６０ｍｌに９２％パラホルムアルデヒド２０．６ｇ（０．６３ｍｏｌ）、エチレングリコール１９．６ｇ（０．３１ｍｏｌ）およびベンジルアミン３２．２ｇ（０．３０ｍｏｌ）を順次加えて、還流温度にて加熱しながら３０分共沸脱水し、化合物（２）を得、特に精製することなく次工程に供した。
この化合物をメタノール３００ｍｌで希釈し、シクロペンタノン２６．５ｇ（０．３２ｍｏｌ）を添加した後、０℃にて塩化水素ガス４３．８ｇ（１．２ｍｏｌ）を吹き込み、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮にてメタノールを留去し、水およびトルエンを順次加え、２８％苛性ソーダにてｐＨを１２以上としトルエン層を分取、水層は再びトルエンにて抽出して先のトルエン層とまとめた。得られたトルエン層から６Ｎ塩酸３００ｍｌにて3-Benzyl-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-one dimethyl ketal化合物（１）を塩酸塩として水層に抽出し、この水溶液を１００℃にて１時間加熱することで加水分解した。
反応液を２８％苛性ソーダにてｐＨを３に調整、クロロホルムにて洗浄して得られた水層に２８％苛性ソーダをさらに加えてｐＨを１２以上とした後トルエンで抽出した。得られたトルエン溶液８２．８ｇをＨＰＬＣにて定量分析した結果、この溶液は化合物（３）を５２．６ｗｔ％含有しており、使用したベンジルアミンを基準とした３工程の通し収率は６６．１％であった。

化合物（３）の合成
メタノール１０ｍｌに塩化スルフリル１．３５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン０．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）および濃硫酸０．１５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を０℃にて順次加えた後、同温度にて１５分攪拌した。ここに化合物（２）１．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を同温度で１０分を要して滴下し、室温に戻した後４時間攪拌した。
反応液に水１０ｍｌを加え、氷冷下にて２８％水酸化ナトリウム水溶液４．２８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、トルエン２０ｍｌにて抽出した。有機層を３Ｎ塩酸１２．５ｍｌにて２回抽出した後、ここで得られた化合物（１）を含む水溶液を２時間加熱還流して化合物（３）へ加水分解した。ＨＰＬＣによる分析の結果、８０．３Ａｒｅａ％の純度にて化合物（３）が主生成物として生成していることを認めた。（ここで得られた化合物（３）は特に精製することなく使用することができる）

化合物（３）の合成
シクロペンタノン０．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に濃塩酸１０ｍｌを０℃にてゆっくり加えた後、化合物（２）１．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を同温度で５分を要して滴下し、室温に戻して一晩放置した。
反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、５３：４７の相面比で化合物（３）と（１’）が生成していることを認めた。

化合物（１）の合成
メタノール１０ｍｌにシクロペンタノン０．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え溶解した。０℃に冷却してジクロロジメチルシラン１．２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて濃硫酸０．１５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、１５分攪拌した。ここに化合物（２）１．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を同温度で１０分を要して滴下し、室温に戻した後２時間攪拌した。
反応液に２８％水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエンにて２回抽出した。有機層を３Ｎ塩酸にて２回抽出し、水層に２８％水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１２以上に調製した。水層をトルエンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、これをろ過、濃縮して粗精製物として目的とする化合物（１）２．５１ｇ得た。

化合物（１）の合成
メタノール８０ｍｌに硫酸ジメチル２５．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を室温で加えた後、化合物（２）のメタノール溶液３４，８９ｇ（０．１ｍｏｌ相当）とシクロペンタノン９．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を４０℃にて３０分を要して同時に滴下した。
この反応液を一晩放置した後、ＨＰＬＣにて分析した結果、４３モル％の生成率で化合物（１）が生成していることを認めた。

化合物（１）の合成
メタノール１０ｍｌに化合物（２）１．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン０．８４ｇ（１０ｍｍｏｌ）室温で加えた後、同温度にて１０分を要して塩化アセチル２．３４ｇ（３０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３時間攪拌した。
反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、６４モル％の生成率で化合物（１）が生成していることを認めた。

本発明においては、環状ビスアミノールエーテルを使用することにより、工業的規模で、収率よくピペリジン−４−オン誘導体を製造することできるようになった。本発明の方法で製造できるピペリジン−４−オン誘導体は、イソトロパンに代表されるように、農医薬の有用な中間体であり、本製造方法は、産業上の利用価値が高いものである。

Claims

式（Ｉ）
（式中、Ｒは、水素原子または炭化水素基を表し、点線は、炭素数２〜５のアルキレン基を表す。）で表される環状ビスアミノールエーテル化合物と、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ_２及びＲ_４は、それぞれ独立に、水素原子または炭化水素基を表し、Ｒ_１とＲ_３は、一体となって炭素数２〜５のアルキレン基を表す。）で表されるアセトン誘導体を、プロトン酸、ルイス酸、酸ハライド及びジアルキル硫酸からなる群から選ばれる少なくとも１種の存在下で、反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ-ａ）又は、（ＩＩＩ-ｂ）
（式中、Ｒ、Ｒ_１〜Ｒ₄は、前記と同じ意味を表し、Ｒ₁₁とＲ₁₂は、それぞれ独立に、水素原子、炭化水素基、またはアシル基を表し、または、Ｒ₁₁とＲ₁₂は、一体となって炭素数２〜５のアルキレン基を形成してもよい。）で表されるピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。
アルコールまたはカルボン酸存在下に反応を行うことを特徴とする請求項１に記載のピペリジン−４−オン誘導体の製造方法。