KR101106517B1 - 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

농의약 중간체로서 유용한 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법이다. 식 (Ⅰ) 로 나타내는 고리형 비스아미놀에테르 화합물과, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 아세톤 유도체를 프로톤산, 루이스산, 산할라이드 및 디알킬황산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 존재 하에서 반응시킴으로써 식 (Ⅲ-a) 또는, (Ⅲ-b) 로 나타내는 피페리딘-4-온 유도체를 제조한다.
Figure 112009019282375-pct00024
Figure 112009019282375-pct00025

Description

피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING PIPERIDIN-4-ONE DERIVATIVE}
본 발명은 농의약의 유용한 중간체인 피페리딘 고리형 케탈 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
농의약 중간체로서 유용한 피페리딘-4-온 유도체 중에서 가교 구조를 갖는 이소트로판 유도체의 제조 방법으로서 예를 들어, 하기 식에 나타내는 바와 같이, 시클로펜타논을 Double Mannich 반응을 사용하여 One Step 으로 고리화시키는 방법이 알려져 있다 (특허 문헌 1).
[화학식 1]
Figure 112009019282375-pct00001
한편, 그러한 Double Mannich 반응의 개량 방법으로서 하기에 나타내는 바와 같이, 사슬형의 비스아미놀에테르를 루이스산 존재 하에 고리형 케톤에 반응시키는 방법이 알려져 있다 (비특허 문헌 1).
[화학식 2]
Figure 112009019282375-pct00002
특허 문헌 1 : 일본 공표특허공보 평6-506443호
비특허 문헌 1 : Synlett, 2004, (13), 2359-2363
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 특허 문헌 1 에 기재된 방법은 공정이 짧지만, 수율이 낮아 공업적으로는 실용성이 부족하다는 결점이 있었다. 또, 비특허 문헌 1 에 기재된 방법은 수율은 우수하지만, 사슬형의 비스아미놀에테르의 수율이 낮고, 불안정한 이유로 취급하기 어려운 점이 있는 것, Mannich 반응의 기질로는 비교적 반응성이 높은 기질에 한정되어 있는 점, 얻어진 생성물인 에스테르체는 통상적인 조건으로 가수 분해, 탈탄산을 실시하면, 생성물이 분해되어 수율이 낮은 점 등, 공업적으로는 실용성이 부족하고, 범용성도 떨어진다는 결점이 있었다.
본 발명은 수율도 좋고, 작업성에도 우수한 공업적으로도 사용 가능한 이소트로판 골격으로 대표되는 피페리딘-4-온 골격의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 고리형 비스아미놀에테르 화합물은 고수율로 얻어지고, 게다가 안정되며, 또한, 사슬형의 비스아미놀에테르 화합물을 사용하는 경우보다 저가의 시약을 사용하여 고수율로 반응하여, 피페리딘-4-온 유도체를 제공하는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은,
(1) 식 (Ⅰ)
[화학식 3]
Figure 112009019282375-pct00003
(식 중, R 은 수소 원자 또는 유기기를 나타내고, 점선은 화학적으로 허용되는 고리 구조를 형성하는 관능기를 나타낸다.) 로 나타내는 고리형 비스아미놀에테르 화합물과, 식 (Ⅱ)
[화학식 4]
Figure 112009019282375-pct00004
(식 중, R1 ∼ R4 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 유기기를 나타내고, R1 과 R3 은 일체가 되어 화학적으로 허용되는 고리 구조를 형성하는 관능기를 나타내도 된다.) 로 나타내는 아세톤 유도체를, 프로톤산, 루이스산, 산할라이드 및 디알킬황산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (Ⅲ-a) 또는, (Ⅲ-b)
[화학식 5]
Figure 112009019282375-pct00005
(식 중, R, R1 ∼ R4 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R11 과 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄화수소기, 아실기, 또는 복소고리기를 나타내고, 또는 R11 과 R12 는 일체가 되어 화학적으로 허용되는 고리 구조를 형성해도 된다.) 로 나타내는 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법,
(2) 식 (Ⅰ) 중, 화학적으로 허용되는 고리 구조를 형성하는 관능기가 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 에 기재된 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법,
(3) 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물이 식 (Ⅳ)
[화학식 6]
Figure 112009019282375-pct00006
(식 중, R13 은 수소 원자 또는 유기기를 나타내고, 점선은 화학적으로 허용되는 고리 구조를 형성하는 관능기를 나타내고, n 은 0 또는 화학적으로 허용되는 치환기수를 나타내고, n 이 2 이상인 경우, R13 끼리는 동일하거나 상이하고, 카르보닐기의 α 위치는 적어도 1 개의 수소 원자를 갖는 것으로 한다.) 로 나타내는 고리형 케톤체인 것을 특징으로 하는 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법,
(4) 알코올 또는 카르복실산 존재 하에 반응을 실시하는 것을 특징으로 하는 상기 (1) ∼ (3) 에 기재된 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 있어서, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 고리형 비스아미놀에테르 화합물, 식 (Ⅱ) 로 나타내는 아세톤 유도체, 식 (Ⅲ-a) 또는 식 (Ⅲ-b) 로 나타내는 피페리딘-4-온 유도체, 및 식 (Ⅳ) 로 나타내는 고리형 케톤체의 치환기에 대해 이하에 기재한다.
치환기 R, R1 ∼ R4 및 R13 에 있어서의 「유기기」란 본 반응을 저해하지 않는 기 (예를 들어, 본 방법에 있어서의 반응 조건 하에서 비반응성의 기, 본 반응의 입체 장해가 되지 않는 기 등) 이면 되고, 탄화수소기, 복소고리기 등을 들 수 있다.
상기 탄화수소기 및 복소고리기로는 치환기를 갖는 탄화수소기 및 복소고리기도 포함된다. 상기 탄화수소기로는 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 이들이 결합한 기가 포함된다.
지방족 탄화수소기로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 데실, 도데실기 등의 탄소수 1 ∼ 20 (바람직하게는 1 ∼ 10, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 3) 정도의 알킬기 ; 비닐, 알릴, 1-부테닐기 등의 탄소수 2 ∼ 20 (바람직하게는 2 ∼ 10, 더욱 바람직하게는 2 또는 3) 정도의 알케닐기 ; 에티닐, 프로피닐기 등의 탄소수 2 ∼ 20 (바람직하게는 2 ∼ 10, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 3) 정도의 알키닐기 등을 들 수 있다.
지환식 탄화수소기로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸기 등의 탄소수 3 ∼ 20 (바람직하게는 3 ∼ 15, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 8) 정도의 시클로알킬기 ; 시클로펜테닐, 시클로헥세닐기 등의 탄소수 3 ∼ 20 (바람직하게는 3 ∼ 15, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 8) 정도의 시클로알케닐기 ; 퍼히드로나프탈렌-1-일기, 노르보르닐, 아다만틸, 테트라시클로[4.4.0.12,5.17,10]도데칸-3-일기 등의 가교 고리형 탄화수소기 등을 들 수 있다.
방향족 탄화수소기로는, 페닐, 나프틸, 안트라닐기 등의 탄소수 6 ∼ 14 (바람직하게는 6 ∼ 10) 정도의 기를 들 수 있다.
지방족 탄화수소기와 지환식 탄화수소기가 결합한 탄화수소기로는, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸기 등의 시클로알킬-알킬기 등이 포함된다. 또, 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기가 결합한 탄화수소기로는 아르알킬기 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등의 C7-18 아르알킬기 등), 알킬 치환 아릴기 (예를 들어, 4-메틸페닐, 2-에틸나프틸 등의 1 ∼ 4 개 정도의 C1-4 알킬기가 치환된 페닐기 또는 나프틸기 등) 등을 들 수 있다.
상기 탄화수소기는 각종 치환기, 예를 들어, 상기한 탄화수소기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 수산기, 옥소 기, 치환 옥시기 (예를 들어, 알콕시기, 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 아실옥시기 등), 치환 옥시카르보닐기 (알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기 등), 아실기, 포르밀기, 아세탈기, 케탈기, 치환 또는 비치환 카르바모일기, 치환 또는 비치환 카르바조일기, 치환 또는 비치환 아미디노기, 티오아실기, 치환 또는 비치환 디티오카르보닐기, 치환 또는 비치환 술파모일기, 치환 또는 비치환 술페닐기, 치환 또는 비치환 술피닐기, 치환 또는 비치환 술포닐기, 치환 또는 비치환 아미노기, 니트로기, 실릴기, 시아노기, 복소고리형기, 관용의 보호기로 보호되고 있는 히드록실기나 카르복실기 등을 갖고 있어도 된다. 또, 지환식 탄화수소기나 방향족 탄화수소기의 고리에는 방향족성 또는 비방향족성의 탄화수소고리 또는 복소고리가 축합되어 있어도 된다.
복소고리기로는, 방향족성 복소고리 및 비방향족성 복소고리가 포함된다. 이와 같은 복소고리로는, 예를 들어, 헤테로 원자로서 산소 원자를 함유하는 복소고리 (예를 들어, 푸란, 테트라히드로푸란, 옥사졸, 이소옥사졸, γ-부티로락톤 고리 등의 5 원자 고리, 4-옥소-4H-피란, 테트라히드로피란, 모르폴린 고리 등의 6 원자 고리, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 4-옥소-4H-크로멘, 크로만, 이소크로만 고리 등의 축합고리, 3-옥사트리시클로[4.3.1.14,8]운데칸-2-온 고리, 3-옥사트리시클로[4.2.1.04,8]노난-2-온 고리 등의 가교고리), 헤테로 원자로서 황 원자를 함유하는 복소고리 (예를 들어, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸 고리 등의 5 원자 고리, 4-옥소-4H-티오피란 고리 등의 6 원자 고리, 벤조티오펜 고리 등의 축합고리 등), 헤테로 원자로서 질소 원자를 함유하는 복소고리 (예를 들어, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 고리 등의 5 원자 고리, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페리딘, 피페라진 고리 등의 6 원자 고리, 인돌, 인돌린, 퀴놀린, 아크리딘, 나프티리딘, 퀴나졸린, 푸린 고리 등의 축합고리 등) 등을 들 수 있다. 상기 복소고리기로는 상기 탄화수소기가 갖고 있어도 되는 치환기와 동일한 것을 치환기로서 가질 수 있다.
식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ-a), (Ⅲ-b) 및 (Ⅳ) 로 나타내는 화합물에 있어서, 「화학적으로 허용되는 고리 구조를 형성하는 관능기」란 탄소수 1 ∼ 20 의 2 가(價)의 탄화수소기, N, O, S 등의 이종 원자를 1 개 또는 복수개 함유하는 탄소수 1 ∼ 20 의 탄화수소기 등을 들 수 있다. 여기서 말하는 탄화수소기는 상기 「유기기」에 있어서 예시한 1 가의 탄화수소기를 2 가로 치환한 것을 예시할 수 있다. 이들은 치환기를 갖고 있어도 되고, 치환기로는, 상기 「유기기」에 있어서 예시한 치환기와 동일한 것을 예시할 수 있다. 바람직하게는, 탄소수 2 ∼ 5 의 알킬렌기를 들 수 있다.
식 (Ⅰ) 중의 점선은 구체적으로는, 하기에 나타내는 관능기를 예시할 수 있다.
[화학식 7]
Figure 112009019282375-pct00007
식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물로서 구체적으로는 하기에 나타내는 화합물을 예시할 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112009019282375-pct00008
식 (Ⅱ) 로서 구체적으로는, 하기에 나타내는 화합물을 예시할 수 있지만, 특히 R1 과 R3 이 일체가 되어 고리를 형성한 구조인 식 (Ⅳ) 로 나타내고 고리형 케톤체를 바람직하게 예시할 수 있다.
[화학식 9]
Figure 112009019282375-pct00009
본 발명의 반응에서 얻어지는 식 (Ⅲ-b) 중, R11 과 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄화수소기, 아실기, 또는 복소고리기를 나타내고, 구체적으로는, 「유기기」의 구체예 중의 해당하는 구체예와 동일한 것을 예시할 수 있고, 화학적으로 허용되는 범위에서 그 관능기의 각 원자는 치환기를 갖고 있어도 되고, 구체적으로는, 「유기기」의 구체예와 동일한 것을 예시할 수 있다. 또, R11 과 R12 는 일체가 되어, 화학적으로 허용되는 범위에서 고리 구조를 형성해도 되고, 구체적으로는, 식 (Ⅰ) 에 있어서의 점선부의 구체예와 동일한 것을 예시할 수 있다.
(제법)
본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 고리형 비스아미놀에테르 화합물과 식 (Ⅱ) 로 나타내는 아세톤 유도체의 반응은 프로톤산, 루이스산, 산할라이드 및 디알킬황산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 존재 하에서 행해진다.
고리형 비스아미놀에테르 화합물과 아세톤 유도체의 비율은 반응성 및 원료 비용 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로 비스아미놀에테르 화합물의 사용량은 아세톤 유도체 1 몰에 대해 0.1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 0.5 ∼ 2 몰이다.
본 발명에 있어서 사용되는 프로톤산으로는, 예를 들어, 염산, 염화수소, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 또는 포름산, 아세트산, p-트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등의 유기산 등을 예시할 수 있고, 특히 광산류가 바람직하고, 그 중에서도, 염화수소, 또는 염산을 바람직하게 예시할 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 루이스산으로는, 예를 들어, 브롬화알루미늄(Ⅲ), 염화알루미늄(Ⅲ), 염화갈륨(Ⅲ), 염화철(Ⅲ), 염화안티몬(V), 염화주석(Ⅳ), 염화티탄(Ⅳ), 염화아연(Ⅱ), 불화붕소(Ⅲ), 염화붕소(Ⅲ), 트리플루오로메탄술폰산구리(Ⅱ), 트리플루오로메탄술폰산아연(Ⅱ), 5산화2인, Mo(C0)6 등의 금속 카르보닐 착물, 트리플루오로메탄술폰산스칸듐(Ⅲ) 으로 대표되는 트리플루오로메탄술폰산 란타노이드계의 착물, (R101)nSiX4 -n 등을 예시할 수 있다.
(R101)nSiX4-n 의 식 중, R101 은 탄화수소기를 나타내고, n 은 1 내지 3 을 나타내고, 특히 n 이 2 또는 3 이 바람직하다. n 이 2 이상인 경우, R101 끼리는 동일하거나 상이해도 되고, X 는 브롬 원자, 염소 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. 여기서 탄화수소기로는, 루이스산으로서 작용하는 것을 저해하지 않는 기이면 되고, 지방족 탄화수소기, 지환식 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 이들이 결합한 기가 포함되고, 상기 「유기기」의 경우와 동일하게 예시할 수 있다.
또, 루이스산이 (R101)nSiX4-n 로서, X 가 요오드 원자가 아닌 경우, 또한 알칼리 금속 요오드화물 또는 알칼리 토금속 요오드화물을 함께 사용할 수 있다. 알칼리 금속 요오드화물 또는 알칼리 토금속 요오드화물로는, KI, NaI, RbI, CsI, CaI2, MgI2 등이 예시되지만, NaI, KI 가 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 그 외에, 산할라이드 또는 디알킬황산 등의 반응성이 높은 산 유도체도 사용할 수 있다. 이들 산 유도체로는, 예를 들어, 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 옥살릴클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드, 염화술푸릴, 브롬화술푸릴, 포스폰산클로라이드, 3염화인, 3브롬화인, 포스겐, 포스겐 유도체, 디메틸황산, 디에틸황산 등을 예시할 수 있다.
프로톤산, 루이스산, 산할라이드 및, 디알킬 황산은 각각 단독으로, 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 사용량은 적시 선택할 수 있고, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 1㏖ 에 대해 0.01 ∼ 5㏖ 의 범위가 바람직하고, 0.1 ∼ 2.0㏖, 0.1 ∼ 1㏖ 의 범위가 더욱 바람직하다.
본 발명 방법에서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 물 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알코올류 ; 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소 ; 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠 등의 방향족 탄화수소 ; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드 ; 아세토니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르 등을 예시할 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 특히 알코올류를 사용하는 것이 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않고, 반응계의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 통상적으로는 비스아미놀에테르 화합물에 대해 질량비로 0.5 배 이상 정도가 적당하다.
본 발명 방법에서는, 반응 조건을 선택함으로써, 식 (Ⅲ-a) 또는 식 (Ⅲ-b) 로 나타내는 화합물이 얻어진다.
그 1 로서 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 식 (Ⅲ-a) 로 나타내는 케톤체가 얻어진다.
[화학식 10]
Figure 112009019282375-pct00010
그 2 로는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물과 식 (Ⅱ) 로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 식 (Ⅲ-a) 로 나타내는 화합물이 얻어지지만, 또한 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 유래의 디올류가 식 (Ⅲ-a) 로 나타내는 케톤체와 추가로 반응하여, 식 (Ⅲ-b) 로 나타내는 화합물로서, 디올류에 의해 고리형 케탈을 형성한 화합물 (식 (Ⅲ-b')) 도 얻어진다.
[화학식 11]
Figure 112009019282375-pct00011
또, 얻어진 식 (Ⅲ-b') 로 나타내는 화합물은 케탈 부분의 가수 분해를 실시함으로써, 식 (Ⅲ-a) 로 나타내는 케톤체로 유도할 수도 있다.
그 3 으로는, 상기의 반응 (그 2) 에 있어서, 반응계 내에 용매로서 알코올을 사용한 경우, 및/또는, 산류로서 카르복실산을 사용한 경우에는, 식 (Ⅲ-a) 로 나타내는 케톤체가 계 중의 알코올 및/또는 카르복실산과 반응하여, 식 (Ⅲ-b) 로 나타내는 화합물도 얻어진다.
[화학식 12]
Figure 112009019282375-pct00012
식 (Ⅲ-b) 로 나타내는 화합물은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 유래의 디올 류보다 알코올 및/또는 카르복실산이 식 (Ⅲ-a) 로 나타내는 케톤체의 케톤 부분에 우선적으로 반응함으로써, 고수율로 얻을 수 있다. 사용하는 알코올은 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등을 예시할 수 있다. 사용하는 카르복실산으로는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산 등을 예시할 수 있다.
그 3 의 반응에 있어서, 사용되는 알코올, 카르복실산은 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산 등을 예시할 수 있다. 사용되는 알코올, 또는 카르복실산의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 1㏖ 에 대해 2 ∼ 100㏖ 의 범위가 바람직하고, 2 ∼ 10㏖, 2 ∼ 5㏖ 의 범위가 더욱 바람직하다. 알코올, 카르복실산은 단독으로, 또 다른 용매와 조합하여 반응 용매로서 사용할 수도 있다.
또, 얻어진 식 (Ⅲ-b) 로 나타내는 화합물은 케탈 부분의 가수 분해를 실시함으로써, 식 (Ⅲ-a) 로 나타내는 케톤체로 유도할 수도 있다.
반응 온도는 반응 성분이나 촉매의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있고, 특별히 제한은 없지만, 통상적으로는 -50℃ ∼ 반응 성분이나 용매의 비점, 바람직하게는 0 ∼ 50℃ 이다. 반응 시간도 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로는 5 분 ∼ 10 시간 정도이며, 바람직하게는 30 분 ∼ 3 시간이다. 반응은 상압이어도 되고, 가압 하에서 실시해도 된다. 반응의 분위기는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 공기 분위기, 질소 분위기, 아르곤 분위기 등의 어느 쪽이어도 된다. 또, 반응은 배치식, 세미 배치식, 연속식 등의 어떠한 방법으로 실시할 수도 있다.
반응 종료 후, 반응 생성물은 예를 들어, 여과, 농축, 증류, 추출, 정석(晶析), 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등의 분리 수단이나, 이들을 조합한 분리 수단에 의해 분리 정제할 수 있다.
이하, 실시예에서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 13]
Figure 112009019282375-pct00013
실시예 1
3-벤질-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 에틸렌 케탈 화합물 (1') 의 합성
질소 분위기 하, 아세토니트릴 5㎖ 에 요오드화나트륨 1.50g (10m㏖) 을 첨가하여 용해하였다. 클로로트리메틸실란 1.09g (10m㏖) 을 적하하고, 20 분 교반한 후, 0℃ 로 냉각하여 시클로펜타논 0.42g (5m㏖) 을 첨가하고, 20 분 교반하였다. 여기에 3-벤질-[1,5,3]디옥사제판 (2) 0.97g (5m㏖) 의 아세토니트릴 (3㎖) 용액을 동 온도에서 10 분에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌린 후 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 이것을 여과, 농축하여 비정제물로서 화합물 (1') 을 얻었다. 또한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 를 사용하여 단리 정제를 실시하고, 목적으로 하는 화합물 (1') 를 1.01g (수율 78％) 얻었다.
[참고예 1]
화합물 (1') 의 산가수 분해
실리카 겔 칼럼에 의해 정제한 화합물 (1') 0.26g (lm㏖) 을 1,4-디옥산 (1㎖) 에 용해하고, 30％ 발연 황산 0.3㎖ 를 적하하고, 30 분 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 헥산/아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 이것을 여과, 농축하여 비정제물로서 3-벤질-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 화합물 (3) 을 얻었다. HPLC 로 분석한 결과, 수율은 96.0％ 이었다.
[참고예 2]
화합물 (2) 의 합성
파라포름알데히드 30.0g (1㏖) 을 톨루엔 (200㎖) 용액에 에틸렌글리콜 31.0g (1㏖) 및 벤질아민 53.6g (0.5㏖) 을 첨가하여 가열에 의해 공비 탈수하였다. 물이 대략 18g (1㏖) 증류 제거된 시점에서 반응을 멈추고, 용매를 증류 제거함으로써, 화합물 (2) 를 비정제물로서 89.2g (순분으로 ∼92％) 을 얻었다.
실시예 2
화합물 (1') 의 합성
질소 분위기 하, 아세토니트릴 5㎖ 에 요오드화나트륨 0.83g (5.5m㏖) 을 첨가하여 용해하였다. 디클로로디메틸실란 0.71g (5.5m㏖) 을 적하하고, 20 분 교반한 후, 0℃ 로 냉각하여 시클로펜타논 0.42g (5m㏖) 을 첨가하고, 20 분 교반하였다. 여기에 3-벤질-[1,5,3]디옥사제판 (2) 0.97g (5m㏖) 의 아세토니트릴 (3㎖) 용액을 동 온도에서 10 분에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌린 후 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 이것을 여과, 농축하여 비정제물로서 화합물 (1') 를 얻었다. HPLC 로 분석한 결과, 수율은 83.4％ 이었다.
실시예 3
[화학식 14]
Figure 112009019282375-pct00014
화합물 (3) 의 합성
톨루엔 60㎖ 에 92％ 파라포름알데히드 20.6g (0.63㏖), 에틸렌글리콜 19.6g (0.31㏖) 및 벤질아민 32.2g (0.30㏖) 를 순차적으로 첨가하고, 환류 온도로 가열하면서 30 분 공비 탈수하여, 화합물 (2) 를 얻고, 특별히 정제하지 않고 다음 공정에 제공하였다.
이 화합물을 메탄올 300㎖ 로 희석하고, 시클로펜타논 26.5g (0.32㏖) 을 첨가한 후, 0℃ 에서 염화수소 가스 43.8g (1.2㏖) 을 불어 넣고, 실온에서 4 시간 교반하였다 감압 농축으로 메탄올을 증류 제거하고, 물 및 톨루엔을 순차적으로 첨가하고, 28％ 가성 소다로 pH 를 12 이상으로 하여 톨루엔층을 분취, 수층은 다시 톨루엔으로 추출하여 앞의 톨루엔층과 합쳤다. 얻어진 톨루엔층으로부터 6N 염산 300㎖ 로 3-벤질-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 디메틸 케탈 화합물 (1) 을 염산염으로서 수층으로 추출하고, 이 수용액을 100℃ 에서 1 시간 가열함으로써 가수 분해하였다.
반응액을 28％ 가성 소다로 pH 를 3 으로 조정, 클로로포름으로 세정하여 얻어진 수층에 28％ 가성 소다를 추가로 첨가하여 pH 를 12 이상으로 한 후 톨루엔으로 추출하였다. 얻어진 톨루엔 용액 82.8g 을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 이 용액은 화합물 (3) 을 52.6wt％ 함유하고 있고, 사용한 벤질아민을 기준으로 한 3공정의 처리 수율은 66.1％ 이었다.
실시예 4
[화학식 15]
Figure 112009019282375-pct00015
화합물 (3) 의 합성
메탄올 10㎖ 에 염화술푸릴 1.35g (10m㏖), 시클로펜타논 0.84g (10m㏖) 및 농황산 0.15g (0.15m㏖) 을 0℃ 에서 순차적으로 첨가한 후, 동 온도에서 15 분 교반하였다. 여기에 화합물 (2) 1.93g (10m㏖) 을 동 온도에서 10 분에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌린 후 4 시간 교반하였다.
반응액에 물 10㎖ 를 첨가하고, 빙랭 하에서 28％ 수산화나트륨 수용액 4.28g (30m㏖) 을 첨가하여 톨루엔 20㎖ 로 추출하였다. 유기층을 3N 염산 12.5㎖ 로 2 회 추출한 후, 여기서 얻어진 화합물 (1) 을 함유하는 수용액을 2 시간 가열 환류하여 화합물 (3) 으로 가수 분해하였다. HPLC 에 의한 분석의 결과, 80.3 Area％ 의 순도로 화합물 (3) 이 주생성물로서 생성되어 있는 것을 확인하였다 (여기서 얻어진 화합물 (3) 은 특별히 정제하지 않고 사용할 수 있다).
실시예 5
[화학식 16]
Figure 112009019282375-pct00016
화합물 (3) 의 합성
시클로펜타논 0.84g (10m㏖) 에 진한 염산 10㎖ 를 0℃ 에서 천천히 첨가한 후, 화합물 (2) 1.93g (10m㏖) 을 동 온도에서 5 분에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌려 하룻밤 방치하였다.
반응액을 HPLC 로 분석한 결과, 53 : 47 의 상면비 (相面比) 로 화합물 (3) 과 (1') 가 생성되어 있는 것을 확인하였다.
실시예 6
[화학식 17]
Figure 112009019282375-pct00017
화합물 (1) 의 합성
메탄올 10㎖ 에 시클로펜타논 0.84g (10m㏖) 을 첨가하여 용해하였다. 0℃ 로 냉각하여 디클로로디메틸실란 1.29g (10m㏖) 을 적하하고, 계속해서 진한 황산 0.15g (0.15m㏖) 을 첨가하여 15 분 교반하였다. 여기에 화합물 (2) 1.93g (10m㏖) 을 동 온도에서 10 분에 걸쳐 적하하고, 실온으로 되돌린 후 2 시간 교반하였다.
반응액에 28％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 톨루엔으로 2 회 추출하였다. 유기층을 3N 염산으로 2 회 추출하고, 수층에 28％ 수산화나트륨을 첨가하여 pH 12 이상으로 조제하였다. 수층을 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 이것을 여과, 농축하여 비정제물로 하여 목적으로 하는 화합물 (1) 2.51g 얻었다.
실시예 7
[화학식 18]
Figure 112009019282375-pct00018
화합물 (1) 의 합성
메탄올 80㎖ 에 황산디메틸 25.2g (0.1㏖) 을 실온에서 첨가한 후, 화합물 (2) 의 메탄올 용액 34.89g (0.1㏖ 상당) 과 시클로펜타논 9.2g (0.11㏖) 을 40℃ 에서 30 분에 걸쳐 동시에 적하하였다.
이 반응액을 하룻밤 방치한 후, HPLC 로 분석한 결과, 43 몰％ 의 생성율로 화합물 (1) 이 생성되어 있는 것을 확인하였다.
실시예 8
[화학식 19]
Figure 112009019282375-pct00019
화합물 (1) 의 합성
메탄올 10㎖ 에 화합물 (2) 1.93g (10m㏖) 및 시클로펜타논 0.84g (10m㏖) 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 10 분에 걸쳐 염화아세틸 2.34g (30m㏖) 을 적하하고, 다시 3 시간 교반하였다
반응액을 HPLC 로 분석한 결과, 64 몰％ 의 생성율로 화합물 (1) 이 생성되어 있는 것을 확인하였다.
본 발명에 있어서는, 고리형 비스아미놀에테르를 사용함으로써, 공업적 규모로, 고수율로 피페리딘-4-온 유도체를 제조할 수 있도록 되었다. 본 발명 방법으로 제조할 수 있는 피페리딘-4-온 유도체는 이소트로판으로 대표되듯이 농의약의 유용한 중간체이며, 본 제조 방법은 산업상의 이용 가치가 높은 것이다.

Claims (4)

  1. 식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure 112011029712210-pct00020
    (식 중, R 은 수소 원자 또는 탄화수소기를 나타내고, 점선은 탄소수 2 ∼ 5 의 알킬렌기를 나타낸다.) 로 나타내는 고리형 비스아미놀에테르 화합물과, 식 (Ⅱ)
    [화학식 2]
    Figure 112011029712210-pct00021
    (식 중, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄화수소기를 나타내고, R1 과 R3 은 일체가 되어 탄소수 2 ∼ 5 의 알킬렌기를 나타낸다.) 로 나타내는 아세톤 유도체를 프로톤산, 루이스산, 산할라이드 및 디알킬황산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 존재 하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (Ⅲ-a) 또는 (Ⅲ-b)
    [화학식 3]
    Figure 112011029712210-pct00022
    (식 중, R, R1 ∼ R4 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R11 과 R12 는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄화수소기, 아실기, 또는 복소고리기를 나타내고, 또는 R11 과 R12 는 일체가 되어 탄소수 2 ∼ 5 의 알킬렌기를 형성해도 된다.) 로 나타내는 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    알코올 또는 카르복실산 존재 하에 반응을 실시하는 것을 특징으로 하는 피페리딘-4-온 유도체의 제조 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
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