CN101522635A - 哌啶-4-酮衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种作为农药医药中间体有用的哌啶－4－酮衍生物的制造方法。在至少存在选自质子酸、路易斯酸、酰卤及硫酸二烷基酯中的一种的条件下，使式(I)所示的环状双(氨基醇)醚化合物与式(II)所示的丙酮衍生物反应来制造式(III－a)或(III－b)所示的哌啶－4－酮衍生物。

Description

哌啶-4-酮衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为农药医药有用的中间体的哌啶环状缩酮衍生物的新型制造方法。
背景技术
在作为农药医药中间体有用的哌啶-4-酮衍生物中，作为具有交联结构的异托品烷(isotropane)衍生物的制造方法，已知例如下式所示，利用Double Mannich反应用一步使环戊酮环化的方法。(专利文献1)
Figure A200780037247D00041
另一方面，作为这种Double Mannich反应的改良方法，已知如下述所示，在路易斯酸存在下使链状的双(氨基醇)醚(bis(aminol)ether)与环状酮反应的方法。(非专利文献1)
Figure A200780037247D00042
专利文献1：特表平6-5063443号公报
非专利文献1：Synlett，2004，(13)，2359-2363
发明内容
然而，专利文献1中记载的方法虽然工序短，但是存在收率低，在工业上缺乏实用性的缺点。此外，非专利文献1中记载的方法，收率虽然优异，但是由于存在如下问题而在工业上缺乏实用性，通用性也欠缺，即，由于链状的双(氨基醇)醚的收率低、且不稳定，因此存在难以操作的问题；作为Mannich反应的基质，仅限于反应性比较高的基质；作为所得产物的酯体在一般条件下进行水解、脱羧时，产物分解而收率低等。
本发明的目的在于提供一种收率良好，操作性也优异的在工业上也可以使用的以异托品烷骨架为代表的哌啶-4-酮骨架的制造方法。
本发明人等为了解决上述课题，经潜心研究，结果发现环状双(氨基醇)醚化合物可收率良好地得到，而且稳定，并且使用比使用链状双(氨基醇)醚化合物时廉价的试剂就可以收率良好地反应，得到哌啶-4-酮衍生物，从而完成本发明。
即，本发明涉及：
(1)式(III-a)或(III-b)所示的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，在至少存在选自质子酸、路易斯酸、酰卤及硫酸二烷基酯中的一种的条件下，使式(I)所示的环状双(氨基醇)醚化合物与式(II)所示的丙酮衍生物反应，
Figure A200780037247D00051
式中，R表示氢原子或有机基团，虚线表示形成化学上可接受的环结构的官能团，
Figure A200780037247D00052
式中，R1～R4分别独立地表示氢原子或有机基团，R1和R3可以表示成为一体而形成化学上可接受的环结构的官能团，
Figure A200780037247D00061
式中，R、R1～R4表示与上述相同意思，R11和R12分别独立地表示氢原子、烃基、酰基或杂环基，或者R11和R12可以成为一体而形成化学上可接受的环结构。
(2)如上述(1)所述的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，式(I)中，形成化学上可接受的环结构的官能团是亚烷基。
(3)如上述(1)或(2)所述的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，式(II)所示的化合物是式(IV)所示的环状酮体，
Figure A200780037247D00062
式中，R13表示氢原子或有机基团，虚线表示形成化学上可接受的环结构的官能团，n表示0或化学上可接受的取代基个数，n为2以上时，R13彼此相同或不同，羰基的α位至少具有一个氢原子。
(4)如上述(1)～(3)中所述的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，在醇或羧酸存在下进行反应。
具体实施方式
下面，对本发明中的式(I)所示的环状双(氨基醇)醚化合物、式(II)所示的丙酮衍生物、式(III-a)或式(III-b)所示的哌啶-4-酮衍生物以及式(IV)所示的环状酮体的取代基进行说明。
所谓取代基R、R1～R4和R13中的“有机基团”，只要是不阻碍本反应的基团(例如，在本方法中的反应条件下为非反应性的基团、不构成本反应的空间位阻的基团等)即可，可列举烃基、杂环基等。
在上述烃基和杂环基中也包括具有取代基的烃基和杂环基。在上述烃基中，包括脂肪烃基、脂环烃基、芳香烃基以及它们键合而成的基团。
作为脂肪烃基，可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、癸基、十二烷基等碳原子数1～20(优选1～10，更优选1～3)左右的烷基；乙烯基、烯丙基、1-丁烯基等碳原子数2～20(优选2～10，更优选2或3)左右的链烯基；乙炔基、丙炔基等碳原子数2～20(优选2～10，更优选2或3)左右的炔基等。
作为脂环烃基，可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等碳原子数3～20(优选3～15，更优选5～8)左右的环烷基；环戊烯基、环己烯基等碳原子数3～20(优选3～15，更优选5～8)左右的环烯基；十氢萘-1-基、降冰片基、金刚烷基、四环[4.4.0.12，5.17，10]十二烷-3-基等交联环式烃基等。
作为芳香烃基，可举出苯基、萘基、蒽基等碳原子数6～14(优选6～10)左右的基团。
作为脂肪烃基与脂环烃基键合而得到的烃基，包括环戊基甲基、环己基甲基、2-环己基乙基等环烷基-烷基等。此外，脂肪烃基与芳香烃基键合而得的烃基中，可列举芳烷基(例如苄基、苯乙基等C7-18芳烷基等)、烷基取代芳基(例如，4-甲基苯基、2-乙基萘基等的以1～4个左右的C1-4烷基取代后的苯基或萘基等)等。
上述烃基，可以具有各种取代基，例如上述的烃基、卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、羟基、氧代基、取代氧基(例如烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰氧基等)、取代氧基羰基(烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等)、酰基、甲酰基、缩醛基、缩酮基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的咔唑基(carbazoyl group)、取代或未取代的脒基、硫酰基、取代或未取代的二硫羰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的次磺酰基、取代或未取代的亚磺酰基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的氨基、硝基、甲硅烷基、氰基、杂环式基团、被常用保护基团保护的羟基或羧基等。此外，在脂环烃基或芳香烃基的环上，还可以稠合芳香性或非芳香性的烃环或杂环。
杂环基包括芳香杂环和非芳香杂环。作为这种杂环，可举出例如含有氧原子作为杂原子的杂环(例如，呋喃、四氢呋喃、噁唑、异噁唑、γ-丁内酯环等五元环；4-氧代-4H-吡喃、四氢吡喃、吗啉环等六元环；苯并呋喃、异苯并呋喃、4-氧代-4H-色烯、色满、异色满环等稠合环、3-氧代三环[4.3.1.14，8]十一烷-2-酮环、3-氧代三环[4.2.1.04，8]壬烷-2-酮环等交联环)、含硫原子作为杂原子的杂环(例如，噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑环等五元环；4-氧代-4H-噻喃环等六元环；苯并噻吩等稠合环等)、含氮原子作为杂原子的杂环(例如，吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑环等五元环；吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、哌嗪等六元环；吲哚、二氢吲哚、喹啉、吖啶、萘啶、喹唑啉、嘌呤等稠合环等)等。在上述杂环基中，可以具有与上述烃基可具有的取代基同样的取代基。
在式(I)、式(II)、式(III-a)、式(III-b)和式(IV)所示化合物中，所谓“形成化学上可接受的环结构的官能团”可举出碳原子数1～20的二价烃基、含1个或多个N、O、S等杂原子的碳原子数1～20的烃基等。这里所说的烃基可以是将上述“有机基团”中例示的一价烃基置换成二价而得到的烃基。这些基团也可以有取代基，作为取代基，可举出与上述“有机基团”中例示的取代基同样的取代基。优选地可举出碳原子数2～5的亚烷基。
式(I)中的虚线具体可以例示下述所示的官能团。
Figure A200780037247D00091
作为式(I)所示的化合物，具体可例示下述所示的化合物。
Figure A200780037247D00092
作为式(II)，具体可例示下述所示的化合物，尤其可以优选地例示属于R1和R3成为一体而形成了环的结构的式(IV)所示的环状酮体。
通过本发明的反应得到的式(III-b)中，R11和R12分别独立地表示氢原子、烃基、酰基或杂环基，具体可例示与“有机基团”的具体例中的适合具体例同样的基团，在化学上可接受的范围内该官能团的各原子还可以具有取代基，具体可例示与“有机基团”的具体例同样的基团。此外，R11和R12可以成为一体而在化学上可接受的范围内形成环结构，具体可举出与式(I)中的虚线部的具体例同样的基团。
(制法)
本发明的式(I)所示的环状双(氨基醇)醚化合物和式(II)所示的丙酮衍生物的反应，在至少存在选自质子酸、路易斯酸、酰卤及硫酸二烷基酯中的一种的条件下进行。
环状双(氨基醇)醚化合物和丙酮衍生物的比例，可以考虑反应性和原料成本等适当地选择。通常双(氨基醇)醚化合物的使用量相对于丙酮衍生物1摩尔为0.1～10摩尔，优选0.5～2摩尔。
作为本发明中使用的质子酸，例如可以例示盐酸、氯化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等有机酸等，尤其优选无机酸类，其中，可以优选例示氯化氢、或盐酸。
作为本发明中使用的路易斯酸，可以列举例如溴化铝(III)、氯化铝(III)、氯化镓(III)、氯化铁(III)、氯化锑(V)、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)、氯化锌(II)、氟化硼(III)、氯化硼(III)、三氟甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸锌(II)、五氧化二磷、Mo(CO)6等金属羰基配位化合物；以三氟甲磺酸钪(III)为代表的三氟甲磺酸镧系的配位化合物；(R101)nSiX4-n等。
(R101)nSiX4-n的式中，R101表示烃基，n表示1～3，特别优选n为2或3。n为2以上时，R101彼此可以相同或不同，X表示溴原子、氯原子或碘原子。这里，作为烃基，只要是不阻碍作为路易斯酸而发挥作用的基团即可，包括脂肪烃基、脂环烃基、芳香烃基和它们键合而得的基团，可以例示与上述“有机基团”情况同样的基团。
此外，路易斯酸是(R101)nSiX4-n、且X不是碘原子时，还可以与碱金属碘化物或碱土类金属碘化物组合使用。作为碱金属碘化物或碱土类金属碘化物可例示KI、NaI、RbI、CsI、CaI2、MgI2等，优选NaI、KI。
在本发明中，除此之外，还可以使用酰卤或硫酸二烷基酯等反应性高的酸衍生物。作为这些酸衍生物，可例示例如乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、甲磺酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、磺酰氯、磺酰溴、膦酰氯、三氯化磷、三溴化磷、光气、光气衍生物、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等。
质子酸、路易斯酸、酰卤及硫酸二烷基酯可以各自单独使用，或者将两种以上混合使用。使用量可以适时进行选择，相对于1mol式(I)所示的化合物，优选为0.01～5mol的范围，更优选0.1～2.0mol、0.1～1mol的范围。
作为本发明的方法中使用的溶剂，可例示例如水；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇类；己烷、庚烷、辛烷等脂肪烃；环己烷等脂环烃；苯、甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香烃；氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃；二乙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺；乙腈、苄腈等腈；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯等。这些溶剂可以单独使用，或者将两种以上混合使用。特别优选使用醇类。
溶剂的使用量没有特别限定，可以根据反应体系的种类等进行适当地选择，但是通常相对于双(氨基醇)醚化合物，以质量比计，大约为0.5倍以上是合适的。
本发明的方法中，通过选择反应条件，可得到式(III-a)或(III-b)所示的化合物。
作为其一，通过使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物反应可得到式(III-a)所示的酮体。
Figure A200780037247D00121
作为其二，通过使式(I)所示的化合物与式(II)所示的化合物反应可得到式(III-a)所示的化合物，但来自式(I)所示的化合物的二醇类进一步与式(III-a)所示的酮体反应，得到由二醇类形成环状缩酮的化合物(式(III-b’))，即(III-b)所示的化合物。
Figure A200780037247D00122
此外，所得的式(III-b’)所示的化合物通过进行缩酮部分的水解，也可以衍生为式(III-a)所示的酮体。
作为其三，在上述的反应(其二)中，在反应体系内作为溶剂使用醇时和/或作为酸类使用羧酸时，式(III-a)所示的酮体与体系中的醇和/或羧酸反应，也可得到(III-b)所示的化合物。
Figure A200780037247D00131
醇和/或羧酸比来自式(I)所示化合物的二醇类更优先地与式(III-a)所示酮体的酮部分反应，因此可以收率良好地得到(III-b)所示的化合物。所使用的醇没有特别限定，具体可例示甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇等。作为所使用的羧酸，可例示甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸等。
在其三的反应中，所使用的醇、羧酸没有特别限定，具体可例示甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸等。所使用的醇、或羧酸的使用量没有特别限定，但相对于式(I)所示的化合物1mol，优选2～100mol的范围，更优选2～10mol、2～5mol的范围。醇、羧酸可以单独使用，或者也可以与其他溶剂组合而作为反应溶剂使用。
此外，所得的式(III-b)所示的化合物通过进行缩酮部分的水解，也可以衍生为式(III-a)所示的酮型。
反应温度可以根据反应成分、催化剂的种类等进行适当选择，没有特别限制，但是通常是-50℃～反应成分或溶剂的沸点，优选为0～50℃。反应时间也没有特别限定，通常是5分钟～10小时左右，优选30分钟～3小时。反应可以在常压下进行，还可以在加压下进行。反应的气氛只要不阻碍反应就没有特别限定，例如可以是空气气氛、氮气氛、氩气氛等任一种气氛。此外，反应也可以用间歇式、半间歇式、连续式等任一种方法进行。
反应结束后，反应产物可以通过例如过滤、浓缩、蒸馏、萃取、晶析、重结晶、柱色谱等分离方法、或者将它们组合而得的分离方法来进行分离提纯。
以下，用实施例对本发明进行更详细的说明，但是本发明不限于实施例。
Figure A200780037247D00141
实施例1
3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-酮缩乙二醇化合物(1’)的合成
在氮气氛下，在乙腈5ml中加入碘化钠1.50g(10mmol)并溶解。滴加三甲基氯硅烷1.09g(10mmol)，搅拌20分钟后，冷却到0℃，加入环戊酮0.42g(5mmol)，搅拌20分钟。在同一温度下，用10分钟向其中加入3-苄基-[1，5，3]二氧氮杂环庚烷(dioxazepane)(2)0.97g(5mmol)的乙腈(3ml)溶液，返回室温后搅拌2.5小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，将其过滤、浓缩后作为粗提纯物得到化合物(1’)。进而，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)进行分离提纯，得到目标化合物(1’)1.01g(收率78％)。
[参考例1]
化合物(1’)的酸水解
将利用硅胶柱提纯的化合物(1’)0.26g(1mmol)溶解于1，4-二噁烷(1ml)中，滴加30％发烟硫酸0.3ml，搅拌30分钟。将反应液注入冰水中，用1M氢氧化钠水溶液中和后，用己烷/乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，将其过滤、浓缩后作为粗提纯物得到3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-酮化合物(3)。经HPLC分析，结果收率是96.0％。
[参考例2]
化合物(2)的合成
将低聚甲醛30.0g(1mol)、乙二醇31.0g(1mol)和苄胺53.6g(0.5mol)加入甲苯(200ml)溶液中，通过加热进行共沸脱水。在水大致蒸馏除去18g(1mol)的时刻停止反应，通过蒸馏除去溶剂，得到作为粗提纯物的化合物(2)89.2g(纯成分：～92％)。
实施例2
化合物(1’)的合成
在氮气氛下，在乙腈5ml中加入碘化钠0.83g(5.5mmol)并溶解。滴加二甲基二氯硅烷0.71g(5.5mmol)，搅拌20分钟后，冷却到0℃，加入环戊酮0.42g(5mmol)，搅拌20分钟。在同一温度下，用10分钟向其中加入3-苄基-[1，5，3]二氧氮杂环庚烷(2)0.97g(5mmol)的乙腈(3ml)溶液，返回室温后搅拌1小时。将反应液注入饱和碳酸氢钠水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，将其过滤、浓缩后作为粗提纯物得到化合物(1’)。经HPLC分析，结果收率是83.4％。
实施例3
化合物(3)的合成
在甲苯60ml中，依次加入92％低聚甲醛20.6g(0.63mol)、乙二醇19.6g(0.31mol)和苄胺32.2g(0.30mol)，一边以回流温度加热一边共沸脱水30分钟，得到化合物(2)，不进行特别提纯就供给下面的工序。
将该化合物用甲醇300ml稀释，添加环戊酮26.5g(0.32mol)后，在0℃吹入氯化氢气体43.8g(1.2mol)，在室温搅拌4小时。经减压浓缩馏去甲醇，依次添加水和甲苯，用28％氢氧化钠将pH调整为12以上，分离获取甲苯层，水层再次用甲苯萃取，与先前的甲苯层合并。从所得的甲苯层中，用6N盐酸300ml将3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-酮二甲基缩酮化合物(1)以盐酸盐萃取到水层中，将该水溶液在100℃加热1小时，由此水解。
将反应液用28％氢氧化钠将pH调整到3，在用氯仿洗涤而得的水层中进一步加入28％氢氧化钠，将pH调整到12以上后，用甲苯进行萃取。将所得的甲苯溶液82.8g用HPLC进行定量分析，结果是该溶液含有化合物(3)52.6wt％，以使用的苄胺为基准的3个工序的贯穿收率(throughout yield)为66.1％。
实施例4
Figure A200780037247D00162
化合物(3)的合成
在甲醇10ml中，在0℃下依次加入磺酰氯1.35g(10mmol)、环戊酮0.84g(10mmol)和浓硫酸0.15g(0.15mmol)后，在同一温度下搅拌15分钟。在同一温度下用10分钟向其中滴加化合物(2)1.93g(10mmol)，返回室温后搅拌4小时。
向反应液中加入水10ml，在冰冷却下加入28％氢氧化钠水溶液4.28g(30mmol)，用甲苯20ml萃取。将有机层用3N盐酸12.5ml萃取2次后，将含有如此得到的化合物(1)的水溶液加热回流2小时，水解为化合物(3)。经HPLC分析的结果确认作为主产物生成了纯度为80.3Area％的化合物(3)。(此处得到的化合物(3)不进行特殊提纯就可以使用)
实施例5
Figure A200780037247D00171
化合物(3)的合成
在0℃下在环戊酮0.84g(10mmol)中缓慢加入浓盐酸10ml后，在同一温度下用5分钟滴加化合物(2)1.93g(10mmol)，返回室温放置一晚。
将反应液用HPLC分析的结果，确认以相比率为53:47生成了化合物(3)和(1’)。
实施例6
Figure A200780037247D00181
化合物(1)的合成
在甲醇10ml中加入环戊酮0.84g(10mmol)并溶解。冷却到0℃，滴加二氯二甲基硅烷1.29(10mmol)，接着加入浓硫酸0.15g(0.15mmol)，搅拌15分钟。在同一温度下用10分钟向其中滴加化合物(2)1.93g(10mmol)，返回室温后搅拌2小时。
在反应液中加入28％氢氧化钠水溶液，用甲苯萃取两次。将有机层用3N盐酸萃取两次，在水层中加入28％氢氧化钠，将pH调整到12以上。将水层用甲苯萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，将其过滤、浓缩后作为粗提纯物得到目标化合物(1)2.51g。
实施例7
化合物(1)的合成
在室温下向甲醇80ml中加入硫酸二甲酯25.2g(0.1mol)后，在40℃用30分钟同时滴加化合物(2)的甲醇溶液34.89g(相当于0.1mol)和环戊酮9.2g(0.11mol)。
将该反应液放置一晚后，经HPLC分析的结果是，确认了以43摩尔％的生产率生成了化合物(1)。
实施例8
Figure A200780037247D00191
化合物(1)的合成
在室温下，向甲醇10ml中加入化合物(2)1.93g(10mmol)和环戊酮0.84g(10mmol)，在同一温度下用10分钟滴加乙酰氯2.34g(30mmol)，进而搅拌3小时。
将反应液用HPLC分析得到的结果是，确认了以64摩尔％的生产率生成了化合物(1)。
在本发明中，通过使用环状双(氨基醇)醚，可以以工业规模收率良好地制造哌啶-4-酮衍生物。能够用本发明的方法制造的哌啶-4-酮衍生物，如异托品烷所代表的，是农药医药的有用中间体，本制造方法的工业利用价值很高。

Claims (4)

1.式(III-a)或(III-b)所示的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，在至少存在选自质子酸、路易斯酸、酰卤及硫酸二烷基酯中的一种的条件下，使式(I)所示的环状双(氨基醇)醚化合物与式(II)所示的丙酮衍生物反应，
Figure A200780037247C00021
式中，R表示氢原子或有机基团，虚线表示形成化学上可接受的环结构的官能团，
Figure A200780037247C00022
式中，R1～R4分别独立地表示氢原子或有机基团，R1和R3可以表示成为一体而形成化学上可接受的环结构的官能团，
Figure A200780037247C00023
式中，R、R1～R4表示与上述相同意思，R11和R12分别独立地表示氢原子、烃基、酰基、或者杂环基，或者R11和R12可以成为一体而形成化学上可接受的环结构。
2.如权利要求1所述的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，式(I)中，形成化学上可接受的环结构的官能团是亚烷基。
3.如权利要求1或2所述的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，式(II)所示的化合物是式(IV)所示的环状酮体，
Figure A200780037247C00024
式中，R13表示氢原子或有机基团，虚线表示形成化学上可接受的环结构的官能团，n表示0或化学上可接受的取代基个数，n为2以上时，R13彼此相同或不同，羰基的α位至少具有一个氢原子。
4.如权利要求1～3中任一项所述的哌啶-4-酮衍生物的制造方法，其特征在于，在醇或羧酸存在下进行反应。
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