CN112521395B - 一种加兰他敏的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种加兰他敏的制备方法，本发明以4‑(2‑(甲基氨基)乙基)苯基乙酸酯、多聚甲醛、胡椒环为原料合成新中间体化合物V，化合物V在氧化剂作用下氧化环合，得到中间体与碘甲烷反应后经还原得加兰他敏，该方法避免使用危险化学试剂，且合成的中间体不会产生新的杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种加兰他敏的制备方法。
背景技术
加兰他敏(Galanthamine)，化学名为11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃-[3a,3,2ef][2]并氮杂卓-6-醇，分子式：C17H21NO3；分子量：323.81；CAS登记号:357-70-0，结构式如下：
加兰他敏最早由保加利亚的Sopharma制药公司研究和生产，商品名为：Nivalin。药理学研究证明，它是一种强效的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，同时还对神经元烟碱受体具有很好的调节作用，临床广泛用于治疗阿尔兹海默症(AD)及重症肌无力等疾病。目前，该药物已在英国、爱尔兰、美国、中国等多个国家和地区上市。
天然加兰他敏主要源于石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花莲等,其含量仅为万分之一左右，由于资源有限且提取工艺复杂，许多研究人员致力于加兰他敏的全合成研究，从加兰他敏的化学结构上分析,加兰他敏合成难点主要在于其含有一个类似二苯并呋喃三环骨架及一个七元氮杂环,存在4a,6,8a三个手性中心。
1962年Barton等人首次报道(J Chem Soc,1962:806-817)了加兰他敏的全合成路线，此路线以对羟基苯甲醛1为起始原料，1在氰化钾条件下氰醇化，再水解得化合物2；2与苄氯反应上保护基羟基得化合物3，经氯化亚砜得对苄氧基苯乙酰氯；化合物4与甲胺溶液发生Mannich反应得化合物5，再与对苄氧基苯乙酰氯在苯中反应得酰胺6；经氢化铝锂还原得叔胺，再经钯催化氢解去苄基得二元酚7；在弱碱条件下，用铁氰化钾氧化、缩合得化合物8；8再经氢化铝锂还原得加兰他敏，合成路线如下：
此路线为加兰他敏首次全合成路线，其中关键中间体为那维定8的氧化环合收率仅有1.4％，总收率仅为0.032％。
为了进一步提高环合的收率，以Barton等的工作作为基础，Kametani报道了(JChem Soc D,1969,8(8):425-426)以溴代二酚化合物7作为关键中间体，以铁氰化钾为氧化剂，将氧化环合的收率提高到40％：
虽然溴原子的存在能够有效阻止酚对位缩合的副反应发生，但是此反应路线长，操作复杂，产品纯度和收率都不高，且氰化物毒性较大，不适合工业化生产。
Carroll报道了(J Heterocycl Chem,1995,32(1):195-199)以酪胺9和异香兰醛10作为起始原料，经多步反应得到二溴代中间11，11经铁氰化钾氧化环合得化合物12，最后经锌粉脱溴、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)还原、氢化铝锂还原得加兰他敏：
虽然L-Selectride作为还原剂提高了反应收率，但是其关键氧化环合化合物12收率仅有39％，且仍以铁氰化钾为氧化剂，不适合工业化生产。
为进一步提高氧化环合收率Kita等人(J Org Chem.1998,63(19):6625-6633)采用PIFA作为氧化剂，三氟乙醇作为溶剂，使得氧化缩合收率提高到60％：
综上所述，加兰他敏制备方法中都存在问题：路线长，收率低，纯度低；技术要求高、环境污染严重、生产成本高；因此为加兰他敏探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中加兰他敏制备过程杂中路线长、操作繁琐，收率低，纯度低；技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种新的加兰他敏制备方法；该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种加兰他敏的制备方法，包括如下步骤：化合物Ⅱ、化合物III多聚甲醛、化合物IV胡椒环在酸催化下得新中间体化合物V，化合物V在氧化剂作用下氧化环合，得到中间体VI；中间体VI与碘甲烷反应得未分离中间体VII，中间体VII经还原得加兰他敏，其合成路线如下：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
化合物V的制备
将化合物Ⅱ、化合物III多聚甲醛、化合物IV胡椒环、酸及有机溶剂加入连有分水装置的三口烧瓶中，加热至回流，检测反应完成后停止加热，缓慢降至室温得中间体化合物V；
优选方案，所述酸为有机酸，可以为对甲苯磺酸、苯甲酸、乙酸、草酸、三氟甲磺酸中的一种或其组合，其中特别优选对甲苯磺酸。
优选方案，所述的化合物II、化合物III、化合物IV的投料摩尔比为1:1.1～2.5:1.1～2.0，其中特别优选1:1.5:1.2。
优选方案，所述的化合物II、酸的投料摩尔比为1:0.2～0.6，其中特别优选1:0.2。
优选方案，所述的有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、环己烷中的一种或其组合。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应液加入萃取剂，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得中间体V；所述萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或其组合。
化合物ⅤI的制备：
化合物ⅤI的制备方法包括如下步骤：将化合物V加入到有机溶剂中，搅拌使固体溶解，低温下加入氧化剂，控温继续搅拌至反应结束得到中间体ⅤI。
优选方案，所述氧化剂选自二(三氟乙酸)碘苯、羟基甲苯磺酰碘苯、碘苯二乙酸、2-碘酰基苯甲酸中的一种或其组合，特别优选二(三氟乙酸)碘苯。
优选方案，所述加入氧化剂的温度为-5℃～5℃。
优选方案，所述有机溶剂选自中的二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或组合，特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的化合物V、氧化剂投料摩尔比为：1:1.1～2.0，特别优选1:1.2。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，反应液加入有机溶剂萃取、萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，进一步采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得中间体ⅤI；所述有机萃取溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或其组合。
化合物I的制备：
化合物I的制备方法包括如下步骤：将化合物VI加入到除水的有机溶剂中，搅拌使固体溶解，低温下加入碱及碘甲烷，逐渐升温至室温，检测反应结束后，向反应液中加入还原剂继续反应至反应结束即得加兰他敏I。
优选方案，所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾中的一种或两种，特别优选氢化钠。
优选方案，所述还原剂选自三仲丁基硼氢化锂、硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝锂中的一种或其组合，特别优选三仲丁基硼氢化锂。
优选方案，所述反应有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲苯、1.4-二氧六环中的一种或其混合，特别优选四氢呋喃。
优选方案，所述加入碱及碘甲烷温度为-5℃～5℃。
优选方案，所述反应化合物ⅤI、碘甲烷及碱的投料摩尔比为：1:1.1～2.0:1.1～2.0，特别优选1:1.2:1.2。
优选方案，所述反应化合物ⅤI、还原剂的投料摩尔比为：1:1.8～2.5，特别优选1:2.0。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，向反应液中加水和乙酸乙酯，有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，真空干燥即得加兰他敏。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种新的加兰他敏制备方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、本发明以新化合物V为关键中间体，在下一步氧化环合反应中无新杂质产生，收率高、纯度高。
综上所述，本发明提供了一种制备加兰他敏的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，且合成的中间体不会产生新的杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
化合物V的高分辨质谱：ESI-HRMS:m/z＝286.1472[M+H]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),6.69(d,J＝8.5Hz,2H),6.67-6.52(m,2H),5.89(s,2H),3.27(s,2H),2.85-2.65(m,4H),2.17(s,3H)；13C-NMR(400MHz,CDCl3)δ156.1,148.2,147.3,133.7,130.1,129.5,123.8,115.6,114.7,95.4,62.2,58.0,39.1,35.2.
化合物V的制备
实施例1
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，对甲苯磺酸(3.44g，0.02mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率92.5％，HPLC纯度99.92％。
实施例2
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(9.91g，0.11mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，苯磺酸(3.16g，0.02mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL二氯甲烷，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率85.1％，HPLC纯度99.87％。
实施例3
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(9.01g，0.10mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，乙酸(1.20g，0.02mol)，80mL苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL三氯甲烷，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率81.3％，HPLC纯度99.44％。
实施例4
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(22.52g，2.5mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，草酸(1.80g，0.02mol)，100mL二甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL三氯甲烷，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率86.1％，HPLC纯度99.76％。
实施例5
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(23.42g，2.6mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，三氟甲磺酸(3.0g，0.02mol)，100mL环己烷。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率81.4％，HPLC纯度99.51％。
实施例6
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(13.42g，0.11mol)，对甲苯磺酸(3.44g，0.02mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率89.6％，HPLC纯度99.78％。
实施例7
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(12.20g，0.10mol)，对甲苯磺酸(3.44g，0.02mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率83.9％，HPLC纯度99.65％。
实施例8
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(24.40g，0.20mol)，对甲苯磺酸(3.44g，0.02mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率88.9％，HPLC纯度99.65％。
实施例9
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(25.62g，0.21mol)，对甲苯磺酸(3.44g，0.02mol)，100mL环己烷。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率81.5％，HPLC纯度98.65％。
实施例10
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，对甲苯磺酸(1.72g，0.01mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率88.2％，HPLC纯度99.75％。
实施例11
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，对甲苯磺酸(1.55g，0.009mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率82.4％，HPLC纯度99.65％。
实施例12
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，对甲苯磺酸(10.33g，0.06mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率88.4％，HPLC纯度99.78％。
实施例13
向三口瓶中加入化合物II(19.3g，0.10mol)，多聚甲醛(13.51g，0.15mol)，化合物IV(14.64g，0.12mol)，对甲苯磺酸(12.05g，0.07mol)，100mL甲苯。搅拌溶解，加热至回流，用分水器将生成的水从反应体系中移出，当分水器中的水不再增加时，停止加热，缓慢降温至室温。加入100mL乙酸乙酯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体粉末，收率80.4％，HPLC纯度99.46％。
化合物ⅤI的制备：
实施例14
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入二(三氟乙酸)碘苯(51.60g，0.12mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL二氯甲烷，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率96.8％，HPLC纯度99.96％。
实施例15
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入二(三氟乙酸)碘苯(47.30g，0.11mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL三氯甲烷，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率92.6％，HPLC纯度99.76％。
实施例16
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入二(三氟乙酸)碘苯(43.0g，0.10mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL乙腈，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率87.6％，HPLC纯度99.54％。
实施例17
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入二(三氟乙酸)碘苯(86.1g，0.20mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL甲苯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率90.5％，HPLC纯度99.67％。
实施例18
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入二(三氟乙酸)碘苯(90.3g，0.21mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL甲苯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率84.5％，HPLC纯度99.33％。
实施例19
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入羟基甲苯磺酰碘苯(47.06g，0.12mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL甲苯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率91.5％，HPLC纯度99.75％。
实施例20
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入碘苯二乙酸(38.65g，0.12mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL甲苯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率92.3％，HPLC纯度99.77％。
实施例21
向三口瓶中加入化合物V(28.51g，0.10mol)，100mL二氯甲烷，搅拌至全溶，降温至0℃缓慢加入2-碘酰基苯甲酸(33.60g，0.12mol)，加入完毕后缓慢升到室温，搅拌过夜。加入100mL甲苯，剧烈震荡后静置，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品，采用硅胶柱色谱分离(V二氯甲烷：V甲醇＝50：1)得到化合物VI，收率90.8％，HPLC纯度99.79％。
加兰他敏的制备
实施例22
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至0℃，加入固体氢化钠(2.88g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(38.02g，0.2mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率90.6％，HPLC纯度99.95％。
实施例23
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至-5℃，加入叔丁醇钾(13.47g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(15.61g，0.11mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度-5℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，-5℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(38.02g，0.2mol)保持-5℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率84.5％，HPLC纯度99.85％。
实施例24(碘甲烷，1.1下)
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至5℃，加入叔丁醇钠(12.69g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(14.2g，0.10mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度5℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，5℃下缓慢加入硼氢化钠(7.57g，0.2mol)保持5℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率79.4％，HPLC纯度99.67％。
实施例25
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至0℃，加入二异丙基氨基锂(14.14g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(28.4g，0.20mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，5℃下缓慢加入硼氢化钠(7.57g，0.2mol)保持5℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率81.6％，HPLC纯度99.77％。
实施例26
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至0℃，加入双(三甲基硅基)氨基锂(20.08g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(29.81g，0.21mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入硼氢化钠(7.57g，0.2mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率74.6％，HPLC纯度99.57％。
实施例27
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至0℃，加入固体氢化钠(2.64g，0.11mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入三乙基硼氢化锂(21.19g，0.2mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率84.2％，HPLC纯度99.75％。
实施例28
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至-6℃，加入固体氢化钠(2.40g，0.10mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度-6℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入三乙基硼氢化锂(7.59g，0.2mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率80.8％，HPLC纯度99.75％。
实施例29
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水乙腈，搅拌至全溶，降温至0℃，加入固体氢化钠(4.80g，0.20mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水乙腈中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(38.02g，0.2mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率85.2％，HPLC纯度99.65％。
实施例30
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水甲苯，搅拌至全溶，降温至0℃，加入固体氢化钠(5.04g，0.21mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水甲苯中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(38.02g，0.2mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率80.7％，HPLC纯度99.58％。
实施例31
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水1,4-二氧六环，搅拌至全溶，降温至0℃，加入固体双(三甲基硅基)氨基钠(22.00g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水1,4-二氧六环中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，-6℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(34.22g，0.18mol)保持-6℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及乙酸乙酯(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率84.7％，HPLC纯度99.77％。
实施例32
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至6℃，加入固体双(三甲基硅烷基)氨基钾(23.94g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度6℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(32.32g，0.17mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及二氯甲烷(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率79.3％，HPLC纯度99.48％。
实施例33
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至0℃，加入固体氢化钠(2.88g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，6℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(47.53g，0.25mol)保持6℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及三氯甲烷(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率85.3％，HPLC纯度99.75％。
实施例34
向三口瓶中加入化合物VI(27.11g，0.1mol)，100mL无水四氢呋喃，搅拌至全溶，降温至0℃，加入固体氢化钠(2.88g，0.12mol)，搅拌至没有气泡产生，称取碘甲烷(17.03g，0.12mol)溶于20mL无水四氢呋喃中，滴入反应液，保持温度0℃，搅拌2.0小时，逐渐升温至室温，TLC检测反应完成后，0℃下缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(49.43g，0.26mol)保持0℃继续反应，反应结束后，加入纯化水(100ml)及三氯甲烷(100ml)，剧烈震荡后静置，除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩的白色固体，40℃真空干燥得加兰他敏，收率77.6％，HPLC纯度98.98％。
Claims (10)
1.一种加兰他敏的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ、多聚甲醛、胡椒环在酸催化下得中间体V，化合物V在氧化剂作用下氧化环合，得到中间体VI；中间体VI与碘甲烷反应得中间体VII，化合物VII经还原得加兰他敏I，其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
（1）将化合物Ⅱ、化合物III多聚甲醛、化合物IV胡椒环、酸及有机溶剂加入连有分水装置的三口烧瓶中，加热至回流，检测反应完成后停止加热，缓慢降温至室温得中间体化合物V；
（2）将化合物V加入到有机溶剂中，搅拌使固体溶解，低温下加入氧化剂，控温继续搅拌至反应结束得到中间体VI；
（3）将化合物VI加入到除水的有机溶剂中，搅拌使固体溶解，低温下加入碱及碘甲烷，逐渐升温至室温，检测反应结束后，向反应液中加入还原剂继续反应至反应结束即得加兰他敏I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酸为对甲苯磺酸、苯甲酸、乙酸、草酸、三氟甲磺酸中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述化合物II、化合物III、化合物IV、酸的投料摩尔比为1:1.1～2.5:1.1～2.0:0.2～0.6。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、环己烷中的一种或其组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述氧化剂选自二(三氟乙酸)碘苯、羟基甲苯磺酰碘苯、碘苯二乙酸、2-碘酰基苯甲酸中的一种或两种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的化合物V、氧化剂投料摩尔比为：1:1.1～2.0。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所用的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾中的一种或两种。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述还原剂选自三仲丁基硼氢化锂、硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、氢化铝锂中的一种或其组合。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述化合物ⅤI、碘甲烷、碱、还原剂的投料摩尔比为：1:1.1~2.0:1.1~2.0:1.8~2.5。
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