CN110483511B - 一种喹唑啉酮类多环化合物的合成方法 - Google Patents

一种喹唑啉酮类多环化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成及药物技术领域。具体涉及一种喹唑啉酮类多环化合物的合成方法。本发明以苯并异恶唑衍生物和四氢异喹啉作为原料，无需溶剂和任何添加剂，加热条件下发生反应，得到喹唑啉酮类多环化合物。使用本发明提出的方法，在加热搅拌条件下，反应1小时，即可得到喹唑啉酮类衍生物，产率为75～96％。本反应用简单易得的原料，无需任何添加剂和溶剂，一步法简便快速地合成了喹唑啉酮类衍生物，为合成喹唑啉酮类衍生物提供了一条简单高效，绿色的合成新方法。

Description

一种喹唑啉酮类多环化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成及药物技术领域。具体涉及一种喹唑啉酮类多环化合物的合成方法。
背景技术
喹唑啉酮广泛存在于天然产物、药物以及具有生物活性的化合物中，在有机合成中得到了广泛的应用，受到众多科学家的关注和研究[(a)Blaser,H.U.；Steiner,H.；Studer,M.ChemCatChem 2009,1,210.(b)Mondal,M.；Bharadwaj,S.K.；Bora,U.NewJ.Chem.2015,39,31]。喹唑啉酮为母核的多环化合物具有显著的生物和医疗作用，例如抗抑郁作用的Mackinazolinone，抗血栓活性的吴茱萸次碱(Li,Y.；Feng,T.；Liu,P.；Liu,C.；Wang,X.；Li,D.；Li,N.；Chen,M.；Xu,Y.；Si,S.ACS Med.Chem.Lett.2014,5,884)，具有抗癌作用的Luotonins A(Liang,J.L.；Cha,H.C.；Jahng,Y.Molecules 2011,16,4861)。
目前合成喹唑啉酮的方法主要有环羰基化反应[(a)Li,H.；He,L.；Neumann,H.；Beller,M.；Wu,X.F.Green Chem.2014,16,1336.(b)He,L.；Li,H.；Neumann,H.；Beller,M.；Wu,X.F.Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,1420]，邻氨基苯甲酰胺衍生物的氧化环化反应(Yan,Y.；Xu,Y.；Niu,B.；Xie,H.；Liu,Y.；Yan,Y.J.Org.Chem.2015,80,5581)，2019年，四川大学郑柯报道了一种光催化下邻硝基苯的分子内还原合成制备喹唑啉酮衍生物，但是这些方法都存在缺陷，如需CO高压，反应步骤多，反应时间长或需要添加配体等。因此开发一条简单高效的喹唑啉酮衍生物的新方法具有重要意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是：为了降低反应步骤，减少反应时间，提高反应产率，提供一种简单的，以苯并异恶唑衍生物和四氢异喹啉衍生物为原料，一步反应，操作简单、高效快速地合成喹唑啉酮衍生物的方法。
本发明提供一种合成喹唑啉酮的方法，以苯并异恶唑衍生物和四氢异喹啉衍生物为原料，加热反应，反应生成喹唑啉酮多环衍生物。反应条件为：空气条件下，加热到100-130℃，反应时间为0.5-3小时。
所述的原料苯并异恶唑衍生物和四氢异喹啉衍生物的摩尔比为1:1。
所述的原料苯并异恶唑衍生物可以是苯并异恶唑、5-氯苯并异恶唑,6-氯苯并异恶唑,6-硝基苯并异恶唑,5,6-二甲氧基苯并异恶唑。苯并异恶唑可以直接购买，其衍生物的合成方法按下述步骤进行：
Figure BDA0002195456850000021
向反应瓶中加入2-硝基乙酰苯(2.0mmol)和乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(1：1，10mL)，反应在室温下搅拌24小时。反应结束后，将反应液倒入饱和NaHCO3中，用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥3小时，过滤，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析(展开剂:乙酸乙酯:石油醚＝1:30)进一步分离提纯得到苯并异恶唑衍生物。
所述的原料四氢异喹啉衍生物可以是四氢异喹啉，5-氟四氢异喹啉,5-氯四氢异喹啉,6-氯四氢异喹啉,6-甲氧基四氢异喹啉,7-氟四氢异喹啉,7-氯四氢异喹啉,7-溴四氢异喹啉,7-甲基四氢异喹啉,6,7-二甲氧基四氢异喹啉。
四氢异喹啉可以直接购买，其衍生物的合成方法按下述步骤进行：
Figure BDA0002195456850000031
(1)乙基苯乙胺甲酸酯的制备
在0℃下，将苯乙胺(1.2mL,8.8mmol,1.1equiv)，氯乙酸乙酯(0.68mL,8.8mmol,1.1equiv)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL圆底烧瓶中。将反应升至室温搅拌1小时，反应结束后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干滤液得乙基苯乙胺甲酸酯，无需进一步提纯直接用于下步反应。
(2)3,4-二氢异吲哚啉酮的制备
室温下，将5.30mL三氟乙酸逐滴缓慢加入(10分钟)到上述合成的乙基苯乙胺甲酸酯衍生物中。将反应温度升高到70℃下搅拌16小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有几层用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析进一步分离提纯得到3,4-二氢异吲哚啉酮。
(3)1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的制备
在氮气保护下，将3,4-二氢异吲哚啉酮(1.0equiv)加入到干燥的四氢呋喃中(100mL)，然后将LiAlH4的四氢呋喃溶液快速地加入到反应瓶中。反应混合物继续在室温下搅拌12小时。TLC点板跟踪反应结束后，将1.0M NaOH溶液逐滴加入到上述反应瓶中淬灭过量的LiAlH4，然后将生成的铝盐过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，减压蒸发滤液，得到灰黄色1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。
喹唑啉酮衍生物可以在上述反应条件下，顺利的生成。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代喹唑啉酮衍生物。
本发明的优点：喹唑啉酮是一类重要的生物和药物活性分子，在医学和药物学领域具有广泛的用途。本发明首次使用苯并异恶唑衍生物和四氢异喹啉衍生物为原料，无需任何添加剂和溶剂，一步法快速地构建得到喹唑啉酮多环母核，产率达75-96％。
具体实施方式
本发明反应过程及得到产物的结构式为
Figure BDA0002195456850000041
实施例1
将苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝7.4Hz,1H),8.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.50-7.46(m,3H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.13(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例2
将5-氯苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3b的产率为88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.33(t,J＝8.0Hz,2H),3.04(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例3
将6-氯苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3c的产率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.46-7.32(m,3H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.33(t,J＝6.4Hz,2H),3.04(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例4
将5,6-二甲氧基苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3d的产率为80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),7.15(s,1H),4.34(t,J＝6.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.03(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例5
将6-硝基苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3e的产率为75％。
实施例6
将1,4-二氧六环苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3f的产率为81％。
实施例7
将苯并异恶唑(1mmol)和6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3g的产率为82％。
实施例8
将苯并异恶唑(1mmol)和7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3h的产率为81％。
实施例9
将苯并异恶唑(1mmol)和5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3i的产率为80％。
实施例10
将苯并异恶唑(1mmol)和6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3j的产率为91％。
实施例11
将苯并异恶唑(1mmol)和7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3k的产率为96％。
实施例12
将苯并异恶唑(1mmol)和5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3l的产率为91％。
实施例13
将苯并异恶唑(1mmol)和6,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3m的产率为86％。
实施例14
将苯并异恶唑(1mmol)和6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3n的产率为90％。
实施例15
将苯并异恶唑(1mmol)和7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3o的产率为87％。
实施例16
将苯并异恶唑(1mmol)和6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3p的产率为84％。
实施例17
将苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到100℃，反应3小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为88％。
实施例18
将苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到115℃，反应2小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为90％。
对比实施例1
通氮气保护条件下，将苯并异恶唑(1mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉加入到15mL耐压管中，加热到130℃，反应1小时，不能得到目标化合物。

Claims (4)

1.一种喹唑啉酮类多环化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法以苯并异恶唑衍生物和四氢异喹啉衍生物为原料，搅拌反应生成喹唑啉酮衍生物；反应条件为：空气条件下，加热到100-130℃，反应时间为0.5-3小时；
所述苯并异恶唑衍生物的结构式为
Figure FDA0002957868400000011
其中，R1基团是R1＝H,5-Cl,6-Cl,6-NO2,5,6-二甲氧基；
四氢异喹啉衍生物结构式为
Figure FDA0002957868400000012
其中，R2基团是R2＝H,5-F,5-Cl,6-Cl,6-OMe,7-F,7-Cl,7-Br,7-Me,6,7-二甲氧基；
喹唑啉酮类多环化合物的结构式为
Figure FDA0002957868400000013
2.根据权利要求1所述的喹唑啉酮类多环化合物的合成方法，其特征在于，所述苯并异恶唑衍生物和四氢异喹啉衍生物的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的喹唑啉酮类多环化合物的合成方法，其特征在于，所述苯并异恶唑衍生物的合成方法为：向反应瓶中加入2-硝基乙酰苯和乙酸乙酯与甲醇的混合溶液，在室温下搅拌24小时，反应结束后，将反应液倒入饱和NaHCO3中，用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥3小时，过滤，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析分离提纯得到苯并异恶唑衍生物。
4.根据权利要求1所述的喹唑啉酮类多环化合物的合成方法，其特征在于，所述四氢异喹啉衍生物的合成方法为：
(1)在0℃下，将苯乙胺，氯乙酸乙酯和二氯甲烷加入到100mL圆底烧瓶中，升至室温搅拌1小时，反应结束后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干滤液得乙基苯乙胺甲酸酯；
(2)室温下，将三氟乙酸逐滴加入到步骤(1)合成的乙基苯乙胺甲酸酯衍生物中，将反应温度升高到70℃下搅拌16小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析分离提纯得到3,4-二氢异吲哚啉酮；
(3)在氮气保护下，将3,4-二氢异吲哚啉酮加入到干燥的四氢呋喃中,然后将LiAlH4的四氢呋喃溶液快速地加入到反应瓶中，反应混合物继续在室温下搅拌12小时，TLC点板跟踪反应结束后，将溶液逐滴加入到上述反应瓶中淬灭过量的LiAlH4，然后将生成的铝盐过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，减压蒸发滤液，得到灰黄色1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。
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