CN112920135A - 一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，具有式1所示的结构。本发明从机理方向进行研究和实验，认为化合物3‑氯‑1,2‑苯并噻唑在反应过程中会发生自身缩合，生成具有式1所示的结构的二聚体杂质。该杂质溶解性极差，在二甲亚砜或二氯甲烷中微溶。不加以控制除去，就可能会残留在API中，因此在3‑氯1,2‑苯并噻唑与无水哌嗪的制备过程中控制该二聚体杂质显得尤为重要。本发明还提供了一种获得高纯度的盐酸齐拉西酮二聚体杂质的制备方法，方法简单，可控性强，条件温和。本发明可用于盐酸齐拉西酮工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为盐酸齐拉西酮用药安全性提供技术支持。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸齐拉西酮杂质研究技术领域，具体涉及一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法。
背景技术
齐拉西酮(Ziprasidone)，以Geodon等品牌上市，是一种非典型抗精神病药(AAP；SGAs)，用于治疗精神分裂症以及伴有躁郁症相关的急性狂躁症与激越性抑郁症。其立即释放药性的肌肉注射形式被批准用于精神分裂症患者的急性精神运动性激越症。齐拉西酮也可用于情绪抑郁症状、躁郁症的治疗，与创伤后压力症候群(PTSD)等症状的药品仿单标示外使用之治疗药物。
齐拉西酮的口服给药是以盐酸盐，齐拉西酮盐酸盐(ziprasidonehydrochloride)等的药形。另一方面，肌肉注射(IM)给药是以甲磺酸盐、齐拉西酮甲磺酸盐三水合物(ziprasidone mesylate trihydrate；三水合物甲磺酸齐拉西酮)等的药形，并以冻干粉末形式提供。由辉瑞于1987年研制合成，该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。2001年2月25日，该公司的盐酸齐拉西酮胶囊获准在美国上市；2002年6月21日，甲磺酸齐拉西酮注射剂获准在美国上市，此后相继在瑞典、新西兰等超过89个国家上市。
最早报道制备盐酸齐拉西酮的专利有US4831031，相关专利为US5312925，具体的路线主要为：
1)EP0568619；US5206366；US5388846；US4831031；CN101437817；原研同族专利CN1635892A报道的合成路线，以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯(或者溴)乙酰基，接着还原羰基得到5-(2-氯(或者溴)乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱存在下与1,2-苯并异噻唑-3-哌嗪基反应得到齐拉西酮。
2)路线二：CN101450946A以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后与N,N-二甲基二甲氧基甲胺缩合，所得中间体在草酸及乙二醇存在下转化成缩醛化合物，再跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到关键中间体6b，化合物6b在酸性条件下脱保护得到醛,醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑反应得到齐拉西酮。
3)路线三：US6111105,US5359068也以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后与叔丁氧基-双(二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，接着与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑反应。然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环得到齐拉西酮。其反应式如下：
综合以上几条合成路线，不难发现：3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑都作为齐拉西酮合成路线中一个必不可少的起始物料。而结合文献查找和筛选发现，制备3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑的代表性路线为：
根据反应机理分析，在第三步反应中，化合物3-氯1,2-苯并噻唑与无水哌嗪在乙醇或者正丁醇等醇类溶剂条件下，高温反应生成3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑。但是，在实际反应过程中，则有可能产生杂质，从而最终被带入齐拉西酮产物中。所以，药物开发过程中杂质的规范研究是重要的一个环节，对杂质的控制策略主要为两方面：主要在齐拉西酮化学合成过程中，通过萃取、重结晶等方法去除或者控制该杂质的限度；其次在合成齐拉西酮起始物料的质量设置充分限制，并将其控制在一个安全合理的限度范围之内。
因而，对于盐酸齐拉西酮中的杂质的研究具有重要的意义，不仅可以用于盐酸齐拉西酮合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，而且有助于提高盐酸齐拉西酮的质量，并为降低盐酸齐拉西酮的用药风险提供重要的指导意义。
因此，如何去在齐拉西酮的制备过程中，在原料或中间体中找到杂质，并将其进行制备，能够对其进行定性和定性的分析，一直是业内诸多一线研究人员广为关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法。本发明基于3-氯-1,2-苯并噻唑会发生自身缩合，从而生成具有特定结构的二聚体杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，具有式1所示的结构，
优选的，所述盐酸齐拉西酮原料包括3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑；
所述3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑由以下步骤制备得到：
以2-(甲硫基)苄腈为起始原料，经环合反应后，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮，再与卤源进行卤化反应后，得到3-氯-1,2-苯并异噻唑，最后与哌嗪在醇类溶剂的条件下，反应生成3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑；
所述反应的温度为20～120℃；
所述反应的时间为16～48h；
所述醇类溶剂包括乙醇和/或正丁醇。
优选的，所述具有式1所示结构的二聚体杂质在反应生成3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑的过程中产生；
所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3-氯-1,2-苯并噻唑缩合后得到；
所述具有式1所示结构的二聚体杂质存在于3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑中；
所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑引入齐拉西酮中。
优选的，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：
以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，再还原羰基，得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱的存在下，与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应得到齐拉西酮。
优选的，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：
以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后，与N,N-二甲基二甲氧基甲胺缩合，所得中间体在草酸及乙二醇存在下，转化成缩醛化合物，再跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到第二中间体；
第二中间体再在酸性条件下脱保护得到醛，醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应，得到齐拉西酮。
优选的，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：
以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后，与叔丁氧基-双(二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，再与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应，然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环后，得到齐拉西酮。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)在氯气的条件下，将2-(烷硫基)苄腈、第一溶剂和盐酸进行环合反应后，调节pH值降温后，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮；
2)在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯混合后，滴加卤源后，升温进行卤化反应后，得到3-氯-1,2-苯并异噻唑；
3)在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的3-氯-1,2-苯并异噻唑和哌嗪加热进行缩合反应后，得到具有式1所示的结构的盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质。
优选的，所述2-(烷硫基)苄腈包括2-(甲硫基)苄腈、2-(乙硫基)苄腈、2-(正丙硫基)苄腈和2-(叔丁硫基)苄腈中的一种或多种；
所述第一溶剂包括水、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和氯苯中的一种或多种；
所述2-(烷硫基)苄腈和盐酸的摩尔比为1.0：(1.0～1.5)；
所述盐酸的浓度为8～12M；
所述环合反应的温度为55～65℃；
所述环合反应的时间为1.5～3h；
所述调节pH值为9～10；
所述降温后的温度为0～5℃。
优选的，所述第二溶剂包括甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述滴加的温度为5～10℃；
所述卤源包括三氯氧磷、氯化亚砜和三光气中的一种或多种；
所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和卤源的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)；
所述卤化反应的时间为3～6h；
所述卤化反应的温度为20～100℃。
优选的，所述3-氯-1,2-苯并异噻唑和哌嗪的摩尔比为1.0:(0.2～0.5)；
所述步骤3)的原料中还包括第三溶剂；
所述第三溶剂包括四氢呋喃、4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种；
所述缩合反应的温度为50～150℃；
所述缩合反应的时间为16～48h；
所述二聚体杂质为3,3'-双-1,2-苯并噻唑。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，具有式1所示的结构。与现有技术相比，本发明从机理方向进行研究和实验，认为理论上，反应过程中，化合物3-氯-1,2-苯并噻唑可能发生自身缩合，生成二聚体杂质5，但实际并无此杂质生成，而是生成二聚体杂质1，如以下路线所示：
本发明基于3-氯-1,2-苯并噻唑会发生自身缩合，从而生成具有特定结构的二聚体杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。进一步的，本发明又对该杂质进行研究，其溶解性极差，在二甲亚砜或二氯甲烷中微溶。因而，不加以控制除去，就可能会残留在API中，因此在3-氯1,2-苯并噻唑与无水哌嗪的制备过程中控制该二聚体杂质显得尤为重要。本发明同时还提供了该二聚体杂质的合成方法，这是一种获得高纯度的盐酸齐拉西酮杂质的制备方法，而且方法简单，可控性强，条件温和。本发明可用于盐酸齐拉西酮工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为盐酸齐拉西酮用药安全性提供技术支持。
实验结果表明，本发明所制备的二聚体杂质收率最高达到30.8％，纯度达到99.966％，样品得率和纯度较高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的二聚体杂质的液相谱图；
图2为本发明实施例1制备的二聚体杂质的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例1制备的二聚体杂质的核磁共振碳谱；
图4为本发明实施例1制备的二聚体杂质的质谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯或满足盐酸齐拉西酮制备领域相关的纯度标准即可。
本发明所有原料，其来源和简称均属于本领域常规来源和简称，在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据简称以及相应的用途，能够从市售中购买得到或常规方法制备得到。
特别的，在本发明中涉及较多的新结构或取代基团，因而，对于上述结构和基团的命名，本发明均按照本领域熟知的命名原则进行命名，本领域技术人员基于本领域的常识能够清楚和明确的知晓本发明所要表达的含义。其中，由于命名原则的差别，部分结构和取代基团的名称可能并不唯一，在本发明中，也可以基于反应机理、反应路线和具体的结构式进行参考。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，具有式1所示的结构，
在本发明中，所述二聚体杂质的化学名称优选为3,3'-双-1,2-苯并噻唑。
在本发明中，所述盐酸齐拉西酮原料优选包括3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑。
在本发明中，所述3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑优选由以下步骤制备得到：
以2-(甲硫基)苄腈为起始原料，经环合反应后，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮，再与卤源进行卤化反应后，得到3-氯-1,2-苯并异噻唑，最后与哌嗪在醇类溶剂的条件下，反应生成3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑。
在本发明中，上述制备3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑中，所述反应的温度优选为20～120℃，更优选为40～100℃，更优选为60～80℃。
在本发明中，上述制备3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑中，所述反应的时间优选为16～48h，更优选为21～43h，更优选为26～38h，更优选为31～33h。
在本发明中，所述醇类溶剂优选包括乙醇和/或正丁醇，更优选为乙醇或正丁醇。
在本发明中，所述具有式1所示结构的二聚体杂质优选在反应生成3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑的过程中产生。
在本发明中，所述具有式1所示结构的二聚体杂质优选由3-氯-1,2-苯并噻唑缩合后得到。
在本发明中，所述具有式1所示结构的二聚体杂质优选存在于3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑中。
在本发明中，所述具有式1所示结构的二聚体杂质优选由3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑引入齐拉西酮中。
在本发明中，所述齐拉西酮优选由以下步骤制备得到：
以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，再还原羰基，得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱的存在下，与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应得到齐拉西酮。
在本发明中，所述齐拉西酮优选由以下步骤制备得到：
以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后，与N,N-二甲基二甲氧基甲胺缩合，所得中间体在草酸及乙二醇存在下，转化成缩醛化合物，再跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到第二中间体；
第二中间体再在酸性条件下脱保护得到醛，醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应，得到齐拉西酮。
在本发明中，所述齐拉西酮优选由以下步骤制备得到：
以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后，与叔丁氧基-双(二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，再与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应，然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环后，得到齐拉西酮。
本发明还提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质的制备方法，优选包括以下步骤：
1)在氯气的条件下，将2-(烷硫基)苄腈、第一溶剂和盐酸进行环合反应后，调节pH值降温后，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮；
2)在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯混合后，滴加卤源后，升温进行卤化反应后，得到3-氯-1,2-苯并异噻唑；
3)在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的3-氯-1,2-苯并异噻唑和哌嗪加热进行缩合反应后，得到具有式1所示的结构的盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质。
本发明首先在氯气的条件下，将2-(烷硫基)苄腈、第一溶剂和盐酸进行环合反应后，调节pH值降温后，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
在本发明中，所述2-(烷硫基)苄腈优选包括2-(甲硫基)苄腈、2-(乙硫基)苄腈、2-(正丙硫基)苄腈和2-(叔丁硫基)苄腈中的一种或多种，更优选为2-(甲硫基)苄腈、2-(乙硫基)苄腈、2-(正丙硫基)苄腈或2-(叔丁硫基)苄腈，最优选为2-(甲硫基)苄腈。
在本发明中，所述第一溶剂优选包括水、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和氯苯中的一种或多种，更优选为水、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯或氯苯，最优选为氯苯。
在本发明中，所述2-(烷硫基)苄腈和盐酸的摩尔比优选为1.0：(1.0～1.5)，更优选为1.0：(1.1～1.4)，更优选为1.0：(1.2～1.3)。
在本发明中，所述盐酸的浓度优选为8～12M，更优选为8.5～11.5M，更优选为9～11M，更优选为9.5～10.5M。
在本发明中，所述环合反应的温度优选为55～65℃，更优选为57～63℃，更优选为59～61℃。
在本发明中，所述环合反应的时间优选为1.5～3h，更优选为1.8～2.7h，更优选为2.1～2.4h。
在本发明中，所述调节pH值优选为9～10，更优选为9.2～9.8，更优选为9.4～9.6。
在本发明中，所述降温后的温度优选为0～5℃，更优选为1～4℃，更优选为2～3℃。
本发明再在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯混合后，滴加卤源后，升温进行卤化反应后，得到3-氯-1,2-苯并异噻唑。
在本发明中，所述第二溶剂优选包括甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种，更优选为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，最优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述滴加的温度优选为5～10℃，更优选为6～9℃，更优选为7～8℃。
在本发明中，所述卤源优选包括三氯氧磷、氯化亚砜和三光气中的一种或多种，更优选为三氯氧磷、氯化亚砜或三光气，最优选为三氯氧磷。
在本发明中，所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和卤源的摩尔比优选为1.0：(1.0～2.0)，更优选为1.0：(1.2～1.8)，更优选为1.0：(1.4～1.6)，具体可以为1.0：1.2。
在本发明中，所述卤化反应的时间优选为3～6h，更优选为3.5～5.5h，更优选为4～5h。
在本发明中，所述卤化反应的温度优选为20～100℃，更优选为30～90℃，更优选为40～80℃，更优选为50～70℃。
本发明最后在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的3-氯-1,2-苯并异噻唑和哌嗪加热进行缩合反应后，得到具有式1所示的结构的盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质。
在本发明中，所述3-氯-1,2-苯并异噻唑和哌嗪的摩尔比优选为1.0:(0.2～0.5)，更优选为1.0:(0.25～0.45)，更优选为1.0:(0.3～0.4)，具体可以为1.0：0.27。
特别的，在本发明中，为更加有利于二聚体杂质的生成，提高二聚体杂质收率和纯度，本发明所述步骤3)的缩合反应过程中，不采用溶剂，更不采用醇类溶剂。
在本发明中，所述步骤3)的原料中也可以包括第三溶剂，所述第三溶剂优选包括四氢呋喃、4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种，更优选为四氢呋喃、4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷或二甲基亚砜。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为50～150℃，更优选为70～130℃，更优选为90～110℃，具体可以为150℃。
在本发明中，所述缩合反应的时间优选为16～48h，更优选为21～43h，更优选为26～38h，更优选为31～33h。
本发明为完整和细化整体技术方案，更好的保证二聚体杂质3,3'-双-1,2-苯并噻唑的制备，提高其收率和纯度，上述二聚体杂质的制备方法具体可以为以下步骤：
具体制备路线如下式所示：
其中，式2(化合物2)为2-(甲硫基)苄腈(2-(甲硫基)苯甲腈)；
式3(化合物3)为1,2-苯并异噻唑啉-3-酮；
式4(化合物4)为3-氯-1,2-苯并异噻唑；
式1(化合物1)为3,3'-双-1,2-苯并噻唑。
具体步骤如下：
步骤1：氧化反应，反应瓶中依次加入化合物2，单氯苯，浓盐酸。室温(25～30℃)边通入氯气。温度升至55-65℃,搅拌1.5小时左右。降温至10℃，缓慢加入20％NaOH,调PH值至9～10。降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用单氯苯洗涤，干燥，得到化合物3。
步骤2：卤化反应，反应瓶中依次加入化合物3和DMF，用甲苯溶解，氮气保护。冰水浴降温至0℃，边搅拌边缓慢滴加POCl3，滴加30分钟，控温在10℃以下。升温至60℃反应3小时，将反应液缓慢倒入碎冰中，加2M NaOH调pH至8，用DCM萃取，旋干得到粗品，粗品柱层析纯化得到化合物4。
步骤3：缩合反应(二聚体)，反应瓶中依次加入化合物4，无水哌嗪，氮气保护并加热至120℃，底物溶解，搅拌反应24小时，旋干，柱层析纯化得到二聚体杂质，即化合物1。
本发明上述步骤提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法。本发明从机理方向进行研究和实验，认为理论上，反应过程中，化合物3-氯-1,2-苯并噻唑会发生自身缩合，生成二聚体杂质1。本发明基于3-氯-1,2-苯并噻唑会发生自身缩合，从而生成具有特定结构的二聚体杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。进一步的，本发明又对该杂质进行研究，其溶解性极差，在二甲亚砜或二氯甲烷中微溶。因而，不加以控制除去，就可能会残留在API中，因此在3-氯1,2-苯并噻唑与无水哌嗪的制备过程中控制该二聚体杂质显得尤为重要。本发明同时还提供了该二聚体杂质的合成方法，这是一种获得高纯度的盐酸齐拉西酮杂质的制备方法，而且方法简单，可控性强，条件温和。本发明可用于盐酸齐拉西酮工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为盐酸齐拉西酮用药安全性提供技术支持。
实验结果表明，本发明所制备的二聚体杂质收率最高达到30.8％，纯度达到99.966％，样品得率和纯度较高。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
步骤1：
向250mL三口反应瓶中依次加入化合物2(10.0g，67.0mmol)，单氯苯(15.1g,132.0mmol)，浓盐酸(6.1mL,73.7mmol)。室温(25-30℃)边搅拌，边通入氯气(5.2g,73.7mmol)。温度升至65℃搅拌1.5小时，TLC检测，显示原料反应结束。降温至10℃，缓慢加入20％NaOH，调PH值至9～10。降温至0～5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用单氯苯(10mLx2)洗涤2次，干燥，得9.2g化合物3，为白色固体，收率：90.8％。
步骤2：
向250mL三口反应瓶中加入化合物3(9.0g,59.5mmol)，DMF(10.8g,148.8mmol)，用100mL甲苯溶解，氮气保护。冰水浴降温至0℃，边搅拌边缓慢滴加POCl3(10.9g,71.4mmol)，滴加30分钟，控温在10℃以下。升温至60℃反应3小时，TLC监测显示原料消耗完成，将反应液缓慢倒入碎冰中，加2M NaOH调PH至8，用DCM萃取2次(300mLx2)，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，旋干得到粗品，粗品柱层析纯化得到化合物4，为白色固体7.9g，收率：78.2％。
步骤3：
向250mL三口反应瓶中加入化合物4(7.5g,44.2mmol)，无水哌嗪(1.5g,11.8mmol)，加热至120℃，底物溶解，搅拌反应24小时，TLC监测显示有少量原料剩余。将反应物用DCM/MeOH(10:1，150mL)溶解，拌样，柱层析纯化得到二聚体(化合物1)白色固体3.6g，收率：30.8％。
对本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质进行表征。
参见图1，图1为本发明实施例1制备的二聚体杂质的液相谱图。
参见图2，图2为本发明实施例1制备的二聚体杂质的核磁共振氢谱。
参见图3，图3为本发明实施例1制备的二聚体杂质的核磁共振碳谱。
参见图4，图4为本发明实施例1制备的二聚体杂质的质谱图。
实施例2
与实施例1的区别是：步骤2的化合物3与无水哌嗪的当量比为1：1。
实施例3
步骤3：
与实施例1的区别是：步骤2的化合物3与无水哌嗪的当量比为1：0.1。
实施例4
步骤3：
与实施例1的区别是：步骤2用10倍体积EtOH溶解，80℃反应。
实验例5
按液相色谱检测法对实施例1～4所得样品进行检测。
检测条件为：色谱柱：流动相流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液流动相B：0.05％三氟乙酸乙腈溶液；色谱柱C18(3.0×150mm，3μm)；溶剂流动相A∶流动相B＝9∶1；流速1.0mL/min；检测波长229nm；柱温40℃；进样体积20ul。
参见表1，表1为液相色谱检测的运行梯度。
表1
55 90 10得率＝所得样品质量/化合物2的质量×100％
参见表2，表2为本发明实施例制备的二聚体杂质的检测结果。
表2
| 纯度 | 得率 | |
| 实施例1 | 99.860％ | 30.8％ |
| 实施例2 | 99.173％ | 10.5％ |
| 实施例3 | 99.151％ | 15.1％ |
| 实施例4 | 98.697％ | 6.9％ |
以上结果显示，本发明所得的二聚体杂质收率最高达到30.8％，纯度达到99.966％，样品得率和纯度较高。
以上对本发明提供的一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，其特征在于，具有式1所示的结构，
2.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所述盐酸齐拉西酮原料包括3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑；
所述3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑由以下步骤制备得到：
以2-(甲硫基)苄腈为起始原料，经环合反应后，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮，再与卤源进行卤化反应后，得到3-氯-1,2-苯并异噻唑，最后与哌嗪在醇类溶剂的条件下，反应生成3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑；
所述反应的温度为20～120℃；
所述反应的时间为16～48h；
所述醇类溶剂包括乙醇和/或正丁醇。
3.根据权利要求2所述的二聚体杂质，其特征在于，所述具有式1所示结构的二聚体杂质在反应生成3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑的过程中产生；
所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3-氯-1,2-苯并噻唑缩合后得到；
所述具有式1所示结构的二聚体杂质存在于3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑中；
所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑引入齐拉西酮中。
4.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：
以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，再还原羰基，得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱的存在下，与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应得到齐拉西酮。
5.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：
以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后，与N,N-二甲基二甲氧基甲胺缩合，所得中间体在草酸及乙二醇存在下，转化成缩醛化合物，再跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到第二中间体；
第二中间体再在酸性条件下脱保护得到醛，醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应，得到齐拉西酮。
6.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：
以2,5-二氯甲苯为起始原料，经硝化后，与叔丁氧基-双(二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，再与3-哌嗪基-1，2-苯并异噻唑盐酸盐反应，然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环后，得到齐拉西酮。
7.一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在氯气的条件下，将2-(烷硫基)苄腈、第一溶剂和盐酸进行环合反应后，调节pH值降温后，得到1,2-苯并异噻唑啉-3-酮；
2)在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯混合后，滴加卤源后，升温进行卤化反应后，得到3-氯-1,2-苯并异噻唑；
3)在保护性气体的条件下，将上述步骤得到的3-氯-1,2-苯并异噻唑和哌嗪加热进行缩合反应后，得到具有式1所示的结构的盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2-(烷硫基)苄腈包括2-(甲硫基)苄腈、2-(乙硫基)苄腈、2-(正丙硫基)苄腈和2-(叔丁硫基)苄腈中的一种或多种；
所述第一溶剂包括水、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和氯苯中的一种或多种；
所述2-(烷硫基)苄腈和盐酸的摩尔比为1.0：(1.0～1.5)；
所述盐酸的浓度为8～12M；
所述环合反应的温度为55～65℃；
所述环合反应的时间为1.5～3h；
所述调节pH值为9～10；
所述降温后的温度为0～5℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂包括甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；
所述滴加的温度为5～10℃；
所述卤源包括三氯氧磷、氯化亚砜和三光气中的一种或多种；
所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和卤源的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)；
所述卤化反应的时间为3～6h；
所述卤化反应的温度为20～100℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述3-氯-1,2-苯并异噻唑和哌嗪的摩尔比为1.0:(0.2～0.5)；
所述步骤3)的原料中还包括第三溶剂；
所述第三溶剂包括四氢呋喃、4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种；
所述缩合反应的温度为50～150℃；
所述缩合反应的时间为16～48h；
所述二聚体杂质为3,3'-双-1,2-苯并噻唑。
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