CN112961150A - 一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮中的杂质，具有式1所示的结构。本发明基于盐酸齐拉西酮制备过程中会掺杂掉氯杂质，或酰基化反应过程中去氯步骤，会带入杂质并传递到最终产品中，进而得到了具有特定结构的杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。本发明提供的合成方法，过程简单，可控性强，条件温和，可用于盐酸齐拉西酮工艺研发、生产等质量标准建立、质量控制环节，为盐酸齐拉西酮用药安全性提供技术支持。本发明可用于盐酸齐拉西酮合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高盐酸齐拉西酮的质量，并为降低盐酸齐拉西酮的用药风险提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸齐拉西酮杂质研究技术领域，具体涉及一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法。
背景技术
齐拉西酮(Ziprasidone)，以Geodon等品牌上市，是一种非典型抗精神病药(AAP；SGAs)，用于治疗精神分裂症以及伴有躁郁症相关的急性狂躁症与激越性抑郁症。其立即释放药性的肌肉注射形式被批准用于精神分裂症患者的急性精神运动性激越症。齐拉西酮也可用于情绪抑郁症状、躁郁症的治疗，与创伤后压力症候群(PTSD)等症状的药品仿单标示外使用之治疗药物。
齐拉西酮的口服给药是以盐酸盐，齐拉西酮盐酸盐(ziprasidonehydrochloride)等的药形。另一方面，肌肉注射(IM)给药是以甲磺酸盐、齐拉西酮甲磺酸盐三水合物(ziprasidone mesylate trihydrate；三水合物甲磺酸齐拉西酮)等的药形，并以冻干粉末形式提供。由辉瑞于1987年研制合成，该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。2001年2月25日，该公司的盐酸齐拉西酮胶囊获准在美国上市；2002年6月21日，甲磺酸齐拉西酮注射剂获准在美国上市，此后相继在瑞典、新西兰等超过89个国家上市。
最早报道制备盐酸齐拉西酮的专利有US4831031，相关专利为、US5312925，EP0568619；US5206366；US5388846；US4831031；CN101437817；原研同族专利CN1635892A报道的合成路线，以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经付克反应引入氯(或者溴)乙酰基，接着还原羰基得到5-(2-氯(或者溴)乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱存在下与1,2-苯并异噻唑-3-哌嗪基反应得到齐拉西酮。齐拉西酮原研专利文献的合成路线为：
但是，在实际反应过程中，在原料、中间体以及制备过程中均有可能产生杂质，从而最终被带入齐拉西酮产物中。所以，药物开发过程中杂质的规范研究是重要的一个环节，对杂质的控制策略主要为两方面：主要在齐拉西酮化学合成过程中，通过萃取、重结晶等方法去除或者控制该杂质的限度；其次在合成齐拉西酮起始物料的质量设置充分限制，并将其控制在一个安全合理的限度范围之内。为了开展盐酸齐拉西酮的工艺研究和质量研究，提高盐酸齐拉西酮的用药安全性，研究人员首先需要获得足够量的杂质对照品。在研究过程中发现，采用文献的合成方法，当杂质存在微量(0.5％以下)，通过分离反应液获得足够量的杂质对照品较困难。而改变文献的反应条件并不能增加此杂质的量。因而，对于盐酸齐拉西酮中的杂质的研究具有重要的意义，不仅可以用于盐酸齐拉西酮合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，而且有助于提高盐酸齐拉西酮的质量，并为降低盐酸齐拉西酮的用药风险提供重要的指导意义。
因此，如何去在齐拉西酮的制备过程中，在原料、中间体或产品中找到杂质，并将其进行制备，能够对其进行定性和定性的分析，一直是业内诸多一线研究人员广为关注的焦点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法。本发明基于盐酸齐拉西酮制备过程中会掺杂掉氯杂质，或者傅克酰基化反应过程中去氯步骤，会带入杂质并传递到最终产品中，进而得到了具有特定结构的杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮中的杂质，具有式1所示的结构，
优选的，所述具有式1所示结构的杂质由6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮引入齐拉西酮中；
所述6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中含有脱氯杂质和/或所述齐拉西酮制备过程中包括脱氯步骤产生脱氯杂质；
所述具有式1所示结构的杂质为5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
优选的，所述脱氯杂质包括1,3-二氢-吲哚-2-酮；
所述齐拉西酮制备过程中具体包括齐拉西酮制备过程中的傅克酰基化反应过程。
优选的，所述1,3-二氢-吲哚-2-酮经过傅克酰基化反应过程后，得到5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质；
所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质存在于制备齐拉西酮过程的中间体5-(2-氯-乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中；
所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质经过齐拉西酮制备过程中的还原羰基步骤后，得到5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质；
所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质存在于制备齐拉西酮过程的中间体5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中。
优选的，所述齐拉西酮制备过程，具体包括以下步骤：
以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，得到5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，再还原羰基，得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱的存在下，与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐反应得到齐拉西酮。
本发明还提供了一种盐酸齐拉西酮中的杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)将路易斯酸和第一溶剂混合后，在保护性气氛下，加入氯乙酰氯或溴乙酰溴后，再加入1,3-二氢-吲哚-2-酮进行傅克酰基化反应后，得到5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
2)将上述步骤得到的5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、还原剂和第二溶剂进行还原反应后，得到5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3)将上述步骤得到的5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐、碱和第三溶剂进行缩合反应后，得到杂质5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
优选的，所述路易斯酸包括三氯化铝、三氯化铁、三溴化铁和三氟化硼中的一种或多种；
所述1,3-二氢-吲哚-2-酮与，氯乙酰氯或溴乙酰溴的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；
所述1,3-二氢-吲哚-2-酮与路易斯酸的摩尔比为1.0:(2.5～4.0)；
所述第一溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯和乙腈中的一种或多种；
所述傅克酰基化反应的温度为10～60℃；
所述傅克酰基化反应的时间为16～30h。
优选的，所述还原剂包括硼氢化钠、三甲基铝、硼酸三甲酯、硼氢化锂和叔丁醇钾中的一种或多种；
所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和甲苯中的一种或多种；
所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与还原剂的摩尔比为1.0:(0.25～0.5)；
所述还原反应的温度为20～30℃；
所述还原反应的时间为12～24h。
优选的，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾中的一种或多种；
所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的摩尔比为1.0:(1.0～1.2)；
所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与碱的摩尔比为1.0:(1.5～3.0)。
优选的，所述第三溶剂包括水、乙腈、四氢呋喃、甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种；
所述缩合反应的温度为80～100℃；
所述缩合反应的时间为18～30h。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮中的杂质，具有式1所示的结构。与现有技术相比，本发明从机理方向进行研究和实验，在盐酸齐拉西酮的合成路线中，6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮作为一个起始物料，如果掺杂掉氯杂质，或者傅克酰基化反应过程中去氯，肯定会作为一个传递杂质，跟随之后的反应一直带到API。杂质结构反应路线如下所示：
本发明基于盐酸齐拉西酮制备过程中会掺杂掉氯杂质，或者傅克酰基化反应过程中去氯步骤，会带入杂质并传递到最终产品中，进而得到了具有特定结构的杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。进一步的，本发明又对该杂质进行研究，该杂质为起始物料中的脱氯杂质在盐酸齐拉西酮合成工艺中，再由中间体5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮衍生产生的一种工艺杂质，具体可以为5-[2-(4-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-1-羟基-乙基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其合成步骤包括傅克酰基化、还原和缩合等。本发明同时还提供了该杂质的合成方法，这是一种获得高纯度的盐酸齐拉西酮中的杂质的制备方法，而且方法简单，可控性强，条件温和，可用于盐酸齐拉西酮工艺研发、生产等质量标准建立、质量控制环节，为盐酸齐拉西酮用药安全性提供技术支持。本发明对该盐酸齐拉西酮中的杂质的研究和制备具有重要的意义，可以用于盐酸齐拉西酮合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高盐酸齐拉西酮的质量，并为降低盐酸齐拉西酮的用药风险提供重要的指导意义。
本发明在盐酸齐拉西酮合成路线的基础上制备了盐酸齐拉西酮中的杂质，为盐酸齐拉西酮原料药的质量进行有效控制夯实了基础，有效的解决了目前市面上报道关于盐酸齐拉西酮的合成路线虽然较多，但关于此杂质的合成方法没有相应的研究的局限性。
实验结果表明，本发明所制备的齐拉西酮杂质收率最大达到84.8％，纯度达到97.475％，样品得率和纯度较高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的高效液相谱图；
图2为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的核磁共振碳谱；
图4为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的质谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯或满足盐酸齐拉西酮制备领域相关的纯度标准即可。
本发明所有原料，其来源和简称均属于本领域常规来源和简称，在其相关用途的领域内均是清楚明确的，本领域技术人员根据简称以及相应的用途，能够从市售中购买得到或常规方法制备得到。
特别的，在本发明中涉及较多的新结构或取代基团，因而，对于上述结构和基团的命名，本发明均按照本领域熟知的命名原则进行命名，本领域技术人员基于本领域的常识能够清楚和明确的知晓本发明所要表达的含义。其中，由于命名原则的差别，部分结构和取代基团的名称可能并不唯一，在本发明中，也可以基于反应机理、反应路线和具体的结构式进行参考。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮中的杂质，具有式1所示的结构，
在本发明中，所述具有式1所示结构的杂质优选由6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮引入齐拉西酮中。
在本发明中，所述具有式1所示结构的杂质优选为5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
在本发明中，所述6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中含有脱氯杂质和/或所述齐拉西酮制备过程中优选包括脱氯步骤产生脱氯杂质。
在本发明中，所述脱氯杂质优选包括1,3-二氢-吲哚-2-酮。
在本发明中，所述齐拉西酮制备过程中优选具体包括齐拉西酮制备过程中的傅克酰基化反应过程。
在本发明中，所述1,3-二氢-吲哚-2-酮经过傅克酰基化反应过程后，优选得到5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质。
在本发明中，所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质优选存在于制备齐拉西酮过程的中间体5-(2-氯-乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中。
在本发明中，所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质经过齐拉西酮制备过程中的还原羰基步骤后，优选得到5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质。
在本发明中，所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质优选存在于制备齐拉西酮过程的中间体5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中。
在本发明中，所述齐拉西酮制备过程，具体优选包括以下步骤：
以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，得到5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，再还原羰基，得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱的存在下，与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐反应得到齐拉西酮。
本发明提供了一种盐酸齐拉西酮中的杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)将路易斯酸和第一溶剂混合后，在保护性气氛下，加入氯乙酰氯或溴乙酰溴后，再加入1,3-二氢-吲哚-2-酮进行傅克酰基化反应后，得到5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
2)将上述步骤得到的5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、还原剂和第二溶剂进行还原反应后，得到5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3)将上述步骤得到的5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐、碱和第三溶剂进行缩合反应后，得到杂质5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
本发明首先将路易斯酸和第一溶剂混合后，在保护性气氛下，加入氯乙酰氯或溴乙酰溴后，再加入1,3-二氢-吲哚-2-酮进行傅克酰基化反应后，得到5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在本发明中，所述路易斯酸优选包括三氯化铝、三氯化铁、三溴化铁和三氟化硼中的一种或多种，更优选为三氯化铝、三氯化铁、三溴化铁或三氟化硼，最优选为三氯化铝。
在本发明中，所述1,3-二氢-吲哚-2-酮与，氯乙酰氯或溴乙酰溴的摩尔比优选为1.0:(1.0～2.0)，更优选为1.0:(1.2～1.8)，更优选为1.0:(1.4～1.6)，具体可以为1.0：1.2。
在本发明中，所述1,3-二氢-吲哚-2-酮与路易斯酸的摩尔比优选为1.0:(2.5～4.0)，更优选为1.0:(2.8～3.7)，更优选为1.0:(3.1～3.4)。
在本发明中，所述第一溶剂优选包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯和乙腈中的一种或多种，更优选为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或乙腈，最优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述傅克酰基化反应的温度优选为10～60℃，更优选为20～50℃，更优选为30～40℃。
在本发明中，所述傅克酰基化反应的时间优选为16～30h，更优选为19～27h，更优选为21～24h。
本发明再将上述步骤得到的5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、还原剂和第二溶剂进行还原反应后，得到5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮。
特别的，在本发明中，为更加有利于杂质的生成，提高杂质收率和纯度，本发明上述步骤中采用了特定的还原剂和第二溶剂，使得该反应过程中尽可能存在脱水不完全的状态。而在正常的齐拉西酮反应中，用Et3SiH(三乙基硅烷)做还原剂，6-氯-5-(2-氯-1-羟乙基)-吲哚酮作为反应过程中一个中间体的中间态存在，TFA(三氟乙酸)做溶剂和脱水剂，脱水得到齐拉西酮中间体6-氯-5-(2-氯乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮。当脱水反应不完全时，则有一部分中间态6-氯-5-(2-氯-1-羟乙基)-吲哚酮残留。
在本发明中，所述还原剂优选包括硼氢化钠、三甲基铝、硼酸三甲酯、硼氢化锂和叔丁醇钾中的一种或多种，更优选为硼氢化钠、三甲基铝、硼酸三甲酯、硼氢化锂或叔丁醇钾，最优选为硼氢化钠。
在本发明中，所述第二溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇和甲苯中的一种或多种，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯，最优选为乙醇。
在本发明中，所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与还原剂的摩尔比优选为1.0:(0.25～0.5)，更优选为1.0:(0.3～0.45)，更优选为1.0:(0.35～0.4)，具体可以为1.0：0.5。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为20～30℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃。
在本发明中，所述还原反应的时间优选为12～24h，更优选为14～22h，更优选为16～20h。
本发明最后将上述步骤得到的5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐、碱和第三溶剂进行缩合反应后，得到杂质5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
在本发明中，所述碱优选包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾中的一种或多种，更优选为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或叔丁醇钾，最优选为碳酸钠。
在本发明中，所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的摩尔比优选为1.0:(0.9～1.1)，更优选为1.0:(0.92～1.08)，更优选为1.0:(0.94～1.06)，更优选为1.0:(0.96～1.04)，更优选为1.0:(0.98～1.02)。
在本发明中，所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与碱的摩尔比优选为1.0:(1.5～3.0)，更优选为1.0:(1.8～2.7)，更优选为1.0:(2.1～2.4)。
在本发明中，所述第三溶剂优选包括水、乙腈、四氢呋喃、甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选为水、乙腈、四氢呋喃、甲苯或1,4-二氧六环，最优选为水。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为80～100℃，更优选为84～96℃，更优选为88～92℃。
在本发明中，所述缩合反应的时间优选为18～30h，更优选为20～28h，更优选为22～26h。
本发明为完整和细化整体技术方案，更好的保证杂质5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备，提高其收率和纯度，上述杂质的制备方法具体可以为以下步骤：
具体制备路线如下式所示：
其中，式2(化合物2)为1,3-二氢-吲哚-2-酮；
式3(化合物3)为5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
式4(化合物4)为6-氯-5-(2-氯-1-羟乙基)-吲哚酮；
式4a为3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐；
式5(化合物5)为5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
式1(化合物1)为5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
具体步骤如下：
步骤1：傅克酰基化反应，在二氯甲烷中加入无水氯化铝，低温滴加氯乙酰氯，滴加完毕，氮气保护搅拌30分钟左右，控温分批加化合物2，加料完毕，室温反应16小时左右，反应完全，倒入碎冰中，过滤，滤饼打浆纯化获得化合物3；
步骤2：还原反应，化合物3在甲醇或者乙醇，低温分批加入硼氢化钠，加完毕，室温反应16小时左右，反应结束，加冰乙酸回流，降温重结晶获得化合物4；
步骤3：缩合反应，碳酸钠在去离子水中完全溶解，依次加入化合物4再和化合物4a，加热回流反应24小时左右，反应完成，过滤，滤饼用异丙醇打浆纯化得到化合物1。
本发明上述步骤提供了一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法。本发明从机理方向进行研究和实验，在盐酸齐拉西酮的合成路线中，6-氯-1,3-二氢吲哚-2-酮作为一个起始物料，如果掺杂掉氯杂质，或者傅克酰基化反应过程中去氯，肯定会作为一个传递杂质，跟随之后的反应一直带到API。本发明基于盐酸齐拉西酮制备过程中会出现掺杂掉氯杂质，或者傅克酰基化反应过程中去氯步骤，会带入杂质并传递到最终产品中，进而得到了具有特定结构的杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。进一步的，本发明又对该杂质进行研究，该杂质为起始物料中的脱氯杂质在盐酸齐拉西酮合成工艺中，再由中间体5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮衍生产生的一种工艺杂质，具体可以为5-[2-(4-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-1-羟基-乙基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮，其合成步骤包括傅克酰基化、还原和缩合等。本发明同时还提供了该杂质的合成方法，这是一种获得高纯度的盐酸齐拉西酮中的杂质的制备方法，而且方法简单，可控性强，条件温和，可用于盐酸齐拉西酮工艺研发、生产等质量标准建立、质量控制环节，为盐酸齐拉西酮用药安全性提供技术支持。本发明对该盐酸齐拉西酮中的杂质的研究和制备具有重要的意义，可以用于盐酸齐拉西酮合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高盐酸齐拉西酮的质量，并为降低盐酸齐拉西酮的用药风险提供重要的指导意义。
本发明在盐酸齐拉西酮合成路线的基础上制备了盐酸齐拉西酮中的杂质，为盐酸齐拉西酮原料药的质量进行有效控制夯实了基础，有效的解决了目前市面上报道关于盐酸齐拉西酮的合成路线虽然较多，但关于此杂质的合成方法没有相应的研究的局限性。
实验结果表明，本发明所制备的齐拉西酮杂质收率最大达到84.8％，纯度达到97.475％，样品得率和纯度较高。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法进行详细描述，但是应当理解，这些实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制，本发明的保护范围也不限于下述的实施例。
实施例1
步骤1：
250mL三口瓶中加入100mL二氯甲烷，边冰水浴冷却至0℃，边搅拌边缓慢分批加入三氯化铝(30.0g，225.3mmol)，控温在20℃以下，黄色悬浊液，添加完毕，氮气保护。开始缓慢滴加氯乙酰氯(10.2g，90.1mmol),温度控制在20℃以下。滴加完毕，搅拌30min。缓慢加入化合物2(10.0g，75.1mmol)，加料过程中温度升至30℃，黄色悬浊液变黑色溶液。室温氮气保护搅拌24小时，TLC监测反应原料反应完全，缓慢倒入200mL冰水中，温度控制30℃以下。大量固体析出，再加100mL水，搅拌15分钟，过滤，滤饼用50mL甲醇打浆1小时，过滤并收集滤饼，烘干得14.3g化合物3(淡黄色固体，收率：90.8％)。
步骤2：
250mL三口瓶中加入化合物2(10.0g，47.7mmol)化合物3和90mL乙醇，边冰水浴冷却至0℃，边搅拌边缓慢分批加入硼氢化钠(0.9g，23.8mmol)，控温在15℃以下，淡黄色悬浊液，添加完毕，氮气保护。自然升温至室温，氮气保护在25-30℃搅拌16小时，TLC监测反应原料反应完全。往反应液中加入冰乙酸(2.8g，47.7mmol)，升温至回流(78℃)，冷却至室温，大量固体析出，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯打浆1小时，过滤并收集滤饼，烘干得8.6g化合物4(淡黄色固体，收率：78.9％)。
步骤3：
250mL单口瓶中加入Na2CO3(10.2g，96.5mmol)溶于50mL纯化水(搅拌完全溶解)，边搅拌边依次加入化合物4(8.5g，40.2mmol)，化合物4a(9.2g，36.1mmol)并且氮气保护，黄色悬浊液温度升至100℃，氮气保护搅拌回流24h。TLC监测反应原料反应完全，冷却至室温过滤，滤饼用纯化水洗涤两次(50mLx2)，滤饼转移至三口瓶中用180mL异丙醇打浆2h，过滤并收集滤饼，烘干得13.4g化合物1(白色粉末，收率：84.8％)。
对本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质进行表征。
参见图1，图1为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的高效液相谱图。
参见图2，图2为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的核磁共振氢谱。
参见图3，图3为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的核磁共振碳谱。
参见图4，图4为本发明实施例1制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的质谱图。
实验例2
与实施例1的区别是：步骤3的化合物4与化合物4a的当量比为1：1.0。
实验例3
与实施例1的区别是：步骤3的化合物4与化合物4a的当量比为1：1.1。
实验例4
与实施例1的区别是：步骤3的化合物4与碳酸钠的当量比为1：1.5。
实验例5
与实施例1的区别是：步骤3的化合物4与碳酸钠的当量比为1：2.5。
实验例6
与实施例1的区别是：步骤3的化合物4与碳酸钠的当量比为1：3.5。
实验例7
按液相色谱检测法对实施例1～6所得样品进行检测。
检测条件为：
色谱柱：KroamsilC18 150×3.0mm，3μm波长：230nm流动相A：0.05mol/LKH2PO4(1.0％三乙胺，用磷酸调pH至7.0)：甲醇＝(60:40)流动相B：0.05mol/LKH2PO4(1.0％三乙胺，用磷酸调pH至7.0)：甲醇＝(55:45)流速：0.75mL/min柱温：30℃，梯度洗脱。
得率＝所得样品质量/化合物4的质量×100％
参见表1，表1为本发明实施例制备的盐酸齐拉西酮中的杂质的检测结果。
表1
以上结果显示，本发明所得到的齐拉西酮杂质收率最大达到84.8％，纯度达到97.475％，样品得率和纯度较高。
以上对本发明提供的一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种盐酸齐拉西酮中的杂质，其特征在于，具有式1所示的结构，
2.根据权利要求1所述的杂质，其特征在于，所述具有式1所示结构的杂质由6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮引入齐拉西酮中；
所述6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中含有脱氯杂质和/或所述齐拉西酮制备过程中包括脱氯步骤产生脱氯杂质；
所述具有式1所示结构的杂质为5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
3.根据权利要求2所述的杂质，其特征在于，所述脱氯杂质包括1,3-二氢-吲哚-2-酮；
所述齐拉西酮制备过程中具体包括齐拉西酮制备过程中的傅克酰基化反应过程。
4.根据权利要求3所述的杂质，其特征在于，所述1,3-二氢-吲哚-2-酮经过傅克酰基化反应过程后，得到5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质；
所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质存在于制备齐拉西酮过程的中间体5-(2-氯-乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中；
所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质经过齐拉西酮制备过程中的还原羰基步骤后，得到5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质；
所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮杂质存在于制备齐拉西酮过程的中间体5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮中。
5.根据权利要求2～4任意一项所述的杂质，其特征在于，所述齐拉西酮制备过程，具体包括以下步骤：
以6-氯吲哚-2-酮为起始原料，经傅克反应引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，得到5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，再还原羰基，得到5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮，然后在碱的存在下，与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐反应得到齐拉西酮。
6.一种盐酸齐拉西酮中的杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将路易斯酸和第一溶剂混合后，在保护性气氛下，加入氯乙酰氯或溴乙酰溴后，再加入1,3-二氢-吲哚-2-酮进行傅克酰基化反应后，得到5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
2)将上述步骤得到的5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、还原剂和第二溶剂进行还原反应后，得到5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
3)将上述步骤得到的5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮、3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐、碱和第三溶剂进行缩合反应后，得到杂质5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-1-羟乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸包括三氯化铝、三氯化铁、三溴化铁和三氟化硼中的一种或多种；
所述1,3-二氢-吲哚-2-酮与，氯乙酰氯或溴乙酰溴的摩尔比为1.0:(1.0～2.0)；
所述1,3-二氢-吲哚-2-酮与路易斯酸的摩尔比为1.0:(2.5～4.0)；
所述第一溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯和乙腈中的一种或多种；
所述傅克酰基化反应的温度为10～60℃；
所述傅克酰基化反应的时间为16～30h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钠、三甲基铝、硼酸三甲酯、硼氢化锂和叔丁醇钾中的一种或多种；
所述第二溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和甲苯中的一种或多种；
所述5-(2-氯-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-乙酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与还原剂的摩尔比为1.0:(0.25～0.5)；
所述还原反应的温度为20～30℃；
所述还原反应的时间为12～24h。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾中的一种或多种；
所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑盐酸盐的摩尔比为1.0:(1.0～1.2)；
所述5-(2-氯-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮或5-(2-溴-1-羟基-乙基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，与碱的摩尔比为1.0:(1.5～3.0)。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂包括水、乙腈、四氢呋喃、甲苯和1,4-二氧六环中的一种或多种；
所述缩合反应的温度为80～100℃；
所述缩合反应的时间为18～30h。
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