JP2002501048A - （−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピペリジンの製造方法 - Google Patents
（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピペリジンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
(−)シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−ピペリジンの製造方法が開示されており、この方法は１−メチル−ピペリジン−４−オンを臭化水素酸塩に転化し、次いで臭素を使用して３(Ｒ,Ｓ)−ブロモ−１−メチル−４−オキソ−ピペリジン臭化水素酸塩に変換し、１,３,５−トリメトキシベンゾールと反応させて３(Ｒ,Ｓ)−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン臭化水素酸塩を形成させることを特徴とする。反応溶液を有機溶媒中へ撹拌して入れることにより３(Ｒ,Ｓ)−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン臭化水素酸塩を最初に固体として単離し、次に生成物を水と混合し、撹拌により３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンに転化する。このように製造した生成物を接触的に水素化してラセミ体３,４−シス−アルコールとし、次にエナンチオマー的に純粋な(−)シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−ピペリジンがキラル補助試薬を使用するラセミ混合物の分割によりラセミ体３,４−シス−アルコールから得られる。
Description
【０００１】 （−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフ
ェニル）ピペリジン（II）は、サイクリン依存性プロテインキナーゼの第一の強
力な阻害剤であるフラボピリドール（Ｉ）（HMR 1275 又は L86−8275）の中心 的な構成ブロックである（例えば、Sedlacek, Hans Harald; Czech, Joerg; Nai
k, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parke
r, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline等、「フラボピリドール（Ｌ86
8275；NSC 649890）、腫瘍治療のための新規なキナーゼ阻害剤」、Int. J. Onco
l.（1996年), 9巻（6号), 1143〜1168ページ、又は Czech, Joerg; Hoffmann, D
ieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald,「フラボンＬ86−8275 の 抗腫瘍活性」、Int. J. Oncol.（1995年), 6巻（1号), 31〜36ページ参照）。
ェニル）ピペリジン（II）は、サイクリン依存性プロテインキナーゼの第一の強
力な阻害剤であるフラボピリドール（Ｉ）（HMR 1275 又は L86−8275）の中心 的な構成ブロックである（例えば、Sedlacek, Hans Harald; Czech, Joerg; Nai
k, Ramachandra; Kaur, Gurmeet; Worland, Peter; Losiewicz, Michael; Parke
r, Bernard; Carlson, Bradley; Smith, Adaline等、「フラボピリドール（Ｌ86
8275；NSC 649890）、腫瘍治療のための新規なキナーゼ阻害剤」、Int. J. Onco
l.（1996年), 9巻（6号), 1143〜1168ページ、又は Czech, Joerg; Hoffmann, D
ieter; Naik, Ramachandra; Sedlacek, Hans-Harald,「フラボンＬ86−8275 の 抗腫瘍活性」、Int. J. Oncol.（1995年), 6巻（1号), 31〜36ページ参照）。
【化１０】
【０００２】 先に EP−B 0 241 003 及び EP−B 0 366 061 に開示された（II）の製造方法
は時間がかかり、工業的規模における操作が困難な反応（ヒドロホウ素化、スワ
ーン酸化、水素化ホウ素ナトリウム還元）を含む。驚くべきことに、本発明者等
は今般極めて簡単な製造方法を発見した。それをスキーム１に示す。
は時間がかかり、工業的規模における操作が困難な反応（ヒドロホウ素化、スワ
ーン酸化、水素化ホウ素ナトリウム還元）を含む。驚くべきことに、本発明者等
は今般極めて簡単な製造方法を発見した。それをスキーム１に示す。
【０００３】
【化１１】
【０００４】 本発明の（−）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメ
トキシフェニル）ピペリジン（II）
トキシフェニル）ピペリジン（II）
【化１２】 の製造方法は、 ａ1) １−メチルピペリジン−４−オン（III）
【化１３】 を既知の方法により臭化水素酸塩に転化するか、又は ａ2) その後の臭素化の前に、１−メチルピペリジン−４−オンをＨＢr／氷 酢酸溶液中へ入れることにより１−メチルピペリジン−４−オン（III）を直接 臭化水素酸塩に転化し、そして ｂ) １−メチルピペリジン−４−オン臭化水素酸塩を適当な溶媒、酢酸中で０
℃〜３０℃の温度範囲で臭素と反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル− ４−オキソピペリジン臭化水素酸塩（IV）
℃〜３０℃の温度範囲で臭素と反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル− ４−オキソピペリジン臭化水素酸塩（IV）
【化１４】 を生成させ、 ｃ) この中間体（IV）を０.８〜１当量の１,３,５−トリメトキシベンゼン（ Ｖ）
【化１５】 を反応溶液に０℃〜３０℃で添加することにより直接反応させて３（Ｒ,Ｓ）− ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）
テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）
【化１６】 を生成させ、必要によりさらに無水酢酸を添加して形成された反応水をすべて除
き、 ｄ1) 最初に反応溶液を適当な有機溶媒、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロ
ロメタン等の中へ撹拌しながら入れることにより化合物（VI）を固体として単離
し、そしてその後得られた生成物を水と一緒にそして５０℃〜１００℃、好まし
くは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ −１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン（VII）
き、 ｄ1) 最初に反応溶液を適当な有機溶媒、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロ
ロメタン等の中へ撹拌しながら入れることにより化合物（VI）を固体として単離
し、そしてその後得られた生成物を水と一緒にそして５０℃〜１００℃、好まし
くは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ −１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン（VII）
【化１７】 を生成させるか、又は ｄ2) 化合物（VI）を含む反応混合物を直接水で処理し、５０℃〜１００℃、
好ましくは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒド ロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン（VII）を生成させ、そして ｄ3) ｄ1)又はｄ2)により得られた反応混合物を冷却し、必要により、さらに
水で希釈し、そして０℃〜３０℃で水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム
の添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４ −（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン （VII）を沈殿させ、生じた粗生成物を吸引濾別し、必要により精製のため再び 水性塩酸に溶解し、濾過しそして場合により水非混和性溶媒、例えば酢酸エチル
で抽出し、次に水相を水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの添加により
pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−
トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿さ
せ、沈殿した生成物を、さらに精製のため必要により１種又は２種以上の適当な
有機溶媒、アセトン、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル又はこれらの
溶媒の混合物と一緒に抽出し、そして ｅ1) 得られた生成物（VII）を適当な溶媒、例えばメタノール、イソプロパ ノール、水又はこれらの溶媒の混合物中で適当な触媒、例えばパラジウム／炭素
、ロジウム／炭素等を使用して接触的に水素化してラセミ体３,４−シスアルコ ール（VIII）
好ましくは６０℃〜８０℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒド ロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６ −テトラヒドロピリジン（VII）を生成させ、そして ｄ3) ｄ1)又はｄ2)により得られた反応混合物を冷却し、必要により、さらに
水で希釈し、そして０℃〜３０℃で水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム
の添加により pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４ −（２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン （VII）を沈殿させ、生じた粗生成物を吸引濾別し、必要により精製のため再び 水性塩酸に溶解し、濾過しそして場合により水非混和性溶媒、例えば酢酸エチル
で抽出し、次に水相を水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムの添加により
pＨ＞１２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−
トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿さ
せ、沈殿した生成物を、さらに精製のため必要により１種又は２種以上の適当な
有機溶媒、アセトン、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル又はこれらの
溶媒の混合物と一緒に抽出し、そして ｅ1) 得られた生成物（VII）を適当な溶媒、例えばメタノール、イソプロパ ノール、水又はこれらの溶媒の混合物中で適当な触媒、例えばパラジウム／炭素
、ロジウム／炭素等を使用して接触的に水素化してラセミ体３,４−シスアルコ ール（VIII）
【化１８】 を生成させ、ここで還元の間おそらく少量生成する３,４−トランスアルコール は適当な溶媒、アセトンからの結晶化により除くことができるか、又は ｅ2) 容易に利用できる化合物（VII）のエステル（IXａ）又はカルボネート （IXｂ）
【化１９】 〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ1 6 ）−アルキル又は（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、式（IXａ）においてはさら
にカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用する水素化については、
化合物（Ｘａ）及び（Ｘｂ）が得られ、これから化合物（VIII）を既知の方法に
より遊離させることができ、 ｆ1) 化合物（VIII）から、例えばケトピニック酸（ketopinic acid）のよう
な適当なキラル補助試薬を使用する分割による既知の方法によりエナンチオマー
的に純粋なシスアルコール（II）を得るか、又は ｆ2) 化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）
にカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用する水素化については、
化合物（Ｘａ）及び（Ｘｂ）が得られ、これから化合物（VIII）を既知の方法に
より遊離させることができ、 ｆ1) 化合物（VIII）から、例えばケトピニック酸（ketopinic acid）のよう
な適当なキラル補助試薬を使用する分割による既知の方法によりエナンチオマー
的に純粋なシスアルコール（II）を得るか、又は ｆ2) 化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ）
【化２０】 〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ1 6 ）−アルキル又は（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、式（Ｘａ）においてはさら
にカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用して分割を実行し、次に
これらを既知の方法により化合物（II）に転化する、 の各段階からなり、反応段階ｅ)及びｆ)の順序を入れ換えること、すなわち分割
をアリルアルコール（VII）の又はそれから得られる化合物（IXａ）及び（IXｂ ）の段階のような早い段階で実行することも可能である。
にカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用して分割を実行し、次に
これらを既知の方法により化合物（II）に転化する、 の各段階からなり、反応段階ｅ)及びｆ)の順序を入れ換えること、すなわち分割
をアリルアルコール（VII）の又はそれから得られる化合物（IXａ）及び（IXｂ ）の段階のような早い段階で実行することも可能である。
【０００５】 文献（Trost等、JACS 1994年、116巻、10320ページ）に記載された方法と同様
に、エステル（IXａ）又はカルボネート（IXｂ）はエナンチオマー的に純粋なエ
ステルを得るための脱ラセミ化に適している。水素化及びエステル分裂後、（−
）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル
）ピペリジン（II）が得られる。３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,
４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素
酸塩（VI）及び３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリ メトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）は（−）シス
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペ
リジン（II）の製造における有用な中間体である。
に、エステル（IXａ）又はカルボネート（IXｂ）はエナンチオマー的に純粋なエ
ステルを得るための脱ラセミ化に適している。水素化及びエステル分裂後、（−
）シス−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル
）ピペリジン（II）が得られる。３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,
４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素
酸塩（VI）及び３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリ メトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）は（−）シス
−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペ
リジン（II）の製造における有用な中間体である。
【０００６】
実施例 １ ３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）の製造 氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を２００mlの氷酢酸に
添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（
III）を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られ た臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で３ ０分の間滴加して透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに１５分間２５℃で
撹拌し、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）
を反応溶液に添加した。次いで２５℃で１時間撹拌した。その後、３００mlのメ
チルｔ−ブチルエーテルを流入させると生成物は油状に沈積した。上澄液を傾瀉
して除き、残留物を再度３００mlのメチルｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、
上澄液を傾瀉して除いた。次いで残留物を１５０mlのジクロロメタンと一緒に撹
拌し、生成物が晶出した。生じた３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,
４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素
酸塩（VI）を吸引濾別し、５０mlのジクロロメタンで洗浄しそして真空下で乾燥
させた。 収量：１４７ｇのほとんど無色の結晶 融点：１９０〜１９２℃ ＭＳ（ＥＳ+)：３４２.２（Ｍ＋Ｈ)+
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）の製造 氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を２００mlの氷酢酸に
添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（
III）を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られ た臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で３ ０分の間滴加して透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに１５分間２５℃で
撹拌し、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）
を反応溶液に添加した。次いで２５℃で１時間撹拌した。その後、３００mlのメ
チルｔ−ブチルエーテルを流入させると生成物は油状に沈積した。上澄液を傾瀉
して除き、残留物を再度３００mlのメチルｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、
上澄液を傾瀉して除いた。次いで残留物を１５０mlのジクロロメタンと一緒に撹
拌し、生成物が晶出した。生じた３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,
４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素
酸塩（VI）を吸引濾別し、５０mlのジクロロメタンで洗浄しそして真空下で乾燥
させた。 収量：１４７ｇのほとんど無色の結晶 融点：１９０〜１９２℃ ＭＳ（ＥＳ+)：３４２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【０００７】 実施例 ２ ３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造 ５０ｇ（０.１１８mol）の３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４, ６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸 塩（VI）を１００mlの水中で還流しながら２時間加熱した。次いで反応混合物を
２０℃に冷却し、３０mlの３０％水酸化ナトリウム溶液を滴加して pＨ１２.５ に調節した。短時間の後、淡褐色の沈殿が晶出した。混合物を５〜１０℃でさら
に１時間撹拌し、そして沈殿した生成物を吸引濾別し、３０mlの水で洗浄した。
次いで粗生成物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥
させた。 収量：２５.２ｇの無色結晶 融点：１２５〜１２７℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造 ５０ｇ（０.１１８mol）の３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−（２,４, ６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸 塩（VI）を１００mlの水中で還流しながら２時間加熱した。次いで反応混合物を
２０℃に冷却し、３０mlの３０％水酸化ナトリウム溶液を滴加して pＨ１２.５ に調節した。短時間の後、淡褐色の沈殿が晶出した。混合物を５〜１０℃でさら
に１時間撹拌し、そして沈殿した生成物を吸引濾別し、３０mlの水で洗浄した。
次いで粗生成物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥
させた。 収量：２５.２ｇの無色結晶 融点：１２５〜１２７℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【０００８】 実施例 ３ ３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造 氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に
添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（
III）を氷冷しながら２０〜２５℃で勢いよく滴加した。このようにして得られ た臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒 素下で３０分の間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに６０分間
２５℃で撹拌しそして次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシ ベンゼン（V）を反応溶液に添加した。次いでそれを２５℃で１時間撹拌した。 その後、４００mlの水を流入させ、混合物を還流しながら３時間加熱した。反応
混合物を室温で一晩静置し、４００mlの水で希釈し、次に１０℃に冷却し、そし
てこの温度で合計３２０mlの濃水酸化ナトリウム溶液を４時間にわたり十分に撹
拌している混合物に滴加した（添加後 pH 10.7）。この間アリルアルコール（VI
I）が最初わずかに油状で沈殿したが、その後長く撹拌すると固体になりそして 吸引により容易に濾別することができた。濃い黄色沈殿を吸引濾別し、水で洗浄
しそして十分に乾燥させた。次いで粗生成物を８０mlのアセトンと一緒に撹拌し
、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。 収量：５５ｇの淡黄色結晶 融点：１２５〜１２７℃ ＭＳ（Ｃl+）：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+ 1H−NMR (dmso-d6)：δ(ppm) 6.15 (s, 2H)；5.65 (dd, 1H)；4.20 (m, 1H)；
3.80 (s, 3H)；3.75 (s, 6H), 3.31 (dd, 1H)；2.89 (m, 1H)；2.84 (dd, 1H)；
2.71 (d, 1H)；2.57 (dd, 1H)；2.24 (s, 3H)
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造 氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に
添加し、そして次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（
III）を氷冷しながら２０〜２５℃で勢いよく滴加した。このようにして得られ た臭化水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒 素下で３０分の間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これをさらに６０分間
２５℃で撹拌しそして次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシ ベンゼン（V）を反応溶液に添加した。次いでそれを２５℃で１時間撹拌した。 その後、４００mlの水を流入させ、混合物を還流しながら３時間加熱した。反応
混合物を室温で一晩静置し、４００mlの水で希釈し、次に１０℃に冷却し、そし
てこの温度で合計３２０mlの濃水酸化ナトリウム溶液を４時間にわたり十分に撹
拌している混合物に滴加した（添加後 pH 10.7）。この間アリルアルコール（VI
I）が最初わずかに油状で沈殿したが、その後長く撹拌すると固体になりそして 吸引により容易に濾別することができた。濃い黄色沈殿を吸引濾別し、水で洗浄
しそして十分に乾燥させた。次いで粗生成物を８０mlのアセトンと一緒に撹拌し
、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。 収量：５５ｇの淡黄色結晶 融点：１２５〜１２７℃ ＭＳ（Ｃl+）：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+ 1H−NMR (dmso-d6)：δ(ppm) 6.15 (s, 2H)；5.65 (dd, 1H)；4.20 (m, 1H)；
3.80 (s, 3H)；3.75 (s, 6H), 3.31 (dd, 1H)；2.89 (m, 1H)；2.84 (dd, 1H)；
2.71 (d, 1H)；2.57 (dd, 1H)；2.24 (s, 3H)
【０００９】 実施例 ４ ３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造 氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に
添加し、次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III） を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られた臭化
水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒素下で ３０分間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これを２５℃で６０分間撹拌し
、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応
溶液に添加した。１５分後、さらに４０.８ｇ（０.４mol）の無水酢酸を冷却し ながら添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、７５０mlの水を流入
させ、混合物を８０℃で９.５時間加熱した。次いで反応混合物を５〜１０℃に 冷却し、２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を３０分の間滴加して pＨを５.５ に調節した。この間に未反応の１,３,５−トリメトキシベンゼンが沈殿した。懸
濁液を濾過し、濾液をさらに２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を使用して５〜
１０℃で pＨ１４に調節した。この間、アリルアルコール（VII）が最初わずか に油状で沈殿したが、より長く撹拌すると固体になりそして吸引により容易に濾
別することができた。バッチを室温で一晩静置した。次いで淡黄色沈殿を吸引濾
別し、３００mlの水で中性ｐＨになるまで洗浄しそして十分に乾燥させた。粗収
量：８７.２ｇの淡黄色結晶。次いで粗生成物を１００mlのアセトンと一緒に撹 拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。 収量：７３ｇの淡黄色結晶 融点：１２５〜１２７℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）の製造 氷酢酸中３３％濃度のＨＢrの７５.７ml（０.４４mol）を１００mlの氷酢酸に
添加し、次に５０ｇ（０.４４mol）の１−メチルピペリジン−４−オン（III） を氷冷しながら２０〜２５℃で速やかに滴加した。このようにして得られた臭化
水素酸塩の懸濁液に７０.４ｇ（０.４４mol）の臭素を２０〜２５℃で窒素下で ３０分間滴加し、透明な帯黄色溶液が得られた。これを２５℃で６０分間撹拌し
、次に６７.２ｇ（０.４０mol）の１,３,５−トリメトキシベンゼン（V）を反応
溶液に添加した。１５分後、さらに４０.８ｇ（０.４mol）の無水酢酸を冷却し ながら添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、７５０mlの水を流入
させ、混合物を８０℃で９.５時間加熱した。次いで反応混合物を５〜１０℃に 冷却し、２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を３０分の間滴加して pＨを５.５ に調節した。この間に未反応の１,３,５−トリメトキシベンゼンが沈殿した。懸
濁液を濾過し、濾液をさらに２００mlの濃水酸化ナトリウム溶液を使用して５〜
１０℃で pＨ１４に調節した。この間、アリルアルコール（VII）が最初わずか に油状で沈殿したが、より長く撹拌すると固体になりそして吸引により容易に濾
別することができた。バッチを室温で一晩静置した。次いで淡黄色沈殿を吸引濾
別し、３００mlの水で中性ｐＨになるまで洗浄しそして十分に乾燥させた。粗収
量：８７.２ｇの淡黄色結晶。次いで粗生成物を１００mlのアセトンと一緒に撹 拌し、吸引濾別し、真空下で乾燥させた。 収量：７３ｇの淡黄色結晶 融点：１２５〜１２７℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８０.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１０】 実施例 ５ ラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造 ３.５ｇ（１２.５mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２,
４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII） を１００mlのメタノールに溶解し、０.３５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭ
eＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バ ールの水素圧で１５時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエ
バポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を４mlのアセトンと一緒に撹拌した。
得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。 収得量：２.７ｇの無色結晶 融点：１３１〜１３２℃ ＭＳ（Ｃｌ+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII） を１００mlのメタノールに溶解し、０.３５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭ
eＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バ ールの水素圧で１５時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエ
バポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を４mlのアセトンと一緒に撹拌した。
得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。 収得量：２.７ｇの無色結晶 融点：１３１〜１３２℃ ＭＳ（Ｃｌ+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１１】 実施例 ６ ラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造 １０.０ｇ（３５.８mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（ ２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII
）を１００mlのメタノールに溶解し、１.５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭ
eＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バ ールの水素圧で３９時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエ
バポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌した
。得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。 収量：９.２ｇの無色結晶 融点：１３１〜１３２℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
）を１００mlのメタノールに溶解し、１.５ｇの触媒（５％Ｐd／Ｃ、前もってＭ
eＯＨで洗浄した）で処理し、ビュッヒのオートクレーブ中で５０℃及び５０バ ールの水素圧で３９時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をロータリーエ
バポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を２０mlのアセトンと一緒に撹拌した
。得られた生成物を濾別し、真空下で乾燥させた。 収量：９.２ｇの無色結晶 融点：１３１〜１３２℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８２.３（Ｍ＋Ｈ)+
【００１２】 実施例 ７ ３（Ｒ,Ｓ）−アセトキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ）［Ｒ＝メチル］の製造 ２.７９ｇ（１０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４
,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を １５mlの無水酢酸に溶解し、１００℃で４時間撹拌した。次いで溶液をロータリ
ーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を１０mlの水に溶解し、水酸化ナ
トリウム溶液で pＨ＞１２に調節し、それぞれ２０mlの酢酸エチルを使用して２
回抽出した。合わせた有機相を１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた
。 収量：２.５５ｇの油状物 ＭＳ（ＥＳ+)：３２２.２（Ｍ＋Ｈ)+
）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ）［Ｒ＝メチル］の製造 ２.７９ｇ（１０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４
,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を １５mlの無水酢酸に溶解し、１００℃で４時間撹拌した。次いで溶液をロータリ
ーエバポレーターで真空下で蒸発させ、残留物を１０mlの水に溶解し、水酸化ナ
トリウム溶液で pＨ＞１２に調節し、それぞれ２０mlの酢酸エチルを使用して２
回抽出した。合わせた有機相を１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた
。 収量：２.５５ｇの油状物 ＭＳ（ＥＳ+)：３２２.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１３】 実施例 ８ ３（Ｒ,Ｓ）−メチルオキシカルボニルオキシ−１−メチル−４−(２,４,６−ト
リメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXｂ)［Ｒ＝メチ
ル］の製造 ８.３７ｇ（３０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４
,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を ８３.７mlのテトラヒドロフランに溶解し、１２.４ml（９０mmol）のトリエチル
アミンで処理した。混合物を５℃に冷却し、２.５５ml（３３mmol）のクロロギ 酸メチルを１５分の間滴加し、混合物を５〜１０℃でさらに３時間撹拌した。Ｔ
ＬＣチェックはなお出発物質を示したので、さらに１.０ml（１２.９mmol）のク
ロロギ酸メチルを添加し、混合物を再度１時間撹拌した。次いで５０mlの水を添
加し、混合物をそれぞれ５０mlの酢酸エチルを使用して２回抽出した。合わせた
有機相を３０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。 収量：８.７ｇの放置すると固体になる油状物 ＭＳ（ＥＳ+)：３３８.２（Ｍ＋Ｈ)+
リメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXｂ)［Ｒ＝メチ
ル］の製造 ８.３７ｇ（３０mmol）の３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４
,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を ８３.７mlのテトラヒドロフランに溶解し、１２.４ml（９０mmol）のトリエチル
アミンで処理した。混合物を５℃に冷却し、２.５５ml（３３mmol）のクロロギ 酸メチルを１５分の間滴加し、混合物を５〜１０℃でさらに３時間撹拌した。Ｔ
ＬＣチェックはなお出発物質を示したので、さらに１.０ml（１２.９mmol）のク
ロロギ酸メチルを添加し、混合物を再度１時間撹拌した。次いで５０mlの水を添
加し、混合物をそれぞれ５０mlの酢酸エチルを使用して２回抽出した。合わせた
有機相を３０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、ロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。 収量：８.７ｇの放置すると固体になる油状物 ＭＳ（ＥＳ+)：３３８.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１４】 実施例 ９ ラセミ体シスエステル（Ｘａ）［Ｒ＝メチル］の製造 ３（Ｒ,Ｓ）−アセトキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニ
ル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ)［Ｒ＝メチル］のトルエンス
ルホン酸塩の１５.３３ｇを１５３mlのメタノールに溶解し、活性炭を通して濾 過し、濾液を１.５３ｇの触媒（５％Ｒh／Ｃ）で処理し、ビュッヒのオートクレ
ーブ中で５０℃及び１８バールの水素圧で２４時間水素化した。次いで触媒を濾
別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。残留物を５０ml
の水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。短時
間の後、塩基が沈殿した。得られた生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥
させた。 収量：８.５ｇの無色結晶 融点：１１５〜１１７℃ ＭＳ（Ｃl+)：３２４.２（Ｍ＋Ｈ)+
ル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（IXａ)［Ｒ＝メチル］のトルエンス
ルホン酸塩の１５.３３ｇを１５３mlのメタノールに溶解し、活性炭を通して濾 過し、濾液を１.５３ｇの触媒（５％Ｒh／Ｃ）で処理し、ビュッヒのオートクレ
ーブ中で５０℃及び１８バールの水素圧で２４時間水素化した。次いで触媒を濾
別し、濾液をロータリーエバポレーターで真空下で蒸発させた。残留物を５０ml
の水に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。短時
間の後、塩基が沈殿した。得られた生成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥
させた。 収量：８.５ｇの無色結晶 融点：１１５〜１１７℃ ＭＳ（Ｃl+)：３２４.２（Ｍ＋Ｈ)+
【００１５】 実施例 １０ （Ｘａ）［Ｒ＝メチル］からラセミ体３,４−シスアルコール（VIII）の製造 ラセミ体シスエステル（Ｘａ)［Ｒ＝メチル］の１.６１ｇ（５mmol）を２０ml
のメタノール中で、５mlの濃塩酸と一緒に還流しながら８時間加熱した。次いで
メタノールを真空下で除き、残留物を１０mlの水で処理し、濃水酸化ナトリウム
溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。この間に生成物が沈殿した。得られた生
成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。 収量：１.１ｇの無色結晶 融点：１３１〜１３２℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８２.４（Ｍ＋Ｈ)+
のメタノール中で、５mlの濃塩酸と一緒に還流しながら８時間加熱した。次いで
メタノールを真空下で除き、残留物を１０mlの水で処理し、濃水酸化ナトリウム
溶液を使用して pＨ＞１２に調節した。この間に生成物が沈殿した。得られた生
成物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。 収量：１.１ｇの無色結晶 融点：１３１〜１３２℃ ＭＳ（Ｃl+)：２８２.４（Ｍ＋Ｈ)+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 イュルゲン・ミハロウスキ ドイツ連邦共和国デー−65779ケルクハイ ム．アム・フラクスラント52 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE24 FF05 FF12 4C063 AA01 BB01 CC79 DD10 EE01
Claims (4)
- 【請求項１】 ａ1) １−メチルピペリジン−４−オン（III） 【化１】 を既知の方法により臭化水素酸塩に転化するか、又は ａ2) その後の臭素化の前に、１−メチルピペリジン−４−オンをＨＢr氷酢 酸溶液中へ入れることにより１−メチルピペリジン−４−オン（III）を直接臭 化水素酸塩に転化し、そして ｂ) １−メチルピペリジン−４−オン臭化水素酸塩を適当な溶媒中で０℃〜３
０℃の温度範囲で臭素と反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−オ キソピペリジン臭化水素酸塩（IV） 【化２】 を生成させ、 ｃ) この中間体（IV）を０.８〜１当量の１,３,５−トリメトキシベンゼン（ Ｖ） 【化３】 を反応溶液に０℃〜３０℃で添加することにより直接反応させて３（Ｒ,Ｓ）− ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI） 【化４】 を生成させ、必要によりさらに無水酢酸を添加して形成された反応水をすべて除
き、 ｄ1) 最初に反応溶液を適当な有機溶媒中へ撹拌しながら入れることにより化
合物（VI）を固体として単離し、そしてその後得られた生成物を水と一緒にそし
て５０℃〜１００℃で撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−
１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン（VII） 【化５】 を生成させるか、又は ｄ2) 化合物（VI）を含む反応混合物を直接水で処理し、５０℃〜１００℃で
撹拌することにより反応させて３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２
,４,６−トリメトキシフェニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII） を生成させ、そして ｄ3) ｄ1)又はｄ2)により得られた反応混合物を冷却し、必要によりさらに水
で希釈し、そして０℃〜３０℃で水性アルカリの添加により pＨ＞１２に調節し
、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメトキシフェニ
ル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、生じた粗生成物
を吸引濾別し、必要により精製のため再び水性塩酸に溶解し、濾過しそして場合
により水非混和性溶媒で抽出し、次に水相を水性アルカリの添加により pＨ＞１
２に調節し、３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメト
キシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）を沈殿させ、沈殿
した生成物を、さらに精製のため必要により１種又は２種以上の適当な有機溶媒
又はこれらの溶媒の混合物と一緒に撹拌することにより抽出し、そして ｅ1) 得られた生成物（VII）を適当な溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で適 当な触媒を使用して接触的に水素化してラセミ体３,４−シスアルコール（VIII ） 【化６】 を生成させ、ここで還元の間におそらく少量生成する３,４−トランスアルコー ルは適当な溶媒からの結晶化により除くことができ、又は ｅ2) 容易に利用できる化合物（VII）のエステル（IXａ）又はカルボネート （IXｂ） 【化７】 〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ1 6 ）−アルキル又は（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、式（IXａ）においてはさら
にカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用する水素化によって、化
合物（Ｘａ）及び（Ｘｂ）が得られ、これから化合物（VIII）を既知の方法によ
り遊離させることができ、 ｆ1) 化合物（VIII）から適当なキラル補助試薬を使用する分割による既知の
方法によりエナンチオマー的に純粋なシスアルコール（II）を得るか、又は ｆ2) 化合物（Ｘａ）又は（Ｘｂ） 【化８】 〔式中、Ｒは（Ｃ1〜Ｃ16）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ1 6 ）−アルキル又は（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、式（Ｘａ）においてはさら
にカルボキシ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキルである〕を使用して分割し、次にこれら
を既知の方法により化合物（II）に転化する、 の各段階からなり、反応段階ｅ)及びｆ)の順序を入れ換えること、すなわち分割
をアリルアルコール（VII）の又はそれから得られる化合物（IXａ）及び（IXｂ ）でのような早い段階で実行することも可能である、（−）シス−３−ヒドロキ
シ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（II） 【化９】 の製造方法。 - 【請求項２】 ３（Ｒ,Ｓ）−ブロモ−１−メチル−４−(２,４,６−トリメ
トキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン臭化水素酸塩（VI）。 - 【請求項３】 ３（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−(２,４,６−ト
リメトキシフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（VII）。 - 【請求項４】 フラボピリドール（Ｉ）の製造のための（−）シス−３−ヒ
ドロキシ−１−メチル−４−（２,４,６−トリメトキシフェニル）ピペリジン（
II）の使用。
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|---|---|---|---|
| DE19802449A DE19802449A1 (de) | 1998-01-23 | 1998-01-23 | Verfahren zur Herstellung von (-)cis-3-Hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxypyhenyl)-piperidin |
| DE19802449.5 | 1998-01-23 | ||
| PCT/EP1998/008327 WO1999037615A1 (de) | 1998-01-23 | 1998-12-18 | Verfahren zur herstellung von (-)cis-3- hydroxy-1- methyl-4-(2, 4,6-trimethoxyphenyl)- piperidin |
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