JPS62242680A - ４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導
体、その製造法、ならびに消炎剤、鎮痛剤、免疫抑、制
ｆｉＪ−ＵＰよび抗アレルギー剤としてのその使用に関
する。特に本発明は弐凰を有する新規化合物ならびにそ
の薬理学的に受容されうる酸付加塩に関する。但し上式
目中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール−
０１〜Ｃ４−アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキ
ル、Ｃｓ−Ｃ６−シクロアルキル、ｃ　３−ｃ　６−シ
クロアルキル−Ｃ１Ａ−Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−
アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、アリール、カル
ボキシルアルデヒドまたは一〇〇〇　−Ｃ１〜Ｃｍ−ア
ルキル基でるり、 Ｒ２は水素、Ｃｌ−０６−アルキル、ニトロ、アミノ、
ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−０１〜Ｃ４−ア
ルキルアミノメチルまたはハロゲン原子であり、 Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ｒｔ換Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、ヒドロキシル、　Ｃｌ−０４−アルコキシ、アリ
ール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、ハロゲン、アミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノまたはジ−０１〜Ｃ４
−アルキルアミノであり、 Ｒ４は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、
ＣＩ　−０４−アルカノイルオキシ、０１〜Ｃａ−フル
コキシカルボニル、アリールオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
４−アルキルアミノまたはジ−（Ｃｌ−０４−アルキル
）−アミノであり、 現は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、置換Ｃ１〜Ｃｄ　−
アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃｓ〜Ｃ
６−シクロアルキル、Ｃ３（６−シクロアルキル−０１
〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルまたはア
ロイル（このアリール基は未置換かまたは場合により１
個またはそれ以上置換されていてもよいフェニル基であ
る）であり、ｎは０〜２の整数でめり、そして ｍは０〜６の整数でおるものとする。

本発明による化合物は２個の不斉中心を有しており、そ
の一方は意索複素壌とベンゾピラン部分との結合部位（
Ｃ−４’　）にそしてもう一方はＲ４で置換された炭素
原子（Ｃ−３′）にあり、従って対の光学異性体があり
うる。すべてのありうる立体異性体およびそれらの混合
物が本発明による化合物の定義に包ｔ８れることが理解
されるべきである。その場合特にラセミ形のみならず、
前記活性を有する単離された光学異性体も包含される。

２種のラセミ化合物は分別結晶化のような物理的方法に
より分割されうる。個々の光学異性体はそのラセミ化合
物から光学活性な酸との塩形成および続く結晶化のよう
な標準的方法により得られうる。

すでにヨーロッパ特許Ａ２〜Ｃ１３７１９３号にラセミ
形の化合物５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−〔
４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピペリジ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、植物ジソ
キシルム・ビネクタリフエルム（Ｄｙｓｏｘｙｌｕｍ　
ｂｉｎｅｃｔａｒｉｆｅｒｕｍ）からのその単離、なら
びに免疫調節用の薬剤としてのその使用が記載されてい
る。それゆえこのラセミ化合物は本発明から除外される
。

Ｒ１−Ｒ５についてのアルキル基の適当な例は、６個ま
で、好ましくは５個までの炭素原子を有する直鎖または
分枝状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、第三ブチル、ペンチルまたはイソはンチル基で
ある。

Ｒ１−Ｒ５についてのｉ１換アルキル基の適当な例はト
リフルオロメチルのようなハロゲノアルキル、ヒドロキ
シエチルのようなヒドロキシアルキル、またはカルボキ
シエチルのようなカルボキシアルキルである、 ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基Ｒ１およ
びＲ５についての適当な例はシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シ
クロアルキルアルキルは例えばシクロプロピルメチルで
ある。

アラルキル基Ｂ１およびＲ５は例えばフェニルアルキル
基であり、これはそのフェニル基が未置換であるかまた
は場合によりハロゲン、ｃ　１−ｃ　４−アルキル、Ｃ
１−Ｒ４−アルコキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ル基のような置換基の１個またはそれ以上によって置換
されていることができる。

アリール基Ｒ１およびＲ５は例えばフェニル基であり、
これは未置換であるかまたは場合によりハロゲン、ＣＩ
　−０４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、ニトロ
またはトリフルオロメチルのようなＩｔ侠基の１個また
は数個によりｌ置換されていることができる。

アルキルアミノＲ１およびＲ５の適当な例としては（Ｃ
Ｈ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７がめげられ、ここでｎ）１１〜３
でありそしてＲ６およびＲ７はアルキルＲ１〜Ｆ１５に
ついて前記したのと同じ意味を有するアルキルであるか
、またはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって１〜数個のへテロ原子を有する複素環を形
成しうるものとする。

Ｒ６とＲ７とがそれらが結合している窒素と一緒になっ
て形成する複素環の適当な例をあげれば、ピペリジン、
ビロリジ／、モルホリン、ピペラジンまたはイミダゾー
ルであり、これらは未置換であるかまたは場合により１
個所または数個所が０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
−アルコキシ、アリール、ヒドロキシルまたはアミノ基
によって置換されていることができる。

本発明による化合物と無機または有機酸との塩について
の適当な例￥めげれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、歯石酸塩、クエン酸塩、マ
レイン酸塩または７マル＃１項である。

好ましい化合物は式目ａ （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記と同じ意味を有しそ
して特に、Ｒ１は水素またはｃ　１−ｃ　Ｓ−アルキル
であり、Ｒ２は水素またはｃ　１−ｃ　３−アルキルで
あり、セしてＲ５はＣ１〜Ｃ３−アルキルまたは０３〜
Ｃ５−シクロアルキルである）を有する。

本発明による特に好ましい化合物をあげれば次のとおり
である。

シス−（−）−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８
−〔４′　−（１’−シクロプロピル−メチル−３′−
ヒドロキシ）−ピペリジニル）−４Ｈ−１−ペンゾビラ
ン−４−オン、 シス−（ト）−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８
−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピペ
リジニル）−４）Ｉ−１−ベンゾピラン−４−オン、 シス−←）−５，７−ｓ；ヒドロキシ−２−メチル−８
−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピペ
リジニル）−４）Ｉ−１−ベンゾピラン−４−オン、 シス−（ト）−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８
−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピペ
リジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、 シス−（ト）−５，７−ジヒドロキシ−２−エチル−８
−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピペ
リジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、 シス−（ト）−５，７−ジヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ル−８−〔４′　−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル
）−ビハリジニル：ｌ−４Ｈ−１−はンゾピランー４−
オン、 シス−（−１−）−５，７−ジヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピル−８−〔４′　−（３′−ヒドロキシ−で−メチ
ル）ビはリジ；ル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、 シス−←）−５，７−ジヒドロキシ−２−ｎ−プロピル
−８−〔４′　−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）
ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、 シス−（ト）−２−ｎ−ブチル−５，７−ジヒドロキシ
−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、 シス−（ホ）−５，７−ジヒドロキシ−２−フェニル−
８−〔４′　−（３′−ヒドロキシ−１１−メチル）ピ
ペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾビラ２ンー４−オン、 シス−（へ）−５，７−’）ヒドロキシ−２−フェニル
−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、 シス−（ト）−２−（２−クロロフェニル）−５，７−
ジヒドロキシー８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′
−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン、 シス−←）−２−（２−クロロフェニル）　−５，７−
ジヒドロキシ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′
−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン、 シス−（ト）−２−（４−アミノフェニル）　−５，７
−ジヒドロキシ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１
′−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン、 シス−（ト）−２−（４−ブロモフェニル）　−５，７
−ジヒドロキシ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１
′−メチル）ビはリジ二ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン、 シス−（ト）−２−（４−クロロフェニル）　−５，７
−ジヒドロキシ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１
１−メチル）ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オン、 シス−（ト）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５
，７−ジヒドロキシ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ
−１′−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オン、 シス−（転）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−フル
オロフェニル）−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１
′−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ペンゾビ２ン
ー４−オン、 シス−（ト）−５，７−ジヒドロキシ−２−（２−フル
オロフェニル）−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１
′−メチル）ビはリジニル〕−４Ｈ−１−ペンゾビラン
−４−オン、 シス−の−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−メチルフ
ェニル）−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−ｆ−メチ
ル）ピはリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、 シス−（ト）−５，７−ジヒドロキシ−２−（２−ピリ
ジル）−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
ン、 ７スー（ト）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ピリ
ジル）−８−Ｃ４’−（３′−ヒドロキシ−１′−メチ
ル）ピペリジニル〕−４Ｈ１−ベンゾピラン−４−オン
。

本発明によるｉｆｒ規な４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オン誘導体を下記第１〜５表に掲げる。

その線式１ｂ−１ｆは下記の式を指すものとする。

式　　！ｂ 式　　１ｃ 式　　１ｄ ヤ５ 式　　１ｅ Ｈ３ 式　　Ｉｆ ＣＩ（３ 癒 Ｉ＋＆Ｉμｑ日 へ八 〇 品 Ｃ％４　　　　（’Ｊ　　　　Ｃ％Ｊ 第　　４　　表 式目ｅの化合物 ＨＨＯＨＨＨ−２９８°の解）（ト） ＨＨＯＨＣＨ３ＣＨ３ＨＣＬ、１５Ｈ２０１７５〜１７
５　　田ＣＨ３ＨＯＨＨＨＨＣＬ　　　　　２３７’２
４０　　田ＣＨｓ　　　ＨＯＨＨＨＨＣＬ　　　　　２
４３〜４３　　ｍＣＨ３ＨＯＨＨＨＨＣＬ　　　　　２
第１〜４２　　（−）ＣＨｇ　　　ＨＯＨＨＣＨ３ＨＣ
ｔ２３０〜２３２　　ｍＣＨ３１〜ＣＯＨＯＨ５ＯＨ５
２ＨＣ２，２Ｈ２０２３６〜２３９　　ｍＣＨ３ＨＨＨ
ＨＢ２０　　　　２５２〜２３３　　ωＣ２Ｈ５ＨＯＨ
ＨＨＨＣ第１，５Ｈ２０２３０〜２３３　　ｆｆ：）Ｃ
２Ｈ５ＨＯＨＣＨｓ　　ＣＨｇ　　ＨＣ第１，５Ｈ２０
２４０〜２４２　　（へ）ｎ−ＣＨ３ＣＨ３０ＨＨＨ−
１９１〜１９２　　ｍｎ−Ｃ３Ｈ７ＨＯＨＨＨＨＣｔ１
９０〜１９２　　ＣｆＪｎ−Ｃ３Ｈ７ＨＯＨＨＨＨＣ４
０５Ｈ２０１９７〜２００　　（−１−）ｎ−ＣｓＨ７
ＨＯ）（ＨＨＨＣ４０５Ｂ２０　１９８〜２０１　　Ｆ
）ｎ−ＣａＨｑ　　ＨＯＨＨＨＨＣ４Ｈ２０１５７〜１
５９　　（＋）ＣＨｓ　　　ＣＨ３０ＨＨＨＢ２０　　
　　２３２〜２３５　　ω七　　　　　　　　ロ Ｊ−ロ ’１３３ｍ’１３３ｍ　　↓　：Ｂ５３３１１３１３３
Ｚ　　こヘヘ哨へヘヘーヘへへへへ−へ ’Ｊ−Ｑ へ　　寸　　唖　　唖　　唖　　ヘ　　ヘ　　懸　　１
　　町　　へ　　１　　四　　講本発明はまたスキーム
１に示される工程を包含する一般式Ｉの化合物の製法に
も関する。

スキーム１ 所望の場合は式１′の化合物を知られた方法に従い処理
することにより本発明による他のクロモンｄ導体も得る
ことができる。スキーム１に示される一般的経路を本発
明による好ましい化合物の１種の製造に関するスキーム
２により示される反応順序によりより詳細に説明および
記載するが本発明はそれらに限定されるものではない。

式■（ｎ−１＞を有する化合物の製造は当業者には知ら
れている（ｌｌ１１．Ｍ、　ＭｃＣ’１ａｖａｉｎ氏他
、「Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ７７．２８４８（１９
５５）およびＡ。

Ｚｉｓｒｉｎｇ氏他のｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ
、１２．　８９４（１９４７））。そこには２種の方法
が記載されている。第１番目においては１，３．５−　
）　ＩＪメトキシベンゼンを炭化水素のような不活性溶
媒、例えばはンタンまたはヘキサン、またはエーテル性
溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
中で低温好ましくは−６０〜−９０℃で。

ｎ−ブチルリチウムと攪拌してリチウム塩となしこれを
１−メチル−４−ピはリドンと攪拌し次に酸性化すると
テトラヒドロピリジン誘導体が得られる。第２の、そし
て特に好ましい方法では１，５．５−　）リメトキシベ
ンゼンを水、酢酸、アルコール性溶媒またはそれらの適
当な混合物のような溶媒中特に好ましくは氷酢酸中で酸
性条件下に１−メチル−４−ピはリドンと攪拌する。

スキーム２ ＩＡ　　　　　　　　　　！９ スキーム２に関しては、例示される式■（すなわち式■
、ｎ＝１）を有するテトラヒドロピリジン誘導体を無水
条件下に窒素またはアルゴン気流を継続的に通すことに
より保持された不活性雰囲気中でジエチレングリコール
ジメチルエーテル中の水素化硼素ナトリウムの懸濁液に
ＥＦ３−エーテラートを添加することにより直接形成さ
れるジボランを用いて硼水素化する。反応温度は２０〜
９０℃に保たれるが、しかし５０〜６０でか好ましい。

生成した有機硼素複合物をはじめに塩酸で処理しそして
次にアルカリおよび過酸化水素の添加により酸化する。

かくして得られた化合物は式）（Ａを有するトランス−
アルコールであり、これは酸化および続（還元により式
Ｍａを有するシス−アルコールに変換される◎式ＫＡの
トランスアルコールの酸化は試薬の組み合せ、すなわち
酸クロライド（オキサリルクロライドが好ましい）、ジ
メチルスルホキシドおよびトリエチルアミンを用いて行
われ、当業者にはスウアーン（８ｗｅｒｎ）氏による酸
化として知られている。式■ムの化合物を酸化すること
により形成される式ＸＡのケトンは水素化物試薬、好ま
しくはジボラン、水素化硼素リチウムまたは水素化硼素
ナトリウムを用いて還元する。溶媒のかなりが水素化硼
素ナトリウムと相容性であるが、プロトン性溶媒例えば
メタノール、エタノールおよびイソプロパツールが好ま
しい。比較的高い反応温度を保持することによりシス異
性体が立体選択的に得られ５る。

シス異性体はさらに、例えばＨ−およＪまたは（−）−
ジベンゾイル泗石酸のような光学活性酸を用いて形成さ
れた酸付加塩を分別結晶させることによっても得られう
る。

シス異性体はまた場合により（−）−メンチルオキシ酢
酸のような光学活性酸を用いてエステル化することもで
き、生成したジアステレオマーエステルは次に分別結晶
またはクロマトグラフィーのような慣用法により分離さ
れうる。

式ＸＩＡを有するシス−ヒドロキシ化合物は無水酢酸お
よび酸触媒例えば塩化アルミニウム、三弗化硼素エーテ
ラート、およびＺｎＯＭ）−ｃｔ、を用いてアセチル化
する。その場合試薬としては三弗化硼素エーテラートが
特に好ましい。大過剰の三弗化硼素エーテラートを使用
する場合は同時に脱メチル化も起り、そして所望のメト
キシ基のみが局部特異的に脱メチル化された式ＸＩＩＡ
（式中Ｒは一〇〇〇Ｈ３である）の化合物が得られる。

この化合物をアルカリ金属水酸化物で加水分解すると式
ＸＩＩＡ（Ｒ−）Ｔ）を有する化合物となる。

次にこの式ＸＩ［ａの化合物をここにその２種記載され
るそれ自体知られた方法によりクロモンに変換する。第
１番目の方法では式ＸＩＩＡ（Ｒ−Ｈ）の化合物を室温
および不活性溶媒例えばエーテル、テトラヒドロ７ラン
％ジオキサンまたは炭化水素溶媒例えばヘキサン中で酢
酸エステルおよびアルカリ金属またはＮａＨ、好ましく
は金属ナトリウムと攪拌する。そのエステルが本実施例
におけるように低沸点液体である場合は、溶媒としても
使用できる。この反応は通常は１〜１０時間で終了して
弐ＸＩＡ（Ｒ−Ｈ）を有するジケトンを生じ、このもの
は塩酸または硫酸のよ５な鉱酸と攪拌すると式Ｉムを有
するクロモンに環化される。第２の方法では式ＸＩＩＡ
　（Ｒ−ＡＣりを有する化合物を適当な酸例えば安息香
酸を用いてエステル化し、そして得られたエステルを例
えばＴＨＦ、ジオキサンまたはピリジンのような不活性
溶媒中で例えばアルカリ金属水酸化物のような塩基と攪
拌すると式Ｉムを有するクロモンが形成される。これを
ピリジン塩酸塩を用いて脱メトキシ化して例示される式
ＩＢを有するヒドロキシ化合物を得る。酢酸エチルの代
りに適当なエステルを用いることにより種々の２−置換
クロモンが製造されうる。

式ＩＡを有するジメトキシクロモンはｈｔｃｔ３、ＢＢ
ｒ３またはＨＢｒ　／酢酸の他に他の酸性試薬を用いて
も脱メトキシル化され５る。脱メトキシル化はジメトキ
シクロモン誘導体をピリジン塩酸塩と２〜１０時間１８
０℃に加熱することにより行われる。時としてピリジン
塩酸塩に高沸点アミンを添加することが好ましくありう
る。

スキーム２記載の合成経路は式１　（Ｒ５−Ｈ，メチル
以外のアルキル、シクロアルキル、アラルキルおよびア
リール）を有する化合物の製造に用いられうる。式目（
式中Ｒ５は前記した意味を有する）を有する化合物は相
当するＮ−メチル化合物、すなわちＲ５−ＣＨ３（式Ｉ
Ｂの化合物）から知られた方法の１種に従い製造するこ
ともできる。代表的な操作法はスキーム３に示され、そ
れによれば式ＩＢ　（Ｒ５−ＣＨ３）を有する化合物を
ヒドロキシルを保護したのちブロムシアンで処理しそし
て次に酸性またはアルカリ性条件下に加水分解して式Ｘ
Ｗ　（Ｒ５−Ｈ）を有する化合物となす。

この化合物を適当な求電子試薬例えばへロゲニド、酸ク
ロライド、トシレートまたはエノンで処理するとＲ５が
アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリール
である化合物が得られ、例示される式Ｘ■の化合物は特
定の例である。

スキーム３ スキーム３によれば例示される式Ｘ■を有する５、７−
ジヒドロキシ−２−メチル−８−〔４′−（１’−シク
ロプロピルメチル−３′−ヒドロキシ）−ピペリジニル
）　−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンは式ＩＢの５
．７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−〔４′−（３′
−ヒドロキシ−１′、−メチル）−ピペリジニル）　−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを８０〜９０℃で無
水酢酸および酢酸ナトリウムを用いて過アセチル化する
ことにより製造される。式ＸＭを有する過アセチル化生
成物をクロロホルム中で炭酸カリウムの存在下にブロム
シアンと攪拌して式Ｗを有する５、７−リアセチル−２
−メチル−８−〔４′　−（３′−アセトキシ−１１−
シアノ）−ピはリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンとなし、これを２ｎ−塩酸と１１０℃に５時間
加熱して、加水分解されかつＮ−説メチルされた生成物
である式Ｘ■を有ｆる５、７−ジヒドロキシ−２−メチ
ル−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ）−ピペリジニル
ツー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンとなす。このも
のからイソブチルアルコール中でシクロプロピルメチル
クロライドと加熱すると式Ｘ■を有するＮ−シクロプロ
ピルメチル誘導体が得られる。

式目（式中Ｒ２はジアルキルアミノメチルである）を有
する化合物は相当するクロモン（Ｒ２＝Ｈ）をジオキサ
ンまたはアルコール溶媒中で第二アミン塩酸塩およびパ
ラホルムアルデヒドと共に還流加熱することにより製造
される。式１　（Ｒ２＝Ｎ０２）の化合物は好都合には
相当するクロモン（Ｒ２−Ｈ）を酢酸および濃硝酸と攪
拌することにより製造される。式１　（Ｒ２＝ＮＨ２）
の化合物は相当するニトロ化合物から１０　％　Ｐｄ／
Ｃ上で水素添加することにより得られる。

式１〜Ｃ）ｊ３基の１個はＢｒを表わす）を有する化合
物は相当するクロモン（Ｒｓ−Ｈ）をジメチルホルムア
ミド中でＮ−ブロモスクシンイミドと攪拌することによ
り製造される。

本発明のもう一つの特徴は式Ｉにより示される本発明化
音物が薬理学的性質を有することである。特にこれらは
実験動物において消炎ならびに免疫調節作用を示す。こ
れらの性質は本発明による化合物およびその塩を評価す
るために実施された下記薬理試験結果により証明される
。

ラットの足におけるカラゲエニンにより誘発された浮Ｉ
ｎに対する全身的な消炎作用 雄のチャールスーフォスター（：Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｆｏ
ｓｔｅｒ）系ラット（体重１２０〜１ｓｏ、９）を１８
時間絶食させ、水は自由に与えた。蒸留水中に溶解した
試験化合物を経口投与した。対照群には蒸留水のみを与
えた。α５％カラゲエニン懸濁液ＣＬＯ５−を左後足の
足底に皮下注射した。ＭａＣ１ａｂによる示差容量測定
装置を用いてカラケ゛エニン注射前および３時間後およ
び６時間後の足容量を測定した。足容量の減少慢は下記
等式により計算した。

１！ｉＤ　５Ｑ値は薬量／応答曲線から計算した。１群
当り各６匹の動物が用いられた。

本発明による代表的な化合物およびその塩を用いた結果
を第６表に示す。その揚台置換基は下記式１ａに基づく
ものとする。

第６表 式１ａの化合物 （−）　　ＣＨ３Ｈ（！Ｈ２＜３ＨＣｔ−Ｈ２Ｏ１α０
（＋）　　Ｃ）１５　　　　　　　ＨＣＨ５ＨＣｌ　　
　　　９．４（−）　　ＣＨ，ＨＣＨ５ＨＣｌ９．Ｑ（
−←）　　Ｃｌｌ５　　　　　　　ＨＣＨ３ＨＣｌ　　
　　１２．５（：ｔ：）　　Ｃ２Ｈ５Ｅ（ＣＨＩ　　也
−ｉ、５Ｈ２ｏ　　１〜Ｃ１５（±）　　ｎ−Ｃ３Ｈ７
ＨＣＨ３ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ６，８（）　　ｎ−Ｃ３Ｈ７Ｈ
ＲＨＣｌ・５Ｈ２０５，８←）フェニル　　　　　　Ｈ
ＨＨＣｌ・２Ｈ２０５，７０）　２−クロロフェニル　
　　ＨＨＨＣｌ・Ｈ２Ｏ２，７（±）　４−アミノフェ
ニル　　ＨＨ２ＨＣ２−２Ｈ２０７，４０）　４−クロ
ロフェニル　　ＨＨＨＣＬ・１．５Ｅ（２０７，０（−
ｔ）　　２．４−ジクｏｏフｘニルＨＨＨｃＡ−２ｊＨ
２ｏ　　　　５．７（＋）　　４−フルオロフェニル　
　ＨＨＨＣ２＠Ｈ２０７，４（：ｌ：）　　２−フルオ
ｏ７：ｒ−二ル　　ＨＨＨＣｔ・２Ｈ２０７，６２−ビ
リジ／Ｌ／　　　　　ＨＨＨＣｔ・５Ｈ２０５，７（−
）　２−クロロフェニル　　ＨＨＨＣｌ・２Ｈ２０２，
４（−）フェニル　　　　　　ＨＨＨＣｔ・５Ｈ２０１
，５ラツトの逆受動アルチュス（Ａｒｔｈｕｓ　）反応
（ＲＰａ）体重１５０〜１８０ＩＩの雌雄のチャールス
・フォスター系ラットを各６匹ずつの群に分けた。ＲＰ
Ａ開始２４時間前にラットの背中の中央部分をそり、そ
して−夜絶食させた。試験化合物をアルチュス反応の誘
発１時間前に経口投与した。

ＲＰＡ反応は適当に希釈された家兎抗ＢＳＡ血清α１−
の底内注射により誘発させた。皮肉注射後直ちにα４ｓ
牛血清アルブミンＣＬＳｍずつをラットに静脈注射した
。皮肉挑戦４時間後動物をそれぞれ首を折って殺した。

皮膚の総厚みを各動物の背中からはがし、直径１２ｗ１
Ｉの円板を抗血清注射の位置に金属パンチを用いて穴あ
けする。

皮膚部分の湿潤重量をそれぞれできるだけ直ちに測定し
た。ＲＰＡにより惹起された浮腫が、抗体を注射された
部位の湿潤重量と正常な家兎血清を注射された部位との
間の差として測定された（岬で示す）。

その結果を未処置対照動物において誘発された浮腫に比
較した本発明化合物による浮腫の抑制係または浮腫強化
として示す。

本発明による代表的な化合物およびその塩を用いた結果
を第７表に示す。

第７表 式１ａの化合物 Ｎｏ　　４９．７ １α０　　　− ２α０７４Ｄ ５．０　５７．１５ １α０　５ａ３７ ２α０４五２４ 幼　４α１３ １α（１４５，１７ ２（ＬＱ　　６４．７５ ５ｆｌ　　２９．８ １α０３５旧 ２α０　３９．２ （ｍ１ｍ）　　ｃ２ｔ（５ＨＣＨ３ＦＣｌ−＄２０　１
．２５　１６．０５．０　　第１．６５ １ａ０　　４五６０ ２Ｑ、０　　　７７．１０ （±）　　　ｎ−Ｃ３Ｈ７ＨＣＨ３■ｌ〔−４−拳Ｈ２
０１，２５２６，口２５０　　３２Ｊ］ ５．０　　４４．０ １α０　　５５．０ ２αＤ　　　６５．０ ←）　　　ｎ−Ｃ３Ｈ７ＨＣＨ５ＨＣｔ−Ｈ２Ｏ１，２
５−２５４Ｖ ５Ｊ）　　　第１．３ １ａ０　　６１７ ２α０　　　７２．１ （＋）　　７：Ｌニー）Ｌｉ　　　　ＨＣＨ５窪ｚ−２
Ｈ２０１，２５５７，５２５５５Δ ５Ｊ）　　　６ａ１ １ａ０　　９α６ ２αＯ９５，７ （±）　０−りｏｏ７！　　ＨＣＪ　　　　ＨＣｔ−Ｈ
２Ｏ１，ＯＳ７．ＣＪニル　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２Ｊ］　　　６（ＬＯ４，０８１１０ ５，０５７，２ 幼　　６１．５ １α０　　９（ＬＯ ２α０　　　８６．２ ５Ｊ］　　　４五〇 ＩＣＬＯ９α０ ２（ＬＯ９［１０ １［１０９ａ８ ２Ｑ、Ｏ− ５Ｊ］　　　６４５ １ａＯ９２２ 本発明を下記実施例により説明するが、本発明はそれら
に限定されるものではない。

実施例　１ １−メチル−４−（２，４，６−）リメトキシフェ二／
Ｌ／　）　−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン氷
酢ｒｆＲ（７５０Ｗｔ）中のトリメトキシベンゼン（２
，３８モル）の溶液中に、反応混合物の温度を２５℃以
下に保持してＮ−メチルビｄ　リドン（２，８モル）を
攪拌下に加える。添加終了後反応混合物中に塩化水素を
吹鎗込み、９５〜１００℃に３時間加熱し、濃縮しそし
て残留物を水で希釈する。この水溶液をエーテルで抽出
し、エーテルを分離しそして水層を淡水酸化ナトリウム
溶液を用いてアルカリ性となす。かくして得られた沈殿
を濾過し、水洗しそして乾燥させる。

石油エーテル（６０〜８０℃）から再結晶すると５ｓｏ
ＩＩの１−メチル−３−（２，４，６−）リメトキシフ
ェニル）　−１，２，３，６−チトラヒドロヒリジンが
得られる。融点１１８〜１２２℃。

元素分析値０１５Ｈ２１ＮＯ！Ｓ・α５Ｈ２０として計
算値：　　６＆１７　　ａ０８　５．１４実測値：　　
６７．７５　７，５６　５．０３実施例　２ （±）−トランス−３−ヒドロキシ−４−（２，４，６
−ドリメトキシフエニル）−１−メチルビはリジン ジエチレングリコールジメチルエーテル（１４０−）中
の１−メチル−４−（２，４，６−）リメトキシフェニ
ル）　−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（２ｏ
１１）および水素化硼素ナトリウム（１２Ｉ）の冷却さ
れた混合物中にジエチレングリコールジメチルエーテル
（４２ｍ）中のＢＰ’−ニーテラー）（４２ｓｄ）の溶
液を滴下する。この混合物を５０℃に１時間加熱し、そ
して次に冷却した反応混合物を水（２０ｍｊ）次にｔ＃
ＨＣ２（１１６−）で処理する。この混合物を５０〜６
０℃にて２時間攪拌し、冷却し、そして水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてアルカリ性となす。次に過酸化水素溶液
（３０１，２０ｍ）を加え、この混合物を５０〜６０℃
に２時間加熱攪拌する。この溶液を冷却しそして酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出液を真空下に濃縮する
。

残留物を２　ｎ　ＨＣｔを用いて酸性となし、酢酸エチ
ルで抽出しそして有機相を分離する。次に水酸化ナトリ
ウムを用いて水層をアルカリ性となしそしてエーテルで
抽出する。エーテル抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥しそして濃縮すると固形残留物が得られ、こ
れを熱湯から再結晶するとトランス−３−ヒドロキシ−
４−（２，４，６−）リメトキシフェニル）−１−メチ
ルビはリジンが得られる。

収量１２Ｉ１１融点８８〜８９Ｃ０ 元素分析値蓚酸塩化合物ｃ１５ａ２５ｍ４・α５（■０
Ｈ）２・１．７５Ｈ２０計算値：　　５６．５　　７．
５　　４．１２実測値：　　５＆３７　　ａ１４　４．
８４実施例　５ （±）−１−メチル−４−（２，４，６−）リメトキシ
フェニル）−ピにリジン−３−オン 乾燥メチレンクロライド（５０Ｃ１ｄ）中のオキサリル
クロライド（２０ｄ）の−６０℃に冷却された溶液中に
窒素の下ジメチルスルホキシド（３５−）を滴下しそし
てこの混合物を５〜１０分間攪拌する。次にメチレンク
ロライド（３ｏｏｎ）中の（±）−トランス−３−ヒド
ロキシ−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−
１−メチルーピにリジン（６２ｆ）の溶液を、反応混合
物の温度を一６０℃に保持して加える。添加終了後この
混合物を１５分間攪拌しそしてこれにトリエチルアミン
（１５５＋ｄ）を加える。次に反応混合物を一５０℃ま
で加温し、水で希釈しそして炭酸ナトリウムを用いてア
ルカリ性となす。有機層を分離しそして水層を酢酸エチ
ルで抽出する。

有機層を合し１食塩水で洗い、無水Ｎａｚ８０４で乾燥
し、濃縮して固形残留物を得、これをイソプロ・１ノー
ルから結晶化させると所望の生成物（４７ｆ）が得られ
る。融点１１０〜１１２℃。

元素分析値　塩酸塩化合物Ｃ１５Ｈ２６Ｎ０４ｃＱとし
て計算値：５１．２　７．３９　　五９８１α０９実測
値：５１．７７　７．１６　１７５　１１．４５実施例
　４ （±）−シス−３−ヒドロキシ−４−（２，４，６−ト
リメトキシフェニル”）　−１−メチルピペリジン 無水エタノール中の１−メチル−４−（２，４，６−ト
リメトキシフェニル）−ピ第１Ｊ　シｙ　−５−オンの
還流溶液中に水素化硼素ナトリウム（１０ｆ）を攪拌下
に加える。次にさらに１時間攪拌および還流加熱する。

冷却し、反応混合物を水で希釈し、濃縮してエタノール
を除去しそしてクロロホルムで抽出する。クロロホルム
抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て固形残留物を得、これをア七トンから結晶化させると
所望の生成物（２９，２ｆ　’）が得られる。

融点１２４〜１２５℃。

元素分析値　塩酸塩化合物Ｃ１５■２４ＨＯ４０Ｑとし
て計算値：　５６．６９　７．５５　４．４　　１１．
１８実測値：５６．７８　７．７２　　五９３　１１．
９１実施例　５ （±）−シス−３−ヒドロキシ−４−（３′−アセチル
−４’、　６’−ジメトキシ−２′−ヒドロキシ）−フ
ェニル−１−メチルピペリジン メチレンクロライド（５００ｍ）中のシス−６−ヒドロ
キシ−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１
−メチルピペリジン（３５ｆ）の氷浴で冷却した溶液中
にＢＦ２−エーテラート（１ｏｚ６−）を滴下する。次
に無水酢＠７６．２−を滴下する。この反応混合物を室
温で２４時間攪拌し、水で希釈し、炭酸ナトリウムを用
いてアルカリ性となしそしてメチレンクロライドで抽出
する。抽出液を浅縮し、残留物（３７ｆ）をメタノール
（２０（ｌｄ）中に溶解させそして５チ水酸化カリウム
水溶液（５０（ｌｄ）と２時間攪拌する。この混合物を
真空下に２時間濃縮しそして残留物をクロロホルムで抽
出する。りｐロホルム抽出液を濃縮したのちに得られる
残留物をシリカケ′ルでのクロマトグラフィーによシ精
製すルトシスー３−ヒドロキシ−４−（３′−アセチル
−４’、６’−ジメトキシ−１２゛−ヒドロキシ）−フ
ェニル−１−メチルビにリジン（２８Ｆ）が得られる。

融点２１５〜２１８℃（Ｈ２Ｎ塩として）。

元素分析値　ＨＣＱ塩化合物０１６Ｆ１２第１１０５０
ｎとじて０％　　　Ｈ％　　　Ｎチ　　　Ｃ（１％計算
値：５５．５７　６．９４　４．０５　１ａ２７実測値
：５５．２４　７．０４　　五８８　１０．４０実施例
　６ シス／トランス−５，７−シメトキシー２−（Ｒ１）−
８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１−メチル）−ピＲ
リジニル）−４Ｈ−１−ペンソヒランー４−オン製造の
ための一般的操作 シス／トランス−３−ヒドロキシ−４−（３′−７セチ
ルー４．６−　’）メトキシ−２′−ヒドロキシ）−フ
ェニル−１−メチルヒホリジン（１当量）の溶液を乾燥
ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で適当なエス
テル（５当量）および金属ナトリウム（〜１０当量）ま
たは水素化ナトリウム（〜５当量）と室温または７０〜
８゜℃（第８表参照）で攪拌する。次にこの混合物に慎
重に水を加え、クロロホルムで抽出する。

有機相を分離し、幾分濃縮し％ＥＩＯ慮−ガニーガス和
しそして次に１時間攪拌する。この溶液をＮａ２ＣＯ３
の添加によシ塩基性となし、クロロホルムで抽出する。

クロロホルム抽出液を無水１１ａ２８０４で乾燥し、真
空下に濃縮しモしてカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）を用いて精製する。

続いて薄層クロマトグラフィー（ｃａｃｉｓ　＋　１容
量チのＨＦ１ａＯＥ中のＳＳメタノール、Ｒｆα５〜α
７）を行うことができる。

この一般的操作を用いて下記第８表および実施例６ａ記
載の化合物が製造される。

実施例　６ａ シス−５，７−シメトキシー２−メチル−８−〔４′−
（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピペリジニル）
−４Ｈ−１−ペンソヒランー４−オン ■、酸エチル（５００ｍ）中のシス−３−ヒドロキシ−
４−（３′−７セチルー４’、６’−ジメトキシ−２′
−ヒドロキシ）−フェニル−１−メチルビヘリジン（１
０Ｆ）の溶液を還流加熱しそしてこれにナトリウム（７
ｆ）を細かくして加える。この混合物を攪拌しそして２
〜３時間還流加熱する。冷却後との混合物を水で希釈し
そして有機層を分離する。これを半量となるまで濃縮し
、濃ＨａＱ（１０＋ｄ）で処理しそして約１時間攪拌す
る。この混合物を水で希釈し、　Ｎａ２ＣＯ３を用いて
水鳥をアルカリ性となしそしてクロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出液を無水Ｎａ２８０ａで乾燥し、真
空下に濃縮しそしてシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーによシ精製すると所望の生成物（８ｆ）が得られ
る。クロロホルム／石油エーテルから再結晶する。融点
２３６〜２３８℃（１ｃＱ−塩）。

元素分析値　ジ塩酸塩化合物Ｃ！１　ｅＨ２ｓＮｏ５ｃ
Ｑ２としてｃ％　　　Ｈｔ４　　　ＮｔｌＪ　　（Ｊ％
計算値＝５α４６６．６６２．６８１５．８７実測値：
４９．８０　　＆７７　　五２７　１６．３５実施例　
７ シス／トランス−５，７−ジヒドロキシ−２−（Ｒ１）
−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−
ｔ’ａｌＪｕニル：ｌ−４ＥＩ−１−ベンゾピラン−４
−オン塩除塩製造のための一般的脱メチル化操作 ジメトキシクロモン（１，Ｏｆ）、ピリジン塩酸塩（５
〜１０９）およびキノリン（０，５ｄ）を混合しそして
１８０〜１９０℃に２〜３時間加熱する。

次にこの反応混合物を冷却し、水（１−）を加えそして
固形炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性となす。半
固形生成物をクロロホルム中の２０％メタノールを用い
て充分に抽出し、有機相を濃縮しそしてカラムクロマド
グ２フイー（シリカケ゛ル：溶離剤としては１容景俤の
１ｉＨ４０［を添加したクロロホルム中の１５容量チメ
タノール使用、Ｒｆｏ、４〜α７）により精製する。エ
ーテル性ＨＣＱで処理することによＦ）　ＨＣｌ塩を得
る。

ここに記載される一般的操作を用いて下記第９表および
実施例７ａｉｉ：＠の化合物が製造される。

０　　臂　　　　　　　　　　噂　　ｈ　　ｈ　　−ロ
ロ　　か　　　　　　　　　　％０　　＜　　の　　寸
　　　　　　のも　　＞　　　Ｐ　　へ　　噛　　リ　
　の　　寸　　へ　　ｈ？　　　”−ｃ１１４Ｃ’ａ　
　　ＦＷ　　　Ｃ’Ｊ　　　（Ｎ　　　Ｃ’４　　１Ｎ
実施例　７ａ シス−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−〔４′
−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピペリジニル
〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 シス−５，７−シメトキシー２−メチル−８−〔４′−
（３″−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピはリジニル］
−４Ｈ−１−にンゾピランー４−オン（１，２Ｆ）、ピ
リジン塩酸塩（ａｏ　ｆ　＞およびキノリン（α５−）
を混合し、そして１８０〜１９０℃に２．５時間加熱す
る。この混合物を冷却し、水（１−）を加え、固形重炭
酸す）　ＩＪウムの添加によりアルカリ性となしそして
半固形生成物をクロロホルム中の２０％メタノールを用
いて充分に抽出する。有機層を濃縮し、シリカゲル上溶
離剤としてｌ　％　ＭＨ４０ｔｒを含有するクロロホル
ム中の１５チメタノールを用いカラムクロマトグラフィ
ー精製する。かくして得られた生成物をエーテル性ａｃ
ｇで処理すると塩酸塩が得られる。

収量１．０５ｆ、融点２３７〜２４０℃。

元素分析値　Ｈａｇ塩化合物ＣＪ１６Ｆ１２ＯＮＯ５Ｃ
ｒｔとしてＯｆｉ　　　Ｈ％　　Ｉｆｉ　　　ＯＱ％計
算値：５４．６　　＆Ｑ７　４．２４　１α７７実測値
：５５．６２　６．４９　　＆５９　９．８４実施例　
８ （±）−シス−５−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２
，４，６−）リメトキシフェニル）−ピにリジンの分割 ラセミ形シスー５−ヒＶロキシ化合物（９０ｆ）をメタ
ノール（３００ｄ）中に溶解させ、メタノール（２００
ｍ）中の（へ）−ジベンゾイル酒石酸（１２４４ｆ）を
加えそしてこの混合物を加熱沸騰させる。次にジイソプ
ロピルエーテル（約５００−）をゆつく）と加え、透明
表溶液を冷却させる。その際酒石酸塩がゆつくシと晶出
する。これをデ過し、そしてメタノール／ジイソプロピ
ルエーテルから５回再結晶する。〔α］、　−＋４８３
′（ＭｅＯＨ）　ｏこの酒石酸塩（４３ｆ）を水（２０
０ｓｄ）中に懸濁させ、２ｎ塩酸（１００−）を加えそ
してこの混合物を攪拌する。この反応混合物を酢酸エチ
ル１００−ずつを用いて５回抽出する。酒石酸を酢酸エ
チル抽出液から回収する。水層な炭酸ナトリウムを用い
てアルカリ性となしそしてクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして
濃縮すると（＋）−５−ヒドロキシ化合物１７．７ｆが
得られる。融点１０９〜１１１℃、〔α〕ＤｌｌｌＩ＋
５五８１°（メタノール）。

酒石数基結晶化のｐ液を合一しそして遊離塩基を前記し
たようにして回収する。この遊離塩基（２Ｏｆ）をメタ
ノール（１１０−）中に溶解させ、（＋）−ジベンゾイ
ル酒石酸（２９ｆ）を加えそしてこの溶液を加熱沸騰さ
せる。これにジイソゾロビルエーテル（１１０−）をゆ
つくシと加える。室温で放置すると酒石酸塩が晶出する
。

これを−過し、そしてメタノール／ジインプロピルエー
テル混合物から３回再結晶する。収量２α２ｔ、［ａ］
、　−−４９°（ｍｅｏｇ）。遊離塩基は前記し九よう
にして単離する。収量ａ２Ｆ、融点１０９〜１１１℃、
〔α〕ゎ諺−５４，１３°（メタノール）。

光学的に純粋な異性体は光学的に純粋な（±）−または
（−）−シス−３−ヒドロキシ−４−（３−アセチル−
４，６−シメトキシー２−ヒドロキシ）−フェニル−１
−メチルピペリジンから下記実施例９および１０におけ
ると同様にして製造された。

実施例　９ （−）−シス−３−ヒドロキシ−４−（３′−アセチル
−第１，４ｌ　−、、）メトキシ−２″−ヒドロキシ）
−フェニル−１−メチルビ−＜　９　シン（−）−シス
−３−ヒドロキシ−４−（２’、４″、６′−トリメト
キシフエニル）−１−メチルビはリジンを実施例５にお
けると同様に処理して（−）−シス−３−ヒドロキシ−
４−（３′−アセテルー４″、６’−’；メトキシー２
′−ヒドロキシ）−フ二二ルー１−メチルビはリジンを
得る。融点１８４〜１８６℃。〔α］、−−５２．６５
°（Ｃ−α６１４％メタノール）。

実施例　１０ （＋）−シス−３−ヒドロ中シー４−　（Ｓ’−アセチ
ル−４’、６’−ジメトキシ−２′−ヒドロキシ）−フ
ェニル−１−メチルビ’　リ’）ン （＋）−シス−３−ヒドロキシ−４−（２’、４’、６
’−トリメトキシフェニル）−１−メｆ　ｋ　ヒ／Ｓ　
９ジンを実施例５におけると同様に処理して（十）−シ
スー３−ヒドロキシ−４−（３″−アセチル−４’、６
’−ジメトキシ−２゛−ヒドロキシ）−フェニル−１−
メチルビはリジンを得る。融点１８４〜１８５℃、〔α
ＩＤ−３４，４７’（ｃ−０，５８６、メタノール）。

実施例　１１ （−）−シス−５，７−シメトキシー２−メチル−８−
〔４′−（５″−ヒｒロキシー１′−メチル）−？’　
ｄ　９ジニル）−４ＥＩ−１−ペンソヒランー４−オン （−）−シス−３−ヒドロ中シー４−（３″−アセチル
−４′、６″−ジメトキシ−２′−ヒドロキシ）−フェ
ニル−１−メチルビＲリジンを実施例６におけると同様
の方法で処理して（−）−シス−５，７−シメトキシー
２−メチル−８−〔４′−（３″−ヒドロキシ−１・−
メチル）−ピｏリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オンを得る。

融点２２８〜２５０℃、〔α］Ｄ−−８α５９°（Ｃ婁
α５９、メタノール）。

実施例　１２ （＋）−シス−５，７−シメトキシー２−メチル−８−
〔４″−（３″−ヒドロキシ−１゛−メチル）−ピペリ
ジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４゛−オン （＋）−シス−５−ヒドロキシ−４−（３′−アセチル
−４’、　６’−ジメトキシ−２″−ヒドロキシ）−フ
ェニル−１−メチルビにリジンを実施例６におけると同
様の方法で処理して（＋）−シス−５，７−シメトキシ
ー２−メチル−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１゛
−メチル）−ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−オンを得る。

融点２２８〜２２９℃、〔α〕ＤＩＩＩＩ＋８４．１°
（ａ−α６１８、メタノール）。

実施例　１３ （−）−シス−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８
−［４″−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）２堅１
７　ｄニル）−４Ｈ−１−ペンソヒランー４−オン塩酸
塩 （−）−シス−５，７−シメトキシー２−メチル−８−
［４″−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピはリ
ジニル、ｌ−第１１−１−インゾピツン−４−オンを実
施例７と同様の方法で処理して（ハ）−シス−５，７−
：）ヒドロキシ−２−メチル−８−〔４′−（３″−ヒ
ドロキシ−１１−メチル）−ピにリジニル］−４Ｈ−１
−−＜ンゾピランー４−オン塩酸塩を得る。融点２４２
〜４５℃、〔α〕Ｂｑ＝−２５，５７”（Ｃ■０．６５
５、メタノール）。

実施例　１４ （＋）−シス−５，７−ジヒドロキシ′−２−メチル−
８−（４″−（３″−ヒドロキシ−１′−メチルンーピ
はリジニル］−４Ｈ−１−ペンゾピランー４−オニ７塩
酸塩 （＋）−シス−５，７−シメトキシー２−メチル−８−
〔４′−（３″−ヒドロキシ−１゛−メチル）−ピにリ
ジニル〕−４Ｆ！−１−ペンソヒランー４−オンを実施
例７と同様の方法で処理して←）−シス−５，７−ジヒ
Ｖロキシー２−メチル−８−〔４′−（３′−ヒドロキ
シ−１″−メチル）−ピペリジニル］−４Ｈ−１−ぺ；
／ゾピランー４−オン塩酸塩を得る。融点２４２〜２４
４℃、〔α〕９−十２９．５７°（Ｃ龜Ｑ、５８、メタ
ノール）。

実施例　１５ シス−５，７−ジヒドロキシ−２−エチル−８−〔４″
−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピはリジニル
〕−４ｕ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 シス−６−ヒドロキシ−４−（３′−アセチル−４’、
６’−ジメトキシ−２′−ヒドロキシ）−７エ二ルー１
−メチルビバリシンを実施例６の記載と同様にするが酢
酸エチルの代りにプロピオン酸エチルエステルを用いて
操作し、そして生成物を実施例７にシけると同様にして
脱メトキシル化スるト、シス−５，７−ジヒドロキシ−
２−エチル−８−〔４′−１″−ヒドロキシ−１゛−メ
チル）−ピ４ＩＪジニル］−４ｆｌ−１−ベンゾピラン
−４−オン塩酸塩が得られる。融点２３０〜２３３℃。

元素分析値　０１９Ｈ２５１ｉ０５−！１０Ｑ−ＣＬ５
Ｈ２０としてＯｌ　　Ｆ１’ｌＡ　　Ｎチ　ｃｇチ 計算値：５五３　　＆５３　　五６６９．２Ｂ実測値＝
５五１　６．５１　　＆８３　９．４５実施例　１６ シスー５．７−’；ヒドロキシー２−ｎ−プロピル−８
−［４″−（３″−ヒドロキシ−１１−メチル）−ピに
リジニル］−第１！−１−ペンゾピツン−４−オン塩酸
塩 シス−３−ヒドロキシ−４−（３′−アセチル−４’、
６’−ジメトキシ−２′−ヒドロキシ）−７エニルー１
−メチルビにリジンを実施例６の記載と同様にするが酢
酸エチルの代りに酪酸エチルエステルを用いて操作し、
そして生成物を実施例７におけると同様にして脱メトキ
シル化すると、シス−５，７−ジヒドロキシ−２−ｎ−
プロピル−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１″−メ
チル）−ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン塩酸塩が得られる。融点１９０〜１９２℃。

元素分析値　ｃ２０Ｈ２７ＮＯ５−ａｃＱ−Ｈ２ｏ　ト
Ｌテｃ％　　　Ｈ２Ｓ　　ＮＴｏ　　ＣＱＴ。

計算値：　５５．７４　６．７０　３６１　９．１６実
測値：５＆２５　６．６５　　五５２９．５９実施例　
１７ シス−（−）−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８
−〔４′　−（３′−ヒドロキシ）−ピはリジニル）−
４Ｈ−１−はンゾピ２ンー４−オンシス−（−）−５，
７−ジヒドロキシ−２−メチル−８−〔４′−１’−ヒ
ドロキシ−１′−メチル）−ピにリジニル）−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン（５ｆ）を無水酢酸（２５ｍ
ｇ）および酢酸ナトリウム（４，５ｆ）と９０℃に１２
時間加熱する。無水酢酸を高真空下に留去しそして残留
物を酢酸エチルと攪拌する。酢酸エチル中に溶解した部
分を濃縮乾固する。残留物を乾燥クロロホルム（２７ｍ
）中に溶解させ、これに無水炭酸カリウム（５ｔ）を加
えモして０℃に冷却する。

これに乾燥クロロホルム（２５ｍ）中のブロムシアン（
６Ｆ）を滴下する。添加後この反応混合物を４０〜５０
℃に４〜５時間攪拌し、Ｐ遇しそしてろ液を少量の食塩
水で洗い、無水硫酸ナトリラムで乾燥しそして濃縮する
。残留物を蒸気浴上１ｎ塩酸（３０ｍ）と７〜８時間加
熱する。反応混合物を固形炭酸ナトリウムの添加により
アルカリ性となしそして濃縮する。残留物をＨＰ−２０
−カラムに通しそして生成物をＨ２Ｏ中の２０係メタノ
ールを用いて溶離する。この生成物をＭθＯＨ／ジイン
プロピルエーテルから結晶化させる。融点３００℃、〔
α：］ｏｘ−１１．３８−　（ｃ−α９、メタノール）
。

元素分析値　塩酸塩化合物０１ｓＨ１ａＮＯｓｃＱとし
てＯｌ　　　Ｈ’Ｊ　　　Ｎｅ　　　０１％計算値：５
５．ＯＯＳ、５３　４．２７　１０．８１実側値：５４
．３３　５．５９　　五５９　１１．２１実施例　１８ シス−（−、ｌ−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−
８−〔４′−（１’−シクロプロピルメチル−５″−ヒ
ドロキシ）　−ヒＯＩＪ　シニル］−第１！−１−ベン
ゾピラン−４−オン塩酸塩 シス−（−）−５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−８
−〔４′−（３′−ヒドロキシ）−ピペリジニル］−４
ＥＩ−１−ベンゾピラン−４−オン（１，Ｏｆ）、シク
ロプロピルメチルケトン（１，５＋ｄ）、イソブタノー
ル（１５ｍ）および炭酸カリウム（３ｆ）を混合しそし
て９０℃に１５時間加熱する。

この反応混合物を一過しそして残留物をクロロホルムで
洗う。Ｆ液を濃縮しそしてシリカケ゛ルでカラムクロマ
トグラフィーによシ精製する。

化合物はクロロホルム中の６ｑＩＩメタノールを用いて
溶離する。エーテル性ＨｃＱの添加によシ塩酸塩を製造
する。収量α７ｆ、融点２４９〜５１℃、［ａ　ＩＤ０
■３５．４°（ｃ−０，５７１、）Ｉｔ／−ｋ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物ならびにその薬理学的に受容されうる酸
   付加塩および光学異性体、但し上式 I 中、 Ｒ＿１は水素、未置換のまたは置換されたＣ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルＣ
   ＿３−Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６−シク
   ロアルキル−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ６−アルケニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルキニル、アリー
   ル、カルボキシルアルデヒドまたは−ＣＯＯ−Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキル基であり、 Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、ニトロ、ア
   ミノ、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキルアミノメチルまたはハロゲン原子
   であり、 Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、置換Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
   キシ、アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、ニトロ、
   ハロゲン、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノま
   たはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノであり、Ｒ＾
   ４は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アミノ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキル）−アミノであり、Ｒ＾５は水素、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、置換Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   ル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿６−シクロアルキル、Ｃ＿３（６−シクロアルキル−
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノ
   イルまたはアロイルであり、 ｎは０〜２の整数であり、そして ｍは０〜３の整数である、 但しラセミ化合物５，７−ジヒドロキシ−２−メチル−
   ８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）−ピ
   ペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを除
   外するものとする。 ２）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿５が前記した意味を有し
   、Ｒ＿３およびＲ＿４がヒドロキシル基であり、ｍが２
   でありそしてｎが１である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３）Ｒ＿１が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルであ
   り、Ｒ＿２が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルであ
   り、Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれヒドロキシル基であ
   り、Ｒ＿５がＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルまたはＣ＿３−
   Ｃ＿５−シクロアルキルであり、ｍが２でありそしてｎ
   が１である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）シス−（±）−２−（２−クロロフェニル）−５，
   ７−ジヒドロキシ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−
   １′−メチル）ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−４−オンならびにその薬理学的に受容されうる酸付
   加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）シス−（−）−２−（２−クロロフェニル）−５，
   ７−ジヒドロキシ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−
   １′−メチル）ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラ
   ン−４−オンならびにその薬理学的に受容されうる酸付
   加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）シス−（−）−２−フェニル−５，７−ジヒドロキ
   シ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）
   ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンな
   らびにその薬理学的に受容されうる酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）シス−（±）−２−フェニル−５，７−ジヒドロキ
   シ−８−〔４′−（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）
   ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンな
   らびにその薬理学的に受容されうる酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）シス−（±）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−５
   ，７−ジヒドロキシ−８−〔４′−（５′−ヒドロキシ
   −１′−メチル）ピペリジニル〕−４Ｈ−１−ベンゾピ
   ラン−４−オンならびにその薬理学的に受容されうる酸
   付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９）シス−（±）−２−（２−ピリジル）−８−〔４′
   −（３′−ヒドロキシ−１′−メチル）ピペリジニル〕
   −４Ｈ−ベンゾピラン−４−オンならびにその薬理学的
   に受容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１は水素、未置換のまたは置換されたＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ
   ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ＿６−アルキニ
   ル、アリール、カルボキシルアルデヒドまたは　−ＣＯ
   Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基であり、 Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ニトロ、ア
   ミノ、ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルキルアミノメチルまたはハロゲン原子
   であり、 Ｒ＿３はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル、置換Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコ
   キシ、アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、ニトロ、
   ハロゲン、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノま
   たはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノであり、Ｒ＿
   ４は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルコキシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アミノ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキル）−アミノであり、Ｒ＿５は水素、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、置換Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   ル、アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿６−シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキ
   ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   カノイルまたはアロイルであり、 ｎは０〜２の整数であり、そしてｍは０〜 ３の整数である〕を有する化合物ならびにその薬理学的
   に受容されうる酸付加塩および光学異性体を製造するに
   当り、式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII （式中Ｒ＿３、Ｒ＿５、ｎおよびｍは前記した意味を有
   する）を有する化合物をアルカリ金属またはアルカリ金
   属水素化物および式Ｒ＿１−ＣＯＯ−アルキル（式中Ｒ
   ＿１は式 I に記載される意味を有する）を有する酸の
   アルキルエステルと反応させて式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII を有するジケトンとなし、そして得られた化合物を鉱酸
   と反応させることにより環化させて式 I （式中Ｒ＿１
   、Ｒ＿３、Ｒ＿５、ｍおよびｎは前記した意味を有し、
   Ｒ＿４はヒドロキシル基でありそしてＲ＿２は水素であ
   る）を有する化合物となし、そして場合により式 I （
   式中Ｒ＿５はＣＨ＿３である）を有する化合物をそのヒ
   ドロキシル基を保護したのちにブロムシアンと反応させ
   そして得られる化合物を酸性またはアルカリ性条件下に
   反応させて式 I （式中Ｒ＿５は水素である）を有する
   化合物となし、場合により式 I （式中Ｒ＿５は水素で
   ある）を有する化合物を適当な求電子試薬例えばハロゲ
   ニド、酸クロライド、トシレートまたはエノンと反応さ
   せて式 I （式中Ｒ＿５は未置換のまたは置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
   アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキルまたはＣ＿
   ３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ルである）を有する化合物となし、場合により式目（式
   中Ｒ＿２は水素である）を有する化合物を第２アミン塩
   酸塩およびパラホルムアルデヒドと反応させて式 I （
   式中Ｒ＿２はジアルキルアミノメチルである）を有する
   化合物となすか、または場合により式 I （式中Ｒ＿２
   は水素である）を有する化合物をニトロ化して式 I （
   式中Ｒ＿２はＮＯ＿２である）を有する化合物となし、
   そして場合により式 I （式中Ｒ＿２はＮＯ＿２である
   ）を有する化合物を水素添加して式 I （式中Ｒ＿２は
   アミノ基である）を有する化合物となすことからなる方
   法。 １１）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合
   物または薬理学的に受容されうるその酸付加塩を含有す
   ることからなる薬剤。 １２）消炎および／または免疫調節作用を有する薬剤の
   製造への特許請求の範囲第１項記載の化合物の使用。