FI110940B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110940B
FI110940B FI951858A FI951858A FI110940B FI 110940 B FI110940 B FI 110940B FI 951858 A FI951858 A FI 951858A FI 951858 A FI951858 A FI 951858A FI 110940 B FI110940 B FI 110940B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
prepared
cyano
Prior art date
Application number
FI951858A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI951858A (fi
FI951858A0 (fi
Inventor
Mark Morris Stein
Diane Amy Trainor
Cyrus John Ohnmacht
Janet Marie Forst
Robert Joseph Harris
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9221989A external-priority patent/GB9221989D0/en
Priority claimed from GB939308065A external-priority patent/GB9308065D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI951858A publication Critical patent/FI951858A/fi
Publication of FI951858A0 publication Critical patent/FI951858A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110940B publication Critical patent/FI110940B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
    • Y02E60/30—Hydrogen technology
    • Y02E60/36—Hydrogen production from non-carbon containing sources, e.g. by water electrolysis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

110940 /
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akri-donijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uuden yhdisteryh-5 män, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa virtsarakon epästabiilisuutta nisäkkäillä kuten ihmisellä, valmistamiseksi . Tarkemmin tämä keksintö koskee menetelmää ryhmän 4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinolonejen valmistamiseksi.
Olemassa olevat virtsanpidätyskyvyttömyyden hoito-10 menetelmät ovat yleensä heikkoja, ja ne pohjautuvat lääkeaineisiin, jotka on alunperin kehitetty muita indikaatioita varten. Eräs tällainen ryhmä käsittää kalsiumkanavan salpaajat, kuten nifedipiinin, jotka alunperin kehitettiin ja jotka ensisijaisesti ovat kardiovaskuläärisia aineita.
15 Nifedipiini kuuluu rakenteensa puolesta yhdiste- luokkaan, jotka kutsutaan dihydropyridiineiksi. Tätä rakennetta omaavaa luokkaa on tutkittu laajasti, ja kalsiumsal-paavaan aktiivisuuteen tarvittavat rakenteelliset vaatimukset ovat nyt hyvin tiedossa. Siten, kuten on kuvattu luvus-20 sa 14.1 lääkeainekemian oppikirjassa Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 3, toimittaja John C. Emmett ja julkisija Pergamon Press 1990, yhdisteillä on 1,4- dihydropyridiinirengas, jossa mahdollisesti on aryyliryhmä 4-asemassa ja esteriryhmiä 3- ja 5-asemissa. Esteriryhmien 25 poistaminen ja korvaaminen asetyyli- tai syaaniryhmillä yh-i distetään aktiivisuuden vähenemiseen. Yhdisteillä on yleen- : ' sä metyyliryhmiä 2- ja 6-asemissa.
Grinshteins et ai. Khim. Geterotsikl. Soedin. (6), 1118 - 20, 1967 kuvaavat yhdisteitä 3-syaani-4-fenyyli- 30 2,7,7-trimetyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5 (1¾) -kinoloni ja 3- etanoyyli-4-fenyyli-2,7,7-trimetyyli-4,6,7,8-tetrahydro-’> 5 (1H)-kinoloni. Vitolinya et ai. Khim.-Farm. Zh., 15(1), ' '' 39 - 42, 1981 kuvaavat tutkimusta, jossa kuvataan useiden esteri- tai syaaniryhmän 3-asemassa omaavien 4,6,7,8-V, 35 tetrahydro-5(1H)-kinolonien vaikutusta kardiovaskulääriseen 2 110940 systeemiin ja suolten säleisiin lihaksiin. 3-syaani-4-fenyyli-2,7,7-trimetyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinolonin raportoidaan omaavan hypotensiivisia ominaisuuksia ja pystyvän salpaamaan sekä asetyylikoliinin että bariumkloridin 5 spasmogeenisen vaikutuksen suolten säleisiin lihaksiin.
Julkaisu DE-2 003 148 kuvaa ryhmän 1,4-dihydro-pyridiinijohdannaisia, mukaan lukien tiettyjä 4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloneja, joissa on esteri- tai ketoryh-mä 3-asemassa ja joiden sanotaan omaavan laajan ja mo-10 niuloitteisen farmakologisen vaikutusspektrin. Yhdisteiden päävaikutuksiin sanotaan kuuluvan voimakkaita lihasten spasmolyyttisiä vaikutuksia, jotka ilmenevät ruuansulatuskanavan sileässä lihaksistossa, urogenitaalielimissä ja hengityssysteemissä. Muiden päävaikutusten sanotaan olevan 15 sydämessä ("sydäntä helpottava" vaikutus) ja normotonisten ja hypertonisten eläinten veripaineen alentamisessa, joten niitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.
S. M. Jäin et ai. Indian Journal of Chemistry, Volume 3OB, November, 1991, sivut 1037 - 1040 kuvaavat tiet-20 tyjen 9-(substituoitujen fenyyli)-1,8-(2H,5H)akridiini-dionien synteesiä ja farmakologista seulontaa. Yhdisteiden ; todettiin omaavan eriasteisia hypotensiivisia, tulehduksen- vastaisia ja anti-implantaatio-ominaisuuksia.
' On tunnettua, että virtsarakon kudos on ärtyvä ja 25 että virtsanpidätyskyvyttömyyden voivat aiheuttaa kontrol-loimattomat tai epästabiilit virtsarakon supistumiset. On löydetty yhdisteryhmä, joka yllättävästi pystyy rentouttamaan virtsarakon sileiden lihasten kudosta siten estäen tai parantaen kontrolloimattomia virtsarakon supistumisia. Yh-30 disteet voivat siten olla hyödyllisiä hoidettaessa vakavaa virtsanpidätyskyvyttömyyttä, johon kuuluu esimerkiksi virt-sarakon tyhjentäjälihaksiston epästabiilisuus, joka voi ”y"' johtua rakkotulehduksesta, virtsaputkentulehduksesta, tuu- moreista, kivistä, pullistumista, tai virtsan poistumis-35 tien tukkeutumisesta; ja tyhjentäjälihaksiston heijasteiden 3 110940 kiihtyneisyys, joka voi johtua halvauksesta, tylsistymisestä, Parkinsonin taudista, ristiluun yläpuolisesta sel-käydinvammasta tai ristiluun yläpuolisesta selkäydinsai-rauksesta. Joillakin yhdisteillä on todettu olevan myös 5 sellainen yllättävä ominaisuus, että ne pystyvät vaikuttamaan selektiivisesti virtsarakkoon vaikuttamatta samanaikaisesti merkittävästi kardiovaskulääriseen systeemiin, mihin viittaavat sydän- ja verenpainemittaukset. Nämä yhdisteet voivat siten olla erityisen hyödyllisiä hoidettaessa 10 virtsanpidätyskyvyttömyyttä potilaissa, kuten esimerkiksi vanhemmilla ihmisillä, joilla kardiovaskulääriset vaikutukset, kuten hypotensiiviset vaikutukset, ovat erityisen ei-toivottuja.
On myös yllättävästi keksitty, että keksinnön mu-15 kaiset yhdisteet ovat kaiiumkanavan avaajia. On tunnettua, että kaliumkanavia avaavat yhdisteet voivat toimia sileiden lihasten rentouttamiseksi avatessaan kaliumkanavia. Haluamatta olla teoriaan sitoutuneita uskotaan, että tämän keksinnön yhdisteet toimivat avaamalla kaliumkanavia virtsara-20 kon soluissa ja siten rentouttavat tai stabiloivat virtsarakon sileiden lihasten kudosta siten estäen tai parantaen ; kontrolloimattomia virtsarakon supistumisia, jotka voivat ’ : aiheuttaa virtsanpidätyskyvyttömyyttä. Nurse D. A., Resto- ’’V rick J. M. ja Mundy A. R., British Journal of Urology, 25 (1991), 68, 27 - 31 paljastavat että kromakaliimin, joka on - : hyvin tunnettu kaliumkanavien avaaja, preliminäärisessa ; ; ; kliinisessä tutkimuksessa todettu olevan tehokas hoidetta essa virtsanpidätyskyvyttömyyttä.
'. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä .30 valmistettavien 4,6,7,8-tetrahydro-5 (1H)-kinolonien rakenteelliset vaatimukset aktiivisuutta varten on todettu ole- ; van erilaiset kuin dihydropyridiinikalsiumsalpaajilla. Si ten uskotaan, että esillä oleva keksintö perustuu uuden farmakologisen luokan virtsarakkoarentouttavien dihydropy-35 ridiinien keksimiseen.
4 110940 Tämä keksinnön mukainen menetelmä tuottaa kaavan I mukaisen yhdisteen (kaava esitetään yhdessä muiden kaavojen kanssa, joihin viitataan selityksessä roomalaisin numeroin, esimerkkien jälkeen seuraavilla sivuilla), tai sen far-5 maseuttisesti hyväksyttävän suolan, missä: R2 on vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-4-fluorialkyyli; R3 on vety, syaani, tai etanoyyli; tai - R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin; R10 ja R11 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai Ci-4-10 alkyyli; ja
R4 on ryhmä, jolla on kaava II
'\S\J\f\s R* (il) jossa 15 R7 on vety; ja R8 ja R9 on itsenäisesti valittu vedystä, halogeenista, nitrosta, syaanista, Ci-4-alkoksista, Ci-4-f luorial-kyylistä, Cx-4-fluori-alkoksista ja Ci-4-alkyylistä; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä Ci-3-alkyleenidioksin; 20 sillä edellytyksellä, että kaavan I mukainen yhdis te ei ole 3-syaani-4-fenyyli-2,7,7-trimetyyli-4,6,7,8-tet- rahydro-5(1H)-kinoloni tai 3-etanoyyli-4-fenyyli-2,7,7-tri- metyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni.
Tässä selityksessä termit "alkyyli" ja "alkoksi" 25 käsittävät sekä suoraketjuiset että haaraketjuiset radikaalit, mutta on ymmärrettävä, että viittaukset yksittäisiin radikaaleihin kuten "propyyliin" tai "propoksiin" käsittävät ainoastaan suoraketjuiset ("normaalit") radikaalit, ja haaraketjuisiin isomeereihin kuten "isopropyyliin" tai 30 "isopropoksiin" viitataan tapauskohtaisesti.
5 110940
Termi "halo" käsittää fluorin, kloorin, bromin ja jodin, ellei muuta sanota.
Erityisiä merkityksiä Ci-6-alkyylillä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek- 5 butyyli ja tert-butyyli, pentyyli, 3-metyylibutyyli, 1-etyylipropyyli, heksyyli tai 4-metyylipentyyli.
Erityisiä merkityksiä Ci-4-alkyylillä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek- butyyli ja tert-butyyli.
10 Erityisiä merkityksiä Ci-4-f luorialkyylillä ovat trifluorimetyyli ja pentafluorietyyli.
Erityisiä merkityksiä Ci-4-alkoksilla ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sek- butoksi ja tert-butoksi.
15 Erityisiä merkityksiä Ci-4-f luorialkoksilla ovat trifluorimetoksi ja pentafluorietoksi.
Erityisiä merkityksiä Ci-3-alkyleenidioksilla ovat metyleenidioksi ja etyleenidioksi.
Edullisia merkityksiä RB:lla ovat vety, metoksi, 20 nitro, syaani, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, metyyli, etyyli, isopropyyli ja halogeeni.
Edullisia merkityksiä R9:lla ovat vety, metoksi, nitro, syaani, trifluorimetyyli, trifluorimetoksi, metyyli, etyyli, isopropyyli ja halogeeni.
25 Erityisiä merkityksiä R2:lla ovat metyyli, etyyli, - - propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, 'i tert-butyyli ja trifluorimetyyli.
On todettu että yhdisteillä, joissa R3 on vety tai R2 ja R3 yhdessä muodostavat 1,4-butaanidiyylin, on erityi-” . 30 sen hyvä vaikutus ja seiektiivisyys virtsarakkoon ja ne ovat siksi edullisia.
On todettu että yhdisteillä, joissa R2 on trifluorimetyyli, on erityisen hyvä vaikutus ja seiektiivisyys virtsarakkoon ja ne ovat siksi edullisia.
6 110940
Erityisiä merkityksiä R4:lla ovat fenyyli, 3-metok-sifenyyli, 3-nitrofenyyli, 3-syaanifenyyli, 3-trifluori- metyylifenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli-4-syaanifenyyli , 4-trifluorimetyylifenyyli, 3-trifluorimetoksifenyyli, 3- 5 fluorifenyyli, 3-kloorifenyyli, 3-kloori-4-fluorifenyyli, 3-bromifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 3-bromi4-fluorifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 4-metyylifenyyli ja 3,4-metyleenidioksifenyyli. Edullisimmin R4 on 3-nitro-fenyyli tai 3-syaanifenyyli.
10 Edullisia merkityksiä R10:lla ja R11:lla ovat vety ja metyyli. Edullisesti R10 ja R11 merkitsevät molemmat vetyä tai merkitsevät molemmat metyyliä.
Erityisen edullinen ryhmä kaavan I mukaisia yhdisteitä on se, jossa joko 15 R2 on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu- tyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli tai trifluori-metyyli; ja R3 on vety; tai R2 ja R3 yhdessä muodostavat 1,4-butaanidiyylin; 20 R4 on 3-nitrofenyyli tai 3-syaanifenyyli; ja R10 ja R11 merkitsevät molemmat vetyä.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 2-trifluori-: - metyyli-4-(3-nitrofeenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kino- ioni ja 2-trifluorimetyyli-4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8-tet- 25 rahydro-5(1H)-kinoloni. Näillä molemmilla yhdisteillä on ]/ todettu yllättävän hyvä vaikutus in vitro ja yllättävän hy-: ; vä selektiivisyys virtsarakkoon in vivo. Niiden on myös to dettu omaavan kemiallinen stabiilisuus, joka on parempi kuin vastaavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R2 30 on metyyli.
7 110940
Alan ammattimiehet ymmärtävät, että kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisesti substituoidun hiilen, ja siten ne voivat esiintyä optisesti aktiivisina tai raseemisina muotoina tai ne voidaan eristää optisesti ak-5 tiivisina tai raseemisina muotoina. Jotkut yhdisteet voivat osoittaa polymorfismia. On ymmärrettävä, että tämä keksintö käsittää minkä tahansa raseemisen, optisesti aktiivisen, polymorfisen tai stereoisomeerisen muodon tai niiden seokset, jolla muodolla on ominaisuuksia, jotka ovat hyödylli-10 siä virtsanpidätyskyvyttömyyden hoidossa, jolloin alalla on hyvin tunnettua, kuinka valmistetaan optisesti aktiiviset muodot (esimerkiksi erottamalla raseeminen muoto, synteesin avulla optisesti aktiivisista lähtöaineista, kiraalisen synteesin avulla tai erottamalla kromatografisesti käyttäen 15 kiraalista stationääristä faasia) ja kuinka määritetään tehokkuus virtsanpidätyskyvyttömyyden hoitamiseksi käyttäen standarditestejä, jotka on kuvattu jäljempänä.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa käyttäen menetelmiä, joihin sisältyvät menetelmät, jotka tunne-20 taan kemian alalla rakenteellisesti analogisten yhdisteiden tuottamiseksi. Tällaiset menetelmät edellä määritellyn kaavan I mukaisten 4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinolonien valmis- tamiseksi annetaan keksinnön lisäominaisuuksina ja niitä ; , kuvaavat seuraavat menetelmät, joissa geneeristen radikaa- .V 25 lien merkitykset ovat kuten edellä on ilmoitettu, ellei ’ ' toisin määritetä. Tällainen menetelmä voidaan toteuttaa yleisesti - ; (a) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa i ; R3 on vety, dekarboksyloimalla vastaava kaavan III mukainen
30 karboksyylihappo, jossa R12 ja R13 yhdessä merkitsevät si-; dosta, tai dekarboksyloimalla ja dehydratoimalla kaavan III
mukainen karboksyylihappo, jossa R12 on vety ja R13 on hyd- ’ roksi.
(b) saattamalla tyydyttymätön kaavan IV mukainen 35 ketoni reagoimaan sopivan 1,3-sykloheksaanidionin ja ammoniakin tai ammoniumsuolan kanssa.
8 110940 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin, saattamalla kaavan VI mukainen akridiinidioni reagoimaan pelkistimen kanssa.
5 {d) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin, saattamalla kaavan VII mukainen ketoni reagoimaan sopivan 1,3-sykloheksaanidionin ja ammoniakin tai ammoniumsuolan kanssa .
10 (e) saattamalla kaavan XII mukainen eenidioni rea goimaan kaavan XIII mukaisen enamiinin kanssa, jossa Z on iminoryhmä, ammoniakin tai ammoniumsuolan läsnä ollessa.
(f) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa R3 on etanoyyli tai syaani, saattamalla kaavan XV mukainen 15 yhdiste, jossa R3a on etanoyyli tai syaani, reagoimaan sopivan 1,3-sykloheksaanidionin ja sopivan kaavan R4CHO mukaisen aldehydin kanssa.
Kohdassa (a) kuvattu dekarboksylaatio voidaan sopivasti suorittaa korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi vä-20 lilla 50 - 250 °C, edullisesti välillä 90 - 120 °C. Sopivia liuottimia reaktiota varten ovat alkoholit, esimerkiksi me-tanoli tai etanoli; aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni, - ja eetterit kuten esimerkiksi 1,2-dimetoksietaani tai di- : glyymi. Reaktio suoritetaan sopivasti hapon, esimerkiksi I 25 väkevän rikkihapon tai p-tolueenisulfonihapon, läsnä olles- ' sa.
Reaktio (b) voidaan sopivasti suorittaa lämpötilas-\ sa esimerkiksi välillä 0 - 150 °C, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 50 - 120 °C. Sopivia liu-30 ottimia reaktiota varten ovat alkoholit, esimerkiksi meta-; noli tai etanoli; dimetyylisulfoksidi; eetterit kuten 1,2- ;,/ dimetoksietaani tai diglyymi; ja karboksyylihapot, esimer- ’’ kiksi etikkahappo. Sopiva ammoniumsuola on esimerkiksi am- moniumasetaatti.
35 Reaktio (c) voidaan sopivasti suorittaa lämpötilas sa esimerkiksi välillä 20 - 80 °C, edullisesti lämpötilassa 9 110940 välillä 50 - 80 °C. Sopivia liuottimia reaktiota varten ovat alkoholit, esimerkiksi etanoli, pyridiini ja niiden seokset. Sopiva pelkistin on esimerkiksi natriumboorihydri-di.
5 Reaktio (d) voidaan sopivasti suorittaa lämpötilas sa esimerkiksi välillä 0 - 150 °C, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 50 - 120 °C. Sopivia liuottimia reaktiota varten ovat alkoholit, esimerkiksi meta-noli tai etanoli; dimetyylisulfoksidi; eetterit kuten 1,2-10 dimetoksietaani tai diglyymi; ja karboksyylihapot, esimerkiksi etikkahappo. Sopiva ammoniumsuola on esimerkiksi am-moniumasetaatti.
Reaktiossa (e) Z voi olla esimerkiksi dialkyyli-iminoryhmä kuten dimetyyli-imino, tai syklinen iminoryhmä 15 kuten pyrrolidino tai piperidino.
Kaavan XIII mukainen lähtöaine voidaan sopivasti muodostaa in situ saattamalla sopiva kaavan R2COCH2R3 mukainen ketoni reagoimaan sopivan amiinin kanssa.
Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa välillä 20 20 - 80 °C, edullisesti välillä 50 - 80 °C. Sopivia liuot timia reaktiota varten ovat alkoholit kuten etanoli.
Reaktio (f) voidaan sopivasti suorittaa lämpötilassa esimerkiksi välillä 0 - 150 °C, edullisesti 50 - 120 °C. Sopivia liuottimia ovat alkoholit kuten etanoli.
25 Tarvittavat lähtöaineet menetelmiä varten, jollai- > i ' ' set on kuvattu jäljempänä, voidaan valmistaa, mikäli ne ei vät ole kaupallisesti saatavissa, käyttäen menetelmiä, jot-- ; ka on valittu tavanomaisista orgaanisen kemian menetelmis- j ; ; tä, menetelmistä, jotka ovat analogisia tunnettujen raken- 30 teellisesti samanlaisten yhdisteiden synteesien kanssa, tai menetelmiä, jotka ovat analogisia edellä kuvattujen menetelmien tai esimerkeissä kuvattujen menetelmien kanssa.
Kaavan III mukainen välituote voidaan valmistaa saattamalla kaavan X mukainen ketoni, jossa ORa on alkoho- 35 litähde, kuten esimerkiksi 2-syaanietoksi tai etoksi, reagoimaan kaavan R4CHO mukaisen aldehydin ja sopivan 1,3- 10 110940 sykloheksaanidionin kanssa, jolloin saadaan kaavan Vili mukainen esteri kuten kaaviossa I on esitetty. Hydrolysoimalla esteri, esimerkiksi käsittelemällä se natriumhydroksidin vesiliuoksella 1,2-dimetoksietaanissa, saadaan kaavan II 5 mukainen happo. Tietyissä tapauksissa voidaan saada kaavan Villa mukainen esteri kaavan VIII mukaisen esterin sijaan, ja tämä voidaan hydrolysoida, jolloin saadaan kaavan lila mukainen yhdiste. Tällainen menetelmä on kuvattu esimerkissä 15 jäljempänä.
10 Kaavan IV mukainen välituote voidaan valmistaa saattamalla kaavan R4CHO mukainen bentsaldehydi reagoimaan kaavan XIV mukaisen ketonin kanssa. Reaktio suoritetaan sopivasti emäksen kuten natriumhydroksidin läsnä ollessa.
Kaavan VI mukainen akridiinidionivälituote voidaan 15 valmistaa, kuten kaaviossa II on esitetty, saattamalla vastaava kaavan R4CH0 mukainen aldehydi, tai sen asetaali tai hemiasetaali, reagoimaan ammoniakin tai ammoniumsuolan (kuten ammoniumasetaatin) ja sopivan 1,3-sykloheksaanidionin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa välillä 0 -20 150 °C, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 50 - 120 °C. Sopivia liuottimia reaktiota varten ovat alkoholit, esimerkiksi metanoli tai etanoli; dimetyy-lisulfoksidi; eetterit kuten 1,2-dimetoksietaani tai di-. , glyymi; ja karboksyylihapot, esimerkiksi etikkahappo.
25 Kuten myös kaaviossa II on esitetty, kaavan VI mu- ’ kainen akridiinidionivälituote voidaan valmistaa saattamal la vastaava kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan ’ ' R4CHO mukaisen aldehydin, sen asetaalin tai hemiasetaalin : tai reaktiivisen johdannaisen kanssa. Reaktio voidaan suo- 30 rittaa lämpötilassa välillä 0 - 150 °C, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 50 - 120 °C. Sopivia liuottimia reaktiota varten ovat alkoholit, esimerkiksi metanoli tai etanoli; dimetyylisulfoksidi; eetterit kuten 1,2-dimetoksietaani tai diglyymi; ja karboksyylihapot, esi-35 merkiksi etikkahappo.
11 110940
Kaavan VII mukainen välituote voidaan valmistaa kondensoimalla 1-morfolinosyklohekseeni ja kaavan R4CHO mukainen aldehydi sekä hydrolysoimalla kuten kaaviossa III on esitetty.
5 Kaavan XII mukainen välituote voidaan valmistaa saattamalla kaavan R4CHO mukainen aldehydi reagoimaan sopivan 1,3-sykloheksaanidionin kanssa. Reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa välillä 0-80 °C, edullisesti 40 -80 °C. Sopivia liuottimia reaktiota varten ovat alkoholit 10 kuten etanoli.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan saada käyttäen alalla hyvin tunnettuja standardimenetelmiä, esimerkiksi saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon tai emäksen kanssa, joka luovuttaa fy-15 siologisesti hyväksyttävän vastaionin.
Kun kaavan I mukaista yhdistettä käytetään virtsanpidätyskyvyttömyyden hoitamiseksi, se annetaan yleensä potilaalle sopivana farmaseuttisena koostumuksena, joka käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen, kuten se on edellä mää-20 ritelty, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa, jolloin koostumus on tehty sopivaksi nimenomaista valittua lääkkeen antotapaa varten. Tällaiset koostumukset annetaan keksinnön lisäominaisuutena.
Tässä esitetään myös farmaseuttinen koostumus, joka , , 25 käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseutti- sesti hyväksyttävän suolan, kuten se on edellä määritelty, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta tai kantajaa.
. jJ ; Koostumukset voidaan saada käyttäen tavanomaisia ; j ; menetelmiä ja täyteaineita ja sideaineita ja ne voivat olla 30 erilaisissa annosmuodoissa. Esimerkiksi ne voivat olla tab-, lettien, kapseleiden, liuosten tai suspensioiden muodossa otettaviksi suun kautta; peräpuikkojen muodossa käytettä-" viksi peräsuolen kautta; steriilien liuosten tai suspensi oiden muodossa annettaviksi laskimonsisäisenä, virtsarakon-35 sisäisenä, ihonalaisena tai lihaksensisäisenä injektiona 12 110940 tai infuusiona; tai laastarin muodossa annettaviksi ihon läpi.
Tässä esitetään edelleen menetelmä virtsanpidätyskyvyttömyyden hoitamiseksi, jolle on tunnusomaista, että 5 sellaista hoitoa tarvitsevalle nisäkkäälle annetaan tehokas annos kaavan I mukaista yhdistettä kuten se on edellä määritelty, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Hoito käyttäen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä voi olla parantavaa tai terapeut-10 tista, kun yhdiste annetaan potilaan virtsanpidätyskyvyttömyyden alkamisen tai kehittymisen jälkeen. Hoito voi olla myös ennalta ehkäisevää tai ennakoivaa, jolloin yhdiste otetaan ennakoitaessa, että virtsanpidätyskyvyttömyys voi kehittyä esimerkiksi potilaalla, joka on aikaisemmin kärsi-15 nyt pidätyskyvyttömyydestä.
Tässä esitetään myös kaavan I mukaisen yhdisteen käyttö, kuten se on edellä määritelty, valmistettaessa lääkeainetta virtsanpidätyskyvyttömyyden hoitamiseksi.
Koska keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut 20 yhdisteet toimivat solun kaliumkanavien avaamiseksi, ne voivat olla myös käyttökelpoisia terapeuttisina aineina hoidettaessa tiloja tai tauteja, joissa kaliumkanavat avaa-van terapeuttisen aineen vaikutusta toivotaan tai sen tiedetään tuovan parannusta. Tällaisiin tiloihin tai sairauk-25 siin kuuluvat korkea verenpaine, astma, perifeerinen verisuonitauti, sydämen oikeanpuolen vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, angina, iskeeminen sydäntauti, aivoverisuoni-; ·’ tauti, viherkaihi, munuaiskivikipukohtaus, munuaiskiviin : : . yhteydessä olevat häiriötilat, ärtyneen suolen oireyhtymä, 30 miehen kaljuus, ennenaikainen synnytys ja maha- tai pohju-kaissuolihaavat.
Kaavan I mukaisen yhdisteen annosta, joka annetaan potilaalle, muutetaan tarvittaessa alalla hyvin tunnettujen periaatteiden mukaisesti ottaen huomioon lääkkeen antotapa, 35 pidätyskyvyttömyystilan ankaruus ja potilaan koko ja ikä. Yleensä kaavan I mukaista yhdistettä annetaan lämminveri- 13 110940 selle eläimelle (kuten ihmiselle) siten, että saavutetaan tehokas annos, yleensä päivittäinen annos on yli 0,005, esimerkiksi välillä noin 0,01 - noin 10 mg/kg ruumiinpainoa. Yhdiste annetaan edullisesti suun kautta tällä annos-5 välillä.
Alan ammattimiehille on ilmeistä, että kaavan I mukaista yhdistettä voidaan antaa yhdessä muiden terapeuttisten tai ennalta ehkäisevien aineiden ja/tai lääkeaineiden kanssa, jotka eivät ole sen kanssa lääketieteellisesti yh-10 teensopimattomia. Keksinnön piiriin kuuluvat yhdisteet eivät osoita merkkiä epäsuotuisista sivuvaikutuksista labora-toriokoe-eläimillä annettaessa niille useita kerrannaisia pienimmästä tehokkaasta annoksesta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutukset sileiden 15 lihasten rentouttajina, jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina virtsanpidätyskyvyttömyyden hoitamiseksi niiden toiminnan kautta kaliumkanavien avaamiseksi ja mem-braanipotentiaalin hyperpolarisoimiseksi virtsarakon ulkoisessa sileässä lihaksessa, voidaan osoittaa käyttäen sopi-20 vasti suunniteltuja in vitro -kokeita, kuten koetta, joka kuvataan seuraavassa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden on havaittu osoittavan aktiivisuutta niiden konsentraation ollessa 30 μΜ (mikromolaarinen) tai vähemmän tässä kokeessa.
: Tässä esimerkkeinä esitettyjen yhdisteiden on havaittu ;25 osoittavan ICso-arvoa, joka on suuruusluokaltaan 30 μΜ tai ’V vähemmän kokeessa. Esimerkiksi yhdiste, joka on kuvattu : esimerkissä 9, osoittaa ICso-arvoa, joka on 8,11 μΜ kokees- - : i : sa. "IC5o" on hyvin tunnettu termi ja se tarkoittaa koeyh- / ', disteen konsentraatiota, joka saa aikaan in vitro virtsara- 30 kon kudoksen supistumisen vähenemisen 50 %:lla, kuten on , , kuvattu seuraavassa kokeessa.
Urospuoliset Hartley-albinomarsut (450 - 500 g) lo-petetään aiheuttamalla tukehtuminen hiilidioksidin avulla ; ja niistä poistetaan nopeasti veri. Alempi vatsaontelo ava- 35 taan ja virtsarakko eristetään. Virtsarakko puhdistetaan ympäröivästä side- ja rasvakudoksesta ja osa virtsanjohti- > 14 110940 men ja virtsarakon aukon yläpuolelta poistetaan ja pestään Krebs-Henseleit-puskuriliuoksella, jolla on seuraava koostumus (mM) : NaCl 118,0; KC1 4,7; MgS04 1,2; KH2P04 1,2;
CaCl2 2,5; NaHCC>3 25, 0 ja d-glukoosi 11,1. Liuos lämmite-5 tään 37 °C:seen ja kaasutetaan 95 %: 11a 02:ta ja 5 %:lla C02:ta. Liuoksen kupliessa voimakkaasti sen pH-arvon pitäisi olla lähellä arvoa 7,4.
Pestyn virtsarakon kupu leikataan ja heitetään pois; jäljelle jäävä virtsarakko pannaan harsokankaalle 10 petrimaljaan, jossa on puskuriliuosta. Keskiventraalinen pitkittäinen leikkaus tehdään saksilla virtsarakon avaamiseksi. Kuvusta ja pohjareunasta leikatut suikaleet heitetään pois. Jäljelle jäänyt virtsarakon ulkoisen lihasker-roksen keskiosa leikataan kahdeksi horisontaaliseksi suika-15 leeksi, joiden leveys on suunnilleen 2,0 mm. Nämä kaksi suikaletta leikataan edelleen kahtia keskidorsaalisesta osasta luoden neljä suikaletta, joilla on samat dimensiot. Jokainen suikale sisältää siten sekä virtsarakon dorsaaliset että ventraaliset osat.
20 Kunkin yksittäisen suikaleen päät sidotaan lasiseen tukisauvaan ja voimansiirtoanturiin (Grass model FR03) mustalla, palmikoidulla 4-0-silkkiompeleella.
Anturit yhdistetään polygrafiin (Grass model 7E) , joka on kalibroitu arvolla 5 mV/cm ja kalibroinnin lineaa-25 risuus on tarkistettu 5 ja 0,5 g:n painoilla. Analogiset sähköiset ulostulosignaalit polygrafista digitalisoidaan Modular Instrument Micro 5000 -signaalinkäsittelyjär-; : , jestelmän avulla käyttäen Biowindow Data Aquisitation Soft ware -ohjelmistoa, jota käytetään Microsoft OS/2 30 -käyttöjärjestelmällä IBM-yhteensopivalla PC-tietokoneella.
Virtsarakon ulkoisen lihaskerroksen suikaleet lasi-sauvan pinnalla kiinnitetään 20 ml:n kudoskylpyihin ja niiden annetaan tasapainottua 2 g:n esijännityksellä. Seuraa-van 45 - 60 minuutin tasapainottumisjakson aikana kudos 35 pestään tuoreella puskuriliuoksella 15 minuutin välein, , jolloin jännitys säädetään tarvittaessa 2 g:aan ennen pe- 15 110940 sua. Tasapainottumisjakson jälkeen levitetään herkistysan-nos 15 mM KCl:a (kylvyn kokonaiskonsentraatio). Kudos pestään 10 minuutin kuluttua ja pestään vielä kahdesti 15 minuutin välein jännityksen ollessa säädettynä 2 g:aan ennen 5 kutakin pesua.
Kun kudos rentoutuu vakiotilaan viimeisen pesun jälkeen, 15 mM KCl:a levitetään jälleen. Kun kudoksen li-hasaktiivisuus saavuttaa vakiotilan, perustiedot hankitaan Biowindows Data Acquisition Systemin avulla laskemalla kes-10 kiarvo taajuudella 32 Hz otetuista lihastiedoista 5 minuutin ajalta. Kun peruslinja on luotu, koeyhdisteet annostellaan kumulatiivisesti lisäten puoli logaritmiyksik-köä. Kunkin annoksen kontaktiaika on 10 minuuttia, jolloin viimeiset 5 minuuttia on aika, jolloin annosvastetiedot 15 hankitaan. Jos 30 μΜ koeyhdistettä ei poista virtsarakon ulkoisen lihaskerroksen mekaanista aktiivisuutta, niin 30 μΜ kromakaliimia, otaksuttua kaliumkanavan avaajaa, annostellaan maksimivasteen aikaansaamiseksi. Yhdisteen vaikutus kullakin annoksella ilmastaan prosentteina maksimaa-20 lisesta estävästä vasteesta, joka edelleen normalisoidaan suhteessa yhdisteen liuotinkontrollin vastaavaan vaikutukseen. Normalisoitua vastetta käytetään yhdisteen rentoutta-, . , van aktiivisuuden ICso-arvon johtamiseksi käyttämällä Mar- ; quardtin ei-lineaarisen toistuvan käyrän tekniikkaa stan- 25 dardin annos-vaste-funktion suhteen.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky avata kaliumkanavat virtsarakon ulkoisessa sileassä lihaksessa - > j ; voidaan osoittaa vielä toisen in vitro -kokeen avulla.
Tämä toinen in vitro -koe on samanlainen kuin edel-30 lä kuvattu kudoksen preparoinnin ja tietojen hankinnan suhteen. Kuitenkin on huomattava seuraavat poikkeukset. Tässä toisessa kokeessa virtsarakon ulkoisen lihaskerroksen sui-kaleiden supistuminen herkistämisen aikana ja tasapainotus-jakson jälkeen saadaan aikaan käyttäen 80 mM KCl:a 15 mM 35 KCl:n sijasta (kokonaiskonsentraatio kylvyssä). Pitkäaikainen jännitys kudoksessa on ilmeistä tämän suuren KC1- 16 110940 stimulaation jälkeen, koska jännitteelle herkät kalsium-kanavat on muutettu avoimiksi sallien kalsiumin sisäänvir-tauksen soluihin ja toonisen jännityksen kehittymisen. Tämä jännitys poistetaan kokonaan 300 pM:lla papaveriinia, jota 5 käytetään siten maksimivasteen aikaansaamiseksi tässä kokeessa.
Tyypilliset kalsiumkanavan salpaajat, kuten nifedi-piini, nimodipiini, isradipiini ja verapamiili kykenevät rentouttamaan ja vähentämään marsun virtsarakon ulkoisen 10 lihaskerroksen suikaleiden lihasakiivisuutta kummassakin kokeessa niiden kalsiumkanavia salpaavan vaikutuksen nojalla. Kuitenkin kaikki edellä mainitut kalsiumkanavan salpaajat ovat tehokkaampia toisessa kokeessa, kun käytetään 80 mM KCl:a, kuin ensimmäisessä kokeessa, jossa käytetään 15 15 mM KCl:a. Sitä vastoin vaikka otaksutulla kaliumkanavan avaajalla, kromakaliimilla, on tehokas rentouttava aktiivisuus ensimmäisessä kokeessa ICso-arvon ollessa 0,6 -0,9 mM, se osoittaa merkityksetöntä rentouttavaa aktiivisuutta toisessa kokeessa konsentraation ollessa niinkin 20 korkea kuin 30 μΜ. Siten kaavan I mukaisten yhdisteiden osoittama suuremman rentouttavan aktiivisuuden profiili ensimmäisessä kokeessa verrattuna toiseen kokeeseen osoittaa, että yhdisteet toimivat kaliumkanavan avaajina.
: Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky toimia kalium- 2 5 kanavan avaajina virtsarakon kudoksessa voidaan lisäksi osoittaa standardikokeen avulla, joka mittaa tutkittavien yhdisteiden vaikutuksen rubidiumin poisvirtauksen nopeuteen ; I kudoksesta.
Lisäksi alan ammattimiehet ymmärtävät, että kaavan 30 I mukaisten yhdisteiden tehokkuus voidaan osoittaa standar-, dimäärityksin in vivo. Seuraavassa on kuvaus tällaisesta standardikokeesta.
· Urospuoliset Wistar-rotat, joiden paino on 450 - 550 g, nukutetaan antamalla niille vatsaontelonsisäisesti 35 20 mg/kg nembutaalia ja samoin vatsaontelonsisäisesti 80 mg/kg ketamiinia. Henkitorveen asetetaan kanyyli ilma- 17 110940 teiden tukkeutumisen estämiseksi. Kehon lämpötilaa ylläpidetään lämmitystyynyn avulla. Valtimon verenpaine ja sydämen lyöntitiheys voidaan mitata paineanturilla, joka on kytketty polyetyleeniletkuun (PE 50), joka on asennettu oi-5 keanpuoliseen kaulavaltimoon. Oikeanpuoliseen kaulalaski-moon asetetaan kanyyli lääkkeen antamista varten. Virtsarakko otetaan esiin tekemällä vatsaan keskiviivaviilto ja tyhjennetään käyttämällä lievää kädellä aikaansaatua painetta. Katetri (PE 50) työnnetään virtsarakon kuvun huipun 10 läpi noin 3 - 4 mm virtsarakon onteloon ja sidotaan ompeleella (4-0-silkki) vuodon estämiseksi. Virtsarakon katetri yhdistetään paineanturiin virtsarakon paineen mittaamiseksi. Sitten virtsarakko pannaan takaisin vatsaonteloon ja viilto ommellaan kiinni, lukuunottamatta kohtaa, jossa ka-15 tetri tulee ulos ontelosta. Virtsarakon annetaan tasapainottua noin 15 minuutin ajan. Tasapainottumisjakson jälkeen rotille annetaan infuusiona suolaliuosta suoraan virtsarakkoon nopeudella 0,05 ml/min koko kokeen ajan. Virtsarakon painetta seurataan sitten virtsarakon supistumisten alkami-20 sen havaitsemiseksi. Kun supistumiset alkavat, eläimen annetaan sitten stabiloida supistusmalliaan 30 - 45 minuutin ajan ennen lääkkeen antamista.
. . Tutkittavat yhdisteet annetaan laskimonsisäisesti.
Tutkittavan yhdisteen tehokkuus mitataan vertaamaalla sitä ;V 25 tunnettuun vertailulääkkeeseen, kromakaliimiin (SmithKline- J ' ’ Beecham), jota annetaan laskimonsisäisesti annostuksen vaihtelualueen ollessa 0,05 - 0,5 mg/kg.
>/ · Edellä esitetty in vivo -määritys tekee mahdolli- seksi tutkittavien yhdisteiden systometrisen aktiivisuuden 30 määrityksen. Verenpaine mitataan heti injektion jälkeen ja . 5, 15 ja 30 minuuttia myöhemmin. Virtsarakon tyhjentävät supistumiset aiheutetaan antamalla suolaliuosta hitaasti jatkuvana infuusiona suoraan virtsarakkoon. Keskimääräinen supistumisten välisen ajan kesto (sekunneissa kontrollista) 35 ilmoitetaan suunnilleen 20 minuutin ajalta kunkin yhdisteen tapauksessa.
18 110940
Seuraavassa kuvataan in vivo -koe, joka on edellä kuvattuja kokeita täydentävä ja jota voidaan käyttää haluttaessa varmistaa, onko tutkittava yhdiste aktiivinen ja lisäksi osoittaako tutkittava yhdiste selektiivisyyttä virt-5 sarakon osalta ilman merkitseviä kardiovaskulaarisia vaikutuksia, kun yhdiste annetaan suun kautta. Esimerkissä 1 kuvattu yhdiste on aktiivinen ja selektiivinen tässä kokeessa, annettuna suun kautta annoksella 3 mg/kg ruumiinpainoa.
Urospuoliset Wistar-rotat (400 - 500 g) nukutettiin 10 antamalla niille vatsaontelonsisäisesti 50 mg/kg nembutaa-lia. Kunkin rotan vatsanpuoleiselta alueelta ja kaulan etuja niskapuolelta ajettiin karvat ja povidonijodia levitettiin iholle. Päänvaltimon katetrointia varten vasen pääval-timo otettiin esiin tekemällä pieni ventraalinen viilto 15 kaulaan. Paljastettu alue huuhdottiin 2-%:isella lidokaii-ni-HCl-liuoksella suonen rentouttamiseksi. Katetri, joka oli täytetty 0,9-%:isella suolaliuoksella, työnnettiin sisään noin 2,4 cm:n matkalta valtimoon siten, että sen pää i oli aortan kaaressa. Katetrin ulompi pää otettiin esiin 20 niskasta ja täytettiin hepariinilla (1 000 yksikköä/ml) ja suljettiin tiiviisti lämmön avulla. Virtsarakon katetrointia varten virtsarakko otettiin esiin tekemällä vatsaan : keskiviivaviilto. Troakaari kuljetettiin vatsalihaksen läpi • ; noin 1 cm viillon ylemmästä päästä ja sitten se tunneloi- ! , 25 tiin ihonalaisesti siten, että se tuli ihon läpi niskasta.
T 11; ' ' Suolaliuoksella täytetty katetri kuljetettiin troakaarin läpi. Tehtiin pieni aukko virtsarakon kupuun Accu-Temp-. polttovälineellä. Katetri pantiin virtsarakkoon ja kiinni- ; , tettiin 4-0-silkkisidelangalla. Katetri huuhdottiin suola- 30 liuoksella ja sen avoimuus huomioitiin. Katetrin ulkona oleva pää suljettiin tiiviisti lämmön avulla virtsan vuotamisen estämiseksi. Vatsalihakset ja iho ommeltiin. Molemmat katetrit pujotettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetun ankkurinapin (Instech) läpi, joka sitten ommeltiin 35 ihonalaiseen lihakseen ulostulokohdassa. Iho ommeltiin kiinni napin yli. Eläinten annettiin toipua nukutuksesta.
19 110940 24 - 48 tunnin kuluttua leikkauksesta kukin rotta pantiin aineenvaihduntahäkkiin ja yhdistettiin ankkurinapin kautta Instech-jousilieka- ja -tappijärjestelmään katetrien suojaamiseksi vauriolta ja eläinten vapaan liikkumisen sal-5 limiseksi häkissä. Päävaltimon katetri yhdistettiin Gould P23XL-paineanturiin verenpaineen mittaamiseksi. Virtsarakon katetri yhdistettiin pumppuun suolaliuoksen antamiseksi in-fuusiona ja paineanturiin PE50-letkun ja 4-väyläisen sulku-hanan avulla. Ylhäältä lastattava vaaka, jossa oli keräys-10 astia, pantiin häkin alle virtsan määrän mittaamiseksi.
Rotat punnittiin, niille tekoannosteltiin ainetta suun kautta (annostusneula pantiin suuhun, mutta siitä ei tullut nestettä) ja virtsarakon kautta tapahtuva suolaliuoksen infuusio (0,18 ml/min) aloitettiin ja sitä jatkettiin 15 kokeen läpi. Muutokset verenpaineessa, sydämen lyöntitihey-dessä, virtsarakon sisäisessä paineessa ja virtsan ulostulossa rekisteröitiin joko Grass Polygraph tai Gould TA4000 -rekisteröintijärjestelmällä. Eläinten annettiin tasapainottua, kunnes virtsarakon tyhjenemismalli tuli yhdenmukai-20 seksi (noin 45 - 90 minuuttia). Tässä kohdassa jokaisen koeparametrin perustaso rekisteröitiin ja rotille annettiin letkun kautta sopiva annos yhdistettä (75-%:isessa PEG ; ; 400:ssa - suolaliuoksessa) eri konsentraatioina, siten että ; tilavuus oli 1 ml/paino-kg. Yhdisteiden vaikutuksia koepa- 25 rametreihin seurattiin viiden tunnin ajan lääkkeen antami-sen jälkeen.
Koetulokset sekä supistumisten väliajasta että sy-: dämen lyöntitiheydestä ilmaistiin prosenttina perustason muutoksesta laskettuna keskiarvona ± keskihajonta, jolloin 30 kukin eläin toimii omana kontrollinaan. MAP ilmaistaan elo-. · hopeamillimetrimuutoksena perustasosta laskettuna keskiar- vona ± keskihajonta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia yhdessä tai useammassa edellä kuvatussa kokeessa.
35 Keksintöä kuvataan nyt seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla, joissa, ellei toisin mainita: 20 110940 (i) lämpötilat on annettu Celsius-asteina (°C) ; työvaiheet suoritettiin huoneenlämpötilassa tai ympäröivässä lämpötilassa, so. lämpötilassa, välillä 18 - 25 °C; (ii) orgaaniset liuokset kuivattiin vedettömällä 5 magnesiumsulfaatilla; liuottimen haihduttaminen toteutettiin käyttäen rotavaporia alennetussa paineessa (600 -4 000 Pa, 4,5 - 30 mmHg) hauteen lämpötilan ollessa enintään 60 °C; (iii) kromatografia tarkoittaa flashkromatografiaa; 10 käänteisfaasikromatografia tarkoittaa flashkromatografiaa oktadekyylisilaani (ODS) -päällystetyllä kantajalla, jonka hiukkaskoko on 32 - 74 μ, ja joka tunnetaan nimellä "PREP-40-ODS" (tuote 731740-110 Bodman Chemicals, Aston, PA, USA) ; ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin silikagee-15 lilevyjen avulla; (iv) yleensä reaktioiden kulkua seurattiin TLC:n avulla ja reaktioajat on annettu pelkästään kuvaavaa tarkoitusta varten; (v) sulamispisteet ovat korjaamattomia ja (haj) 20 tarkoittaa hajoamista; annetut sulamispisteet ovat sulamispisteitä, jotka on saatu aineista, jotka on valmistettu, kuten on kuvattu; polymorfismista voi seurata, että eriste- . . . tään aineita, joilla on erilaiset sulamispisteet joissakin valmistuksissa; 25 (vi) lopputuotteilla oli tyydyttävät protoni- : ' ' ydinmagneettiset resonanssi (NMR) -spektrit; (vii) saannot on annettu vain kuvaavaa tarkoitusta ; > ; varten eivätkä ne ole välttämättä saantoja, joita voidaan saada käyttäen huolellista menetelmän kehittämistä; valmis-30 tukset toistettiin, jos tarvittiin enemmän ainetta; • . (viii) mikäli NMR-tiedot on annettu, ne ovat tär keimpien diagnostisten protonien delta-arvojen muodossa, jolloin ne on annettu miljoonasosina (ppm) suhteessa tetra-metyylisilaaniin (TMS) sisäisenä standardina ja määritetty ..... 35 taajuudella 300 MHz käyttäen perdeuteriodimetyylisulfoksi- dia (DMSO-d6) liuottimena; käytetään tavanomaisia signaalin 21 110940 muodon lyhenteitä; kytkentävakiot (J) on annettu hertseinä (Hz) ; Ar tarkoittaa aromaattista protonia, kun tällainen merkintä on tehty; (ix) kemiallisilla symboleilla on niiden tavanomai-5 set merkitykset; käytetään Sl-yksiköitä ja symboleja; (x) alennetut paineet annetaan absoluuttisina paineina pascaleina (Pa); korotetut paineet annetaan manomet-ripaineina baareina; (xi) liuotinsuhteet annetaan tilavuuden suhteen 10 (tilavuus/tilavuus); ja (xii) massaspektrit (MS) ajettiin käyttäen 70 elektronivoltin elektronienergiaa elektronipommitus (EI) mallissa ja käyttäen suoraa altistusanturia; mikäli mainittu, ionisointi on saatu aikaan kemiallisella ionisaatiolla 15 (CI) tai pommittamalla nopeilla atomeilla (FAB); m/z-arvot on ilmoitettu; yleensä on raportoitu vain ionit, jotka osoittavat lähdemassaa.
Esimerkki 1 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-20 5(1H)-kinoloni 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydro-3-kinoliinikarboksyylihappoa (4,66 g) suspendoi-, tiin etanoliin (200 ml) ja väkevään rikkihappoon (0,5 ml).
Seosta refluksoitiin viisi tuntia, jona aikana koko kiinto-25 aine liukeni. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2 N
' natriumhydroksidiliuoksen ja etyyliasetaatin välillä. Yh distetyt uutteet pestiin (vesi, suolaliuos), kuivattiin ja : haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin j’: kromatografisesti eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin 30 saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena kiintoaineena (1,6 g); sp. 183 - 185 °C; MS: 284 (M); 250 MHz NMR: 1,76 (s, 3, CH3) , 1,87 (m, 2, CH2), 2,16 (m, 2, CH2) , 2,46 (m, 2, CH2), 4,58 (d, 1, J = 4,9, CH) , 4,64 (d, 1, J = 4,9, CH), 7,53 (t, 1, J = 7,6, Ar) , 7,62 (d, 1, 35 J = 7,6, Ar), 7,96 (s, 1, Ar) , 7,98 (m, 1, Ar) , 8,80 (s, 1, NH) .
22 110940
Analyysi C16H16N2O3: lie laskettu: C, 67,59; H, 5,67; N, 9,85; saatu: C, 67,44; H, 5,75; N, 9,56.
Lähtöaine 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-l, 4, -5 5,6,7,8-heksahydro-3-kinoliinikarboksyylihappo valmistet tiin seuraavasti.
a. 2-syaanietyyli-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydro-3-kinoliinikarboksylaatti 2-syaanietyyliasetoasetaattia (4,27 g), 3-nitro-10 bentsaldehydiä (4,24 g), 1,3-sykloheksaanidionia (3,09 g) ja ammoniumasetaattia (4,26 g) kombinoitiin etanolissa _ (240 ml) ja refluksoitiin 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin kinoliinikarboksylaatti keltaisena kiinto-15 aineena (7,42 g); MS: 381 (M); 250 MHz NMR: 1,75 - 2,00 (m, 2, CH2), 2,22 (m, 2, CH2) , 2,35 (s, 3, CH3) , 2,81 (m, 2, - CH2), 3,34 (m, 2, CH2) , 4,12 (t, 2, J = 5,9, CH2) , 5,01 (s, 1, CH) , 7,51 (m, 1, Ar) , 7,84 (dd, 1, J = 7,7, 1,1, Ar) , 7,97 (m, 1, Ar), 7,99 (s, 1, Ar) , 9,43 (s, 1, NH) .
20 b. 2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-5-okso-l,4,5,6,7,8- heksahydro-3-kinoliinikarboksyylihappo
Suspensioon, jossa oli 2-syaanietyyli-2-metyyli-4-2 (3-nitrofenyyli)-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydro-3-kinoliini- karboksylaattia (0,47 g) etyleeniglykolidimetyylieetterissä 25 (2 ml), lisättiin 1 N natriumhydroksidiliuosta (4 ml).
: Seosta sekoitettiin 20 tuntia, jona aikana koko kiintoaine liukeni. Seos laimennettiin vedellä, pestiin etyyliasetaa-! ; tiliä ja se tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla.
Syntynyt saostuma otettiin talteen vakuumisuodatuksella ja 30 kuivattiin, jolloin saatiin happo keltaisena kiintoaineena , , (0,31 g); sp. 253 - 255 °C; MS: 328, (M); NMR: 1,63 - 2,00 (m, 2, CH2), 2,20 (m, 2, CH2) , 2,31 (s, 3, CH3) , 2,49 (m, 2, CH2) , 5,01 (s, 1, CH), 7,49 - 7,61 (m, 2, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 9,24 (s, 1, NH).
23 110940
Analyysi C17H16N2O5: lie laskettu: C, 62,19; H, 4,91; N, 8,53; saatu: C, 62,16; H, 5,02; N, 8,33.
Esimerkit 2-4 5 Ellei muuta ole ilmoitettu, seuraavat kaavan I mu kaiset 4-aryyli-2-metyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinolo-nit, joissa R4 ilmaisee 4-aryyliradikaalia, valmistettiin vastaavista kaavan III mukaisista 4-aryyli-2-metyyli-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydro-3-kinoliinikarboksyylihapoista 10 käyttäen samanlaisia esimerkissä 1 kuvattuja menetelmiä, ilmoitetuin poikkeuksin.
Esimerkki 2 R4 = 3-syaanifenyyli; esimerkin 2.b. mukaista tuotetta (1,10 g) suspendoitiin dietyleeniglykoliin (10 ml) ja 15 kuumennettiin 180 °C:ssa 25 minuuttia. Reaktioseos puhdistettiin kromatografisesti eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena kiintoaineena (0,52 g, 56 %); sp. 163 - 165 °C; MS: 264 (M); NMR: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,86 (m, 2, CH2) , 2,16 (m, 2, 20 CH2), 2,44 (m, 2, CH2) , 4,47 (d, 1, J= 4,8, CH) , 4,60 (d, 1, J = 4,2, CH), 7,51 (m, 4, Ar), 8,55 (s, 1, NH).
Analyysi Ci7Hi6N2O.0, 15 H20:lle laskettu: C, 76, 47; H, 6,14; N, 10,49; saatu: C, 76,36; H, 6,17; N, 10,45.
25 Esimerkki 3 R4 = 3-bromi-4-fluorifenyyli; kromatografoimalla saatiin kiintoaine, joka trituroitiin dietyylieetterillä, • ; suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaili , nen yhdiste keltaisena kiintoaineena (1,52 g); sp. 177 - 30 179 °C; MS: 336 (M); 400 MHz NMR: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,75 - 1/90 (m, 2, CH2), 2,14 (m, 2, CH2) , 2,43 (m, 2, CHZ) , 4,41 .J (d, 1, J = 4,7, CH), 4,58 (d, 1, J = 4,8, CH), 7,18 (m, 2,
Ar), 7,37 (dd, 1, J = 6,9, 2,0, Ar), 8,52 (s, 1, NH). " 24 110940
Esimerkki 4 R4 = 4-fluorifenyyli; reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 5 pestiin (vesi, suolaliuos) ja haihdutettiin. Jäännös kroma-tografoitiin eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin öljy, joka jähmettyi seistessään. Kiintoaine trituroitiin dietyylieetterillä, jossa oli muutama tippa etyyliasetaattia. Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin otsikon mukainen 10 yhdiste keltaisena kiintoaineena (0,17 g); sp. 170 -173 °C; MS: 257 (M); 250 MHz NMR: 1,72 (s, 3, CH3) , 1,83 (m, 2, CH2) , 2,13 (m, 2, CH2) , 2,42 (m, 2, CH2) , 4,38 (d, 1, J = 4,8, CH) , 4,59 (d, 1, J = 4,9, CH) , 7,04 (m, 2, Ar) , 7,14 (m, 2, Ar), 8,45 (s, 1, NH).
15 Analyysi CieHieFNO: laskettu: C, 74,69; H, 6,27; N, 5,44; saatu: C, 74,45; H, 6,32; N, 5,34.
Lähtöaineina käytetyt 4-aryyli-2-metyyli-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahydro-3-kinoliinikarboksyylihapot esimerk-20 kejä 2 ja 3 varten valmistettiin seuraavasti.
Ellei muuta ole ilmoitettu, seuraavat kaavan VIII mukaiset 4-aryyli-2-metyyli-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahydro- 3-kinoliinikarboksylaatit, joissa Ra on 2-syaanietyyli ja R4 ilmaisee 4-aryyliradikaalia, valmistettiin vastaavista . 5 ) 25 kaavan R4CHO mukaisista bentsaldehydijohdannaisista käyttäen samanlaisia esimerkissä l.a kuvattuja menetelmiä, eluoi-maila ilmoitetulla kromatografointiliuottimella.
' : : 2.a. R4 = 3-syaanifenyyli ,· kromatografointi liuot in: etyyliasetaatti; saatiin vaaleankeltaisena kiintoaineena; 30 MS: 361 (M); 250 MHz NMR: 1,70 - 2,00 (m, 2, CH2) , 2,23 (m, 2, CH2) , 2,35 (s, 3, CH3) , 2,52 (m, 2, CH2) , 2,82 (m, 2, CH2) , 4,13 (t, 2, J = 5,7, CH2), 4,94 (s, 1, CH) , 7,44 (m, 1, Ar), 7,54 (m, 3, Ar), 9,37 (s, 1, NH).
3.a. R4 = 3-bromi-4-fluorifenyyli; kromatografoin-35 tiliuotin: etyyliasetaatti; saatiin keltaisena kiintoaineena (77 %) ; MS: 433 (M); NMR: 1,67 - 2,00 (m, 2, CH2) , 2,20 25 110940 (m, 2, CH2) , 2,32 (s, 3, CH3) , 2,50 (m, 2, CH2) , 2,82 (m, 2, CH2) , 4,13 (t, 2, J = 5,9, CH2) , 4,87 (s, 1, CH) , 7,38 (d, 1, J = 6,1, Ar), 9,33 (s, 1, NH).
4.a. R4 = 4-fluorifenyyli; kromatografointiliuotin: 5 etyyliasetaatti; saatiin vaaleankeltaisena kiintoaineena (86 %) ; MS: 354 (M); 250 MHz NMR: 1,63 - 2,00 (m, 2, CH2) , 2,18 (m, 2, CH2) , 2,29 (s, 3, CH3) , 2,50 (m, 2, CH2) , 2,81 (m, 2, CH2) , 4,11 (t, 2, J = 5,4, CH2) , 4,87 (s, 1, CH) ,
6,97 (t, 2, J = 8,8, Ar), 7,18 (m, 2, Ar), 9,25 (s, 1, NH). 10 Ellei muuta ole ilmoitettu, seuraavat kaavan III
mukaiset 4-aryyli-2-metyyli-5-okso-l, 4,5,6,7,8-heksahydro- 3-kinoliinikarboksyylihapot, joissa R4 ilmaisee 4-aryyli-radikaalia, valmistettiin hydrolysoimalla vastaavista edellä kuvatuista kaavan VIII mukaisista 2-syaanietyyli-15 estereistä käyttäen samanlaisia esimerkissä l.b kuvattuja menetelmiä.
2.b. R4 = 3-syaanifenyyli; reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi 1 N kloorivetyhapolla. Syntynyt saostuma otettiin talteen vakuumisuodatuksena ja 20 kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena kiintoaineena (95 %) ,· MS: 308 (M); NMR: : 1,62 - 1,97 (m, 2, CH2) , 2,19 (m, 2, CH2) , 2,30 (s, 3, CH3) , 2,49 (m, 2, CH2) , 4,92 (s, 1, CH) , 7,47 (m, 3, Ar) , 7,56 (m, 1, Ar), 9,17 (s, 1, NH), 11,80 (leveä s, 1, C02H).
25 3.b. R4 = 3-bromi-4-fluorifenyyli; reaktioseos teh- , , tiin happamaksi 6 N kloorivetyhapolla. Syntynyt saostuma otettiin talteen vakuumisuodatuksella ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste valkeana kiintoaineena (69 %) ; MS: 380 (M); 250 MHz NMR: 1,65 - 2,00 (m, 2, 30 CH2) , 2,21 (m, 2, CH2) , 2,30 (s, 3, CH3) , 2,51 (m, 2, CH2) , 4,88 (s, 1, CH), 7,20 (m, 1, Ar), 7,36 (d, 1, J = 6,8, Ar), 9,17 (s, 1, NH), 11,81 (leveä s, 1, C02H) .
4.b. R4 = 4-fluorifenyyli; saatiin valkoisena kiintoaineena (94 %) ; sp. 235 - 237 °C (ha j) ; MS: 301 (M); 250 35 MHz NMR: 1,63 - 2,00 (m, 2, CH2) , 2,19 (m, 2, CH2) , 2,28 (s, 3, CH3) , 2,47 (m, 2, CH2) , 4,88 (s, 1, CH) , 7,00 (m, 2, 26 110940
Ar) , 7,15 (m, 2, Ar) , 9,09 (s, 1, NH) , 11,73 (leveä s, 1, C02H) .
Esimerkki 5 2-metyyli-4-fenyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kino- 5 Ioni trans-4-fenyyli-3-buten-2-onia (1,63 g), 1,3-syk- loheksaanidionia (1,30 g) ja ammoniumasetaattia (1,82 g) kombinoitiin etanolissa (100 ml) ja refluksoitiin viisi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 10 eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (2:1). Osa syntyneestä kiintoaineesta trituroitiin kuumalla etyyliasetaatilla, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin tet-rahydrokinoloni keltaisena kiintoaineena (0,53 g); sp. 227 - 229 °C; MS: 239 (M); 250 MHz NMR: 1,72 (s, 3, CH3) , 15 1,73 - 1,95 (m, 2, CH2) , 2,14 (m, 2, CH2) , 2,43 (m, 2, CH2) , 4,37 (d, 1, J = 4,8, CH) , 4,60 (d, 1, J = 5,0, CH) , 7,15 (m, 5, Ar) , 8,42 (s, 1, NH) .
Analyysi C16H17NO: laskettu: C, 80,30; H, 7,16; N, 5,85; 20 saatu: C, 80,16; H, 7,18; N, 5,76.
Esimerkki 6 ’ 2-metyyli-4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-4,6,7,8- tetrahydro-5(1H)-kinoloni j; Käyttämällä samanlaista menetelmää kuten esimerkissä 25 5, mutta käyttämällä 4-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-3- buten-2-onia trans-4-fenyyli-3-buten-2-onin tilalla valmistettiin otsikon mukainen yhdiste. Kromatografoimalla eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin keltainen kiintoaine. Toinen kromatografointi eluoimalla asetonitriili/dikloo- 30 rimetaani-seoksella (20:80) antoi kiintoaineen, joka tritu roitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin tetrahydro-kinoloni (13 %) vaaleankeltaisena kiintoaineena; sp. 217 -220 °C; MS: 283 (M); 250 MHz NMR: 1,72 (s, 3, CH3) , 1,84 (m, 2, CH2) , 2,11 (m, 2, CH2) , 2,42 (m, 2, CH2) , 4,30 (d, 1, 35 J = 4,7, CH), 4,57 (d, 1, J = 4,2, CH) , 5,91 (m, 2, CH2) , 27 110940 6,58 (m, 1, Ar), 6,65 (d, 1, J = 1,3, Ar), 6,73 (d, 1, J = 8,0, Ar), 8,42 (s, 1, NH) .
Analyysi Ci7Hi7N03.0,1 H20:lle laskettu: C, 71,62; H, 6,08; N, 4,91; 5 saatu: C, 71,59; H, 6,16; N, 5,27.
Esimerkki 7 4-(4-kloorifenyyli)-2-metyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni 4-(4-kloorifenyyli)-3-buten-2-onia (2,83 g), 1,3- 10 sykloheksaanidionia (1,81 g) ja ammoniumasetaattia (2,60 g) kombinoitiin etanolissa (125 ml) ja refluksoitiin 5,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi, suolaliuos), kuivattiin ja haihdutettiin, 15 jolloin saatiin jäännös, joka kromatografoitiin eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (1:1), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste vaaleankeltaisena kiintoaineena (1,46 g); sp. 184 - 187 °C; MS: 273 (M); NMR: 1,73 (s, 3, CH3) , 1,75 - 1,98 (m, 2, CH2) , 2,15 (m, 2, CH2) , 2,43 (t, 2, 20 J = 6,0, CH2) , 4,39 (d, 1, J = 4,7, CH) , 4,58 (d, 1, J = 4,8, CH), 7,14 (d, 2, J = 8,4, Ar), 7,26 (d, 2, ;,V J = 8,4, Ar) , 8,48 (s, 1, NH) .
' : : Analyysi Ci6Hi6ClNO: laskettu: C, 70,20; H, 5,89; N, 5,12; I 7 25 saatu: C, 70,21; H, 5,67; N, 5,02.
Esimerkki 8 2-metyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-3-30 buten-2-onia (4,9 g), 1,3-sykloheksaanidionia (2,68 g), ammoniumasetaattia (2,65 g) ja 75 ml etanolia, ref luksoitiin kahdeksan tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpöti-. ; laan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suo-35 datettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen kiintoaine. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin 28 110940 otsikon mukainen yhdiste (2,8 g) valkeana kiintoaineena; sp. 184 - 185 °C; NMR: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,87 - 1,98 (m, 2, CH2) , 2,13 - 2,19 (m, 2, CH2) , 2,42 - 2,49 (m, 2, CH2) , 4,50 (d, 1, J = 4,9, CH) , 4,63 (d, 1, J = 4,9, CH) , 7,45 (s, 4, 5 Ar) , 8,53 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) MS: m/z = 308 (M+l) . Analyysi CnHi6F3NO: laskettu: C, 66,44; H, 5,25; N, 4,56; saatu: C, 65,90; H, 5,33; N, 4,43.
Esimerkki 9 10 2-metyyli-4-(4-trifluorimetyylifenyyli)-4,6,7,8- tetrahydro-5(1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 4-(4-trifluorimetyylifenyyli)-3-buten-2-onia (4,9 g), 1,3-sykloheksaanidionia (2,68 g), ara-moniumasetaattia (2,65 g) ja 75 ml etanolia, refluksoitiin 15 kahdeksan ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy. Kromato-grafoimalla käyttäen heksaani/etyyliasetaatti-seosta (1:1) 20 eluettinä ja kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta saatiin otsikon mukainen yhdiste keltaisena kiin-’ : toaineena (4,0 g); sp. 116 - 118 °C; NMR: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,87 - 1,98 (m, 2, CH2) , 2,14-2,16 (m, 2, CH2) , 2,45 - 2,49 (m, 2, CH2) , 4,49 (d, 1, J = 4,9, CH) , 4,60 (d, 1, 25 J = 4,9, CH), 7,35 (d, 2, J = 8,0, Ar), 7,57 (d, 2, J = 8,0, Ar) , 8,54 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) MS: m/z = 308 (M+l).
Analyysi Ci7Hi6F3NO: laskettu: C, 66,44; H, 5,25; N, 4,56; 30 saatu: C, 66,72; H, 5,34; N, 4,41.
29 110940
Esimerkki 10 4- (3-kloorifenyyli)-2-metyyli-4f 6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 4-(4-kloorifenyyli)-3-buten-2-5 onia (5,0 g), 1,3-sykloheksaanidionia (3,24 g), ammonium- asetaattia (3,20 g) ja 90 ml etanolia, refluksoitiin yön yli ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja 10 haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen kiintoaine. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikon mukainen yhdiste keltaisena kiintoaineena (3,0 g); sp. 201 - 203 °C; NMR: 1,73 (s, 3, CH3) , 1,87 - 1,98 (m, 2, CH2) , 2,13 - 2,17 (m, 2, CH2) , 2,43 - 2,49 (m, 2, CH2) , 4,40 (d, 1, J = 4,9, 15 CH), 4,60 (d, 1, J = 4,9, CH), 7,09 - 7,25 (m, 4, Ar), 8,50 (s, 1, NH); (CI, CH4) MS: m/z = 274 (M+l).
Analyysi Ci6Hi6ClNO.0,15 H20: laskettu: C, 69,51; H, 5,94; N, 5,07; saatu: C, 69,47; H, 6,03; N, 4,91.
20 Esimerkki 11 2-metyyli-4-(4-metyylifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 4-(4-metyylifenyyli)-3-buten-2-onia (5,0 g), 1,3-sykloheksaanidionia (3,66 g), ammonium- 25 asetaattia (3,61 g) ja 100 ml etanolia, refluksoitiin yön yli ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeankeltainen öljy. Kro-30 matografoimalla käyttäen heksaani/etyyliasetaatti-seosta (1:1) eluenttinä ja trituroimalla eetteristä saatiin otsi-.: kon mukainen yhdiste valkeana kiintoaineena (2,0 g); sp.
196 - 198 °C; NMR: 1,73 (s, 3, CH3) , 1,87 - 1,98 (m, 2, CH2) , 2,14 - 2,16 (m, 2, CH2) , 2,22 (s, 3, CH3) , 2,43 - 2,49 35 (m, 2, CH2) , 4,34 (d, 1, CH) , 4,57 (d, 1, CH) , 7,01 (s, 4,
Ar), 8,40 (s, 1, NH); (CI, CH4) MS: m/z = 254 (M+l).
30 110940
Analyysi C17H19NO: laskettu: C, 80,60; H, 7,56; N, 5,53; saatu: C, 80,24; H, 7,68; N, 5,36.
Esimerkki 12 5 9-(3-nitrofenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro- 1(2H)-akridinoni
Seosta, jossa oli 2-(3-nitrofenyylimetyleeni)syklo-heksanonia (4,69 g), 1,3-sykloheksaanidionia (2,28 g), am- moniumasetaattia (2,35 g) ja 90 ml etanolia, refluksoitiin 10 typen alla 48 tuntia. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja oranssinväriset kiteet otettiin talteen suodattamalla. Materiaali kromatografoitiin käyttäen dikloorimetaania, etyy-lieetteri/dikloorimetaani-seosta (2:98) ja etyylieette-ri/dikloorimetaani-seosta (10:90) eluentteinä. Liuotin 15 haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen toluee-ni/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste keltaisina kiteinä (0,50 g); sp. 218 - 221 °C; NMR (CDCI3) : 1,57 - 1,59 (m, 4, CH2) , 1,74 - 1,80 (m, 2, CH2) , 1,88 - 2,01 (m, 2, CH2) , 2,14 (leveä s, 2, CH2) , 2,28 -20 2,36 (m, 2, CH2) , 2,42 - 2,46 (m, 2, CH2) , 4,50 (s, 1, CH) , 5,40 (s, 1, NH); 7,38 (t, 1, J = 7,8, Ar), 7,71 (d, 1, J = 4 iV: 7,6, Ar) , 7,98 (q, 1, J = 7,3, 1,4, Ar) , 8,09 (d, 1, J = 1,9, Ar) ; MS (CI, CH4) : m/z = 325 (M+l) .
- Analyysi CigH2oN203-0,6 H20: 25 laskettu: C, 68,08; H, 6,37; N, 8,36; , , . saatu: C, 68,27; H, 6,28; N, 8,01.
Lähtöaine 2-(3-nitrofenyylimetyleeni)sykloheksanoni valmistettiin seuraavasti.
1-morfolino-l-syklohekseeniä (13,28 g) lisättiin 30 tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-nitrobents-aldehydiä (10,0 g) ja 65 ml kuivaa tolueenia typen alla. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa viisi vuorokautta, se käsiteltiin 75 ml :11a 5 N kloorivetyhappoa, sitä sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja kerrokset erotettiin. 35 Vesifaasi uutettiin vielä kolmella 75 ml:n tolueeniannok-sella, tolueeniuutteet kuivattiin (MgS04) , suodatettiin ja 31 110940 liuotin haihdutettiin. Syntynyt keltainen öljy, joka muuttui vihertäväksi seistessään yön yli, kromatografoitiin käyttäen metyleenikloridia eluenttinä, jolloin saatiin 2-(a-hydroksi-3-nitrobentsyyli)sykloheksanonia (6,35 g) 5 keltaisena öljynä; MS (CI, CH4) : m/z = 250 (M+l). Keltainen öljy liuotettiin etyylieetteriin (50 ml) ja käsiteltiin 50 ml :11a väkevää kloorivetyhappoa. Kun seosta oli sekoitettu yön yli kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) , 10 suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raakaa 2-(3-nitrofenyylimetyleeni)sykloheksanonia alhaalla sulavina oranssinvärisinä kiteinä (4,69), jotka käytettiin ilman eri puhdistusta. NMR (CDC13) : 1,79 - 1, 89 (m, 2, CHa) , 1,93 - 2,01 (m, 2, CH2) , 2,56 - 2,60 (m, 2, CH2) , 15 2,82 - 2,87 (m, 2, CH2) , 7,47 (s, 1, olefiininen), 7,58 (t, 1, J = 7,9, Ar) , 7,69 (d, 1, J = 7,7, Ar) , 8,19 (d, 1, J = 8,9, Ar) , 8,24 (s, 1, Ar) ; MS (CI, CH4) : m/z = 232 (M+l) .
Esimerkki 13 20 9-(3-syaanifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro- 1(2H)-akridinoni ;V Seosta, jossa oli 9-(3-syaanifenyyli)-3,4,6,7,9,10- heksahydro-1,8-(2H,5H)-akridiinidionia (3,18 g), natrium-boorihydridiä (2,50 g) ja 50 ml etanolia sekoitettiin 25 70 °C:ssa yön yli. Seos käsiteltiin noin 300 ml :11a vettä, ; ,·, sitä sekoitettiin useita tunteja ja kiintoaine otettiin talteen imusuodattamalla, lietettiin suppilolla pienellä määrällä etanolia ja imettiin kuivaksi suppilolla. Kiintoaine (1,87 g) yhdistettiin 0,49 g:n kanssa materiaalia ai-30 kaisemmasta reaktiosta ja yhdistetty materiaali kromatografoitiin käyttäen metanoli/dikloorimetaani-seosta (2,5:97,5) eluentteinä. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja noin 20 ml-.aan metyleenikloridia. Liuos väkevöitiin höyryhauteella kunnes alkoi muodostua ki-35 teitä, se käsiteltiin samanlaisella tilavuudella etyyliasetaattia ja jäähdytettiin yön yli. Otsikon mukainen yhdiste 32 110940 saatiin kirkkaankeltaisina kiteinä (1,16 g); sp. 246 -249 °C; NMR: 1,47 (leveä s, 2, CH2) , 1,65 - 1,87 (m, 6, CH2) , 2,11 (m, 4, CH2) , 2,39 - 2,51 (m, 2, CH2) , 4,25 (s, 1, CH) , 7,41 - 7,57 (m, 4, Ar), 8,45 (s, 1, NH); (CI, CH4) MS: 5 m/z = 305 (M+l).
Analyysi C20H20N2O: lie laskettu: C, 78,92; H, 6,62; N, 9,20; saatu: C, 78,64; H, 6,65; N, 9,08.
Välituote 9-(3-syaanifenyyli)-3,4,6,7,9,10-heksa-10 hydro-1,8-(2H,5H)-akridiinidioni voidaan valmistaa seuraavasti.
Sekoitettua seosta, jossa oli 3-syaanibents-aldehydiä (1,48 g), 1,3-sykloheksaanidionia (2,53 g) ja am-moniumasetaattia (1,24 g) etanolissa (20 ml) refluksoitiin 15 18 tuntia. Seos kaadettiin veteen, keltainen kiintoaine otettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mukainen akridiinidioni (3,22 g); sp. 285 -288 °C; NMR: 1,80 - 1,93 (m, 4), 2,19 - 2,22 (m, 4), 2,50 - 2,54 (m, 4), 4,91 (s, 1), 7,37 - 7,42 (m, 1), 7,48 - 7,54 20 (m, 3), 9,55 (s, 1); MS: m/z = 319 (M+l).
Analyysi C2oHi8N202: lie > Ί J\> ' laskettu: C, 75,44; H, 5,71; N, 8,80; ^ saatu: C, 75,27; H, 5,66; N, 8,77.
Esimerkki 14 25 2-isobutyyli-4-fenyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)- , kinoloni 4-metyyli-l-fenyyli-l-heksen-3-onia (5,05 g), 1,3- sykloheksaanidionia (3,31 g) ja ammoniumasetaattia (4,91 g) , , kombinoitiin 200 ml:ssa etanolia ja refluksoitiin seitsemän 30 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kroma- tografisesti käyttäen etyyliasetaattia eluenttinä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste valkoisena kiintoaineena (1,48 g); sp. 182 - 184 °C; MS: 281 (M); NMR: 0,79 (d, 3, J = 5,5, CH3) , 1,73 (s, 3, CH3) , 0,85 (d, 3, J = 5,5, CH3) , 35 1,73 - 1,93 (m, 5, CH2, CH2, CH) , 2,13 (m, 2, CH2) , 2,42 (m, 33 110940 2, CH2) , 4,58 (d, 1, J = 5,0, CH) , 7,03 -7,23 (m, 5, Ar) , 8,30 (s, 1, NH) .
Analyysi Ci9H23NO: laskettu: C, 81,80; H, 8,24; N, 4,98; 5 saatu: C, 80,91; H, 8,21; N, 5,00.
Esimerkki 15 2-trifluorimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tet-rahydro-5(1H)-kinoloni
Suspensio, jossa oli 3-karboksi-2-trifluorimetyyli-10 2-hydroksi-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-ki-nolonia (3,17 g) tolueenissa (150 ml), käsiteltiin p-tolu-eenisulfonihappomonohydraatilla (0,32 g), seosta refluksoi-tiin voimakkaasti Dean-Stark-olosuhteissa neljä tuntia ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaani-15 nen faasi pestiin (vesi ja suolaliuos) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (heksaani/etyyli-asetaatti, 1:1 ja metyleenikloridi/asetonitriili 95:5), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,83 g) vaaleankeltaisena kiintoaineena; sp. 215 - 216 °C; NMR: 1,77 - 20 2,00 (m, 2, CH2) , 2,16 - 2,36 (m, 2, CH2) , 2,50 - 2,71 (m, 2, CH2) , 4,79 (d, 1, J = 4,1, CH) , 5,67 (d, 1, J = 5,4, -, CH) , 7,57 - 7,67 (m, 2, Ar) , 8,04 (m, 2, Ar) , 9,48 (s, 1, NH); MS: m/z = 338 (M).
Analyysi Ci6Hi3F3N203: 25 laskettu: C, 56,81; H, 3,87; N, 8,28; , , , saatu: C, 56,74; H, 4,02; N, 8,28.
Lähtöaine 3-karboksi-2-trifluorimetyyli-2-hydroksi- 4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni saatiin seuraavasti.
30 Sekoitettua seosta, jossa oli 4,4,4-trifluoriase- toasetaattia (6,00 ml), 1,3-sykloheksaanidionia (4,65 g), 3-nitrobentsaldehydiä (6,31 g) ja ammoniumasetaattia (6,57 g) etanolissa (350 ml) refluksoitiin 4,5 tuntia. Kun liuotin oli poistettu, oranssinvärinen jäännös käsiteltiin di-35 etyylieetterillä ja syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla. Kiintoaine trituroitiin lämpimällä dietyylieet- 34 110940 terillä ja puhdistettiin kromatografoimalla (etyyliasetaatti) , jolloin saatiin 3-karboetoksi-2-trifluorimetyyli-2-hydroksi-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kino-loni (8,47 g) valkoisena kiintoaineena. NMR: 0,85 (t, 3, 5 J = 7,1, CH3) , 1,86 (m, 2, CH2) , 2,07 (m, 2, CH2) , 2,27 - 2,44 (m, 1, CH2) , 2,57 - 2,72 (m, 1, CH2) , 2,75 (d, 1, J = 11,9, CH), 3,83 (m, 2, CH2), 4,07 (d, 1, J = 11,4, CH) , 7,30 (s, 1, OH), 7,50 (m, 1, Ar), 7,57 (m, 1, Ar), 7,87 (m, 1, Ar) , 8,01 (m, 1, Ar) , 8,16 (s, 1, NH) / MS: m/z = 428 10 (M).
Suspensio, jossa oli 3-karboetoksi-2-trifluori-metyyli-2-hydroksi-4-(3-nitrofenyyli)-2,3,4,6,7,8-heksahyd-ro-5(1H)-kinolonia (7,02 g) etanolissa (40 ml) ja vedessä (40 ml) käsiteltiin litiumhydroksidimonohydraatilla (1,44 15 g). Seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 30 minuuttia, se laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi 1 N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi ja suolaliuos), kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, joka 20 edelleen puhdistettiin kromatografoimalla (etyyliasetaatti ja etyyliasetaatti/metanoli, 4:1). 3-karboksi-2-tri-’, ,: fluorimetyyli-2-hydroksi-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetra- : hydro-5(1H)-kinoloni (2,07 g) saatiin valkoisena kiintoai neena. NMR: 1,85 (m, 2, CH2) , 2,10 (m, 2, CH2) , 2,33 - 2,60 25 (m, 3, CH2, CH) , 4,21 (d, 1, J = 8,7, CH) , 7,47 (m, 2, Ar) , 7,81 (s, 2, OH tai NH, Ar), 7,96 (m, 1, Ar); MS: m/z = 400 (M).
Esimerkki 16 2,7,7-trimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetra-30 hydro-5(1H)-kinoloni 4-(3-nitrofenyyli)-3-buten-2-onia (0,87 g), 5,5- dimetyyli-1,3-sykloheksaanidionia (0,66 g) ja ammoniumase-taattia (0,82 g) kombinoitiin etanolissa (30 ml) ja refluk-soitiin 6,5 tuntia. Kun liuotin oli haihdutettu ja seos 35 kromatografoitu (heksaani/etyyliasetaatti; 1:1), saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,02 g) keltaisena kiintoaineena; 35 110940 sp. 162 - 164 °C; NMR: 0,94 (s, 3, CH3) , 1,01 (s, 3, CH3) , 1,76 (s, 3, CH3) , 2,25 - 2,43 (m, 2, CH2) , 4,55 (d, 1, J = 4,7, CH) , 4,64 (d, 1, J = 4,8, CH) , 7,54 (m, 1, Ar) , 7,63 (ra, 1, Ar), 7,96 (s, 1, Ar), 7,97 (m, 1, Ar), 8,53 (s, 5 1, NH); MS: m/z = 312 (M).
Analyysi Ci8H2oN203 : lie laskettu: C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97; saatu: C, 69,07; H, 6,56; N, 8,85.
Lähtöaine 4-(3-nitrofenyyli)-3-buten-2-oni valmis-10 tettiin seuraavasti.
2 N natriumhydroksidiliuosta (2,4 ml) lisättiin tipoittaan 5-10 °C:ssa esijäähdytettyyn (5-10 °C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-nitrobentsaldehydiä (10,04 g) asetonissa (50 ml). Seos lämmitettiin huoneenläm-15 potilaan, sitä sekoitettiin 20 minuuttia, se laimennettiin vedellä, tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi ja suolaliuos) ja kuivattiin. Kromatografoimalla syntynyt oranssinvärinen öljy (metyleenikloridi) saatiin 20 otsikon mukainen yhdiste (2,73 g) vaaleankeltaisena kiintoaineena. NMR: 2,37 (s, 3, CH3) , 7,01 (d, 1, J = 16,0, CH) , 7,73 (m, 1, Ar) , 7,78 (d, 1, J = 16,2, CH) , 8,20 (d, 1, J - 7,9, CH), 8,26 (m, 1, Ar), 8,55 (s, 1, Ar); MS: ; Y; m/z = 191 (M).
25 Esimerkki 17 4-(3-kloorifenyyli)-2,7,7-trimetyyli-4,6,7,8-tetra-hydro-5 (1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 4-(3-kloorifenyyli)-3-buten-2-onia , , (5,0 g), 5,5-dimetyyli-1,3-sykloheksaanidionia (3,88 g), 30 ammoniumasetaattia (3,20 g) ja etanolia (90 ml) refluksoi- tiin 10 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 8 kuva tulla tavalla ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-· ti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukainen yh diste (4,7 g) vaaleankeltaisena kiintoaineena; sp. 183 -35 185 °C; NMR: 0,94 (s, 3, CH3) , 1,00 (s, 3, CH3) , 1,74 (s, 3, CH3) , 1,95 (d, 1, J - 16, CH) , 2,11 (d, 1, J = 16, CH) , 3 6 110940 2,25 (d, 1, J = 16,7, CH), 2,35 (d, 1, J = 16,7, CH), 4,38 (d, 1, J = 4,6, CH) , 4,59 (d, 1, J = 4,6, CH) , 7,09 -7,28 (m, 4, Ar), 8,44 (s, 1, NH); (Cl, CH4) MS: m/z = 302 (M+l). Analyysi CiaH20ClNO: 5 laskettu: C, 71,63; H, 6,68; N, 4,64; saatu: C, 71,60; H, 6,69; N, 4,54.
Esimerkki 18 2-etyyli-4-(3-nitrofenyyli)-4,6/7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni 10 Seosta, jossa oli 1-(3-nitrofenyyli)-l-penten-3-onia (2,42 g), 1,3-sykloheksaanidionia (1,36 g), ammoniumase- taattia (2,00 g) ja etanolia (70 ml) refluksoitiin 7,5 tuntia. Poistamalla liuotin, kromatografoimalla (etyyliase-taatti/heksaani; 2:1 ja metyleenikloridi/asetonitriili 15 9:1), trituroimalla lämpimällä dietyylieetterillä ja ki teyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,29 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 182 -184 °C; NMR: 1,03 (t, 3, J = 7,4, CH3), 1,70 - 1,95 (m, 2, CH2) , 2,07 (q, 2, J = 7,5, CH2) , 2,17 (m, 2, CH2) , 2,48 (m, 20 2, CH2) , 4,59 (d, 1, J = 4,8, CH) , 4,66 (dd, 1, J = 4,8, 0,9, CH) , 7,53 (m, 1, Ar) , 7,64 (m, 1, Ar) , 7,98 (m, 2,
Ar), 8,55 (s, 1, NH); MS: m/z = 298 (M).
Analyysi Ci7Hi8N203: lie laskettu: C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; 25 saatu: C, 68,43; H, 6,09; N, 9,39.
Lähtöaine 1-(3-nitrofenyyli)-l-penten-3-oni valmistettiin seuraavasti.
2-butanonia (3,90 ml) lisättiin seokseen, jossa oli pyrrolidiinia (3,70 ml) ja jääetikkaa (2,50 ml) 5 °C:ssa. 30 Jäähdytyshaude poistettiin ja liuos, jossa oli 3-nitrobentsaldehydiä (6,70 g) tolueenissa (30 ml) ja di-etyylieetterissä (30 ml) lisättiin tipoittain seokseen. Se-; koittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Reak- tioseos jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä ja se 35 tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla kunnes vesifaasi pysyi happamana. Orgaaninen faasi pestiin (vesi ja suola- 37 110940 liuos), kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja syntynyt ruskea kiintoaine kromatografoitiin (heksaani/etyyliasetaatti, 2:1). Trituroimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,45 g) keltaisena kiintoai-5 neena. NMR: 1,04 (t, 3, J = 7,3, CH3) , 2,75 (q, 2, J = 7,3, CH2) , 7,10 (d, 1, J = 16,3, CH) , 7,72 (m, 1, Ar) , 7,74 (d, 1, J = 16,3, CH) , 8,20 (m, 1, Ar) , 8,56 (m, 1, Ar) ; MS: m/z = 205 (M).
Esimerkki 19 10 2-isopropyyli-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetrahyd- ro-5(1H)-kinoloni 4-metyyli-l-(3-nitrofenyyli)-l-penten-3-onia (2,90 g), l,3-sykloheksaanidionia (1,50 g) ja ammoniumasetaattia (2,14 g) kombinoitiin etanolissa (100 ml) ja refluksoitiin 15 seitsemän tuntia. Kun liuotin oli poistettu, seos kromato-grafoitu (heksaani/etyyliasetaatti; 1:1) ja trituroitu di-etyylieetterillä, saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,63 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 195 - 196 °C; NMR: 1,06 (d,3, J = 6,9, CH3) , 1,07 (d, 3, J = 6,9, CH3) , 1,67 - 1,95 (m, 20 2, CH2) , 2,07 - 2,22 (m, 2, CH2) , 2,33 (m, 1, CH2) , 2,49 (m, 2, CH2) , 4,60 (d, 1, J = 5,0, CH) , 4,67 (d, 1, J = 4,9, ’.V CH) , 7,53 (m, 1, Ar) , 7,64 (m, 1, Ar) , 7,97 (m, 2, Ar) , 8,42 (s, 1, NH); MS: m/z = 312 (M).
Analyysi Ci8H2oN203: lie • ••j 25 laskettu: C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97; saatu: C, 69,03; H, 6,50; N, 8,60.
Lähtöaine 4-metyyli-l-(3-nitrofenyyli)-1-penten-3-oni valmistettiin seuraavasti.
3-metyyli-2-butanonia (5,00 ml) lisättiin seokseen, 30 jossa oli pyrrolidiinia (3,40 ml) ja jääetikkaa (2,30 ml) 5 °C:ssa. Jäähdytyshaude poistettiin ja liuos, jossa oli 3-nitrobentsaldehydiä (6,16 g) tolueenissa (30 ml) ja di-etyylieetterissä (10 ml) lisättiin tipoittain seokseen. Kun seos oli ollut huoneenlämpötilassa 48 tuntia, se kaadettiin 35 2 N kloorivetyhappoon ja uutettiin etyyliasetaatilla. Or gaaninen faasi pestiin (vesi ja suolaliuos), kuivattiin ja 38 110940 liuotin haihdutettiin. Puhdistamalla kromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti, 3:1) saatiin l-hydroksi-4-metyyli-1-(3-nitrofenyyli)-l-pentan-3-oni (3,95 g) keltaisena kiintoaineena. NMR: 0,96 (d, 3, J = 6,9, CH3) , 1,00 5 (d, 3, J = 6,9, CH3) , 2,62 (m, 1, CH) , 2,73 - 2,97 (m, 2, CH2) , 5,14 (m, 1, CH) , 5,66 (d, 1, J = 4,7, OH), 7,62 (m, 1, Ar), 7,81 (d, 1, J = 7,7, Ar), 8,11 (m, 1, Ar), 8,23 (m, 1, Ar) ; (CI, CH4) MS: m/z = 238 (M+l) .
Seosta, jossa oli l-hydroksi-4-metyyli-l-(3-10 nitrofenyyli)-l-pentan-3-onia (3,32 g), p-tolueenisulfoni-happomonohydraattia (0,03 g) ja tolueenia (50 ml), refluk-soitiin tunnin ajan Dean-Stark-olosuhteissa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin (kyllästetty natriumve-tykarbonaatti, vesi ja suolaliuos) ja liuotin haihdutet-15 tiin. Kromatografoimalla (heksaani/etyyliasetaatti, 3:1) saatiin 4-metyyli-1-(3-nitrofenyyli)-l-penten-3-onia (2,98 g) keltaisena kiintoaineena. NMR: 1,11 (d, 6, J = 6,8, CH3) , 3,02 (m, 1, CH) , 7,27 (d, 1, J = 16,2, CH) , 7,73 (m, 2, CH, Ar), 8,24 (m, 2, Ar), 8,61 (m, 1, Ar); MS: m/z = 219 20 (M) .
Esimerkki 20 2 -(tert-butyyli)-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetra-hydro-5(1H)-kinoloni tert-butyyli-3-nitrostyryyliketonia (1,81 g), 1,3- 25 sykloheksaanidionia (0,82 g) ja ammoniumasetaattia (1,25 g) kombinoitiin etanolissa (50 ml) ja refluksoitiin 7,5 tun-_ ; tia. Kun liuotin oli haihdutettu ja jäännös kromatografoitu (heksaani/etyyliasetaatti; 1:1 ja metyleenikloridi/asetoni-triili; 9:1), saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,54 g) 30 keltaisena kiintoaineena; sp. 180 - 181,5 °C; NMR: 1,12 (s, 9, CH3) , 1,68 - 1,95 (m, 2, CH2) , 2,06 - 2,27 (m, 2, CH2) , 2,42 - 2,67 (m, 2, CH2) , 4,61 (d, 1, J = 5,2, CH) , 4,72 (dd, 1, J = 5,2, 1,8, CH) , 7,53 (m, 1, Ar) , 7,64 (m, 1, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 8,10 (s, 1, NH); MS: m/z = 326 (M).
35 39 110940
Analyysi C19H22N2O3 : laskettu: C, 69,92; H, 6,79; N, 8,58; saatu: C, 69,96; H, 6,80; N, 8,60.
Esimerkki 21 5 4-(3,4-dikloorifenyyli)-2-metyyli-4,6,7,8-tetrahyd- ro-5(1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 1-(3,4-dikloorifenyyli)but-l-en- 3-onia (5,0 g), 1,3-sykloheksaanidionia (2,71 g), ammonium-asetaattia (2,70 g) ja etanolia (75 ml) refluksoitiin 10 10 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,6 g) valkeana kiintoaineena; sp. 199 - 201 °C; NMR: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,84 - 1,88 (m, 2, CH2) , 2,14-2,19 (m, 2, CH2) , 15 2,41 - 2,46 (m, 2, CH2), 4,42 (d, 1, J = 4,7, CH), 4,59 (d, 1, J = 4,7, CH) , 7,12 (dd, 1, J=8,3, 2,0, Ar) , 7,31 (d, 1, J = 2,0, Ar), 7,48 (d, 1, J = 8,3, Ar), 8,55 (s, 1, NH); (CI, CH4) MS: m/z = 308 (M+l) .
Analyysi Ci6Hi5Cl2NO: 20 laskettu: C, 62,35; H, 4,91; N, 4,54; saatu: C, 62,03; H, 5,09; N, 4,44.
Esimerkki 22 4-(3-metoksifenyyli)-2-metyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni ·>; 25 Liuosta, jossa oli 1-(3-metoksifenyyli)but-l-en-3- ; onia (2,07 g), 1,3-sykloheksaanidionia (1,37 g) ja ammoni- ,umasetaattia (1,39 g) etanolissa (20 ml) sekoitettiin ref-luksoiden 10 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla ja puhdistettiin kromatografoimalla (10 % 30 tilavuus/tilavuus etyylieetteriä metyleenikloridissa), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,14 g) valkeana kiintoaineena. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/heksaani-/ seoksesta saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta; sp.
164 - 167 °C; NMR: 1,71 (s, 3, CH3) , 1,82 - 1,88 (m, 2, 35 CH2) , 2,13 - 2,17 (m, 2, CH2) , 2,40 - 2,44 (m, 2, CH2) , 3,67 (s, 3, CH3), 4,35 (d, 1, J = 4,8, CH), 4,60 (d, 1, J = 4,6, 40 110940 CH) , 6,64 - 6,66 (m, 2, Ar), 6,71 (d, 1, J = 7,7, Ar), 7,12 (dd, 1, J = 7,7, 3,8, Ar) , 8,41 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z = 270 (M+l).
Analyysi Οι7Ηι9ΝΟ2.0,5 H20 : 5 laskettu: C, 73,36; H, 7,24; N, 5,03; saatu: C, 73,49; H, 6,98; N, 4,93.
Esimerkki 23 3-asetyyli-2-metyyli-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tet-rahydro-5(1H)-kinoloni 10 4-amino-3-penten-2-onia (2,00 g), 1,3-syklohek- saanidionia (2,30 g) ja 3-nitrobentsaldehydia (3,08 g) kombinoitiin etanolissa (180 ml) ja refluksoitiin viisi tuntia. Kiintoaine puhdistettiin trituroimalla kuumalla etyy-liasetaatti/etanoli-seoksella, jolloin saatiin otsikon mu-15 kainen yhdiste (2,65 g) keltaisena kiintoaineena; sp. > 250 °C; NMR: 1,67 - 1,97 (m, 2, CH2) , 2,13 (s, 3, CH3) , 2,22 (m, 2, CH2) , 2,35 (s, 3, CH3) , 2,47 (m, 2, CH2) , 5,11 (s, 1, CH), 7,52 (m, 1, Ar), 7,60 (d, 1, J = 7,7, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 9,32 (s, 1, NH); MS: m/z = 326 (M).
2 0 Analyysi Ci8Hi8N204 : laskettu: C, 66,25; H, 5,56; N, 8,58; i saatu: C, 65,99; H, 5,61; N, 8,40.
Esimerkki 24 2-(isobutyyli)-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-25 tetrahydro-5(1H)-kinoloni , . Liuosta, jossa oli 5-metyyli-l-(3-nitrofenyyli)-1- heksen-3-onia (2,52 g), 1,3-sykloheksaanidionia (1,22 g) ja ammoniumasetaattia (1,88 g) etanolissa (65 ml) sekoitettiin refluksoiden 7,5 tuntia. Kun liuotin oli haihdutettu jään-30 nös kromatografoitiin (etyyliasetaatti/heksaani; 2:1), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,51 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 158 - 160 °C; NMR: 0,81 (d, 3, J = 5,8, CH3) , 0,86 (d, 3, J = 5,8, CH3) , 1,77 - 1,97 (m, 5, CH2, CH) , 2,10-2,23 (m, 2, CH2) , 2,46 (m, 2, CH2) , 4,59 (d, 1, 35 J = 4,8, CH) , 4,64 (d, 1, J = 5,8, CH) , 7,53 (m, 1, Ar) , 41 110940 7,65 (m, 1, Ar) , 7,97 (m, 2, Ar) , 8,49 (s, 1, NH) ; MS: m/z - 326 (M).
Analyysi C19H22N2O3: lie laskettu: C, 69,92; H, 6,79; N, 8,58; 5 saatu: C, 70,03; H, 6,81; N, 8,54.
Lähtöaine 5-metyyli-l-(3-nitrofenyyli)-l-heksen-3-oni valmistettiin seuraavasti.
4-metyyli-2-pentanonia (5,00 ml) lisättiin seokseen, jossa oli pyrrolidiinia (3,30 ml) ja jääetikkaa 10 (2,30 ml) 5 °C:ssa. Jäähdytyshaude poistettiin ja liuos, jossa oli 3-nitrobentsaldehydiä (6,12 g) tolueenissa (25 ml) ja dietyylieetterissä (10 ml) lisättiin tipoittain seokseen. Kun seos oli ollut huoneenlämpötilassa 48 tuntia, se tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla ja uutettiin 15 etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin (vesi ja suolaliuos), kuivattiin ja syntynyt öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti, 3:1), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (5,42 g) vaaleankeltaisena kiintoaineena. NMR: 0,92 (d, 3, 20 J - 6,6, CH3) , 0,93 (d, 3, J = 6,6, CH3) , 2,14 (m, 1, CH) , 2,60 (d, 2, J = 7,0, CH) , 7,09 (d, 1, J = 16,4, CH) , 7,72 VV (m, 1, Ar) , 7,75 (d, 1, J = 16,0, CH) , 8,20 (d, 1, J = 7,9, ; Ar) , 8,25 (m, 1, Ar) ; 8,57 (s, 1, Ar) ; MS: m/z = 233 (M).
Esimerkki 25 25 9-(3-nitrofenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-1(2H) - akridinoni . Seokseen, jossa oli 9-(3-nitrofenyyli)-3,4,6,7,9,10- heksahydro-l,8(2H,5H)-akridiinidionia (3,00 g) etanolissa . , (30 ml) lisättiin natriumboorihydridia (2,21 g) etanolissa 30 (20 ml). Seosta refluksoitiin 16 tuntia, jäähdytettiin ja lisää natriumboorihydridia (1,11 g) lisättiin. Kun seosta oli refluksoitu vielä tunnin ajan se suodatettiin kuumana - ja suodos laimennettiin vedellä. Etanoli poistettiin ja ve- sifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml) . Yhdiste-35 tyt orgaaniset uutteet kuivattiin, väkevöitiin ruskeaksi öljyksi ja kromatografoitiin (5 - 10 % etyylieette- 42 110940 riä/metyleenikloridissa), jolloin saatiin otsikon mukainen akridinoni keltaisena kiintoaineena (1,12 g); sp. 218 -220 °C; NMR: 1,46 - 1,52 (m, 3, CH2) , 1,62 - 1,98 (m, 5, CH2) , 2,05 - 2,19 (m, 4, CH2) , 2,40 - 2,46 (m, 2, CH2) , 4,35 5 (s, 1, CH), 7,49 - 7,55 (m, 1, Ar), 7,61 - 7,65 (m, 1, Ar), 7,95 - 7,99 (m, 2, Ar) , 8,52 (s, 1, NH) ; MS (CI, CH4) : m/z = 325 (M+l).
Analyysi Ci9H2oN203: laskettu: C, 70,35; H, 6,21; N, 8,64; 10 saatu: C, 70,06; H, 6,25; N, 8,34.
Tarvittavan akridiinidionilähtöaineen valmistus on kuvattu DE-patenttihakemuksessa 2 003 148.
Esimerkki 26 9-(3-metoksifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-15 1(2H)-akridinoni
Seokseen, jossa oli 9-(3-metoksifenyyli)-3,4,6,7-,9,10-heksahydro-l,8(2H,5H)-akridiinidionia (5,75 g) etanolissa (150 ml) lisättiin natriumboorihydridia (4,04 g). Seosta refluksoitiin 16 tuntia, jäähdytettiin ja lisää nat-20 riumboorihydridia (2,69 g) lisättiin. Seosta refluksoitiin kahdeksan tuntia, jäähdytettiin ja lisää natriumboorihydridia (3,50 g) lisättiin. Seosta refluksoitiin 16 tuntia, se kaadettiin veteen ja suodatettiin, jolloin saatiin valkea kiintoaine. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin ot-25 sikon mukainen akridinoni valkoisena kiintoaineena (5,36 g); sp. 240 - 242 °C; NMR: 1,46 - 1,52 (m, 3, CH2) , 1,64 - 1,87 (m, 5, CH2) , 2,08-2,13 (m, 4, CH2) , 2,37 - 2,43 (m, 2, CH2) , 3,68 (s, 3, CH3) , 4,12 (s, 1, CH) , 6,63 - 6,74 (m, 3, Ar), 7,10 (t, 1, J = 7,76, Ar), 8,34 (s, 30 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 310 (M+l).
Analyysi C2oH23N02.0,50 H20: laskettu: C, 75,44; H, 7,59; N, 4,40; saatu: C, 75,20; H, 7,30; N, 4,37.
Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmis-35 taa menetelmällä, jonka ovat kuvanneet S. M. Jäin et ai.
43 110940
Indian Journal of Chemistry, Volume 30B, November 1991, sivut 1037 - 1040.
Esimerkki 27 9-(3-trifluorimetoksifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-5 oktahydro-1(2H)-akridinoni
Seokseen, jossa oli 9-(3-trifluorimetoksifenyyli)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8(2H,5H)-akridiinidionia (2,70 g) , etanolia (25 ml) ja dimetyyliformamidia (15 ml) lisättiin natriumboorihydridia (1,62 g). Seosta refluksoitiin 16 10 tuntia, jäähdytettiin ja lisää natriumboorihydridia (1,62 g) lisättiin. Seosta refluksoitiin kaksi tuntia, jäähdytettiin ja lisää natriumboorihydridia (2,00 g) lisättiin. Seosta refluksoitiin kaksi tuntia, se kaadettiin veteen ja suodatettiin, jolloin saatiin valkea kiintoaine. 15 Puhdistamalla kromatografisesti (5 % etyyliasetaat-tia/metyleenikloridissa) saatiin otsikon mukainen akridinoni valkoisena kiintoaineena (1,41 g); sp. 214 - 216 °C; NMR: 1,46 - 1,52 (m, 3, CH2) , 1,65 - 1,88 (m, 5, CH2) , 2,08 - 2,14 (m, 4, CH2) , 2,38 - 2,43 (m, 2, CH2) , 4,23 (s, 20 1, CH) , 7,06 (m, 2, Ar) , 7,18 (d, 1, J = 7,73, Ar) , 7,33 (m, 1, Ar) , 8,44 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 364 V (M+l) .
Analyysi C2oH20N02F3.0,20 H20: ; : : laskettu: C, 65,46; H, 5,60; N, 3,82; ..... 25 saatu: C, 65,42; H, 5,53; N, 3,62.
Tarvittava akridiinidionilähtoaine voidaan valmistaa esimerkissä 28 jäljempänä kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä 3-trifluorimetoksibentsaldehydiä 3-trifluori-metyylibentsaldehydin sijaan. Sp. 273 - 275 °C. Saatu: 30 C20H18FNO3: Ile C, 63,55; H, 4,71; N, 3,67.
Esimerkki 28 9-(3-trifluorimetyylifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-1 (2H)-akridinoni
Seosta, jossa oli 9-(3-trifluorimetyylifenyyli)-35 3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridiinidionia (2,0 g), natriumboorihydridiä (2,1 g) ja etanolia (50 ml), se- 44 110940 koitettiin 70 °C:ssa yön yli ja jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan. Seos jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä; orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Kromatografoimalla (eluentti: metyleenikloridi/metanoli; 5 98:2) ja kiteyttämällä uudelleen etanoli/heksaani-seoksesta saatiin otsikon mukainen yhdiste keltaisena kiintoaineena; sp. 250 - 251 °C; NMR: 1,47 - 1,52 (m, 3, CH2), 1,66 - 1,90 (m, 5, CH2) , 2,10 - 2,15 (m, 4, CH2) , 2,40 - 2,45 (m, 2, CH2) , 4,28 (s, 1, CH) , 7,45 (s, 4, Ar) , 8,44 (s, 1, NH) ; 10 (CI, CH4) : MS: m/z = 348 (M+l) .
Analyysi C2oH20F3NO: laskettu: C, 69,15; H, 5,80; N, 4,03; saatu: C, 69,01; H, 5,83; N, 3,98.
Otsikon mukainen yhdiste erotettiin kahdeksi enan-15 tiomeerikseen korkeapainenestekromatografiällä käyttäen 250 mm x 20 mm kolonnaa, joka oli pakattu piidioksidiperus-taisella kolonnanpakkausaineella, jossa oli ovomukoidinen stationäärifaasi (Ultron ES-OVM) ja eluoimalla 30-%:isella ^ asetonitriilillä:70-%:isella KH2P04:lla (säädetty pH-arvoon 20 5 1,0 M:11a KOH:lla) valumalla 15,6 ml/min. Enantiomeerit i detektoitiin spektrofotometrillä allonpituudella 250 nm.
Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmis-1 :.J : taa seuraavasti: J : , Sekoitettua seosta, jossa oli 3-trifluorimetyyli- . : 25 bentsaldehydiä (3,48 g), 1,3-sykloheksaanidionia (4,49 g), • i'; ammoniumasetaattia (2,31 g) ja etanolia (40 ml) refluksoi- tiin 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja keltaiset neulat otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (6,38 g); sp. 30 > 300 °C; NMR 1,7 - 2,0 (m, 4), 2,19 - 2,25 (m, 4), 2,50 - J·;·' 2,56 (m, 4), 4,98 (s, 1), 7,48 (s, 1), 9,48 (s, 1); MS: . i. m/z = 362 (M+l). Saatu: C2oHi8F3N02: lie C, 66,44; H, 5,00; N, 3,80.
j * 45 110940
Esimerkki 29 9-(3-fluorifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-1(2H)-akridinoni
Seosta, jossa oli 9-(3-fluorifenyyli)-3,4,6,7,9,10-5 heksahydro-1,8-(2H,5H)-akridiinidionia (5,0 g), natriumboo-rihydridiä (6,1 g), etanolia (140 ml) ja pyridiiniä (50 ml), sekoitettiin 70 °C:ssa yön yli ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin ja syntynyt keltainen kiintoaine otettiin talteen ja pestiin hyvin vedellä.
10 Kromatografoimalla (etyyliasetaatti/heksaani; 80:20) saa tiin otsikon mukainen yhdiste (2,1 g) keltaisena kiintoaineena. Kiteyttämällä uudelleen etanoli/heksaani-seoksesta saatiin analyyttisesti puhdasta vaaleankeltaista kiintoainetta; sp. 249 - 251 °C; NMR: 1,45 - 1,55 (m, 3, CH2) , 15 1,66 - 1,90 (m, 5, CH2) , 2,10 - 2,15 (m, 4, CH2) , 2,39 - 2,45 (m, 2, CH2) , 4,19 (s, 1, CH) , 6,97 - 6,92 (m, 2, Ar) , 7,00 (d, 1, J = 7,8, Ar), 7,20 - 7,27 (m, 1, Ar), 8,41 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 298 (M+l) .
Analyysi Ci9H20FNO: 20 laskettu: C, 76,74; H, 6,78; N, 4,71; saatu: C, 76,32; H, 6,71; N, 4,62.
' Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmistaa · esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä : 3-fluoribentsaldehydiä 3-trifluorimetyylibentsaldehydin si- , 25 jaan. Sp. > 350 °C. Saatu: Ci9Hi8NF02 : lie C, 73,30; H, 5,87; ; N, 4,37.
Esimerkki 30 9-fenyyli-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-l(2H)-akridinoni 30 Seosta, jossa oli 9-fenyyli-3,4,6,7,9,10-heksahydro- 1,8-(2H,5H)-akridiinidionia (5,0 g), natriumboorihydridiä (6,5 g), etanolia (150 ml) ja pyridiiniä (50 ml), sekoitet- ·; tiin 70 °C:ssa yön yli ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan.
Liuotin haihdutettiin, jäännös jaettiin veden ja etyyliase- , 35 taatin välillä, orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Kromatografoimalla (metyleenikloridi/meta- 46 110940 noli; 98:2) saatiin otsikon mukainen yhdiste (3,0 g) valkoisena kiintoaineena. Kiteyttämällä uudelleen etano-li/heksaani-seoksesta saatiin analyyttisesti puhdasta otsikon mukaista yhdistettä; sp. 252 - 254 °C; NMR: 1,41 -1,51 5 (m, 3, CH2) , 1,60 - 1,88 (m, 5, CH2) , 2,03 - 2,13 (m, 4, CH2) , 2,38 - 2,44 (m, 2, CH2) , 4,14 (s, 1, CH) , 7,04 -7,21 (m, 5, Ar) , 8,34 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 280 (M+l) .
Analyysi Ci9H2iNO.O,2 H20: 10 laskettu: C, 80,64; H, 7,62; N, 4,95; saatu: C, 80,84; H, 7,62; N, 4,80.
Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmistaa esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä bentsaldehydiä 3-trifluorimetyylibentsaldehydin sijaan.
15 Esimerkki 31 9-(3-bromifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-1(2H)-akridinoni
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9-(3-bromifenyy-li)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridiinidionia 20 (5,0 g), etanolia (120 ml) ja pyridiiniä (40 ml), lisättiin 70 °C:ssa natriumboorihydridiä (7,5 g), kolmena annoksena kuudessa tunnissa. Liuotin haihdutettiin; syntynyt keltainen kiintoaine pestiin hyvin vedellä ja ilmakuivattiin, : ; , jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (4,8 g). Kiteyttä- Ί' : 25 mällä uudelleen etanoli/heksaani-seoksesta saatiin analyyt- ; , . tisesti puhdasta keltaista kiintoainetta; sp. 258 -260 °C; NMR: 1,41 - 1,51 (m, 3, CH2) , 1,60 - 1,88 (m, 5, CH2) , 2,09 - 2,15 (m, 4, CH2) , 2,39 - 2,45 (m, 2, CH2) , 4,17 (s, 1, CH) , 7,16 - 7,21 (m, 2, Ar) , 7,26 - 7,29 (m, 2, Ar) , 30 8,44 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 360 (M+l).
Analyysi CigH2oBrNO: laskettu: C, 63,69; H, 5,59; N, 3,91; saatu: C, 63,73; H, 5,69; N, 3,94.
Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmis-35 taa esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä 3-bromibentsaldehydiä 3-trifluorimetyylibentsaldehydin si- 47 110940 jaan. Sp. 336 - 339 °C. Saatu: Ci9Hi8BrN02:lie C, 61,12; H, 4,94; N, 3,64.
Esimerkki 32 9-(3-kloorifenyyli) -3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-5 1(2H)-akridinoni
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9-(3-kloorifenyyli) -3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridiinidionia (5,0 g), etanolia (120 ml) ja pyridiiniä (40 ml), lisättiin 70 °C:ssa natriumboorihydridiä (7,5 g), kahtena annoksena 10 kuudessa tunnissa. Liuotin haihdutettiin; syntynyt keltainen kiintoaine pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin vakuu-missa, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (5,0 g). Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta; sp. 249 - 250 °C; NMR: 1,41 - 1,51 (m, 3, 15 CH2) , 1,60 - 1,88 (m, 5, CH2) , 2,09 - 2,15 (m, 4, CH2) , 2,39 - 2,45 (m, 2, CH2) , 4,17 (s, 1, CH) , 7,09 - 7,15 (m, 3, Ar) , 7,21 - 7,26 (m, 1, Ar) , 8,43 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 314 (M+l).
Analyysi Ci9H20ClNO: 20 laskettu: C, 72,72; H, 6,37; N, 4,46; saatu: C, 72,55; H, 6,48; N, 4,49.
V," Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmistaa : esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä ’ : ; 3-klooribentsaldehydiä 3-trifluorimetyylibentsaldehydin si- 25 jaan. Sp. > 300 °C. Saatu: Ci9H18C1N02 : lie C, 69,34; H, 5,57; N, 4,22.
Esimerkki 33 9-(4-kloorifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro-1(2H)-akridinoni 30 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9- (4- kloorifenyyli)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridii-; nidionia (6,0 g), etanolia (160 ml) ja pyridiiniä (50 ml), lisättiin 70 °C:ssa natriumboorihydridiä (7,5 g, 198,4 mmol), kahtena annoksena kuudessa tunnissa. Liuotin haihdu-, 35 tettiin; syntynyt keltainen kiintoaine pestiin hyvin vedel lä ja kuivattiin vakuumissa. Kromatografoimalla (metyleeni- 48 110940 kloridi/etyyliasetaatti; 85:15) ja kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,0 g) valkoisena kiintoaineena; sp. 253 - 254 °C; NMR: 1,41 - 1,51 (m, 3, CH2) , 1,60 - 1,88 (m, 5, CH2) , 2,07-2,14 (m, 4, CH2) , 5 2,38 - 2,41 (m, 2, CH2) , 4,16 (s, 1, CH) , 7,16 (d, 2, J = 8,4, Ar) , 7,25 (d, 2, J = 8,4, Ar) , 8,39 (s, 1, NH) ; MS: m/z = 314 (M+l).
Analyysi Ci9H2oClNO: laskettu: c, 72,72; H, 6,37; N, 4,46; 10 saatu: C, 72,35; H, 6,60; N, 4,29.
Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmistaa esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä 4-klooribentsaldehydiä 3-trifluorimetyylibentsaldehydin sijaan. Sp. > 300 °C. Saatu: Ci9Hx8N2Os-0,5 H20:lle C, 62,74; H, 15 5,26; N, 7,53.
Esimerkki 34 9-(3-bromi-4-fluorifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-okta-hydro-1(2H)-akridinoni
Seosta, jossa oli 9-(3-bromi-4-fluorifenyyli)-20 3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridiinidionia (1,8 g), natriumboorihydridiä (1,74 g), etanolia (40 ml) ja py-ridiiniä (14 ml), kuumennettiin 70 °C:ssa 3,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaa-: ; tin välillä, orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin haihdu- 25 tettiin. Kromatografoimalla (metyleenikloridi/etyyliase-: ; taatti; 7:3) saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,1 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 254 - 257 °C; NMR: 1,41 - 1,51 (m, 3, CH2) , 1,60 - 1,88 (m, 5, CH2) , 2,03 - 2,13 (m, 4, CH2) , 2,38 - 2,44 (m, 2, CH2) , 4,18 (s, 1, CH) , 7,13 -7,24 30 (m, 2, Ar) , 7,38 (dd, 1, J = 6,9, 2,0, Ar) , 8,45 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 378 (M+l).
; Analyysi CigHigFBr: laskettu: C, 60,65; H, 5,09; N, 3,72; saatu: C, 60,68; H, 5,09; N, 3,65.
35 Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmis taa esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä 49 110940 3-bromi-4-fluoribentsaldehydiä 3-trifluorimetyylibentsalde-hydin sijaan. Sp. 308 - 310 °C. Saatu: Ci9Hi7BrFN02: Ile C, 58,31; H, 4,42; N, 3,58.
Esimerkki 35 5 4-(3-bromifenyyli)-2-metyyli-4,6,7,8-tetrahydro- 5(1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 3-bromibentsaldehydiä (2,0 g), 1,3-sykloheksaanidionia (1,27 g) ja etanolia (30 ml), ref-luksoitiin kolme tuntia. Asetonia (0,75 g), ammoniumase-10 taattia (1,25 g) ja liuos, jossa oli pyrrolidiiniasetaattia (1,89 g) 4 ml:ssa etanolia, lisättiin ja refluksoimista jatkettiin yön yli. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos väkevöitiin vakuumissa. Kromatografoimalla (eluent-ti: metyleenikloridi/metanoli; 98:2) ja trituroimalla etyy-15 lieetterillä saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,28 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 187 - 191 °C; NMR: 1,73 (s, 3, CH3) , 1,80 - 1,90 (m, 2, CH2) , 2,10 - 2,18 (m, 2, CH2) , 2,40 - 2,45 (m, 2, CH2) , 4,39 (d, 1, J = 4,7, CH), 4,59 (d, 1, J = 4,7, CH) , 7,12 - 7,28 (m, 4, Ar) , 8,50 (s, 1, NH) ; 20 (CI, CH4) : MS: m/z = 320 (M+l) .
Analyysi CiSHi6BrN0: : v laskettu: C, 60,39; H, 5,07; N, 4,40; · saatu: C, 60,19; H, 5,27; N, 4,10.
Esimerkki 36 25 4-(3-trifluorimetoksifenyyli)-2-metyyli-4,6,7,8- ; > ; tetrahydro-5(1H)-kinoloni
Liuosta, jossa oli 3- (trifluorimetoksi) bents- aldehydiä (10,0 g) ja 1,3-sykloheksaanidionia (5,90 g), etanolissa (50 ml), sekoitettiin refluksoiden kolme tuntia. 30 Ammoniumasetaattia (6,09 g) ja asetonia (3,67 g) lisättyyn jäähdytettyyn seokseen, sekä liuos, jossa oli etikkahappoa (3,79 g) ja pyrrolidiinia (4,49 g) etanolissa (15 ml). Seosta sekoitettiin refluksoiden yön yli, se kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdiste-35 tyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografisesti (0 - 40 % tila- 50 110940 vuus/tilavuus etyyliasetaattia metyleenikloridissa) , jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,36 g) valkeana kiintoaineena; sp. 144 - 146 °C; NMR: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,78 - 1,92 (m, 2, CH2) , 2,14 - 2,19 (m, 2, CH2) , 2,42 - 5 2,47 (m, 2, CH2) , 4,46 (d, 1, J = 4,8, CH) , 4,63 (d, 1, J = 4,9, CH), 7,01 - 7,05 (m, 2, Ar), 7,17 (d, 1, J = 7,7, Ar), 7,36 (dd, 1, J = 7,7, 3,2, Ar), 8,52 (s, 1, NH) ; (CI, CH4) : MS: m/z = 324 (M+l).
Analyysi Ci7Hi6N02F3: 10 laskettu: C, 63,15; H, 4,99; N, 4,33; saatu: C, 62,88; H, 5,05; N, 4,33.
Esimerkki 37 4-(3-fluorifenyyli)-2-metyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni 15 Seosta, jossa oli 3-fluoribentsaldehydiä (7,0 g), 1,3-sykloheksaanidionia (6,61 g) ja etanolia (150 ml), kuumennettiin 70 °C:ssa yön yli ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Asetonia (3,93 g), ammoniumasetaattia (6,52 g) ja liuos, jossa oli pyrrolidiiniasetaattia (9,83 20 g) etanolissa (10 ml) , lisättiin ja seosta kuumennettiin 70 °C:ssa kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenläm-: ’ potilaan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin, : ; : suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 25 ruskeankeltainen öljy. Kromatografoimalla (metyleeniklori- ; di/etyyliasetaatti; 9,0:1,0) ja kiteyttämällä uudelleen , etanolista saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,12 g) valkoisena kiintoaineena; sp. 216 - 218 °C; NMR: 1,73 (s, 3, CH3), 1,78 - 1,90 (m, 2, CH2) , 2,14 - 2,19 (m, 2, CH2) , 30 2,41 - 2,46 (m, 2, CH2) , 4,42 (d, 1, J = 4,8, CH), 4,61 (d, 1, J = 4,8, CH) , 6,86 - 7,00 (m, 3, Ar) , 7,25 (m, 1, Ar) , 8,49 (s, 1, NH); (CI, CH4): MS: m/z = 258 (M+l).
Analyysi Ci6Hi6FNO: laskettu: C, 74,69; H, 6,27; N, 5,44; 35 saatu: C, 74,39; H, 6,30; N, 5,35.
51 110940
Esimerkki 38 3- syaani-2-metyyli-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tet-rahydro-5(1H)-kinoloni 4- aminokrotonitriiliä (0,91 g), 1,3-sykloheksaani- 5 dionia (1,25 g) ja 3-nitrobentsaldehydiä (1,70 g) kombinoitiin etanolissa (100 ml) ja refluksoitiin seitsemän tuntia. Haihduttamalla liuotin ja kromatografoimalla (etyyliasetaatti) , saatiin otsikon mukainen yhdiste (2,40 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 214 - 216 °C; NMR: 1,73 -2,00 (m, 10 2, CH2) , 2,08 (s, 3, CH3) , 2,13 - 2,31 (m, 2, CH2) , 2,41 - 2,63 (m, 2, CH2) , 4,66 (s, 1, CH) , 7,61 (m, 1, Ar) , 7,68 (dd, 1, J = 7,7, 1,1, Ar) , 7,98 (s, 1, Ar) , 8,07 (m, 1,
Ar), 9,66 (s, 1, NH); MS: m/z = 309 (M).
Analyysi C17H15N3O3: 15 laskettu: C, 66,01; H, 4,89; N, 13,58; saatu: C, 65,78; H, 4,99; N, 13,45.
Esimerkki 39 2-trifluorimetyyli-4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni 20 Suspensio, jossa oli 3-karboksi-2-trifluorimetyyli- 2-hydroksi-4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinolonia (2,25 g) tolueenissa (100 ml), käsiteltiin ; > : p-tolueenisulfonihappomonohydraatilla (0,33 g), Seosta ref- ;V; luksoitiin voimakkaasti Dean-Stark-olosuhteissa 1,5 tuntia 25 ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Or- ; , gaaninen faasi pestiin (vesi ja suolaliuos) ja haihdutet- ·» ) 1 > V J i tiin. Jäännös puhdistettiin kromatograf isesti (heksaa-ni/etyyliasetaatti, 1:1), jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste (1,04 g) valkoisena kiintoaineena; sp. 182 -; 30 183 °C; NMR: 1,80 - 2,00 (m, 2, CH2) , 2,13 - 2,30 (m, 2, CH2) , 2,50 - 2,67 (m, 2, CH2) , 4,68 (d, 1, J = 5,2, CH) , 5,61 (d, 1, J = 5,3, CH) , 7,51 (m, 2, Ar) , 7,60 (s, 1, Ar) , > o 7,64 (m, 1, Ar) , 9,42 (s, 1, NH) ; MS: m/z = 318 (M).
' , Analyysi C17H13F3N2O: j f' > ; j ' 35 laskettu: C, 64,15; H, 4,12; N, 8,80; saatu: C, 64,15; H, 4,10; N, 8,63.
110940 52 Lähtöaine 3-karboks i-2 -1 ri fluorimetyy1i-2-hydroks i- 4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni saatiin seuraavasti.
Seosta, jossa oli 4,4,4-trifluoriasetoasetaattia 5 (5,0 ml), 1,3-sykloheksaanidionia (3,87 g), 3-syaanibents- aldehydiä (4,61 g) ja ammoniumasetaattia (5,63 g) etanolissa (250 ml) refluksoitiin viisi tuntia. Syntynyt saostuma (3,39 g) otettiin talteen suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin kromatografoimalla (heksaani/etyyliase-10 taatti), jolloin saatiin lisää tuotetta (5,77 g). 3-karbo-etoksi-2-trifluorimetyyli-2-hydroksi-4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinolonituote saatiin valkoisena kiintoaineena. MS: m/z = 400 (M); NMR: 0,86 (t, 3, J = 7,0, CH3) , 1, 08 - 1,97 (m, 2, CH2) , 2,00 - 2,13 (m, 2, CH2) , 15 2,27 - 2,40 (m, 1, CH2) , 2,53 - 2,67 (m, 1, CH2) , 2,74 (d, 1, J = 12,2, CH) , 3,77 - 3,80 (m, 2, CH2) , 3,98 (d, 1, J = 11,7, CH) , 7,24 (s, 1, OH), 7,33 - 7,47 (m, 2, Ar) , 7,50 (S, 1, Ar), 7,59 (m, 1, Ar), 8,10 (s, 1, NH).
Suspensio, jossa oli 3-karboetoksi-2-trifluori-20 metyyli-2-hydroksi-4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinolonia (3,39 g) etanolissa (20 ml) ja vedessä (20 ml) käsiteltiin litiumhydroksidimonohydraatilla (0,75 g).
; ) !J : Seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 1,5 tuntia, se laimennettiin : : : vedellä, tehtiin happamaksi 1 N kloorivetyhapolla ja uutet- 25 tiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pes-j tiin (vesi ja suolaliuos) , kuivattiin, suodatettiin ja liu- otin haihdutettiin, jolloin saatiin vaahto, joka edelleen puhdistettiin kromatografoimalla (etyyliasetaatti ja etyyliasetaatti /metanoli, 3:1), jolloin saatiin 3-karboksi-2-30 trifluorimetyyli-2-hydroksi-4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8- tetrahydro-5(1H)-kinoloni (2,67 g) vaalenkeltaisena vaahto-; /’ na; MS: m/z = 381 (M).
53 110940
Esimerkki 40 2-metyyli-4-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni
Seosta, jossa oli 3-kloori-4-fluoribentsaldehydiä 5 (2,7 g), 1,3-sykloheksaanidionia (1,99 g) ja 47 ml etano lia, lämmitettiin 50 °C:ssa yön yli ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Asetonia (1,18 g), ammoniumasetaattia (1,97 g) ja esisekoitettu liuos, jossa oli pyrrolidiiniase-taattia (20,4 mmol) 5 ml:ssa etanolia, lisättiin ja seosta 10 kuumennettiin 70 °C:ssa kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Kromatografoimalla (eluentti: eet-15 teri/heksaani; 9,0:1,0) silikageelillä saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,140 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 164 - 167 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,74 (s, 3, CH3) , 1,81-1,88 (m, 2, CH2) , 2,15-2,19 (m, 2, CH2) , 2,41 -2,48 (m, 2, CH2) , 4,41 (d, 1, J = 4,8, CH) , 4,60 (d, 1,
20 J = 4,8, CH) , 7,10-7,28 (m, 3, Ar) , 8,54 (s, 1, NH) ; MS
(CI, CH4) : 292 (M+l) .
. .: Analyysi C16H15CIFNO: laskettu: C, 65,87; H, 5,18; N, 4,80; : : saatu: C, 65,67; H, 5,50; N, 4,48.
25 Esimerkki 41 ; 9-(3-tri£luorimetyyli-4-syaanifenyyli)-3,4,5,6,7,- 8,9,10-oktahydro-l(2H)-akridinoni > .1 >
Seosta, jossa oli 9-(3-trifluori-4-syaanimetyyli-fenyyli)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridiinidio-30 nia (0,75 g) ja natriumboorihydridiä (0,73 g) ja 17 ml eta-nolia ja 6 ml pyridiiniä, kuumennettiin 70 °C:ssa kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin välillä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesium-35 sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Kromatografoimalla (metyleenikloridi/etyyliasetaatti; 9,0:1,0) 54 110940 ja trituroimalla eetteri/heksaani-seoksesta saatiin otsikon mukainen yhdiste (11 g) keltaisena kiintoaineena; sp. 210 -212 °C; ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,47 - 1,89 (m, 8, CH2) , 2,05 - 2,16 (m, 4, CH2) , 2,40 - 2,45 (m, 2, CH2) , 4,41 (s, 5 1, CH), 7,63 (d, 1, J = 8,0, Ar), 7,74 (s, 1, Ar), 8,04 (d, 1, J = 8,0, Ar), 8,59 (s, 1, NH) ; MS (CI, CH4) : 373 (M+l). Analyysi C2iHi9F3N20: laskettu: C, 67,73; H, 5,14; N, 7,52; saatu: C, 67,76; H, 5,31; N, 7,46.
10 Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmis taa esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä 4-syaani-3-trifluorimetyylibentsaldehydiä; sp. 289 - 291 °C. Saatu: C2iHi7F3N202: lie C, 65,08; H, 4,40; N, 7,22.
Esimerkki 42 15 9-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9,10-okta- hydro-1(2H)-akridinoni
Seosta, jossa oli 9-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridiinidionia (1,5 g) ja natriumboorihydridiä (1,64 g) ja 38 ml etanolia ja 13 ml 20 pyridiiniä, kuumennettiin 70 °C:ssa 3,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin vä-; Iillä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, 4 : : suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa. Kromatografoimalla 25 (metyleenikloridi/etyyliasetaatti; 8,0:2,0) silikageelillä : ’ : saatiin otsikon mukainen yhdiste (0,75 g) keltaisena kiin toaineena; sp. 236 - 239 °C; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) : 1,41 - 1,51 (m, 3, CH2) , 1,60 - 1,88 (m, 5, CH2) , 2,09 - 2,15 (m, 4, CH2) , 2,38 - 2,44 (m, 2, CH2) , 4,19 (s, 1, CH) , 30 7,10 - 7,16 (m, 16, Ar) , 7,21 - 7,27 (m, 2, Ar) , 8,45 (s, 1, NH) ; MS (CI, CH4) : 332 (M+l).
; Analyysi C19Hi9FC1NO.O, 1 H20: ‘ ; laskettu: C, 68,40; H, 5,80; N, 4,20; saatu: C, 68,30; H, 5,84; N, 4,05.
35 55 110940
Tarvittava akridiinidionilähtöaine voidaan valmistaa esimerkissä 28 kuvatulla menetelmällä mutta käyttämällä 3-kloori-4-fluoribentsaldehydiä; sp. 325 - 328 °C. Saatu: C19H17CIFNO2:Ile C, 65,78; H, 4,88; N, 3,98.
5 Esimerkki 43
Seuraavat kuvaavat edustavia farmaseuttisia annos- tusmuotoja, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä, jollainen on esimerkiksi kuvattu missä tahansa edellä olevista esimerkeistä (kutsutaan jäljempänä "yhdisteeksi X"), 10 terapeuttista tai ennalta ehkäisevää käyttöä varten ihmisillä: (a) Tabletti mg/tabletti
Yhdiste X 50,0
Mannitoli, USP 223,75 15 ' Kroskarmelloosinatrium 6,0
Maissitärkkelys 15,0
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa (HPMC), USP 2,25
Magnesiumstearaatti 3,0 20 (b) Kapseli
Yhdiste X 10,0
Mannitoli, USP 488,5
Kroskarmelloosinatrium 15,0
Magnesiumstearaatti 1,5 '25 ’ · Edellä esitetyt koostumukset voidaan saada käyttäen tavanomaisia menetelmiä, jotka ovat farmaseuttisella alalla hyvin tunnettuja. Tabletit voidaan päällystää enteerisesti tavanomaisin menetelmin esimerkiksi jotta saataisiin sellu-30 loosa-asetaattiftalaattipäällyste.
Kaavat
A
o ft , 35 -lii x LA* ft" H ft’ 56 110940 v 0 *
II L COON
-xos" 5 Λ *
o o 11 O
Il o Hl” ·'% - ,4000 ~ Λ w o «* of “ Ö" - -Ä - ««
R
20 * »* ' ° 3 25 vie n-e-c^a V3rv
Cm3 30 i Λ \ le *v /
Mj* 110940
Kaavio I
O o
I* *ϊ B
* r^i r^° R. C w o -V -+ 5 x - " ^ /\ χΛτ-Λο^* 10 Ä- * ° __ ^\°r Λ / " *λ v.-TT* a h J l \ I 1 ui-.
15
Kaavio II
o R^cuo +Mujt 20 o - ^7^^* o \ ^ .. Λ t vr Λ _1 U + Λ tuo —-/ ;: 25
, , Kaavio III
30 ‘V“- QlQ-^ (y‘ vl 58 110940
Patenttivaatimukset
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen, jolla on kaava I
O R4 r10—Jk ^R2 5 R11 H (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, missä R2 on vety, Ci-6-alkyyli tai Ci-4-f luorialkyyli ; 10 R3 on vety, syaani, tai etanoyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin; R10 ja R11 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai Ci-4-alkyyli; ja
R4 on ryhmä, jolla on kaava II
VWV
Jr"7 15 R9 (II) jossa R7 on vety; ja R8 ja R9 on itsenäisesti valittu vedystä, halogeenista, nitrosta, syaanista, Ci-4-alkoksista, Ci-4-20 fluorialkyylistä, Cx-4-fluori-alkoksista ja Ci-4-alkyylistä; tai R8 ja R9 muodostavat yhdessä Ci-3-alkyleenidioksin; sillä edellytyksellä, että kaavan I mukainen yhdiste ei ole 3-syaani-4-fenyyli-2,7,7-trimetyyli-4,6,7,8-25 tetrahydro-5(1H)-kinoloni tai 3-etanoyyli-4-fenyyli-2,7,7-trimetyyli-4,6,7,8-tetrahydro-5 (1H) -kinoloni, tunnettu siitä, että 59 110940 (a) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa R3 on vety, dekarboksyloidaan vastaava kaavan III mukainen karboksyylihappo, XXz: l a12 5 R" H R (III) jossa R12 ja R13 yhdessä merkitsevät sidosta, tai dekarboksyloidaan ja dehydratoidaan kaavan III mukainen karboksyy-lihappo, jossa R12 on vety ja R13 on hydroksiryhmä; 10 (b) saatetaan tyydyttymätön kaavan IV mukainen ke toni
O
R4 (iv) reagoimaan sopivan 1,3-sykloheksaanidionin ja ammoniakin , , tai ammoniumsuolan kanssa; ) 15 (c) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin, saatetaan kaavan VI mukainen akridiinidioni O R4 o (VI) : 20 reagoimaan pelkistimen kanssa; ' (d) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin, saatetaan kaavan VII mukainen ketoni 60 110940 O R4
rV
(VII) reagoimaan sopivan 1,3-sykloheksaanidionin ja ammoniakin tai ammoniumsuolan kanssa; (e) saatetaan kaavan XII mukainen eenidioni M.
R'1 (XII) reagoimaan kaavan XIII mukaisen enamiinin kanssa, ύ; CHR3 (XIII) 10 jossa Z on iminoryhmä, ammoniakin tai ammoniumsuolan läsnä ollessa; (f) kaavan I mukaisen yhdisteen tapauksessa, jossa R3 on etanoyyli tai syaani, saatetaan kaavan XV mukainen i j j T yhdiste,
: RV
>=-R3a is H2N (XV) jossa R3a on etanoyyli tai syaani, reagoimaan sopivan 1,3-sykloheksaanidionin ja sopivan kaavan R4CHO mukaisen alde-hydin kanssa; haluttaessa optisesti aktiivinen kaavan I mukaisen ; / 2 0 yhdisteen muoto, valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta tai erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto, ja haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävä suola saatetaan kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan ha- 25 pon tai emäksen kanssa, joka luovuttaa fysiologisesti hyväksyttävän vastaionin.
61 110940 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, Ci-g-alkyyli tai Ci-4-perfluorialkyyli; 5 R3 on vety tai syaani; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin; R10 ja R11 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai Ci-4-alkyyli; ja R4 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa 10 R7 on vety; R8 on itsenäisesti valittu vedystä, halogeenista, nitrosta, syaanista, Ci-4-alkoksista, Ci-4-f luorialkyylistä, Ci-4-fluorialkoksista ja Ci-4-alkyylistä; ja R9 on vety.
15 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli tai trif-20 luorimetyyli; ja R3 on vety tai syaani.
' ’ - 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- ' : : nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety.
25 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- 5 nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on trifluorimetyyli.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 30 mukainen yhdiste, jossa R4 on kaavan II mukainen ryhmä, jossa R8 on valittu vedystä, metoksista, nitrosta, syaanis-'·/ ta, trif luorimetyylistä, trif luorimetoksista, metyylistä, etyylistä, isopropyylistä ja halogeenista; ja R9 on valittuna vedystä, metoksista, nitrosta, syaanista, trifluorimetyy-35 lista, trifluorimetoksista, metyylistä, etyylistä, isopro-pyylistä ja halogeenista.
62 110940 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on fenyyli, 3-metoksifenyyli, 3-nitrofenyyli, 3-syaanifenyyli, 3-trifluori-metyylifenyyli, 3-trifluori-5 metyyli-4-syaanifenyyli, 4-trifluorime-tyylifenyyli, 3-tri-fluorimetoksifenyyli, 3-fluorifenyyli, 3-kloorife-nyyli, 3-kloori-4-fluorifenyyli, 3-bromifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-kloorifenyyli, 3-bromi-4-fluorifenyyli, 3,4-dikloorifenyyli, 4-metyylifenyyli tai 3,4-metyleenidioksifenyyli.
10 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on 3-nitrofenyyli tai 3-syaani f enyyl i .
9. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I
15 mukainen yhdiste, jossa R10 ja R11 ovat molemmat vetyjä tai ovat molemmat metyylejä.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 20 R2 on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy li, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli tai trifluorime-tyyli; ja R3 on vety; tai , , , R2 ja R3 muodostavat yhdessä 1,4-butaanidiyylin; 25 R4 on 3-nitrofenyyli tai 3-syaanifenyyli; ja R10 j a R11 ovat kumpikin vetyj ä.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-trifluorimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)-kinoloni tai 2-tri- ; 30 fluorimetyyli-4-(3-syaanifenyyli)-4,6,7,8-tetrahydro-5(1H)- kinoloni.
FI951858A 1992-10-20 1995-04-19 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi FI110940B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9221989A GB9221989D0 (en) 1992-10-20 1992-10-20 Heterocyclic derivatives
GB9221989 1992-10-20
GB939308065A GB9308065D0 (en) 1993-04-20 1993-04-20 Heterocyclic derivatives
GB9308065 1993-04-20
GB9302125 1993-10-14
PCT/GB1993/002125 WO1994008966A1 (en) 1992-10-20 1993-10-14 Quinolone and acridinone derivatives for the treatment of urinary incontinence

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI951858A FI951858A (fi) 1995-04-19
FI951858A0 FI951858A0 (fi) 1995-04-19
FI110940B true FI110940B (fi) 2003-04-30

Family

ID=26301823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI951858A FI110940B (fi) 1992-10-20 1995-04-19 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0665834B1 (fi)
JP (1) JP3315699B2 (fi)
KR (1) KR100296657B1 (fi)
AT (1) ATE201671T1 (fi)
AU (1) AU673696B2 (fi)
CA (1) CA2146763C (fi)
DE (1) DE69330282T2 (fi)
DK (1) DK0665834T3 (fi)
ES (1) ES2160602T3 (fi)
FI (1) FI110940B (fi)
GB (2) GB9318935D0 (fi)
GR (1) GR3036442T3 (fi)
HK (1) HK1013996A1 (fi)
HU (2) HU215386B (fi)
IL (1) IL107287A (fi)
NO (1) NO303222B1 (fi)
NZ (1) NZ256719A (fi)
PT (1) PT665834E (fi)
RU (1) RU2124006C1 (fi)
TW (1) TW261616B (fi)
WO (1) WO1994008966A1 (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407432D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivative
GB9707695D0 (en) * 1996-08-07 1997-06-04 Hoffmann La Roche Tricyclic dione derivatives
HUP0100112A3 (en) * 1997-12-18 2004-05-28 Abbott Lab Fused pyridine derivatives having potassium chanel opening activity and their use
US6593335B1 (en) * 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6265417B1 (en) 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6642222B2 (en) * 1998-10-28 2003-11-04 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
EP1131322A2 (en) * 1998-10-28 2001-09-12 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and methods of use
US6191140B1 (en) * 1998-10-28 2001-02-20 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6518279B2 (en) * 1999-03-04 2003-02-11 Abbott Laboratories Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
US7074931B2 (en) 2000-08-02 2006-07-11 Astrazeneca Ab Process for asymmetric synthesis of substituted 1,4 -dihydropyridines
ATE330927T1 (de) * 2000-08-02 2006-07-15 Astrazeneca Ab Verfahren zur herstellung von alpha-beta- ungesättigten ketonen
FR2856687B1 (fr) * 2003-06-25 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ562541A (en) * 2005-05-04 2009-02-28 Organon Nv Dihydropyridine derivatives
UA92009C2 (ru) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия
UA92007C2 (ru) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности
UA92008C2 (en) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY
US7803790B2 (en) * 2005-05-09 2010-09-28 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US8916550B2 (en) 2005-05-09 2014-12-23 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
US11976041B1 (en) 2023-10-23 2024-05-07 King Faisal University 9-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)-10-[3-(dimethylamino)propyl]-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine-1,8(2H,5H)-dione as an antimicrobial compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2003148A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
DE2018738A1 (en) * 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi
JP3285963B2 (ja) * 1991-10-21 2002-05-27 インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ピーエルシー 治療剤
GB9220570D0 (en) * 1991-10-21 1992-11-11 Ici Plc Therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
ES2160602T3 (es) 2001-11-16
EP0665834B1 (en) 2001-05-30
NO951484D0 (no) 1995-04-19
RU2124006C1 (ru) 1998-12-27
HU9302933D0 (en) 1993-12-28
DE69330282T2 (de) 2002-01-10
TW261616B (fi) 1995-11-01
HU215386B (hu) 1998-12-28
GR3036442T3 (en) 2001-11-30
WO1994008966A1 (en) 1994-04-28
DE69330282D1 (de) 2001-07-05
KR100296657B1 (ko) 2001-10-24
PT665834E (pt) 2001-11-30
RU95110937A (ru) 1997-03-10
HK1013996A1 (en) 1999-09-17
HUT70026A (en) 1995-09-28
AU673696B2 (en) 1996-11-21
NO951484L (no) 1995-06-19
DK0665834T3 (da) 2001-09-10
EP0665834A1 (en) 1995-08-09
NZ256719A (en) 1996-11-26
GB9319938D0 (en) 1993-11-17
JPH08502282A (ja) 1996-03-12
AU5154593A (en) 1994-05-09
JP3315699B2 (ja) 2002-08-19
IL107287A0 (en) 1994-01-25
IL107287A (en) 2000-09-28
FI951858A (fi) 1995-04-19
CA2146763A1 (en) 1994-04-28
FI951858A0 (fi) 1995-04-19
GB9318935D0 (en) 1993-10-27
NO303222B1 (no) 1998-06-15
CA2146763C (en) 2005-10-04
HU211741A9 (en) 1995-12-28
ATE201671T1 (de) 2001-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110940B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinoloni- ja akridonijohdannaisten valmistamiseksi
RU2127268C1 (ru) Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
EP0539154B1 (en) Acridine-1,8-dione-derivatives as therapeutic agents
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
US5455253A (en) Heterocyclic derivatives
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPH08508042A (ja) ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物
US4678791A (en) 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression
JPH04501430A (ja) ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体
JP3782445B2 (ja) 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体
AU619049B2 (en) New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it
AU731407B2 (en) Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence
JP2003526633A (ja) ２−アリールキノリン誘導体、その製造及び治療での適用
JPS60255778A (ja) ２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法
JPH09278757A (ja) ヒドラゾン誘導体および剤
JPS60214781A (ja) ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired