PT665834E

PT665834E - Derivados de quinolona e de acridinona para o tratamento da incontinencia urinaria

Info

Publication number: PT665834E
Application number: PT93922605T
Authority: PT
Inventors: Janet Marie Forst; Mark Morris Stein; Cyrus John Ohnmacht; Diane Amy Trainor; Robert Joseph Harris
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1992-10-20
Filing date: 1993-10-14
Publication date: 2001-11-30
Also published as: AU5154593A; IL107287A0; FI110940B; CA2146763A1; EP0665834B1; ES2160602T3; EP0665834A1; DE69330282T2; RU2124006C1; RU95110937A; HU211741A9; DK0665834T3; HU9302933D0; CA2146763C; GB9319938D0; FI951858A; NO951484D0; HUT70026A; KR100296657B1; HK1013996A1

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DE QUINOLONA E DE ACRIDINONA PARA O TRATAMENTO DA INCONTINÊNCIA URINÁRIA"

Esta invenção relaciona-se com um grupo de compostos que são úteis no tratamento da instabilidade da bexiga em mamíferos tais como o homem. Mais especif icamente, esta invenção relaciona-se com um grupo de 4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas, com a sua utilização no tratamento da incontinência urinária em mamíferos (incluindo o homem), com processos para a sua preparação e com composições farmacêuticas que as contêm.

Os tratamentos existentes para a incontinência urinária são geralmente fracos, baseando-se em fármacos que tinham sido originalmente desenvolvidos para outras indicações. Um grupo desses fármacos compreende os bloqueadores dos canais de cálcio, tais como a nifedipina, que foram originalmente desenvolvidos e são principalmente utilizados como agentes cardiovasculares. A nifedipina pertence a uma classe estrutural de compostos conhecidos como as dihidropiridinas. Esta classe estrutural tem sido extensamente investigada, e os requisitos estruturais para a actividade bloqueadora do cálcio estão agora bem estabelecidos. Assim, tal como descrito no Capítulo 14.1 do livro de texto de química médica, Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 3, editado por John C. Emmet e publicado por Pergamon Press em 1990, o composto possui um anel de 1,4-dihidropiridina tendo, idealmente, um grupo arilo na posição 4 e grupos éster nas posições 3 e 5. A remoção dos grupos éster ou a sua substituição com um grupo acetilo ou ciano está associada a uma redução da actividade. Geralmente, os compostos têm grupos metilo nas posições 2 e 6. 1 a

Grinshteins et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., (6), 1118-20, 1967 descrevem os compostos 3-ciano-4-fenil-2,7,7- trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona e 3-etanoíl-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona. Vitolinya et al., Khim.-Farm. Zh., 15(1), 39-42, 1981 descrevem uma investigação do efeito de várias 4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas com um grupo éster ou ciano na posição 3 sobre o sistema cardiovascular e sobre o músculo liso do intestino. Está descrito que a 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona possui propriedades hipotensivas e que é capaz de bloquear o efeito espasmogénico tanto da acetilcolina como do cloreto de bário sobre o músculo liso do intestino. A DE 2003148 descreve um grupo de derivados de 1,4-dihidropiridina, incluindo certas 4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas, que possuem um grupo éster ou ceto na posição 3 e que se afirma apresentarem um espectro de acção farmacológica largo e multi-facetado. Os principais efeitos que se afirma serem apresentados pelos compostos incluem efeitos espasmolíticos musculares fortes que se tornam evidentes na musculatura lisa do tracto gastrointestinal, do tracto urogenital e do aparelho respiratório. Afirma-se que outros efeitos principais são sobre o coração (um efeito de "alivio cardíaco") e na redução da tensão arterial de animais normotónicos e hipertónicos, pelo que podem ser utilizados como agentes antihipertensivos. S. M. Jain et al., Indian Journal of Chemistry, Volume 30B, Novembro de 1991, páginas 1037-1040 descrevem a síntese e pesquisa farmacológica de certas 9-(fenil substituído)-1,8-(2H,5H)-acridinodionas. Verificou-se que os compostos possuem vários graus de actividades hipotensora, anti-inflamatória e ant i-implantação. 2

%

Sabe-se que o tecido da bexiga é excitável e que a incontinência urinária pode ser provocada por contracções descontroladas ou instáveis da bexiga. Verificou-se que um grupo de compostos é inesperadamente capaz de relaxar o músculo liso da bexiga, impedindo assim ou melhorando as contracções descontroladas ou instáveis da bexiga. Assim, os compostos podem ser úteis para o tratamento da incontinência de impulso, que inclui por exemplo instabilidade do músculo vesical, que pode resultar de cistite, uretrite, tumores, pedras, divertículos ou obstrução do caudal; e hiperreflexia do músculo vesical, que pode resultar de ataque, demência, parkinson, lesão suprasacral da medula espinal ou doença suprasacral da medula espinal. Verificou-se que alguns dos compostos possuem a propriedade adicional inesperada de serem capazes de actuar selectivamente sobre a bexiga sem ao mesmo tempo afectarem significativamente o sistema cardiovascular, tal como indicado por medições da pulsação cardíaca e da tensão arterial. Assim, estes compostos podem ser particularmente úteis para o tratamento da incontinência urinária em doentes, tais como por exemplo os idosos, para quem os efeitos cardiovasculares, tais como um efeito hipotensivo, são particularmente indesejáveis.

Também se verificou inesperadamente que os compostos de acordo com a invenção abrem os canais de cálcio. Sabe-se que funcionando para abrir canais de potássio, os compostos que abrem os canais de cálcio podem deste modo actuar relaxando a musculatura lisa. Embora não pretendendo ficar limitado pela teoria, crê-se por isso que os compostos desta invenção actuam por abertura dos canais de potássio nas células da bexiga e relaxam assim o tecido muscular liso da bexiga, deste modo impedindo ou melhorando as contracções descontroladas da bexiga que podem provocar incontinência urinária. Nurse D. A., Restorick J. M., e Mundy A. R., British Journal of Urology, (1991), 68, 27-31 descrevem que se verificou que a cromacalina, que é bem conhecida como abrindo os canais de potássio, é 3

eficaz num ensaio clínico preliminar para o tratamento da incontinência urinária.

Verificou-se que os requisitos estruturais para actividade nas 4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas de acordo com a presente invenção são diferentes dos esperados das dihidropiridinas bloqueadoras de cálcio. Em conformidade crê-se que a presente invenção se baseia na criação de uma nova classe farmacológica de dihidropiridinas relaxantes da bexiga.

Esta invenção proporciona um composto de fórmula I (fórmula apresentada, juntamente com outras fórmulas referidas por números romanos, nas páginas a seguir aos Exemplos), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: ou R2 é hidrogénio, (1-6C)alquilo ou (1-4C)fluoroalquilo; e R3 é hidrogénio, ciano, (1-6C)alquilo, (1-6C)fluoroalquilo ou etanoílo; ou R2 e R3 quando tomados conjuntamente, formam um 1,4-butanodiilo; R4 é 2- ou 3-tienilo ou furilo substituído na(s) posição(ões) 4 e/ou 5 por um radical ou radicais seleccionados independentemente de um grupo (a) que consiste em nitro, ciano, halogéneo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alquil-sulfonilo e 2-tienilo desde que um grupo 3-tienilo ou furilo só possa estar substituído na posição 5; ou R4 é um 2-piridilo que está substituído na posição 5 e/ou ou na posição 4 ou na posição 6 por um membro do grupo (a) referido acima; ou R4 é um 3-piridilo que está substituído na posição 6 por um membro do grupo (a) referido acima; ou 4

R4 é um 4-piridilo que está substituído na posição 2 por um membro do grupo (a) referido acima; ou R4 é um grupo de fórmula II, em que: R7 é hidrogénio, e R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, hidroxilo, (1-4C)alcoxi, nitro, ciano, (1-4C)fluoroalquilo, (1-4C)fluoroalcoxi, halogéneo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alcanoílo, fenilo e (1-4C)alquilsulfonilo; ou R8 e R9 tomados conjuntamente são (1-3C)alcilenodioxi; e rIO e r11 são cada um independentemente hidrogénio ou (1-4C)alquilo, mas excluindo 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona e 3-etanoíl-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-5(1H)-quinolona.

Nesta especificação os termos "alquilo" e "alcoxi" incluem radicais tanto de cadeia linear como ramificada, mas entender-se-á que a referência a radicais individuais tais como "propilo" ou "propoxi" incluem apenas o radical de cadeia linear ("normal"), sendo os isómeros de cadeia ramificada tais como "isopropilo" ou "isopropoxi" referidos especificamente. O termo "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo a não ser que seja indicado de outro modo.

Significados particulares de 2- ou 3-tienilo ou furilo substituído nas posições 4 e/ou 5 incluem 4-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-(2-tienil)-2-tienilo, 4-nitro-2-tienilo, 5-nitro-2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, e 5-nitro-3-tienilo. 5 t

Significados particulares de (1-6C)alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, e terc-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, ou 4-metilpentilo.

Significados particulares de (1-4C)alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, e terc-butilo.

Significados particulares de (1-4C)fluoroalquilo incluem trifluorometilo e pentafluoroetilo.

Significados particulares de (l-4C)alcoxi incluem metoxi, etoxi, propoxi, isoproppxo, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, e terc-butoxi.

Significados particulares de (1-4C)fluoroalcoxi incluem trifluorometoxi e pentafluoroetoxi.

Um significado particular de (1-4C)alcanoílo é etanoílo.

Um significado particular de (1-4C)alquilsulfonilo é metanossulfonilo.

Significados particulars de (1-3C)alcilenodioxi são metilenodioxi e etilenodioxi. de R8 incluem hidrogénio, ciano, trifluorometilo, isopropilo e halogéneo e

Os significados preferidos hidroxilo, metoxi, nitro, trifluorometoxi, metilo, etilo, etanoílo.

Os significados preferidos de R9 incluem hidrogénio, hidroxilo, metoxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, isopropilo e halogéneo. 6

I

Significados particulares de R2 incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e trifluorometilo.

Significados particulares de R3 são hidrogénio, ciano, etanoílo, ou conjuntamente com R2 1,4-butanodiilo.

Verificou-se que os compostos em que R3 é hidrogénio ou R2 e R3 tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo possuem potência e selectividade particularmente boas para a bexiga e são portanto preferidos.

Verificou-se que os compostos em que R2 é trifluorometilo possuem potência e selectividade particularmente boas para a bexiga, e são portanto preferidos.

Preferencialmente R4 é um grupo de fórmula II.

Significados particulares de R4 são fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3- trifluorometil-4-cianofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro- 4- fluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 3,4-metilenodioxifenilo e 4-nitro-2-tienilo. Mais preferencialmente R4 é 3-nitrofenilo ou 3-cianofenilo.

Os significados preferidos de R10 e R11 são hidrogénio e metilo. Preferencialmente R10 e R11 representam ambos hidrogénio ou representam ambos metilo.

Um grupo particularmente preferido de compostos de fórmula I é aquele em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo ou trifluorometilo; e 7 R2 é hidrogénio; ou R2 e R2 tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo; R4 é 3-nitrofenilo ou 3-cianofenilo; e R10 e R11 são ambos hidrogénio.

Compostos particularmente preferidos são 2-trifluorometil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona e 2-tri-fluorometil-4-(3-cianofenil)-4,6,7,8- tetrahidro-5(1H)-quinolona. Verificou-se que ambos estes compostos possuem surpreendente-mente boa potência in vitro e surpreendentemente boa seletividade para a bexiga in vivo. Também se verificou que possuem estabilidade química superior à dos correspondentes compostos de fórmula I em que R2 é metilo.

Seré entendido pelos especialistas na matéria que os compostos de fórmula I contêm um carbono substituído assimetricamente, e portanto podem existir, e ser isolados, em formas opticamente activas e racémicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Entender-se-á que a presente invenção abrange qualquer forma racémica, opticamente activa, polimórfica ou estereoisomérica, ou suas misturas, forma essa que possui propriedades úteis para o tratamento da incontinência urinária, sendo bem conhecido na arte como preparar formas opticamente activas (por exemplo, por resolução da forma racémica, por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos, por síntese quiral, ou por separação cromatográfica utilizando uma fase estacionária quiral) e como determinar a eficácia para o tratamento da incontinência urinária pelos ensaios correntes aqui descritos adiante.

Um composto de fórmula I pode ser obtido por processos que incluem processos conhecidos nas artes químicas para a produção de compostos estruturalmente análogos. Esses processos para o fabrico de 4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas de 8 fórmula I tal como definida acina são proporcionados como características adicionais da invenção e são ilustrados pelos procedimentos seguintes em que os significados dos radicais genéricos são como indicados acima a não ser que seja indicado de modo diferentes. Esse processo pode ser realizado, genericamente, (a) para um composto de fórmula I em que R3 é hidrogénio, por descarboxilação de um correspondente ácido carboxílico de fórmula III em que R12 e R13 conjuntamente representam uma ligação, ou descarboxilação e desidratação de um ácido carboxílico de fórmula III em que R12 é hidrogénio e R13 é hidroxilo. (b) por reacção de uma cetona insaturada de fórmula IV com a 1,3-ciclohexanodiona apropriada e amónia ou um sal de amónio. (c) para um composto de fórmula I em que R2 e R3 quando tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo, por reacção de uma acridinodiona de fórmula VI com um agente redutor. (d) para um composto de fórmula I em que R2 e R3 quando tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo, por reacção de uma cetona de fórmula VII com a 1,3-ciclohexanodiona apropriada e amónia ou um sal de amónio. (e) por reacção de uma enediona de fórmula XII com a enamina de fórmula XIII em que Z é um grupo imino na presença de amónia ou de um sal de amónio. (f) para um composto de fórmula I em que R3 é etanoílo ou ciano por reacção de um composto de fórmula XV em que R3a é etanoílo ou ciano com a 1,3-ciclohexanodiona apropriada e o aldeído apropriado de fórmula R4CHO. 9 *-7 A descarboxilação descrita em (a) pode ser convenientemente realizada a uma temperatura elevada por exemplo na gama desde 50 até 250°C, preferencialmente na gama desde 90 até 120°C. Solventes adequados para a reacção incluem álcoois, por exemplo, metanol ou etanol; sulfóxido de dimetilo; hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, e éteres, tais como por exemplo 1,2-dimetoxietano ou diglima. A reacção é convenientemente realizada na presença de um ácido, por exemplo ácido sulfúrico concentrado ou ácido p-toluenossulfónico. A reacção (b) pode ser convenientemente realizada a uma temperatura por exemplo na gama desde 0 até 150°C, preferencialmente a uma temperatura elevada, por exemplo na gama desde 50 até 120°C. Solventes adequados para a reacção incluem álcoois, por exemplo, metanol ou etanol; sulfóxido de dimetilo; éteres, tais como por exemplo 1,2-dimetoxietano ou diglima; e ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético. Um sal de amónio conveniente é por exemplo acetato de amónio. A reacção (c) pode ser convenientemente realizada a uma temperatura por exemplo na gama desde 20 até 80 °C, preferencialmente na gama desde 50 até 80°C. Solventes adequados incluem álcoois, por exemplo etanol, piridina e suas misturas. Agentes redutores adequados incluem por exemplo borohidreto de sódio. A reacção (d) pode ser convenientemente realizada a uma temperatura por exemplo na gama desde 0 até 150°C, preferencialmente a uma temperatura elevada, por exemplo na gama desde 50 até 120°C. Solventes adequados para a reacção incluem álcoois, por exemplo, metanol ou etanol; sulfóxido de dimetilo; éteres, tais como 1,2-dimetoxietano ou diglima; e ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético. Um sal de amónio conveniente é por exemplo acetato de amónio. 10

Na reacção (e) , Z pode ser, por exemplo, um grupo dialquilimino tal como dimetilimino, ou um grupo imino cíclico tal como pirrolidino ou piperidino. O material de partida enamina de fórmula XIII pode ser convenientemente formado in si tu por reacção da cetona apropriada de fórmula R2COCH2R3 com a amina apropriada. A reacção é convenientemente realizada a uma temperatura na gama desde 20 até 80°C, preferencialmente desde 50 até 80°C. Solventes adequados incluem álcoois tal como etanol. A reacção (f) é convenientemente realizada a uma temperatura na gama desde 0 até 150°C, preferencialmente desde 50 até 120°C. Solventes adequados para a reacção incluem álcoois tal como etanol.

Se não estiverem disponíveis comercialmente, os materiais de partida necessários para os processos tal como os descritos a seguir podem ser obtidos por procedimentos que são seleccionados de técnicas correntes de química orgânica, técnicas que são análogas às de síntese de compostos conhecidos estruturalmente semelhantes, ou técnicas que são análogas às dos procedimentos descritos acima ou às dos procedimentos descritos nos exemplos.

Um intermediário de fórmula III pode ser preparado por reacção de um éster acetoacético de fórmula X em que ORa é um resíduo de um álcool tal como por exemplo 2-cíanoetoxi ou etoxi com um aldeído de fórmula R4CHO e a 1,3-ciclohexanodiona apropriada para dar um éster de fórmula VIII tal como ilustrado no Esquema I. A hidrólise do éster, por exemplo por tratamento com hidróxido de sódio aquoso em 1,2-dimetoxietano dá um ácido de fórmula III. Nalguns casos pode obter-se um éster de fórmula VlIIa em vez de um éster de fórmula VIII, e esse pode ser 11

I hidrolisado para dar um composto de fórmula Illa. Esse procedimento está aqui ilustrado no Exemplo 15 adiante.

Um intermediário de fórmula IV pode ser preparado por reacção do correspondente benzaldeído de fórmula R4CHO com uma cetona de fórmula XIV. A reacção é convenientemente realizada na presença de uma base, por exemplo hidróxido de sódio.

Uma acridinodiona intermediária de fórmula VI pode ser preparada tal como ilustrado no Esquema II, por reacção de um correspondente aldeído de fórmula R4CHO, ou de um seu acetal ou hemiacetal, com amónia ou um sal de amónio (tal como acetato de amónio) e a 1,3-ciclohexanodiona apropriada. A reacção pode ser realizada a uma temperatura na gama desde 0 até 150°C, preferencialmente a uma temperatura elevada, por exemplo na gama desde 50 até 120°C. Solventes adequados para a reacção incluem álcoois, por exemplo, metanol ou etanol; sulfóxido de dimetilo; éteres, tais como 1,2-dimetoxietano ou diglima; e ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético.

Tal como também ilustrado no Esquema II, uma acridinodiona intermediária de fórmula VI pode ser preparada por reacção de um composto de fórmula IX com um aldeído de fórmula R4CHO, ou um seu acetal ou hemiacetal ou um seu derivado reactivo. A reacção pode ser realizada a uma temperatura na gama desde 0 até 150°C, preferencialmente a uma temperatura elevada, por exemplo na gama desde 50 até 120°C. Solventes adequados para a reacção incluem álcoois, por exemplo, metanol ou etanol; sulfóxido de dimetilo; éteres, tais como 1,2-dimetoxietano ou diglima; e ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético.

Um intermediário de fórmula VII pode ser preparado por condensação de 1-morfolinociclohexeno e um aldeído de fórmula R4CHO seguida por hidrólise tal como ilustrado no Esquema III. 12

Um intermediário de fórmula XII pode ser preparado por reacção de um aldeído de fórmula R4CHO com a 1,3-ciclohexanodiona apropriada. A reacção é convenientemente realizada a uma temperatura na gama desde 0 até 80°C, preferencialmente a 40 até 80°C. Solventes adequados para a reacção incluem álcoois, tais como etanol.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos correntes bem conhecidos na arte, por exemplo por reacção de um composto de fórmula I com um ácido ou uma base adequada para dar um contra-ião fisiologicamente aceitável.

Quando utilizado para tratar a incontinência urinária, um composto de fórmula I é geralmente administrado como uma composição farmacêutica apropriada que compreende um composto de fórmula I tal como aqui definido anteriormente conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a composição adaptada para a via de administração particular escolhida. Essas composições são proporcionadas como uma característica da invenção.

De acordo com outro aspecto, portanto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido acima, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições podem ser obtidas utilizando procedimentos e excipientes e ligantes convencionais e podem estar numa variedade de formas de dosagem. Por exemplo, podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões para administração oral; na forma de supositórios para administração rectal; na forma de soluções ou suspensões estéreis para administração por injecção ou infusão intravenosa, 13

intravesicular, subcutânea ou intramuscular; ou na forma de um penso para administração transdérmica. A invenção proporciona adicionalmente um método para o tratamento da incontinência urinária, compreendendo a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I tal como definido acima ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. O tratamento utilizando um composto de acordo com a invenção pode ser curativo ou terapêutico como no caso da administração de um composto após o aparecimento ou o desenvolvimento da incontinência urinária num doente. 0 tratamento também pode ser profilático ou prospectivo como no caso da administração de um composto antecipando que se possa desenvolver incontinência urinária, por exemplo num doente que sofreu de incontinência no passado.

De acordo com um aspecto adicional, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I, tal como aqui definido acima, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da incontinência urinária.

Dado que os compostos de acordo com a invenção actuam abrindo os canais de potássio celulares, também podem ser úteis como agentes terapêuticos no tratamento de outras patologias ou doenças em que é desejada a acção de um agente terapêutico que abre os canais de potássio ou se sabe que proporciona melhorias. Essas patologias e doenças incluem hipertensão, asma, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca do ramo direito, insuficiência cardíaca congestiva, angina, doença cardíaca isquémica, doenças cerebrovascular, glaucoma, cólica renal, doenças associadas a cálculos renais, síndroma do colón irritável, calvície de padrão masculino, parto prematuro, e úlceras pépticas. 14

A dose de composto de fórmula I que é administrada variará necessariamente de acordo com princípios bem conhecidos na arte tomando em considração a via de administração, a gravidade do estado de incontinência, e o tamanho e idade do doente. Em geral, um composto de fórmula I será administrado a um animal de sangue quente (tal como o homem) de modo a que seja recebida uma quantidade eficaz, geralmente uma dose diária acima de 0,005, por exemplo na gama de cerca de 0,01 até cerca de 10 mg/kg de peso corporal. Preferencialmente o composto é administrado oralmente nesta gama de dosagem.

Será evidente para os especialistas na matéria que um composto de fórmula I pode ser co-administrado com outros agentes terapêuticos ou profiláticos e/ou medicamentos que com ele não são medicamente incompatíveis. Verificou-se que os compostos dentro do âmbito da invenção não apresentam qualquer indicação de efeitos secundários indesejados em ensaios com animais de laboratório a vários múltiplos da dose mínima eficaz.

As actividades de compostos de fórmula I como relaxantes da musculatura lisa úteis como agentes terapêuticos para o tratamento da incontinência urinária através da sua acção de abertura dos canais de potássio e hiperpolarização do potencial da membrana no músculo liso vesical da bexiga pode ser demonstrada utilizando ensaios in vivo adequadamente concebidos, tais como o descrito a seguir. Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção são activos a 30 μΜ (micromolar) ou menos neste ensaio. Verificou-se que os compostos aqui exemplificados tipicamente apresentam uma IC50 da ordem de 30 micromolar ou menos no ensaio. Por exemplo, o composto descrito no Exemplo 9 apresenta uma IC50 de 8,11 micromolar no ensaio. "IC50" é um termo bem compreendido e significa a concentração de composto de teste que provoca uma redução de 50% na contracção in vivo de tecido da bexiga descrita no ensaio seguinte. 15

Cobaios machos albinos Hartley (450-500 g) são sacrificados por asfixia induzida por dióxido de carbono e sangrados rapidamente. Abre-se a cavidade abdominal inferior e isola-se a bexiga. A bexiga é limpa do tecido conectivo e adiposo circundante, e a porção acima dos orifícios ureterais é retirada e lavada em solução tampão de Krebs-Henseleit com a seguinte composição (em mM) : Na Cl 118,0, KCl 4,7, MgSC>4 1,2, KH2PO4 1,2, CaCl2 2,5, NaHCC>3 25,0 e d-glucose 11,1. Esta solução é aquecida até 37°C e gaseificada com 95% de O2 e 5% de CO2. Com borbulhamento vigoroso, a solução deve ter um valor de pH próximo de 7,4.

Separa-se e elimina-se a cúpula da bexiga lavada; a bexiga remanescente é colocada numa gaze numa placa de Petri contendo a solução tampão. Faz-se um corte ventral médio com uma tesoura para abrir a bexiga. As tiras cortadas da cúpula e da borda da base são eliminadas. A secção média do músculo vesical remanescente é cortada em duas tiras horizontais com uma largura aproximada de 2,0 mm. Estas duas tiras são adicionalmente bissectadas na secção dorsal média, criando quatro tiras de dimensões semelhantes. Cada tira contém assim porções da bexiga tanto dorsal como ventral.

As duas extremidades de cada tira individual são fixas a uma vareta de vidro de suporte e a um transdutor de deslocamento por esforço (Grass modelo FR03), respectivamente, com fio de sutura 4-0 em seda entrançada preta.

Os transdutores são ligados a um polígrafo (Grass modelo 7E) , que é calibrado a 5 mV/cm e a calibração é verificada quanto à linearidade com pesos de 5 e 0,5 gramas. Os sinais eléctricos analógicos de saída do polígrafo são digitalizados por um sistema de processamento de sinais Modular Instrument Micro 5000 utilizando o "software" de aquisição de dados Biowindow, que corre no sistema operativo Microsoft OS/2 com um PC IBM-compatível. 16 i %

As tiras de músculo vesical na vareta de vidro são fixas em 20 mL de banho de tecidos e deixadas equilibrar sob uma tensão de pré-carga de 2 gramas. Durante o período seguinte de equilibração de 45 a 60 min, o tecido é lavado com solução tampão fresca a intervalos de 15 min, com a tensão ajustada, se necessário, com 2 gramas antes da lavagem. Após o período de equilibração, aplica-se uma dose inicial de 15 mM de KCl (concentração total no banho). O tecido é lavado após 10 min e lavado mais duas vezes a intervalos de 15 min com a tensão ajustada para 2 gramas antes de cada lavagem.

Quando o tecido relaxa até um estado estacionário após a lavagem final, aplica-se de novo 15 mM de KCl. Quando a actividade miogénica do tecido atinge um estado estacionário, obtém-se os dados da linha de base através do sistema de aquisição de dados Biowindows por determinação da média de 5 min de resultados miogénicos amostrados a 32 Hz. Uma vez obtida a linha de base, os compostos experimentais são administrados de forma cumulativa a incrementos de unidades semi-logarítmicas. O tempo de contacto para cada dose é de 10 min sendo o período final de 5 min o período de tempo em que são adquiridos os dados de resposta à dose. Se 30 μΜ do composto de teste não eliminar a actividade mecânica do músculo vesical, então administra-se 30 μΜ de cromacalina, um abridor de canais de potássio putativo, para estabelecer uma resposta máxima. O efeito do composto a cada dosagem é expresso como % da resposta inibidora máxima, que é adicionalmente normalizada relativamente ao correspondente efeito do controlo do composto veículo. A resposta normalizada é então utilizada para derivar a IC50 da actividade relaxante do composto através da aplicação da técnica iterativa não-linear de adaptação de curvas de Marquardt. 17 /7

A aptidão dos composto de acordo com a invenção para abrir canais de potássio no músculo liso vesical pode ser adicionalmente demonstrada num segundo ensaio in vitro.

Estes segundo ensaio in vitro é semelhante ao descrito acima relativamente à preparação de tecido e aquisição de dados. Contudo, faz-se notar as seguintes excepções. Neste segundo ensaio, a contracção das tiras de músculo vesical durante o tratamento inicial e depois do período de equilibração é conseguida com 80 mM em vez de 15 mM de KCl (concentração total no banho). É evidente uma tensão sustentada no tecido após esta estimulação com KCl, porque os canais de potássio sensíveis à voltagem se abriram para permitir um influxo de cálcio para as células e o desenvolvimento de tensão tónica. Esta tensão é totalmente eliminada com 300 μΜ de papaverina, que é assim utilizada para estabelecer a resposta máxima neste ensaio.

Os bloqueadores dos canais de cálcio típicos como a nifedipina, nimodipina, isradipina, e verapamil são capazes de relaxar e reduzir a actividade miogénica de tiras de músculo vesical de cobaios em ambos os ensaios devido à sua acção bloqueadora sobre os canais de cálcio. Contudo, todos os bloqueadores de canais de cálcio anteriormente referidos são mais potentes no segundo ensaio em que se utiliza 80 mM de KCl, do que no primeiro ensaio em que se utiliza 15 mM de KCl. Em contraste, enquanto que o abridor de canais de potássio putativo cromacalina tam uma actividade relaxante potente no primeiro ensaio com uma IC50 na gama de 0,6 até 0,9 μΜ, apresenta actividade relaxante insignificante no segundo ensaio a concentrações tão elevadas como 30 μΜ. Assim, o perfil de uma actividade relaxante mais elevada no primeiro ensaio do que no segundo de composto de acordo com a invenção indica que os compostos estão a actuar como abridores dos canais de potássio. 18 /7 * > A aptidão dos compostos de acordo com a presente invenção para actuarem como abridores dos canais de potássio em tecido vesical pode ser adicionalmente demonstrada por um ensaio corrente que mede o efeito dos compostos de teste sobre o caudal de efluxo de rubídio do tecido.

Será adicionalmente entendido pelos especialistas na matéria que a eficácia de compostos de acordo com a invenção pode ser demonstrada por ensaios correntes in vivo. A seguinte é uma descrição de um desses ensaios correntes.

Ratos machos Wistar pesando 450-550 gramas foram anestesiados com 20 mg/kg, i.p. de Nembutal e 80 mg/kg, i.p. de cetamina. A traqueia é canulada para impedir a obstrução das vias respiratórias. A temperatura corporal é mantida por meio de um tapete de aquecimento. A tensão arterial e a pulsação podem ser medidas por meio de um transdutor de pressão ligado a um tubo de polietileno (PE50) que foi inserido na artéria carótida direita. A veia jugular direita é canulada para administração de fármacos. A bexiga urinária é exposta através de uma incisão abdominal média e esvaziada de urina por aplicação de uma ligeira pressão manual. Um cateter (PE 50) é inserido através da ponta da cúpula da bexiga cerca de 3-4 mm dentro do seu lúmen e fixada com fio de sutura (seda 4-0) para impedir derramamento. O cateter da bexiga é ligado a um transdutor de pressão para medição da pressão da bexiga. A bexiga é então recolocada na cavidade abdominal e a incisão é fechada com pontos excepto onde o cateter sai da cavidade. Após o período de equilibração, procede-se à infusão dos ratos com soro fisiológico directamente na bexiga a um caudal de 0,05 mL/min durante todo o período da experiência. A pressão da bexiga é então monitorizada quanto ao início de contracções da bexiga. Quando começam as contracções, deixa-se então que o animal estabilize o seu esquema de contracções cerca de 30 a 45 minutos antes da administração do fármaco. 19 ί 9

Os compostos de teste são administrados i.v. A eficácia de um composto de teste é medida por comparação com o fármaco de referência conhecido cromacalina (SmithKline-Beecham) que é administrado i.v. ao longo da gama de dosagem de 0,05 até 0,5 mg/kg. O ensaio in vivo acima referido permite uma avaliação tanto da tensão arterial como da actividade cistométrica dos compostos de teste. A tensão arterial é medida imediatamente após a injecção de fármaco e 5, 15 e 30 minutos depois. As contracções de micção são induzidas por uma infusão contínua lenta de soro fisiológico directamente na bexiga. Determina-se para cada composto a alteração média (em segundos em relação ao controlo) da duração do intervalo entre contracções (o tempo entre contracções) ao longo de um período de aproximadamente 20 min. A seguinte é uma descrição de um ensaio in vivo que é complementar dos ensaios descritos acima e que pode ser utilizada para avaliar se um composto de teste é activo e, adicionalmente, se o composto de teste apresenta selectividade para a bexiga sem efeitos cardiovasculares significativos quando administrado oralmente. O composto descrito no Exemplo 1 é activo e selectivo neste ensaio quando administrado oralmente a 3 mg/kg de peso corporal.

Ratos machos Wistar (400-500 g) foram anestesiados com 50 mg/kg de Nembutal i.p. Para cada rato, rapou-se o pelo da região abdominal e da parte anterior e posterior do pescoço e aplicou-se povidona-iodo na pele. Para cateterização da carótica, expôs-se a artéria carótida esquerda por meio de uma pequena incisão cervical ventral. A área exposta foi lavada com uma solução de lidocaína.HCl a 2% para relaxar o vaso. O cateter, cheio com soro fisiológico a 0,9%, foi introduzido aproximadamente 2,4 cm na artéria de modo a que a seu bico permanecesse no arco aórtico. A extremidade distai do cateter 20

foi exteriorizada na nuca do pescoço, cheia com heparina (1000 unidades/mL) e selada termicamente. Para cateterização da bexiga, expôs-se a bexiga através de uma incisão abdominal média. Fez-se passar um trocantere através do músculo abdominal cerca de 1 cm a partir da extremidade superior da incisão e em seguida canalizou-se subcutaneamente para emergir através da pele na parte posterior do pescoço. Fez-se passar um cateter cheio com soro fisiológico através do trocantere. Criou-se uma pequena abertura na cúpula da bexiga com um cautério Accu-Temp. 0 cateter foi colocado dentro da bexiga e fixo com ligadura de seda 4-0. O cateter foi lavado com soro fisiológico e registou-se a patência. A extremidade externa do cateter foi termo-selada para impedir o escapamento de urina. Suturou-se os músculos abdominais e a pele. Ambos os cateteres foram enfiados através de um botão de fixação (Instech) em aço inoxidável, que foi então suturado ao músculo subscutâneo no ponto de exteriorização. A pele foi suturada e fechada sobre o botão. Deixou-se que os animais recuperassem da anestesia. 24-48 horas após a cirurgia, cada rato foi colocado numa gaiola metabólica e ligado através do botão de fixação a um sistema giratório com um cabo de mola Instech para proteger os cateteres de serem danificados e para permitir ao animal movimentos livres dentro da gaiola. 0 cateter da carótida foi oigado a um transdutor de pressão Gould P23XL para medição da tensão arterial. 0 cateter da bexiga foi ligado a uma bomba para infusão de soro fisiológico e a um transdutor de pressão por meio de um tubo PE50 e uma torneira de quatro vias. Uma balança de prato com um copo de recolha foi colocada sob a gaiola para medição da produção de urina.

Os ratos foram pesados, procedeu-se à administração oral simulada (agulha de administração introduzida, sem expelir fluido), e iniciou-se a infusão transvesical de soro fisiológico (0,18 mL/min) e continuou-se ao longo da experiência. As variações de tensão arterial, pulsações, 21 -~7 pressão intravesical e de produção de urina foram registadas num polígrafo Grass ou num sistema de registo Gould TA4000. Deixou-se que os animais equilibrassem até o esquema de micção se tornar consistente (aproximadamente 45-90 min). Nesta altura, registou-se um nível basal de cada parâmetro experimental e administrou-se aos ratos por sonda oral a dose apropriada de composto (num veículo de PEG 400 a 75%) em concentrações tais que o volume era de 1 mL/kg de peso corporal. Os efeitos dos compostos sobre os parâmetros experimentais foram acompanhados durante cinco hora após a administração.

Os resultados experimentais tanto para o intervalo entre contracções como as pulsações foram expressos como a % de variação da média + E.P.M. em relação ao nível basal, servindo cada animal como o seu próprio controlo. MAP é expressa como a variação média ± E.P.M. mm Hg em relação ao nível basal.

Os compostos de acordo com a invenção são activos em um ou mais dos ensaios acima descritos. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos em que, a não ser que seja indicado o contrário: (i) as temperaturas são expressas em graus Celsius (°C) ; as operações foram realizadas à temperatura ambiente, i.e., a uma temperatura na gama de 18-25°C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação de solventes foi realizada utilizando um evaporador rotativo a pressão reduzida (600-4000 pascal; 4,5-30 mm Hg) com uma temperatura do banho até 60°C; (iii) cromatografia significa cromatografia "flash"; cromatografia de fase reversa significa cromatografia "flash" sobre um suporte revestido com octadecilsilano (ODS) com um 22 diâmetro de partículas de 32-74 μ, conhecido como "PREP-40-ODS" (art. 731740-100 de Bodman Chemicals, Aston, PA, EUA); a cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel; (iv) em geral, o decurso das reacções foi acompanhado por TLC e os tempos de reacção são apresentados apenas para ilustração; (v) os pontos de fusão não estão corrigidos e (dec) indica decomposição; os pontos de fusão apresentados são os obtidos para materiais obtidos tal como descrito; nalgumas preparações o polimorfismo pode resultar no isolamento de materiais com diferentes pontos de fusão; (vi) os produtos finais tinham espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de protão satisfatórios; (vii) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente os que podem ser obtidos por um desenvolvimento de processo aprofundado; as preparações foram repetidas quando foi necessário mais material; (viii) quando apresentados, os dados de RMN estão na forma de valores de delta para os principais protões de diagnóstico, expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, determinados a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo perdeuterado (DMSO-dô) como solvente; para a forma dos sinais utiliza-se as abreviaturas convencionais; as constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz; Ar designa um protão aromático quando é feita essa atribuição; (ix) os símbolos químicos têm os seus significados usuais; utiliza-se unidades e símbolos SI; 23 ΚΛΛν' (χ) as pressões reduzidas são expressas como pressões absolutas em Pascal (Pa); as pressões elevadas são expressas como pressões manométricas em bar; (xi) as proporções dos solventes são expressas em termos de volume:volume (v/v); (xii) os espectros de massa (MS) foram obtidos com uma energia electrónica de 70 electrões volt no modo de impacto electrónico (EI) utilizando uma sonda para introdução directa; quando indicado a ionização foi realizada por ionização química (Cl) ou por bombardeamento com átomos rápidos (FAB) ; são apresentados os valores de m/z; geralmente, só são descritos os iões que indicam a massa do pico-mãe.

Exemplo 1. 2-Metil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Suspendeu-se ácido 2-metil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6, 7,8-hexahidro-3-quinolinocarboxílico (4,66 g) em etanol (200 mL) com ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 5 h, período durante o qual o sólido se dissolveu. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi partilhado entre hidróxido de sódio aquoso 2 N e acetato de etilo. A porção aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados (água, solução saturada de cloreto de sódio), secos, e evaporados para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia, eluindo com acetato de etilo, para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,6 g); p.f. 183-185°C; MS: 284 (M); RMN a 250 MHz: 1,76 (s, 3, CH3) , 1,87 (m, 2, CH2) , 2,16 (m, 2, CH2), 2,46 (m, 2 CH2), 4,58 (d, 1, J=4,9, CH) , 4,64 (d, 1, J=4,9, CH), 7,53 (t, 1, 7,6, Ar), 7,62 (d, 1, J=7,6, Ar), 7,96 (s, 1, Ar), 7,98 (m, 1, Ar), 8,80 (s, 1, NH) . Análise para Cl6H16N203: Calculada; C, 67,59; H, 5,67; N, 9,85; Encontrada: C, 67,44; H, 5,75; N, 9,56. 24 O material de partida ácido 2-metil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinocarboxílico foi preparado como se segue. a. 2-Metil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinocarboxilato de cianoetilo. Combinou-se acetoacetato de 2-cianoetilo (4,27 g) , 3-nitrobenzaldeído (4,24 g) , 1,3-ciclohexadiona (3,09 g) e acetato de amónio (4,26 g) em etanol (240 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 18 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado, eluindo com acetato de etilo para dar o quinolinocarboxilato como um sólido amarelo (7,42 g) ; MS: 381 (M) ; RMN a 250 MHz: 1,75-2,00 (m, 2, CH2) , 2,22 (m, 2, CH2), 2,35 (s, 3, CH3), 2,81 (m, 2 CH2), 3,34 (m, 2 CH2), 4,12 (t, 2, J=5,9, CH2), 5,01 (s, 1, CH) , 7,51 (m, 1, Ar), 7,84 (dd, 1, J=7,7, 1,1, Ar), 7,97 (m, 1, Ar), 7,99 (s, 1, Ar), 9,43 (s, 1, NH). b. Ácido 2-metil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinocarboxílico. A uma suspensão de 2-metil-4-(3-nitrofenil)-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-3- quinolinocarboxilato de cianoetilo (0,47 g) em éter dimetílico de etileno glicol (2 mL) adicionou-se hidróxido de sódio 1 N (4 mL). A mistura foi agitada durante 20 h, período durante o qual todo o sólido se dissolveu. A mistura foi diluída com água, lavada com acetato de etilo, e acidificada por adição de ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco para dar o ácido como um sólido amarelo (0,31 g) ; p.f. 253-255°C; MS: 328 (M); RMN: 1,63-2,00 (m, 2, CH2) , 2,20 (m, 2, CH2) , 2,31 (s, 3, CH3) , 2,49 (m, 2, CH2) , 5,01 (s, 1, CH), 7,49-7,61 (m, 2, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 9,24 (s, 1, NH). Análise para C17H16N2O5: Calculada; C, 62,19; H, 4,91; N, 8,53; Encontrada: C, 62,16; H, 5,02; N, 8,33. 25 /7

Exemplos 2-4

Excepto como indicado de outro modo, as seguintes 4-aril-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas de fórmula I, em que R4 indica o radical 4-arilo, foram preparadas a partir dos correspondentes ácidos 4-aril-2-metil-5-oxo-l, 4,5,6,7,8-hexa-hidro-3-quinolocarboxílicos de fórmula III, utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 1, com as excepções assinaladas.

Exemplo 2. R4 = 3-cianofenilo; o produto do Exemplo 2.b (1,10 g) foi suspenso em dietileno glicol (10 mL) e aquecido a 180°C durante 25 min. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia, eluindo com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,52 g, 56%); p.f. 163-165°C; MS: 264 (M) ; RMN: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,86 (m, 2, CH2) , 2,16 (m, 2, CH2), 2,44 (m, 2, CH2) , 4,47 (d, 1, J«4,8, CH), 4,60 (d, 1, J«4,2, CH), 7,51 (m, 4, Ar), 8,55 (s, 1, NH). Análise para Ci7Hi6N20.0,15H20: Calculada; C, 76,47; H, 6,14; N, 10,49; Encontrada: C, 76,36; H, 6,17; N, 10,45.

Exemplo 3. R4 = 3-bromo-4-fluorofenilo; a cromatografia deu um sólido que foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,52 g); p.f. 177-179°C; MS: 336 (M); RMN a 400 MHz: 1,74 (s, 3, CH3), 1,75-1,90 (m, 2, CH2) , 2,14 (m, 2, CH2) , 2,43 (m, 2, CH2) , 4,41 (d, 1, J«4,7, CH), 4,58 (d, 1, J«4,8, CH) , 7,18 (m, 2, Ar), 7,37 (dd, 1, J=6,9, 2,0, Ar), 8,52 (s, 1, NH). Análise para Ci6HisBrFN0: Calculada; C, 57,16; H, 4,50; N, 4,17;

Encontrada: C, 57,11; H, 4,61; N, 4,07.

Exemplo 4. R4 = 4-fluorofenilo; a mistura reaccional foi evaporada e o resíduo foi retomado em bicarbonato de sódio aquoso e extraído com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados (água, solução saturada de cloreto de sódio), secos, e evaporados. O resíduo foi cromatografado, eluindo com 26

~7 acetato de etilo, para dar um óleo que solidificou em repouso. 0 sólido foi triturado com éter dietílico contendo algumas gotas de acetato de etilo. A filtração e secagem deram o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,17 g) ; p.f. 170-173°C; MS: 257 (M) ; RMN a 250 MHz: 1,72 (s, 3, CH3) , 1,83 (m, 2, CH2), 2,13 (m, 2, CH2) , 2,42 (m, 2, CH2), 4,38 (d, 1, J=4,8, CH) , 4,59 (d, 1, J=4,9, CH) , 7,04 (m, 2, Ar), 7,14 (m, 2, Ar), 8,45 (s, 1, NH). Análise para C16H16FNO: Calculada; C, 74,69; H, 6,27; N, 5,44; Encontrada: C, 74,45; H, 6,32; N, 5,34.

Os ácidos 4-aril-2-metil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinocarboxílicos de partida para os Exemplos 2 e 3 foram preparados como se segue.

Excepto quando indicado o contrário, os seguintes 4-aril-2-metil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidro-3-quinolinocarboxilatos de fórmula VIII em que Ra é 2-cianoetilo e R1 2 indica o radical 4-arilo, foram preparados a partir dos correspondentes derivados benzaldeído de fórmula R2CH0 utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo l.a, eluindo com o solvente cromatográfico indicado. 2. a. R2 = 3-cianofenilo; solvente cromatográfico: acetato de etilo; obtido como um sólido amarelo pálido; MS 361 (M); RMN a 250 MHz: 1,70-2,00 (m, 2, CH2), 2,23 (m, 2, CH2), 2,35 (s, 3, CH3) , 2,52 (m, 2, CH2), 2,82 (m, 2 CH2) , 4,13 (t, 2, J=5,7, CH2) , 4,94 (S, 1, CH) , 7,44 (m, 1, Ar), 7,54 (m, 3, Ar), 9,37 (S, 1, NH) . 27 1 a. R2 = 3-bromo-4-f luorofenilo,- solvente cromatográfico: acetato de etilo; obtido como um sólido amarelo 2 (77%); MS 433 (M) ; RMN: 1,67-2,00 (m, 2, CH2) , 2,20 (m, 2, CH2), 2,32 (s, 3, CH3), 2,50 (m, 2, CH2), 2,82 (m, 2 CH2), 4,13 (t, 2, J=5,9, CH2), 4,87 (s, 1, CH), 7,18 (m, 2, Ar), 7,38 (d, 1, J=6,1, Ar), 9,33 (s, 1, NH).

4.a. R4 = 4-fluorofenilo; solvente cromatográfico: acetato de etilo; obtido como um sólido amarelo pálido (86%); MS 354 (M); RMN a 250 MHz: 1,63-2,00 (m, 2, CH2), 2,18 (m, 2, CH2), 2,29 (S, 3, CH3), 2,50 (m, 2, CH2) , 2,81 (m, 2 CH2), 4,11 (t, 2, J=5,4, CH2), 4,87 (s, 1, CH) , 6,97 (t, 2, J=8,8, Ar), 7,18 (m, 2, Ar), 9,25 (s, 1, NH).

Excepto quando indicado o contrário, os seguintes ácidos 4-aril-2-metil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahidro-3- quinolinocarboxílicos de fórmula III, em que R4 indica o radical 4-arilo, foram preparados por hidrólise dos correspondentes ésteres 2-cianoetílicos de fórmula VIII, descritos acima, utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo l.b. 2.b. R4 = 3-cianoetilo; a mistura reaccional foi vertida em água gelada e acidificada com ácido clorídrico 1 N. O precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco, dando o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (95%); MS 308 (M) ; RMN: 1,62-1,97 (m, 2, CH2) , 2,19 (m, 2, CH2), 2,30 (S, 3, CH3) , 2,49 (m, 2, CH2),4,92 (s, 1 CH) , 7,47 (m, 3, Ar), 7,56 (m, 1, Ar), 9,17 (s, 1, NH) , 11,80 (s largo, 1, C02H). 3.b. R4 = 3-bromo-4-fluorofenilo; a mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico 6 N. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração sob vácuo e seco, dando o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (69%); MS 380 (M) ; RMN a 250 MHz: 1,65-2,00 (m, 2, CH2) , 2,21 (m, 2, CH2), 2,30 (s, 3, CH3), 2,51 (m, 2, CH2), 4,88 (s, 1, CH), 7,20 (m, 1, Ar), 7,36 (d, 1, J=6,8, Ar), 9,17 (s, 1, NH) , 11,81 (s largo, 1, C02H). 4.b. R4 = 4-fluorofenilo; obtido como um sólido branco (94%); p.f. 235-237°C (dec); MS 301 (M); RMN a 250 MHz: 1,63-2,00 (m, 2, CH2), 2,19 (m, 2, CH2), 2,28 (s, 3, CH3), 2,47 (m, 28 2, CH2), 4,88 (s, 1, CH) , 7,00 (m, 2, Ar), 7,15 (m, 2, Ar), 9,09 (s, 1, NH), 11,73 (s largo, 1, C02H). Análise para C17H16FNO3: Calculada; C, 67,76; H, 5,35; N, 4,65; Encontrada: C, 67,63; H, 5,35; N, 4,61.

Exemplo 5. 2-Metil-4-fenil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Combinou-se trans-4-fenil-3-buten-2-ona (1,63 g) , 1,3- ciclohexanodiona (1,30 g) , e acetato de amónio (1,82 g) em etanol (100 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado, eluindo com acetato de etilo:hexano (2:1). Uma porção do sólido resultante foi triturada com acetato de etilo quente, e seca para dar a tetrahidroquinolona como um sólido amarelo pálido (0,53 g) ; p.f. 227-229°C; MS: 239 (M); RMN a 250 MHz: 1,72 (s, 3, CH3), 1,73-1,95 (m, 2, CH2), 2,14 (m, 2, CH2), 2,43 (m, 2, CH2), 4,37 (d, 1, J=4,8, CH) , 4,60 (d, 1, J=5,0, CH) , 7,15 (m, 5, Ar), 8,42 (s, 1, NH). Análise para C16H17NO: Calculada; C, 80,30; H, 7,16; N, 5,05; Encontrada: C, 80,16; H, 7,18; N, 5,76.

Exemplo 6. 2-Metil-4-(3,4-metilenodioxifenil)-4,6,7,8-tetra-hidro-5(1H)-quinolona.

Utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 5, mas substituindo trans-4-fenil-3-buten-2-ona por 4-(3,4-metilenodioxifenil)-3-buten-2-ona, preparou-se o composto em epígrafe. Uma cromatografia, eluindo com acetato de etilo, deu um sólido amarelo. Uma segunda cromatografia, eluindo com acetonitrilo:diclorometano (20:80) deu um sólido, que foi triturado com éter dietílico para dar a tetrahidroquinolona (13%) como um sólido amarelo pálido; p.f. 217-220°C; MS: 283 (M) ; RMN a 250 MHz: 1,72 (s, 3, CH3) , 1,84 (m, 2, CH2) , 2,11 (m, 2, CH2), 2,42 (m, 2 CH2), 4,30 (d, 1, J«4,7, CH), 4,57 (d, 1, J=4,2, CH) , 5,91 (s, 2, CH2) , 6,58 (m, 1, Ar), 6,65 (d, 1, J=1,3, Ar), 6,73 (d, 1, J=8,0, Ar), 8,42 (s, 1, NH) . Análise 29

para C17H17NO3.0,IH2O: Calculada; C, 71,62; H, 6,08; N, 4,91; Encontrada: C, 71,59; H, 6,16; N, 5,27.

Exemplo 7. 4-(4-Clorofenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Combinou-se 4-(4-clorofenil)-3-buten-2-ona (2,83 g), 1,3-ciclohexanodiona (1,81 g) , e acetato de amónio (2,60 g) em etanol (125 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 5,5 h. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi retomado em água e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados (água, solução saturada de cloreto de sódio) , secos, e evaporados para dar um resíduo que foi cromatografado, eluindo com hexano:acetato de etilo (1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (1,46 g); p.f. 184-187°C; MS: 273 (M); RMN: 1,73 (s, 3, CH3), 1,75- 1,98 (m, 2, CH2), 2,15 (m, 2, CH2) / 2,43 (t, 2, J=6,0, CH2) , 4,39 (d, 1, J=4,7, CH) , 4,58 (d, 1, J=4,8, CH) , 7,14 (d, 2, J=8,4, Ar), 7,26 (d, 2, J=8,4, Ar), 8,48 (s, 1, NH) . Análise para C16H16CINO: Calculada; C, 70,20; H, 5,89; N, 5,12;

Encontrada: C, 70,21; H, 5,67; N, 5,02.

Exemplo 8. 2-Metil-4-(3-trifluorometilfenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 4-(3-trifluorometilfenil)-3-buten-2-ona (4,9 g), 1,3-ciclohexanodiona (2,68 g), acetato de amónio (2,65 g) e 75 mL de etanol foi aquecida a refluxo durante oito horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para dar um sólido amarelo. A recristalização de acetato de etilo deu o composto em epígrafe (2,8 g) como um sólido esbranquiçado; p.f. 184-185°C; RMN: 1,74 (s, 3, CH3), 1,87-1,98 (m, 2, CH2), 2,13-2,19 (m, 2, CH2), 2,42-2,49 (m, 2, CH2), 4,50 (d, 1, J=4,9, CH) , 4,63 (d, 1, J=4,9, CH) , 7,45 (s, 4, Ar), 30 8,53 (s, 1, NH) . (Cl, CH4) MS: m/z=308 (M+l) . Análise para C17H16F3NO: Calculada; C, 66,44; H, 5,25; N, 4,56; Encontrada: C, 65,90; H, 5,33; N, 4,43.

Exemplo 9. 2-Metil-4-(4-trifluorometilfenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 4-(4-trifluorometilfenil)-3-buten-2-ona (4,9 g), 1,3-ciclohexanodiona (2,68 g), acetato de amónio (2,65 g) e 75 mL de etanol foi aquecida a refluxo durante oito horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para dar um óleo amarelo. A cromatografia, com hexano:acetato de etilo (1:1) como eluente, e a recristalização de tolueno:hexano deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,0 g); p.f. 116-118°C; RMN: 1,73 (s, 3, CH3) , 1,87-1,98 (m, 2, CH2) , 2,14- 2,16 (m, 2, CH2), 2,45-2,49 (m, 2, CH2) , 4,49 (d, 1, J=4,9, CH) , 4,60 (d, 1, J=4,9, CH) , 7,35 (d, 2, J=8,0, Ar), 7,57 (d, 2, J=8,0, Ar), 8,54 (s, 1, NH) . (Cl, CH4) MS: m/z=308 (M+l). Análise para C17H16F3NO: Calculada; C, 66,44; H, 5,25; N, 4,56; Encontrada: C, 66,72; H, 5,34; N, 4,41.

Exemplo 10. 4-(3-Clorofenil)-2-metil-4,6, 7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 4-(4-clorofenil)-3-buten-2-ona (5,0 g) , 1,3-ciclohexanodiona (3,24 g) , acetato de amónio (3,20 g) e 90 mL de etanol foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para dar um sólido amarelo. A recristalização de etanol deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (3,0 g); p.f. 201-2 0 30 C; RMN: 1,73 (s, 3, CH3) , 1,87-1,98 (m, 2, CH2) , 2,13-2,17 (m, 2, CH2), 2,43-2,49 (m, 2, CH2) , 4,40 (d, 1, J=4,9, CH) , 4,60 (d, 1, J=4,9, CH), 7,09-7,25 (m, 4, Ar), 8,50 (s, 1, NH). 31

(Cl, CH4) MS: m/z=274 (M+l). Análise para C16H16CINO.Ο,15H20:

Calculada; C, 69,51; H, 5,94; N, 5,07; Encontrada: C, 69,47; H, 6,03; N, 4,91.

Exemplo 11. 2-Metil-4-(4-metilfenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 4-(4-metilfenil)-3-buten-2-ona (5,0 g) , 1,3-ciclohexanodiona (3,66 g), acetato de amónio (3,61 g) e 100 rnL de etanol foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, filtrada, e evaporada para dar um sólido âmbar. A cromatografia, com hexano:acetato de etilo (1:1) como eluente, e a trituração com éter deram o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (2,0 g); p.f. 196-198°C; RMN: 1,73 (s, 3, CH3), 1,87-1,98 (m, 2, CH2), 2,14- 2,16 (m, 2, CH2), 2,22 (s, 3, CH3), 2,43-2,49 (m, 2, CH2), 4,34 (d, 1, CH) , 4,57 (d, 1, CH) , 7,1 (s, 4, Ar), 8,40 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=254 (M+l) . Análise para C17H19CINO:

Calculada: C, 80,60; H, 7,56; N, 5,53; Encontrada: C, 80,24; H, 7,68; N, 5,36.

Exemplo 12. 9-(3-Nitrofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-l(2H)-acridinona.

Uma mistura de 2-(3-nitrofenilmetileno)ciclohexanona (4,69 g) , 1,3-ciclohexanodiona (2,28 g) , acetato de amónio (2,35 g) e 90 mL de etanol foi agitada a refluxo sob azoto durante 48 horas. A mistura foi arrefecida num banho de gelo e recolheu-se cristais cor de laranja por filtração. 0 material foi cromatografado com diclorometano, éter

etílico:diclorometano (2:98) e éter etílico:diclorometano (10:90) como eluentes. O solvente foi evaporado e o resíduo recristalizado de tolueno/hexano para dar o composto em epígrafe como cristais amarelos (0,50 g); p.f. 218-221°C; RMN 32

(CDCI3) : 1,57-1,59 (m, 2, CH2) , 1,74-1,80 (m, 4, CH2) , 1,88-2,01 (m, 2, CH2), 2,14 (s largo, 2, CH2) , 2,28-2,36 (m, 2, CH2), 2,42-2,46 (m, 2, CH2), 4,50 (s, 1, CH), 5,40 (s, 1, NH), 7,38 (t, 1, J=7,8, Ar), 7,71 (d, 1, J=7,6, Ar), 7,98 (q, 1, J=7,3, 1,4, Ar), 8,09 (d, 1, J=l,9, Ar); MS (Cl, CH4): m/z=325 (M+l). Análise para CigH2oN203.0,6H20: Calculada: C, 68,08; H, 6,37; N, 8,36; Encontrada: C, 68,27; H, 6,28; N, 8,01. A 2-(3-nitrofenilmetileno)ciclohexanona de partida foi preparada como se segue.

Adicionou-se 1-morfolino-l-ciclohexeno (13,28 g) gota a gota a uma solução com agitação de 3-nitrobenzaldeído (10,0 g) e 65 mL de tolueno seco, sob azoto. Após agitação à temperatura ambiente durante 5 dias a mistura foi tratada com 75 mL de HCl 5 N, agitada durante mais 15 minutos e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com três porções adicionais de 75 mL de tolueno, os extractos de tolueno foram secos (MgS04), filtrados e o solvente evaporado. O óleo amarelo

resultante que se tornou esverdeado quando em repouso de um dia para o outro foi cromatografado, com cloreto de metileno como eluente, para dar 2-(a-hidroxi-3-nitrobenzil)ciclohexanona (6,35 g) como um óleo amarelo; MS (Cl, CH4): m/z=250 (M+l). O óleo amarelo foi dissolvido em éter etílico (50 mL) e tratado com 50 mL de ácido clorídrico concentrado. Após agitação de um dia para o outro as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com éter etílico. Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados para dar 2- (3- nitrofenil)metilenociclohexanona em bruto como cristais cor de laranja com baixo ponto de fusão (4,69 g), que foram utilizados sem purificação adicional. RMN (CDCI3): 1,79-1,89 (m, 2, CH2) , 1,93-2,01 (m, 2, CH2), 2,56-2,60 (m, 2, CH2), 2,82-2,87 (m, 2, CH2) , 7,47 (s, 1, olefínico) , 7,58 t, 1, J=7,9, Ar), 7,69 (d, 1, J=7,7, Ar), 8,19 (d, 1, J=8,9, Ar), 8,24 (s, 1, Ar); MS (Cl, CH4): m/z=232 (M+l). 33

Exemplo 13. 9-(3-Cianofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-l(2H)-acridinona.

Uma mistura de 9-(3-cianofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1,8-(2H,5H)-acridinodiona (3,18 g), borohidreto de sódio (2,50 g) e 50 mL de etanol foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura foi tratada com cerca de 300 mL de água, agitada durante várias horas e o sólido foi recolhido por filtração com sucção, suspenso no funil com um pouco de etanol e filtrado no funil com sucção até à secura. 0 sólido (1,87 g) foi combinado com 0,49 g de material de um ensaio anterior e o material combinado foi crornatografado, com metanol:diclorometano (2,5:97,5) como eluente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi retomado em 50 mL de metanol e cerca de 20 mL de cloreto de metileno. A solução foi concentrada num banho de vapor até se começarem a formar cristais, foi tratada com igual volume de acetato de etilo e refrigerada de um dia para o outro. Obteve-se o composto em epígrafe como cristais amarelos vivos (1,16 g) ; p.f. 246-249°C; RMN: 1,47 (s largo, 2, CH2) , 1,65-1,87 (m, 6, CH2), 2,11 (m, 4, CH2), 2,39-2,51 (m, 2, CH2) , 4,25 (s, 1, CH) , 7,41-7,57 (m, 4, Ar), 8,45 (s, 1, NH) ; MS: m/z=305 (M+l). Análise para C2oH2oN20: Calculada: C, 78,92; H, 6,62; N, 9,20; Encontrada: C, 78,64; H, 6,65; N, 9,08. A 9-(3-cianofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8-(2H,5H)- acridinodiona intermediária pode ser preparada como se segue.

Uma mistura com agitação de 3-cianobenzaldeído (1,48 g) , 1,3-ciclohexanodiona (2,53 g) e acetato de amónio (1,24 g) em etanol (20 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura foi vertida em água, e o sólido amarelo foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para dar a acridinodiona em epígrafe (3,22 g) ; p.f. 285-288°C; RMN: 1,80-1,93 (m, 4), 2,19-2,22 (m, 4), 2,50-2,54 (m, 4), 4,91 (s, 1), 7,37-7,42 (m, 1), 7,48-7,54 (m, 3), 9,55 (s, 1); MS: m/z=319 (M+l). Análise para 34

^20^18^2^2: Calculada: C, 75,44; Η, 5,71; N, 8,80; Encontrada: C, 75,27; H, 5,66; N, 8,77.

Exemplo 14. 2-Isobutil-4-fenil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Combinou-se 5-metil-l-fenil-l-hexen-3-ona (5,05 g) , 1,3- ciclohexanodiona (3,31 g) e acetato de amónio (4,91 g) em 200 mL de etanol e deixou-se a refluxo durante 7 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia, com acetato de etilo como eluente, para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (1,48 g) ; p.f. 182-184°C; MS: 281 (M) ; RMN: 0,79 (d, 3, J=5,5, CH3) , 0,85 (d, 3, J=5,5, CH3) , 1,73-1,93 (m, 5, CH2, CH2, CH), 2,13 (m, 2, CH2), 2,42 (m, 2, CH2), 4,38 (d, 1, J=4,9, CH) , 4,58 (d, 1, J=5,0, CH) , 7,03-7,23 (m, 5, Ar), 8,30 (s, 1, NH) . Análise para C19H23NO: Calculada: C, 81,80; H, 8,24; N, 4,98; Encontrada: C, 80,91; H, 8,21; N, 5,00.

Exemplo 15. 2-Trifluorometil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Tratou-se uma suspensão de 3-carboxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona (3,17 g) em tolueno (150 mL) com monohidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,32 g) , a mistura foi aquecida a refluxo vigorosa em condições de Dean-Stark durante 4 horas e depois partilhada entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada (água e solução saturada de cloreto de sódio) e evaporada. O resíduo foi purificado por romatografia (hexano/acetato de etilo, 1:1 e cloreto de metileno/acetonitrilo 95:5) para dar o composto em epígrafe (0,83 g) como um sólido amarelo pálido; p.f. 215-216°C; RMN: 1,77-2,00 (m, 2, CH2), 2,16-2,36 (m, 2, CH2), 2,50-2,71 (m, 2, CH2), 4,79 (d, 1, J=4,1, CH), 5,67 (d, 1, J=5,4, CH), 7,57-7,67 (m, 2, Ar), 8,04 (m, 2, Ar), 9,48 (s, 1, NH); MS: m/z=338 (M). 35

Análise para C16H13F3N2O3: Calculada: C, 56,81; H, 3,87; N, 8,28; Encontrada: C, 56,74; H, 4,02; N, 8,28. A 3-carboxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona de partida foi obtida como se segue.

Uma mistura com agitação de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (6,00 mL) , 1,3-diclohexanodiona (4,65 g) , 3-nitrobenzaldeído (6,31 g) , e acetato de amónio (6,57 g) em etanol (350 mL) foi aquecida a refluxo durante 4,5 horas. Após remoção do solvente o resíduo cor de laranja foi tratado com éter dietílico, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 sólido foi triturado com éter dietílico quente, recolhido, e purificado por cromatografia (acetato de etilo) para dar 3-carboetoxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-nitro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona (8,47 g) como um sólido branco. RMN: 0,85 (t, 3, J=7,l, CH3) , 1,86 (m, 2, CH2) , 2,07 (m, 2, CH2), 2,27-2,44 (m, 1, CH2), 2,57-2,72 (m, 1, CH2), 2,75 (d, 1, J=ll, 9, CH) , 3,83 (m, 2, CH2) , 4,07 (d, 1, J=ll,4, CH) , 7,30 (s, 1, OH), 7,50 (m, 1, Ar), 7,57 (m, 1, Ar), 7,87 (m, 1, Ar), 8,01 (m, 1, Ar), 8,16 (s, 1, NH); MS: m/z=428 (M).

Uma suspensão de 3-carboetoxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-nitrofenil)-2,3,4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona (7,02 g) em etanol (40 mL) e água (40 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de lítio (1,44 g) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 30 minutos, diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 N, e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados (água e solução saturada de cloreto de sódio), secos, filtrados e o solvente destilado para dar um óleo castanho que foi adicionalmente purificado por cromatografia (acetato de etilo e acetato de etilo/metanol, 4:1). Obteve-se 3-carboxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona (2,07 g) como um sólido branco. RMN: 1,85 (m, 2, CH2) , 2,10 (m, 2, CH2) , 2,33- 36 2,60 (m, 3, CH2, CH) , 4,21 (d, 1, J=8,7, CH) , 7,47 (m, 2, Ar), 7,81 (s, 2, OH ou NH, Ar), 7,96 (m, 1H, Ar); MS: m/z=400 (M).

Exemplo 16. 2,7,7-Trimetil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)quinolona.

Uma mistura de 4-(3-nitrofenil)-3-buten-2-ona (0,87 g) , 5,5-dimetil-l,3-ciclohexanodiona (0,66 g) e acetato de amónio (0,82 g) em etanol (30 mL) foi aquecida a refluxo durante 6,5 horas. Após remoção do solvente e cromatografia (hexano:acetato de etilo; 1:1) obteve-se o composto em epígrafe (1,02 g) como um sólido amarelo; p.f. 162-164°C; RMN: 0,94 (s, 3, CH3), 1,01 (s, 3, CH3), 7,76(5,3,CH2) 1,90-2,18 (m, 2, CH2), 2,25-2,43 (m, 2, CH2) , 4,55 (d, 1, J=4,7, CH) , 4,64 (d, 1, J=4,8, CH) , 7,54 (m, 1, Ar), 7,63 (m, 1, Ar), 7,96 (s, 1, Ar), 7,97 (m 1, Ar), 8,53 (s, 1, NH) ; MS: m/z=312 (M) . Análise para C18H20N2O3:

Calculada: C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97; Encontrada: C, 69,07; H, 6,56; N, 8,85. A 4-(3-nitrofenil)-3-buten-2-ona de partida foi preparada como se segue:

Adicionou-se hidróxido de sódio 2 N (2,4 mL) gota a gota a 5-10°C a uma solução pré-arrefecida (5-10°C) com agitação de 3-nitrobenzaldeído (10,04 g) em acetona (50 mL). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 20 minutos, diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados (água e solução saturada de cloreto de sódio). A cromatografia do óleo cor de laranja resultante (cloreto de metileno) deu o composto em epígrafe (2,73 g) como um sólido amarelo pálido. RMN: 2,37 (s, 3, CH3) , 7,01 (d, 1, J=16,0, CH), 7,73 (m, 1, Ar), 7,78 (d, 1, J=16,2, CH), 8,20 (d, 1, J=7,9, Ar), 8,26 (m, 1, Ar), 8,55 (s, 1, Ar); MS: m/z=191 (M) . 37

Exemplo 17. 4-(3-Clorofenil)-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)quinolona.

Uma mistura de 4-(3-clorofenil)-but-3-en-2-ona (5,0 g), 5,5-dimetil-l,3-ciclohexanodiona (3,88 g) , acetato de amónio (3,20 g) e etanol (90 mL) foi aquecida a refluxo durante dez horas. A mistura reaccional foi processada tal como no Exemplo 8 e a recristalização de acetato de etilo-hexano deu o composto em epígrafe (4,7 g) como um sólido amarelo pálido, p.f. 183-185°C; RMN: 0,94 (s, 3, CH3) , 1,00 (s, 3, CH3) , 1,74 (s, 3, CH3), 1,95 (d, 1, J=16, CH), 2,11 (d, 1, J=16, CH), 2,25 (d, 1, J=16,7, CH) , 2,35 (d, 1, J=16,7, CH) , 4,38 (d, 1, J=4,6, CH) , 4,59 (d, 1, J=4,6, CH), 7,09-7,28 (m, 4, Ar), 8,44 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=301 (M+l). Análise para C18H20CINO:

Calculada; C, 71,63; H, 6,68; N, 4,64; Encontrada: C, 71,60; H, 6,69; N, 4,54.

Exemplo 18. 2-Etil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 1-(3-nitrofenil)-l-penten-3-ona (2,42 g) , 1,3-ciclohexanodiona (1,36 g) , acetato de amónio (2,00 g) e etanol (70 mL) foi aquecida a refluxo durante 7,5 horas. A remoção do solvente, cromatografia (acetato de etilo/hexano, 2:1 e cloreto de metileno/acetonitrilo, 9:1), trituração com éter dietílico quente e recristalização de acetato de etilo deram o composto em epígrafe (1,29 g) como um sólido amarelo; p.f. 182-184°C; RMN: 1,03 (t, 3, J=7,4, CH3) , 1,70-1,95 (m, 2, CH2), 2,07 (q, 2, J=7,5, CH2) , 2,17 (m, 2, CH2) , 2,48 (m, 2, CH2), 4,59 (d, 1, J=4,8, CH), 4,66 (dd, 1, J=4,8, 0,9 CH), 7,53 (m, 1, Ar), 7,64 (m, 1, Ar), 7,98 (m, 2, Ar), 8,55 (s, 1, NH) . MS: m/z=298 (M). Análise para Ci7Hi8N203: Calculada; C, 68,44; H, 6,08; N, 9,39; Encontrada: C, 68,43; H, 6,09; N, 9,39. A 1-(3-nitrofenil)-l-penten-3-ona de partida foi preparada como se segue: 38

Adicionou-se 2-butanona (3,90 mL) a uma mistura de pirrolidina (3,70 mL) e ácido acético glacial (2,50 mL) a 5°C. Retirou-se o banho de arrefecimento, e adicionou-se uma solução de 3-nitrobenzaldeído (6,70 g) em tolueno (30 mL) e éter dietílico (10 mL) , gota a gota, à mistura. Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi partilhada entre água e acetato de etilo e acidificada com ácido clorídrico 2 N até a porção aquosa permanecer ácida. A porção orgânica foi lavada (água e solução saturada de cloreto de sódio), o solvente foi destilado e o sólido castanho resultante foi cromatografado (hexano/acetato de etilo 2:1) . A trituração com hexano/acetato de etilo deu o composto em epígrafe (2,45 g) como um sólido amarelo; RMN: 1,04 (t, 3, J=7,3, CH3), 2,75 (q, 2, J=7,3, CH2) , 7,10 (d, 1, J=16,3, CH), 7,72 (m, 1, Ar), 7,74 (d, 1, J=16,3, CH), 8,20 (m, 1, Ar), 8,25 (m, 1, Ar), 8,56 (m, 1, Ar); MS: m/z=205 (M).

Exemplo 19. 2-Isopropil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Combinou-se 4-metil-l-(3-nitrofenil)-l-penten-3-ona (2,90 g), 1,3-ciclohexanodiona (1,50 g), e acetato de amónio (2,14 g) em etanol (100 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 7 horas. Após a remoção do solvente, a cromatografia (hexano/acetato de etilo, 1:1) e a trituração com éter dietílico obteve-se o composto em epígrafe (1,63 g) como um sólido amarelo; p.f. 195-19 60 C; RMN: 1,06 (d, 3, J=6,9, CH3), 1,07 (d, 3, J=6,9, CH3) , 1,67-1,95 (m, 2, CH2), 2,07-2,22 (m, 2, CH2), 2,33 (m, 1, CH), 2,49 (m, 2, CH2), 4,60 (d, 1, J=5,0, CH) , 4,67 (d, 1, J=4,9, CH) , 7,53 (m, 1, Ar), 7,64 (m, 1, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 8,42 (s, 1, NH) . MS: m/z=312 (M) . Análise para Ci8H2oN203:

Calculada; C, 69,21; H, 6,45; N, 8,97; Encontrada: C, 69,03; H, 6,50; N, 8,60. 39

A 4-metil-l-(3-nitrofenil)-l-penten-3-ona de partida foi obtida como se segue:

Adicionou-se 3-metil-2-butanona (5,00 mL) a uma mistura de pirrolidina (3,40 mL) e ácido acético glacial (2,30 mL) a 5°C. Retirou-se o banho de arrefecimento, e adicionou-se uma solução de 3-nitrobenzaldeído (6,16 g) em tolueno (30 mL) e éter dietílico (10 mL), gota a gota, à mistura. Após 48 horas à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em HC1 2 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada (água e solução saturada de cloreto de sódio), seca e o solvente foi removido. A purificação por cromatografia (hexano/acetato de etilo, 3:1) deu l-hidroxi-4-metil-l-(3-nitrofenil)pentan-3-ona (3,95 g) como um sólido amarelo. RMN: 0,96 (d, 3, J=6,9, CH3), 1,00 (d, 3, J=6,9, CH3) , 2,62 (m, 1, CH) , 2,73-2,97 (m, 2, CH2), 5,14 (m, 1, CH), 5,66 (d, 1, J=4,7, OH), 7,62 (m, 1, Ar), 7,81 (d, 1, J=7,7, Ar), 8,11 (m, 1, Ar), 8,23 (m, 1, Ar); (Cl, CH4) MS: m/z=238 (M+l).

Uma mistura de l-hidroxi-4-metil-l-(3-nitrofenil)pentan-3-ona (3,32 g) , monohidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,03 g) e tolueno (50 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 hora em condições de Dean-Stark. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada (bicarbonato de sódio saturado, água e solução saturada de cloreto de sódio) e o solvente foi removido. A cromatografia (hexano/acetato de etilo, 3:1) deu 4-metil-l-(3-nitrofenil)-l-penten-3-ona (2,98 g) como um sólido amarelo. RMN: 1,11 (d, 6, J=6,8, CH3) , 3,02 (m, 1, CH) , 7,27 (d, 1, J=16,2, CH), 7,73 (m, 2, CH, Ar), 8,24 (m, 2, Ar), 8,61 (m, 1, Ar), MS: m/z=219 (M) .

Exemplo 20. 2-(t-Butil)-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Combinou-se t-butil-3-nitroestirilcetona (1,81 g) , 1,3- ciclohexanodiona (0,82 g) , e acetato de amónio (1,25 g) em 40 etanol (50 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 7,5 horas. Após a remoção do solvente e cromatografia (hexano/acetato de etilo, 1:1 e cloreto de metileno/acetonitrilo 9:1) obteve-se o composto em epígrafe (0,54 g) como um sólido amarelo; p.f. 180-181,5°C; RMN: 1,12 (s, 9, CH3) , 1,68-1,95 (m, 2, CH2) , 2,06- 2,27 (m, 2, CH2) , 2,42-2,67 (m, 2, CH2) , 4,61 (d, 1, J=5,2, CH), 4,72 (dd, 1, J=5,2, 1,8, CH), 7,53 (m, 1, Ar), 7,64 (m, 1, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 8,10 (s, 1, NH); MS: m/z=326 (M). Análise para Ci9H22N203: Calculada; C, 69,92; H, 6,79; N, 8,58;

Encontrada: C, 69,96; H, 6,80; N, 8,60.

Exemplo 21. 4-(3,4-Diclorofenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 1-(3,4-diclorofenil)but-l-en-3-ona (5,0 g), 1,3-ciclohexanodiona (2,71 g), acetato de amónio (2,70 g) e etanol (75 mL) foi aquecida a refluxo durante dez horas. A reacção foi processada tal como descrito no Exemplo 8, e a recristalização de acetato de etilo-hexano deu o composto em epígrafe (2,6 g) como um sólido esbranquiçado; p.f. 199-201°C; RMN: 1,74 (s, 3, CH3), 1,84-1,88 (m, 2, CH2), 2,14-2,19 (m, 2, CH2), 2,41-2,46 (m, 2, CH2) , 4,42 (d, 1, J=4,7, CH) , 4,59 (d, 1, J=4,7, CH), 7,12 (dd, 1, J=8,3, 2,0, Ar), 7,31 (d, 1, J=2,0, Ar), 7,48 (d, 1, J=8,3, Ar), 8,55 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=308 (M+l). Análise para C16H15CI2NO: Calculada; C, 62,35; H, 4,91; N, 4,54; Encontrada: C, 62,03; H, 5,09; N, 4,44. 41

Exemplo 22. 4-(3-Metoxifenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma solução de 1-(3-metoxifenil)but-l-en-3-ona (2,07 g) , 1,3-ciclohexanodiona (1,37 g) e acetato de amónio (1,39 g) em etanol (20 mL) foi agitada a refluxo durante 10 horas. A reacção foi processada tal como descrito no Exemplo 8 e purificada por cromatograf ia (10% v/v de éter etílico em cloreto de metileno) para dar o composto em epígrafe (1,14 g) como um sólido esbranquiçado. A recristalização de etanol/hexano deu material analiticamente puro, p.f. 164-167°C; RMN: 1,71 (s, 3, CH3), 1,82-1,88 (m, 2, CH2), 2,13-2,17 (m, 2, CH2), 2,40-2,44 (m, 2, CH2) , 3,67 (s, 3, CH3) , 4,35 (d, 1, J=4,8, CH) , 4,60 (d, 1, J=4,6, CH) , 6,64-6,66 (m, 2, Ar), 6,71 (d, 1, J=7,7, Ar), 7,12 (dd, 1, J=7,7, 3,8, Ar), 8,41 (s, 1, NH) . (Cl, CH4) MS: m/z=270 (M+l) . Análise para

Ci7Hi9NO2.0,5H2O: Calculada; C, 73,36; H, 7,24; N, 5,03;

Encontrada: C, 73,49; H, 6,98; N, 4,93.

Exemplo 23. 3-Acetil-2-metil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetra-hidro-5(1H)-quinolona.

Combinou-se 4-amino-3-penten-2-ona (2,00 g), 1,3- ciclohexanodiona (2,30 g), e 3-nitrobenaldeído (3,08 g) em etanol (180 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 5 horas. Por arrefecimento até à temperatura ambiente formou-se um sólido amarelo. O sólido foi purificado por trituração com acetato de etilo/etanol a quente para dar o composto em epígrafe (2,65 g) como um sólido amarelo; p.f. >250°C; RMN: 1,67-1,97 (m, 2, CH2), 2,13 (s, 3, CH3) , 2,22 (m, 2, CH2) , 2,35 (s, 3, CH3) , 2,47 (m, 2, CH2), 5,11 (s, 1, CH), 7,52 (m, 1, Ar), 7,60 (d, 1, J=7,7, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 9,32 (s, 1, NH); MS: m/z=326 (M). Análise para Ci8Hi8N204: Calculada; C, 66,25; H, 5,56; N, 8,58;

Encontrada: C, 65,99; H, 5,61; N, 8,40. 42

Exemplo 24. 2-(Isoutil)-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma solução de 5-metil-l-(3-nitrofenil)-l-hexen-3-ona (2,52 g) , 1,3-ciclohexanodiona (1,22 g) e acetato de amónio (1,88 g) em etanol (65 mL) foi agitada a refluxo durante 7,5 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi cromatografado (acetato de etilo/hexano, 2:1) para dar o composto em epígrafe (1,51 g) como um sólido amarelo; p.f. 158-160°C; RMN: 0,81 (d, 3, J=5,8, CH3) , 0,86 (d, 3, J=5,8, CH3) , 1,77-1,97 (m, 5, CH2, CH) , 2,10-2,23 (m, 2, CH2) , 2,46 (m, 2, CH2) , 4,59 (d, 1, J=4,8, CH) , 4,64 (d, 1, J=5,8, CH) , 7,53 (m, 1, Ar), 7,65 (m, 1, Ar), 7,97 (m, 2, Ar), 8,49 (s, 1, NH) ; MS: m/z=326 (M) .

Análise para C19H22N2O3: Calculada; C, 69,92; H, 6,79; N, 8,58;

Encontrada: C, 70,03; H, 6,81; N, 8,54. A 5-metil-l-(3-nitrofenil)-l-hexen-3-ona de partida foi obtida como se segue:

Adicionou-se 4-metil-2-pentanona (5,00 mL) a uma mistura de pirrolidina (3,30 mL) e ácido acético glacial (2,30 mL) a 5°C. Retirou-se o banho de arrefecimento, e adicionou-se uma solução de 3-nitrobenzaldeído (6,12 g) em tolueno (25 mL) e éter dietílico (10 mL), gota a gota, à mistura. Após 48 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados (água e solução saturada de cloreto de sódio), secos e resíduo oleoso resultante foi purificado por cromatografia (hexano/acetato de etilo, 3:1) para dar o composto em epígrafe (5,42 g) como um sólido amarelo pálido. RMN: 0,92 (d, 3, J=6,6, CH3) , 0,93 (d, 3, J=6,6, CH3) , 2,14 (m, 1, CH) , 2,60 (d, 2, J=7,0, CH), 7,09 (d, 1, J=16,4, CH), 7,72 (m, 1, Ar), 7,75 (d, 1, J=16,0, CH) , 8,20 (d, 1, J=7,9, Ar), 8,25 (m, 1 Ar), 8,57 (m, 1, Ar); MS: m/z=233 (M). 43

Exemplo 25. 9-(3-Nitrofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-l(2H)-acridinona. A uma mistura de 9-(3-nitrofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1,8(2H,5H)-acridinodiona (3,00 g) em etanol (30 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (2,21 g) em etanol (20 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas, arrefecida, e adicionou-se mais borohidreto de sódio (1,11 g). Após mais uma hora a refluxo a reacção foi filtrada enquanto ainda quente e o filtrado foi diluído com água. Removeu-se o etanol e a porção aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 150 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos, concentrados até um óleo castanho e cromatografado (5-10% de éter etílico/cloreto de metileno) para dar a acridinona em epígrafe como um sólido amarelo (1,12 g) , p.f. 218-220°C; RMN: 1,46-1,52 (m, 3, CH2) , 1,62-1,98 (m, 5, CH2), 2,05-2,19 (m, 4, CH2), 2,40-2,46 (m, 2, CH2), 4,35 (s, 1, CH), 7,49-7,55 (m, 1, Ar), 7,61-7,65 (m, 1,

Ar), 7,95-7,99 (m, 2, Ar), 8,52 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=325 (M+l) . Análise para C19H20N2O3: Calculada: C, 70,35,- H, 6,21; N, 8,64; Encontrada: C, 70,06; H, 6,25; N, 8,34. A preparação do material de partida acridinodiona necessário está descrita na publicação do pedido de patente Alemã número DE 2003148.

Exemplo 26. 9-(3-Metoxifenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-l(2H)-acridinona. A uma mistura de 9-(3-metoxifenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1,8(2H,5H)-acridinodiona (5,75 g) em etanol (150 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (4,04 g). A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas, arrefecida e adicionou-se mais borohidreto de sódio (2,69 g) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 8 horas, arrefecida e adicionou-se mais borohidreto de sódio (3,50 g) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas, vertida em água e filtrada para dar um sólido 44

esbranquiçado. A recristalização de etanol deu a acridinona em epígrafe como um sólido branco (5,36 g) , p.f. 240-242°C; RMN: 1,46-1,52 (m, 3, CH2), 1,64-1,87 (m, 5, CH2), 2,08-2,13 (m, 4, CH2), 2,37-2,43 (m, 2, CH2), 3,68 (s, 3, CH3), 4,12 (s, 1, CH), 6,63-6,74 (m, 3, Ar), 7,10 (t, 1, J=7,76, Ar), 8,34 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=310 (M+l). Análise para C20H23NO2·0,5OH2O:

Calculada: C, 75,44; H, 7,59; N, 4,40; Encontrada: C, 75,20; H, 7,30; N, 4,37. 0 material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado de acordo com o método descrito em S. M. Jain et ai., Indian Journal of Chemistry, Volume 30B, Novembro de 1991, páginas 1037-1040.

Exemplo 27. 9-(3-Trifluorometoxifenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)acridinona. A uma mistura de 9-(3-trifluorometoxifenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1,8(2H,5H)-acridinodiona (2,70 g) , etanol (25 mL) e dimetilformamida (15 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (1,62 g) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas, arrefecida e adicionou-se mais borohidreto de sódio (1,62 g) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas, arrefecida e adicionou-se mais borohidreto de sódio (2,00 g) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas, vertida em água e filtrada para dar um sólido esbranquiçado. A purificação por cromatografia (5% de acetato de etilo/cloreto de metileno) deu a acridinona em epígrafe como um sólido branco (1,41 g) , p.f. 214-216°C; RMN: 1,46-1,52 (m, 3, CH2), 1,65-1,88 (m, 5, CH2), 2,08-2,14 (m, 4, CH2) , 2,38-2,43 (m, 2, CH2) , 4,23 (s, 1, CH) , 7,06 (m, 2, Ar), 7,18 (d, 1, J=7,73, Ar), 7,33 (m, 1, Ar), 8,44 (s, 1, NH); (Cl, CH4) MS: m/z=364 (M+l). Análise para C20H20NO2F3.0,2OH2O: Calculada: C, 65,46; H, 5,60; N, 3,82; Encontrada: C, 65,42; H, 5,53; N, 3,62. 45

0 material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado seguindo o método aqui descrito no Exemplo 28 adiante, mas utilizando 3-trifluorometoxibenzaldeído em vez de 3-trifluorometilbenzaldeído. P.f. 273-275°C. Encontrada para C20HI8FNO3: C, 63,55; H, 4,71; N, 3,67.

Exemplo 28. 9-(3-Trifluorometilfenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)acridinona.

Uma mistura de 9-(3-trifluorometilfenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1,8(2H,5H)-acridinodiona (2,0 g) , borohidreto de sódio (2,1 g) e etanol (50 mL) foi aquecida a 70°C de um dia para o outro e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi partilhada entre água e acetato de etilo; a camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. A cromatografia (eluente: cloreto de metileno/metanol; 98/2) e recristalização de etanol/hexano deram o composto em epígrafe (1,0 g) como um sólido amarelo, p.f. 250-251°C; RMN: 1,47-1,52 (m, 3, CH2) , 1,66-1,90 (m, 5, CH2), 2,10-2,15 (m, 4, CH2), 2,40-2,45 (m, 2, CH2), 4,28 (s, 1, CH) , 7,45 (s, 4, Ar), 8,44 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=348 (M+l). Análise para C20H20F3NO: Calculada: C, 69,15; H, 5,80; N, 4,03; Encontrada: C, 69,01; H, 5,83; N, 3,98.

O composto em epígrafe foi resolvido nos seus dois enantiómeros por cromatografia líquida de alta pressão, utilizando uma coluna de 250 mm x 20 mm empacotada com um enchimento para colunas à base de sílica com uma fase estacionária ovomucóide (Ultron ES-OVM) e eluindo com 30% de acetonitrilo:70% de KH2PO4 0,013 M (ajustado para pH 5 com KOH 1,0 M) a um caudal de 15,6 mL/min. Os enantiómeros foram detectados por espectrofotometria a um comprimento de onda de 250 nm. 0 material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado como se segue: 46

Uma mistura com agitação de 3-trifluorometilbenzaldeído (3,48 g) , 1,3-ciclohexanodiona (4,49 g) , acetato de amónio (2,31 g) e etanol (40 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e as agulhas amarelas foram recolhidas, lavadas com água e secas sob vácuo para dar o composto em epígrafe (6,38 g) ; p.f. >300°C; RMN: 1,7-2,0 (m, 4), 2,19-2,25 (m, 4), 2,50-2,56 (m, 4), 4,98 (s, 1), 7,41 (s, 3), 7,48 (s, 1), 9,48 (s, 1); MS: m/z=362 (M+l) . Encontrada para C20H18F3NO2: C, 66,44; H, 5,00; N, 3,80.

Exemplo 29. 9-(3-Fluorofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)acridinona.

Uma mistura de 9-(3-fluorofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1,8(2H,5H)-acridinodiona (5,0 g), borohidreto de sódio (6,1 g), etanol (140 mL) e piridina (50 mL) foi aquecida a 70°C de um dia para o outro e arrefecida até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente e o sólido amarelo resultante foi recolhido e bem lavado com água. A cromatografia (eluente: acetato de etilo/hexano; 80/20) deu o composto em epígrafe (2,1 g) como um sólido amarelo. A recristalização de etanol/hexano deu um sólido amarelo claro analiticamente puro, p.f. 249-2510C; RMN: 1,45-1,55 (m, 3, CH2)/ 1,66-1,90 (m, 5, CH2) , 2,10-2,15 (m, 4, CH2) , 2,39-2,45 (m, 2, CH2) , 4,19 (s, 1, CH) , 6,97- 6,92 (m, 2, Ar), 7,00 (d, 1, J=7,8, Ar), 7,20-7,27 (m, 1, Ar), 8,41 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=298 (M+l). Análise para C19H20FNO: Calculada: C, 76,74; H, 6,78; N, 4,71; Encontrada: C, 76,32; H, 6,71; N, 4,62. O material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado seguindo o método do Exemplo 28 mas utilizando 3-fluorobenzaldeído em vez de 3-trifluorometilbenzaldeido. P.f. >350°C. Encontrada para C19H18NFO2: C, 73,30; H, 5,87; N, 4,37. 47

Exemplo 30. 9-Fenil-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-l(2H)acridinona.

Uma mistura de 9-fenil-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-acridinodiona (5,0 g), borohidreto de sódio (6,5 g), etanol (150 mL) e piridina (50 mL) foi aquecida a 70°C de um dia para o outro e arrefecida até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente, o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo, a camada orgânica foi seca e removeu-se o solvente. A cromatografia (eluente: cloreto de metileno/metanol; 98/2) deu o composto em epígrafe (3,0 g) como um sólido branco. A recristalização de etanol/hexano deu composto em epígrafe analiticamente puro, p.f. 252-254°C; RMN: 1,41-1,51 (m, 3, CH2) , 1,60-1,88 (m, 5, CH2), 2,03-2,13 (m, 4, CH2), 2,38-2,44 (m, 2, CH2), 4,14 (s, 1, CH), 7,04-7,21 (m, 5, Ar), 8,34 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=280 (M+l). Análise para C19H21NO.0,2H2O: Calculada: C, 80,64; H, 7,62; N, 4,95; Encontrada: C, 80,84; H, 7,62; N, 4,80. 0 material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 28, mas utilizando benzaldeído em vez de 3-trifluorometilbenzaldeído.

Exemplo 31. 9-(3-Bromofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)acridinona. A uma mistura com agitação a 70°C de 9-(3-bromofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-acridinodiona (5,0 g, 13,4), etanol (120 mL) e piridina (40 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (7,5 g) em três porções ao longo de seis horas. Removeu-se o solvente; o sólido amarelo resultante foi bem lavado com água e seco ao ar para dar o composto em epígrafe (4,8 g) . A recristalização de etanol/hexano deu um sólido amarelo analiticamente puro, p.f. 258-260°C; RMN: 1,41-1,51 (m, 3, CH2) , 1,60-1,88 (m, 5, CH2) , 2,09-2,15 (m, 4, CH2) , 2,39-2,45 (m, 2, CH2) , 4,17 (s, 1, CH) , 7,16-7,21 (m, 2, Ar), 7,26-7,29 (m, 2, Ar), 8,44 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=360 (M+l). 48

Análise para Ci9H20BrNO: Calculada: C, 63,69; H, 5,59; N, 3,91; Encontrada: C, 63,73; H, 5,69; N, 3,94. O material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado tal como descrito no Exemplo 28 mas utilizando 3-bromobenzaldeído em vez de 3-trifluorometilbenzaldeído. P.f. 336-339°C. Encontrada para Ci9Hi8BrN02: C, 61,12; H, 4,94; N, 3,64.

Exemplo 32. 9-(3-Clorofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)acridinona. A uma mistura com agitação a 70°C de 9-(3-clorofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-acridinodiona (5,0 g), etanol (120 mL) e piridina (40 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (7,5 g) em duas porções ao longo de seis horas. Removeu-se o solvente; o sólido amarelo resultante foi bem lavado com água e seco ao ar para dar o composto em epígrafe (5,0 g) como um sólido amarelo. A recristalização de etanol deu material analiticamente puro, p.f. 249-250°C; RMN: 1,41-1,51 (m, 3, CH2) , 1,60-1,88 (m, 5, 0¾) , 2,09-2,15 (m, 4, 0¾) , 2,39-2,45 (m, 2, CH2), 4,17 (s, 1, CH) , 7,09-7,15 (m, 3, Ar), 7,21-7,26 (m, 1, Ar), 8,43 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=314 (M+l) . Análise para C19H20CINO: Calculada: C, 72,72; H, 6,37; N, 4,46; Encontrada: C, 72,55; H, 6,48; N, 4,49. 0 material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado tal como descrito no Exemplo 28 mas utilizando 3-clorobenzaldeído em vez de 3-trifluorometilbenzaldeído. P.f. >300°C. Encontrada para C19H18CINO2: C, 69,34; H, 5,57; N, 4,22.

Exemplo 33. 9-(4-Clorofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-l(2H)-acridinona. 49

A uma mistura com agitação a 70°C de 9- (4-clorofenil) -3,4,6,7,9,10-hexahidro-l,8(2H,5H)-acridinodiona (6,0 g), etanol (160 mL) e piridina (50 mL) adicionou-se borohidreto de sódio (7,5 g, 198,4 mmol) em duas porções ao longo de seis horas. Removeu-se o solvente; o sólido amarelo resultante foi bem lavado com água e seco sob vácuo. A cromatografia (cloreto de metileno/acetato de etilo; 85/15) e recristalização de etanol deram o composto em epígrafe (1,0 g) como um sólido branco, p.f. 253-254°C; RMN: 1,41-1,51 (m, 3, CH2) , 1,60-1,88 (m, 5, CH2), 2,07-2,14 (m, 4, CH2), 2,38-2,41 (m, 2, CH2), 4,16 (s, 1, CH) , 7,16 (d, 2, J=8,4, Ar), 7,25 (d, 2, J=8,4, Ar), 8,39 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) MS: m/z=314 (M+l) . Análise para C19H20CINO:

Calculada: C, 72,72; H, 6,37; N, 4,46; Encontrada: C, 72,35; H, 6,60; N, 4,29. O material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado tal como descrito no Exemplo 28, mas utilizando 4-clorobenzaldeído em vez de 3-trifluorometilbenzaldeído. P.f. >300°C. Encontrada para C19H18N2O5.0,5H20: C, 62,74; H, 5,26; N, 7,53.

Exemplo 34. 9-(3-Bromo-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)-acridinona.

Uma mistura de 9-(3-bromo-4-fluorofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-l , 8 (2H, 5H) -acridinodiona (1,8 g), borohidreto de sódio (1,74 g), etanol (40 mL) e piridina (14 mL) foi aquecida a 70°C durante três horas e meia. Removeu-se o solvente, o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo, a camada orgânica foi seca e removeu-se o solvente. A cromatografia (cloreto de metileno/acetato de etilo; 7/3) deu o composto em epígrafe (1,1 g) , como um sólido amarelo, p.f. 254-257°C; RMN: 1,41-1,51 (m, 3, CH2) , 1,60-1,88 (m, 5, CH2) , 2,03-2,13 (m, 4, CH2), 2,38-2,44 (m, 2, CH2), 4,18 (s, 1, CH), 7,13-7,24 (m, 2, Ar), 7,38 (dd, 1, J=6,9, 2,0, Ar), 8,45 (s, 1, NH) ; (Cl, CH4) 50 MS: m/z=378 (M+l). Análise para CigHigFBr: Calculada: C, 60,65; H, 5,09; N, 3,72; Encontrada: C, 60,68; H, 5,09; N, 3,65. O material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado tal como descrito no Exemplo 28 mas utilizando 3-bromo-4-fluorobenzaldeído em vez de 3- trifluorometilbenzaldeído. P.f. 308-310°C. Encontrada para CigHi7BrFN02: C, 58,31; H, 4,42; N, 3,58.

Exemplo 35. 4-(3-Bromofenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 3-bromobenzaldeído (2,0 g) , 1,3-ciclo-hexanodiona (1,27 g) e etanol (30 mL) foi aquecida a refluxo durante três horas. Adicionou-se acetona (0,75 g) , acetato de amónio (1,25 g) e uma solução de acetato de pirrolidina (1,89 g) em 4 mL de etanol e continuou-se o refluxo de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A cromatografia (eluente: cloreto de metileno/metanol; 98/2) e trituração com éter etílico deu o composto em epígrafe (0,28 g) como um sólido amarelo, p.f. 187-191° C; RMN: 1,73 (s, 3, CH3) , 1,80-1,90 (m, 2, CH2), 2,10-2,18 (m, 2, CH2), 2,40-2,45 (m, 2, CH2) , 4,39 (d, 1, J=4,7, CH) , 4,59 (d, 1, J=4,7, CH), 7,12-7,28 (m, 4, Ar), 8,50 (s, 1, NH). (Cl, CH4) MS: m/z=320 (M+l). Análise para Ci6Hi6BrNO:

Calculada; C, 60,39; H, 5,07; N, 4,40; Encontrada: C, 60,19; H, 5,27; N, 4,10.

Exemplo 36. 4-(3-Trifluorometoxifenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma solução de 3-(trifluorometoxi)benzaldeído (10,00 g) e I, 3-ciclohexanodiona (5,90 g) em etanol (50 mL) foi agitada a refluxo durante 3 horas. Adicionou-se acetato de amónio (6,09 g) e acetona (3,67 g) à mistura arrefecida, seguidos por uma solução de ácido acético (3,79 g) e pirrolidina (4,49 g) em 51

etanol (15 mL). A mistura foi agitada a refluxo de um dia para o outro, vertida em água e extraída com acetato de etilo (2 x 200 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados até um óleo que foi purificado por cromatografia (0-40% v/v de acetato de etilo em cloreto de metileno para dar o composto em epígrafe (2,36 g) como um sólido esbranquiçado, p.f. 144-146°C; RMN: 1,74 (s, 3, CH3) , 1,78-1,92 (m, 2, CH2) , 2,14-2,19 (m, 2, CH2) , 2,42-2,47 (m, 2, CH2) , 4,46 (d, 1, J=4,8, CH), 4,63 (d, 1, J=4,9, CH) , 7,01-7,05 (m, 2, Ar), 7,17 (d, 1, J=7,7, Ar), 7,36 (dd, 1, J=7,7, 3,2, Ar), 8,52 (s, 1, NH) . (Cl, CH4) MS: m/z=324 (M+l) . Análise para C17H16NO2F3:

Calculada; C, 63,15; H, 4,99; N, 4,33; Encontrada: C, 62,88; H, 5,05; N, 4,33.

Exemplo 37. 4-(3-Fluorofenil)-2-metil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Uma mistura de 3-fluorobenzaldeído (7,0 g), 1,3-ciclo-hexanodiona (6,61 g) e etanol (150 mL) foi aquecida a 70°C de um dia para o outro e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se acetona (3,93 g) , acetato de amónio (6,52 g) e uma solução de acetato de pirrolidina (9,83 g) em etanol (10 mL) e aqueceu-se a 70°C durante três horas e em seguida arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente e o resíduo. foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca, filtrada, e concentrada sob vácuo para dar um óleo âmbar. A cromatograf ia (cloreto de metileno/acetato de etilo; 9,0/1,0) e a recristalização de etanol deram o composto em epígrafe (0,12 g) como um sólido branco, p.f. 216-218°C; RMN: 1,73 (s, 3, CH3), 1,78-1,90 (m, 2, CH2), 2,14-2,19 (m, 2, CH2), 2,41-2,46 (m, 2, CH2), 4,42 (d, 1, J=4,8, CH) , 4,61 (d, 1, J=4,8, CH), 6,86-7,00 (m, 3, Ar), 7,25 (m, 1, Ar), 8,49 (s, 1, NH) . (Cl, CH4) MS: m/z=258 (M+l).

Análise para C16H16FNO: Calculada; C, 74,69; H, 6,27; N, 5,44; Encontrada: C, 74,39; H, 6,30; N, 5,35. 52

Exemplo 38. 3-Ciano-2-metil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.

Combinou-se 3-aminocrotonitrilo (0,91 g) , 1,3-ciclo-hexanodiona (1,25 g) e 3-nitrobenzaldeído (1,70 g) em etanol (100 mL) e aqueceu-se a refluxo durante 7 horas. A remoção do solvente e cromatografia (acetato de etilo) deu o composto em epígrafe (2,40 g) como um sólido amarelo; p.f. 214-216°C; RMN: 1,73-2,00 (m, 2, CH2), 2,08 (s, 3, CH3), 2,13-2,31 (m, 2, CH2), 2,41-2,63 (m, 2, CH2) , 4,66 (s, 1, CH) , 7,61 (m, 1, Ar), 7,68 (dd, 1, J=7,7, 1,1, Ar), 7,98 (s, 1, Ar), 8,07 (m, 1, Ar), 9,66 (s, 1, NH) ; MS: m/z=309 (M) . Análise para C17H15N3O3:

Calculada; C, 66,01; H, 4,89; N, 13,58; Encontrada: C, 65,78; H, 4,99; N, 13,45.

Exemplo 39. 2-Trifluorometil-4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetra-hidro-5(1H)-quinolona.

Tratou-se uma suspensão de 3-carboxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona (2,25 g) em tolueno (100 mL) com monohidrato do ácido p- toluenossulfónico (0,33 g) . A mistura foi aquecida a refluxo vigoroso em condições de Dean-Stark durante 1,5 horas e depois partilhada entre água e acetato de etilo. A porção orgânica foi lavada (água e solução saturada de cloreto de sódio) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (hexano/acetato de etilo, 1:1) para dar o composto em epígrafe (1,04 g) como um sólido branco; p.f. 182-183°C; RMN: 1,80-2,00 (m, 2, CH2), 2,13-2,30 (m, 2, CH2), 2,50-2,67 (m, 2, CH2), 4,68 (d, 1, CH, J=5,2) , 5,61 (d, 1, CH, J=5,3), 7,51 (m, 2, Ar), 7,60 (s, 1, Ar), 7,64 (m, 1, Ar), 9,42 (s, 1, NH). MS: m/z=318 (M). Análise para C17H13F3N2O: Calculada; C, 64,15; H, 4,12; N, 8,80; Encontrada: C, 64,15; H, 4,10; N, 8,63. 53

A 3-carboxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-cianofenil)-4,6,7,8 -tetrahidro-5(1H)-quinolona de partida foi preparada como se segue:

Uma mistura de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (5,0 mL) , 1,3-ciclohexanodiona (3,87 g) , 3-cianobenzaldeído (4,61 g) , e acetato de amónio (5,63 g) em etanol (250 mL) foi aquecida a refluxo durante 5 horas. O precipitado resultante foi recolhido por filtração (3,39 g) . O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia (hexano/acetato de etilo) para dar mais produto (5,77 g) . Obteve-se o produto 3-carboetoxi-2-trifluoro-metil-2-hidroxi-4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona como um sólido branco; MS: m/z=408 (M) ; RMN: 0,86 (t, 3, CH3, J=7,0), 1,08-1,97 (m, 2, CH2), 2,00-2,13 (m, 2, CH2) , 2,27-2,40 (m, 1, CH2) , 2,53-2,67 (m, 1, CH2), 2,74 (d, 1, CH, J=12,2) , 3,77-3,80 (m, 2, CH2) , 3,98 (d, 1, CH, J=ll,7), 7,24 (s, 1, OH), 7,33-7,47 (m, 2, Ar), 7,50 (s, 1, Ar), 7,59 (m, 1, Ar), 8,10 (s, 1, NH) .

Uma suspensão de 3-carboetoxi-2-trifluoro-metil-2-hidroxi-4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona (3,39 g) em etanol (20 mL) e água (20 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de lítio (0,75 g) . A mistura foi aquecida a 90 °C durante 1,5 horas, diluída com água, acidificada com ácido clorídrico 1 N, e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados (água e solução saturada de cloreto de sódio), secos, filtrados e evaporados para dar uma espuma que foi purificada por cromatografia (acetato de etilo e acetato de etilo/metanol, 3:1) para dar 3-carboxi-2-trifluorometil-2-hidroxi-4-(3-cianofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona (2,67 g) como uma espuma amarelo pálida; MS: m/z=381 (M).

Exemplo 40. 2-Metil-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-4,6,7,8-tetra-hidro-5(1H)-quinolona. 54

•vAa^

Uma mistura de 3-cloro-4-fluorobenzaldeído (2,7 g) , 1,3-ciclohexanodiona (1,99 g) e 47 mL de etanol foi aquecida a 50°C de um dia para o outro e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se acetona (1,18 g) , acetato de amónio (1,97 g) e uma solução pré-preparada de acetato de pirrolidina (20,4 mmol) em 5 mL de etanol e aqueceu-se a 70°C durante três horas e em seguida arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob vácuo. A cromatografia (eluente: éter/hexano; 9,0/1,0) sobre sílica gel deu o composto em epígrafe (0,140 g) como um sólido amarelo, p.f. 164-167°C; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMS0): 1,74 (s, 3H, CH3), 1,81-1,88 (m, 2H, CH2), 2,15-2,19 (m, 2H, CH2), 2,41-2,48 (m, 2H, CH2), 4,41 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH) , 4,60 (d, 1H, J=4,8 Hz, CH) , 7,10-7,28 (m, 3H, aromáticos), 8,54 (s, 1H, NH) . MS (Cl, CH4) : 292 (M+l) . Análise para C16H15CIFNO: Calculada; C, 65,87; H, 5,18; N, 4,80; Encontrada: C, 65,67; H, 5,50; N, 4,48.

Exemplo 41. 9-(3-Trifluorometil-4-cianofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)-acridinona.

Uma mistura de 9-(3-trifluoro-4-cianometilfenil)-3,4,6, 7,9,10-hexahidro-1,8(2H,5H)-acridinodiona (0,75 g) e borohidreto de sódio (0,73 g) e 17 mL de etanol e 6 mL de piridina foi aquecida a 70°C durante 3 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. A cromatografia (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo; 9,0/1,0) e a trituração com éter/hexano deram o composto em epígrafe (11 g) , como um sólido amarelo, p.f. 210-212°C; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1,47-1,89 (m, 8H, CH2), 2,05-2,16 (m, 4H, CH2), 2,40-2,45 (m, 2H, CH2), 4,41 (s, 1H, CH), 7,63 (d, 1H, J=8,0 Hz, aromático), 7,74 (s, 1H, aromático), 8,04 (d, 1H, J=8,0 Hz, aromático), 55 /7 8,59 (s, 1H, NH) ; MS (Cl, CH4) : 373 (M+l) . Análise para C21H19F3N2O3: Calculada: C, 67,73; H, 5,14; N, 7,52;

Encontrada: C, 67,76; H, 5,31; N, 7,46. 0 material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado tal como descrito no Exemplo 28, mas utilizando 4-ciano-3-trifluorometilbenzaldeído; p.f. 289-291°C. Encontrada para C21H13F3N2O2: C, 65,08; H, 4,40; N, 7,22.

Exemplo 42. 9-(3-Cloro-4-fluorofenil)-3,4,5,6,7,8,9,10-octahidro-1(2H)-acridinona.

Uma mistura de 9-(3-cloro-4-fluorofenil)-3,4,6,7,9,10-hexahidro-1,8(2H,5H)-acridinodiona (1,5 g) e borohidreto de sódio (1,64 g) e 38 mL de etanol e 13 mL de piridina foi aquecida a 70°C durante 3,5 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. A cromatografia (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo; 8,0/2,0) deu o composto em epígrafe (0,75 g) como um sólido amarelo, p.f. 236-239°C; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMS0) : 1,41-1,51 (m, 3H, CH2) , 1,60-1,88 (m, 5H, CH2) , 2,09-2,15 (m, 4H, CH2) , 2,38-2,44 (m, 2H, CH2) , 4,19 (s, 1H, CH) , 7,10-7,16 (m, 1H, aromático), 7,21-7,27 (m, 2H, aromático), 8,45 (s, 1H, NH); MS (Cl, CH4): 332 (M+l). Análise para C19H19FCINO.0,IH2O: Calculada: C, 68,40; H, 5,80; N, 4,20; Encontrada: C, 68,30; H, 5,84; N, 4,05. O material de partida acridinodiona necessário pode ser preparado tal como descrito no Exemplo 28, mas utilizando 3-cloro-4-fluorobenzaldeído; p.f. 325-328°C. Encontrada para C19H17CLFNO2: C, 65,78; H, 4,88; N, 3,98. 56 *7

Exemplo 43. As seguintes formulações ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula I, por exemplo tal como ilustrado por qualquer dos Exemplos anteriores, (daqui em diante referido como o "composto X"), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a) Comprimido

Composto X.................................... 50,0

Manitol, USP.................................. 223,75

Croscarmeslose de sódio....................... 6,0

Amido de milho................................ 15,0

Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), USP........ 2,25

Estearato de magnésio......................... 3,0 (b) Cápsula

Composto X.................................... 10,0

Manitol, USP.................................. 488,5

Croscarmeslose de sódio....................... 15,0

Estearato de magnésio......................... 1,5

As formulações acima referidas podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na arte farmacêutica. Os comprimidos podem ser revestidos com um revestimento entérico por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose. 57

FÓRMULAS

III

58

FÓRMULAS (CONTINUAÇÃO)

59

ESQUEMA I

O

.Ra O

X

O / Ra VIII / \

O / Ra VlIIa l

III

Illa

ESQUEMA II

V

ESQUEMA III

60

61

Claims

/7

REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula I:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: ou R2 é hidrogénio, (1-6C)alquilo ou (1-4C)fluoroalquilo; e R2 é hidrogénio, ciano, (1-6C)alquilo, (1-6C)fluoroalquilo ou etanoílo; ou R2 e R2 quando tomados conjuntamente, formam um 1,4-butanodiilo; R4 é 2- ou 3-tienilo ou furilo substituído na(s) posição (ões) 4 e/ou 5 por um radical ou radicais seleccionados independentemente de um grupo (a) que consiste em nitro, ciano, halogéneo, (1-4C)alquilo, (1-4C)alquil-sulfonilo e 2-tienilo desde que um grupo 3-tienilo ou furilo só possa estar substituído na posição 5; ou R4 é um 2-piridilo que está substituído na posição 5 e/ou ou na posição 4 ou na posição 6 por um membro do grupo (a) referido acima; ou R4 é um 3-piridilo que está substituído na posição 6 por um membro do grupo (a) referido acima; ou R4 é um 4-piridilo que está substituído na posição 2 por um membro do grupo (a) referido acima; ou R4 é um grupo de fórmula II: 1

A T VR8 R9 em que: R7 é hidrogénio, e R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, hidroxilo, (1-4C)alcoxi, nitro, ciano, (1-4C)fluoro-alquilo, (1-4C)fluoroalcoxi, halogéneo, (1- 4C)alquilo, (1-4C)alcanoílo, fenilo e (1- 4C)alquilsulfonilo; ou R8 e R9 tomados conjuntamente são (1-3C)alcilenodioxi; e R10 e R11 são cada um independentemente hidrogénio ou (1-4C)alquilo, mas excluindo 3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona e 3-etanoíl-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-5(1H)-quinolona.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo ou trifluorometilo; e R3 são hidrogénio, ciano ou etanoílo; ou R2 e R3 quando tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é hidrogénio; ou R2 e R3 quando tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é trifluorometilo.
5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R4 é bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 5- 2 metilsulfonil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-(2-tienil)-2-tienilo, 4-nitro-2-tienilo, 5-nitro-2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, e 5-nitro-3-tienilo ou é um grupo de fórmula II em que R4 é seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, metoxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, isopropilo, halogéneo e etanoílo, e R9 é seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, metoxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilo, etilo, isopropilo e halogéneo. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R4 é fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometil-4-cianofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3- trifluorometoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 3,4-metilenodioxifenilo e 4-nitro-2-tienilo Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R4 é 3-nitrofenilo ou 3-cianofenilo. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que R10 e R11 são ambos hidrogénio ou são ambos metilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ou R2 é metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo ou trifluorometilo; e R2 é hidrogénio; ou R2 e R2 tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo; R4 é 3-nitrofenilo ou 3-cianofenilo; e R10 e R11 são ambos hidrogénio. * 4
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado de 2-trifluorometil-4-(3-nitrofenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona e 2-trifluorometil-4-(3-ciano-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona.
11. Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, que compreende (a) para um composto de fórmula I em que R3 é hidrogénio, descarboxilação de um correspondente ácido carboxílico de fórmula III

em que R12 e R13 conjuntamente representam uma ligação, ou descarboxilação e desidratação de um ácido carboxílico de fórmula III em que R12 é hidrogénio e R13 é um grupo hidroxilo. (b) reacção de uma cetona insaturada de fórmula IV

com a 1,3-ciclohexanodiona apropriada e amónia ou um sal de amónio. (c) para um composto de fórmula I em que R2 e R3 quando tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo, reacção de uma acridinodiona de fórmula VI 4 com um agente redutor. (d) para um composto de fórmula I em que R2 e R3 quando tomados conjuntamente formam um 1,4-butanodiilo, reacção de uma cetona de fórmula VII

com a 1,3-ciclohexanodiona apropriada e amónia ou um sal de amónio. (e) reacção de uma enediona de fórmula XII

4 XI com a enamina de fórmula XIII

XII CHR3 em que Z é um grupo imino na presença de amónia ou de um sal de amónio.

(f) para um composto de fórmula I em que R3 é etanoílo ou ciano reacção de um composto de fórmula XV R\ —R3a xv h2n em que R3a é etanoílo ou ciano com a 1,3-ciclohexanodiona apropriada e o aldeído apropriado de fórmula R4CHO, em que, se se desejar um composto de fórmula I opticamente activo, o composto de fórmula I é preparado utilizando um material de partida opticamente activo ou uma forma racémica do composto de fórmula I é resolvida, e se se desejar um sal farmaceuticamente aceitável, faz-se reagir um composto de fórmula I com um ácido ou base adequados para dar um contra-ião fisiologicamente aceitável; e em que R2, R3, R4, R11 e R12 têm os significados da reivindicação 1.
12. Composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Utilização de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da incontinência urinária. 6 Composto de fórmula geral III: 14.

em que R12 e R13 conjuntamente representam uma ligação ou R12 é hidrogénio e R13 é um grupo hidroxilo, e R2, R4, R10 e R11 são como definidos na reivindicação 1. Lisboa, 9 de Agosto de 2001

ΞΝΤΕ OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 7