JP2004505100A - アルファ,ベータ−不飽和ケトンの合成法 - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の分野】
本発明は、哺乳類において平滑筋弛緩剤として有用である置換された1,4−ジヒドロピリジンの合成のために有用なα,β−不飽和ケトンの合成法に関する。
【0002】
【背景技術】
不適当な平滑筋活性化は、尿失禁に、そして高血圧、喘息、末梢血管疾患、右心不全、うっ血性心不全、アンギナ、虚血性心疾患、脳血管疾患、腎疝痛、腎結石に関連する障害、過敏性腸症候群、壮年性脱毛症、早産、インポテンスおよび消化性潰瘍を包含する多くのその他の状態および疾患に、関係すると考えられている。
【0003】
尿失禁は、興奮性膀胱組織、いわゆる過活動性膀胱において起こる管理されていないかまたは不安定な膀胱収縮の故に起こりうることが、知られている。尿失禁に対する存在している療法は、元来他の適応症のために開発された薬剤に多くを依存している。このような薬剤の一群にはカルシウムチャンネル遮断剤があり、その例には、ニフェジピン[4−(2′−ニトロフェニル)−2,6−ジメチル−3,5−ジカルボメトキシ−1,4−ジヒドロピリジン]がある。このような薬剤は、抗狭心症薬または抗高血圧性心臓血管薬として元来開発され、そして主に使用されている。
【0004】
ニフェジピンは、ジヒドロピリジン類として公知の種類の化合物の一員である。ジヒドロピリジン類によるカルシウム遮断活性のための構造的な要求は、現在十分に確立されている。John C. Emmettによって編集された医化学教科書、Comprehensive Medicinal Chemistry、第3巻(Pergamon Press 1990)のChapter 14.1に記載された活性化合物は、4−位にアリール基そして3−および5−位にエステル基のついた1,4−ジヒドロピリジン環を有する。
【0005】
強い筋肉鎭痙効果を有すると言われる1,4−ジヒドロピリジン誘導体群は、ドイツ国特許DE 2003148に開示されている。このような化合物には、3−位にエステルまたはケト基を有する特定の4,6,7,8−テトラヒドロ−5(1H)−キノロン類が包含される。胃腸管、尿生殖路および呼吸器系の平滑筋系において明らかになる強い筋肉鎭痙効果を包含する広範囲の薬理作用が、これらの化合物について開示されている。心臓に関する効果もまた、正常血圧および高血圧動物の血圧の低下について開示されている(“心臓−軽減”効果)。
【0006】
Vitolinya外、Khim.−Farm.Zh.、15(1)、39−42、1981は、3−シアノ−4−フェニル−2,7,7−トリメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−5(1H)−キノロンが腸管平滑筋に関するアセチルコリンおよび塩化バリウムの両者のスパスモーゲン効果を遮断し、血圧降下性を有することを報告した。
【0007】
S.M.Jain外、Indian Journal of Chemistry、第30B巻、1991年11月、第1037−1040ページは、特定の9−(置換フェニル)−1,8−(2H,5H)−アクリジンジオン類の合成および薬理学的スクリーニングを開示している。これらの化合物は、Jain外によってさまざまな程度の血圧降下、抗炎症および抗体内移植活性を有するものとして開示されている。
【0008】
カリウムチャンネル開口化合物がカリウムチャンネルを開くように作用することによって平滑筋組織を弛緩させることができることは、公知である。例えば、D.A.Nurse外、British Journal of Urology、(1991)、68、27−31は、周知のカリウムチャンネル開口剤のクロマカリム(cromakalim)[(―)−6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−4,(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2H−ベンゾ[b]ピラン−3−オール]が尿失禁の治療のための予備的臨床試験において有効であることがわかったことを開示している。したがって、膀胱細胞においてカリウムチャンネルを開くように作用し、それによって膀胱平滑筋組織を弛緩させる化合物は、尿失禁を引き起こすことができ制御されていない膀胱収縮を予防または改善することができると考えられる。また、尿失禁は、制御されていないかまたは不安定な膀胱平滑筋収縮によって引き起こされうることおよびカリウム−チャンネル開口化合物は、平滑筋および興奮性膀胱組織の弛緩を引き起こすことができることも、公知である。したがって、米国特許5,455,253には、カリウム−チャンネル開口化合物群、すなわち4,6,7,8−テトラヒドロ−5(1H)−キノロン類、哺乳類(ヒトを含む)における尿失禁の治療におけるそれらの使用、およびこれらの化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を製造する方法が開示されている。
【0009】
【発明の詳述】
本発明の主態様は、α,β−不飽和ケトンを製造するための新規な合成法を提供する。このような方法は、工業規模で実行するために適当である不斉置換1,4−ジヒドロピリジンの合成において有用である。
有利なことには、α,β−不飽和ケトンは、アルデヒドとケトンとを、これらの反応物の反応を達成するために分子ふるいを使用することなく反応させて生成物分子を形成させることによる本発明の方法によって製造することができることがわかった。α,β−不飽和ケトンは、スキームIに従ってアルデヒドをケトンと反応させることによって製造することができることがわかった。したがって、本発明の方法の目的は、アルデヒドとピロリジンまたは別のピペリジンまたはモルホリンのような第二級アミン、またはジエチルアミンのようなジアルキルアミン、のようなアミン−試薬とを、ジクロロメタン中で0〜10℃で反応させ、続いてこの温度を保持しながら、ケトンを加えた後トリフルオロ酢酸を加えることによってα,β−不飽和ケトンを合成することにある。
【0010】
次に示される構造によって拘束されることを意図するものではないが、α,β−不飽和ケトンの形成は、下記のスキームに示されるように中間体の形成によって進行することが考えられる:
【化5】
【0011】
さらに、不斉ビニローグ(vinylogous)アミドを合成するための本質的により有効な方法は、置換または未置換の実質的にホモ−キラル(homo−chiral)のフェニルエチルアミンを置換または未置換のシクロヘキサノンまたは1,3−シクロヘキサンジオンと反応させ、それによって実質的にホモ−キラルのビニローグアミドを得ることによって達成することができることがわかった。
【0012】
有利には、ビニローグアミドとα,β−不飽和ケトンとの反応は、ケイ素試薬の存在において促進されることが見出された。したがって、本発明の方法の目的は、例えば1,4−ジヒドロピリジンを製造するために有用な実質的にホモ−キラル1,5−ジケトンの合成である。有利なことには、本発明の方法は、この種の化合物への他の経路におけるようなラセミ混合物の古典的分割を必要としない。これらの目的および利点は、本発明の方法によって達成される。その他の目的および利点は、本明細書から当業者には明らかであろう。
【0013】
さらに、α,β−不飽和ケトンを、3工程によって置換1,4−ジヒドロピリジンを合成するために使用しうることが見出された。第1に、置換または未置換1,3−シクロヘキサンジオンを置換または未置換フェニルエチルアミンと反応させることによってビニローグアミドを製造し;第2にα,β−不飽和ケトンをビニローグアミドと反応させて1,5−ジケトンを形成させ、そして第3に1,5−ジケトンを1,4−ジヒドロピリジンに変換する。
【0014】
本発明の方法を使用すると、不斉置換1,4−ジヒドロピリジンは、1,3−シクロヘキサンジオンを実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンと反応させて不斉ビニローグアミドを得ることによって製造され;次にα,β−不飽和ケトンを不斉ビニローグアミドと反応させて1,5−ジケトンを形成させる。1,5−ジケトンの1,4−ジヒドロピリジンへの変換により、実質的にホモ−キラル生成物が得られる。
【0015】
以下に示すものは、本発明を用いる置換1,4−ジヒドロピリジンの合成法の工程を説明している。
工程A:
予想外のことに、アルデヒドをピロリジンのような第二級アミンとジクロロメタン中で0〜10℃で反応させ、続いて温度を−5ないし10℃に保持しながら、ケトンを加えた後トリフルオロ酢酸を加えるとき、α,β−不飽和ケトンが下記のスキーム:
【化6】
に従って形成されることがわかった。
【0016】
式IおよびIIIにおいて、R1は、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も、未置換であるかまたは独立してヒドロキシ、ハロおよびシアノから選択される部分でモノ−、ジ−またはトリ−置換されている)から選択されるか;または
R1は、式X
【化7】
[式中:
GおよびJは、独立して水素、ヒドロキシ(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1〜C4)フルオロアルキル、(C1〜C4)フルオロアルコキシ、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、フェニルおよび(C1〜C4)アルキルスルホニルから選択されるか、またはGおよびJは、一緒になって(C1〜C4)アルキレンジオキシである]の基であるか;または
R1は、Eで4−置換されたか、5−置換されたかまたは4,5−置換された、2−チエニル、または、Eで5−置換された3−チエニルまたはフリル[ここでEは、独立してニトロ、シアノ、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルキル−スルホニルおよび2−チエニルより成る群から選択される]であるか;または
R1は、Eで4,5−置換されたか、5−置換されたかまたは5,6−置換された、2−ピリジルであるか;または
R1は、Eで6−置換された3−ピリジルであるか;または
R1は、Eで2−置換された4−ピリジルである。
【0017】
R1の特定の意味としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、3−メチルブチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、フェニル、3−メトキシフェニル、3−ニトロフェニル、3−シアノフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチル−4−シアノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、および3,4−メチレンジオキシフェニルがある。
【0018】
Gの特定の意味としては、Jの特定の意味およびエタノイルがある。
Jの特定の意味としては、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソ−プロピルおよびハロがある。
特にR1は、3−ニトロフェニルまたは3−シアノフェニルであり、そして最も好ましくは、R1は、3−シアノフェニルである。
【0019】
置換された2−チエニル、3−チエニルまたはフリル部分の特定の意味としては、4−ブロモ−2−チエニル、5−ブロモ−2−チエニル、5−メチルスルホニル−2−チエニル、5−メチル−2−チエニル、5−(2−チエニル)−2−チエニル、4−ニトロ−2−チエニル、5−ニトロ−2−チエニル、4−シアノ−2−チエニル、および5−ニトロ−3−チエニルがある。
【0020】
式I、IIおよびIIIにおいて、R2は、水素、(C1〜C6)アルキルまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロ(C1〜C4)アルキルである。
特にR2は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはトリフルオロメチルであり;そして最も好ましくは、R2は、トリフルオロメチルである。
【0021】
式IIおよびIIIにおいて、R3は、水素、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルキルまたはエタノイルであり、好ましくは、R3は、水素である。
式IIおよびIIIにおいて、R2およびR3は、一緒になって置換または未置換の(C1〜C6)シクロアルキル部分を形成することができ、ここで特にR2およびR3は、一緒になって1,4−ブタンジイルである。
【0022】
工程B:
ビニローグアミドは、1,3−シクロヘキサンジオンをディーン−スターク(Dean−Stark)条件下、還流温度でフェニルエチルアミンと反応させることによって製造される。このビニローグアミドは、反応混合物の揮発性成分の蒸発によって単離される。
特に、シクロヘキサノン、1,3−シクロヘキサンジオンおよび置換−シクロヘキサノン部分をフェニルエチルアミン、置換−フェニルエチルアミンおよび実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミンとともに本方法において使用することができることが見出された。
【0023】
したがって、実質的にホモ−キラルのフェニルエチルアミン、例えば(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンを用いる工程Bの遂行により下記のスキーム:
【化8】
に従って不斉ビニローグアミドが得られる。
【0024】
式IVおよびVIにおいて、R4およびR5は、独立して水素または(C1〜C4)アルキルから選択される。
特に、式IVおよびVIにおいてR4およびR5は、独立して水素またはメチルから選択され、最も特定的にはR4およびR5は、水素である。
【0025】
工程C:
ビニローグアミドは、一般に比較的非反応性であるが、しかしながら、予想外のことに、ルイス酸として作用することができるケイ素試薬の存在においてビニローグアミドとα,β−不飽和ケトンとの反応は、1,5−ジケトンの形成について促進されることがわかった。この反応を実施するために適当なケイ素試薬は、塩化トリメチルシリルである。本発明において使用するために適当なその他のケイ素試薬は、塩化トリエチルシリル;塩化トリフェニルシリル、トリメチルシリルトリフレートおよび塩化トリブチルシリルである。
【0026】
したがって、不斉1,5−ジケトンは、下記のスキーム:
【化9】
に従ってアセトニトリル中のα,β−不飽和ケトンおよび塩化トリメチルシリルの溶液を製造して、混合物を不斉ビニローグアミドで処理することによって製造することができることがわかった。
式III、VIおよびVIIにおいて、R1、R2、R3、R4およびR5は、本明細書で先に開示した意味を有する。
【0027】
理論によって拘束されることを意図するものではないが、工程Cの過程においては、塩化トリメチルシリルの存在におけるα,β−不飽和ケトンは、不斉ビニローグアミドと反応して式XIの中間体が得られ、このものが以下に示すように式XIIの別の中間体に転位することが考えられる:
【化10】
【0028】
中間体XIIは、次に下記のように式VIIの1,5−ジケトン生成物に変換すると考えられる:
【化11】
【0029】
工程D:
1,5−ジケトンは、アセトニトリル中でアンモニア水で処理することによってヘミアミナール(hemiaminal)に変換される。次にこのヘミアミナールは、下記のスキーム:
【化12】
に従って濃塩酸で処理することによって1,4−ジヒドロピリジンに変換される。
【0030】
アンモニア水が好ましいけれども、工程Dにおける1,5−ジケトンのヘミアミナールへの変換は、別に液体または気体アンモニアを使用することによって実施されうる。
さらに特定すれば、本発明は、α,β−不飽和ケトンを製造する方法であって、ジクロロメタン中、0〜10℃でアルデヒドと、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびジエチルアミンから選択される第二級アミンとを反応させて中間体を形成させ;ケトンを加え;そして温度を0〜10℃に保ちながらトリフルオロ酢酸を加えることによって上記中間体をケトンと反応させて、α,β−不飽和ケトンを形成させること;を含む方法、を提供する。
本方法の特定の態様においては、第二級アミンは、ピロリジンである。
【0031】
本方法のさらに別の特定の態様においては、アルデヒドは、式I
【化13】
{式中:
R1は、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も未置換であるかまたは独立してヒドロキシ、ハロおよびシアノから選択される部分でモノ−、ジ−またはトリ−置換されている)から選択されるか;または
【0032】
R1は、式X
【化14】
[式中:
GおよびJは、独立して水素、ヒドロキシ(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1〜C4)フルオロアルキル、(C1〜C4)フルオロアルコキシ、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、フェニルおよび(C1〜C4)アルキルスルホニルから選択されるか、またはGおよびJは、一緒になって(C1〜C4)アルキレンジオキシである]の基であるか;または
R1は、Eで4−置換されたか、5−置換されたかまたは4,5−置換された、2−チエニル、または、Eで5−置換された3−チエニルまたはフリル[ここでEは、独立してニトロ、シアノ、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルキル−スルホニルおよび2−チエニルより成る群から選択され、ここで“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを包含する]であるか;または
R1は、Eで4,5−置換されたか、5−置換されたかまたは5,6−置換された、2−ピリジルであるか;または
R1は、Eで6−置換された3−ピリジルであるか;または
R1は、Eで2−置換された4−ピリジルである}
の化合物であり;
【0033】
ケトンは、式II
【化15】
[式中:
R2は、水素、(C1〜C6)アルキルおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロ(C1〜C4)アルキルから選択され;
R3は、水素、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルキルおよびエタノイルから選択されるか;または
R2およびR3は、一緒になって置換または未置換の(C1〜C6)シクロアルキル部分を形成する]の化合物であり;
【0034】
α,β−不飽和ケトンは、式III
【化16】
の化合物である。
【0035】
本方法の特定の態様においては、R1は、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(ここでいずれの前記アルキルまたはアリール部分も、ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていることができる)から選択され;R2は、モノ−、ジ−またはトリ−ハロ(C1〜C4)アルキルから選択され;R3は、水素、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルキルおよびエタノイルから選択され;そしてR4およびR5は、独立して水素またはメチルから選択される。
【0036】
本方法のさらに別の態様においては、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、3−メチルブチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、フェニル、3−メトキシフェニル、3−ニトロフェニル、3−シアノフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチル−4−シアノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、および3,4−メチレンジオキシフェニルから選択され;R2は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびトリフルオロメチルから選択され;R3は、水素、シアノおよびエタノイルから選択され;そしてR4およびR5は、水素およびメチルから選択される。
本方法の最も特定的な態様においては、アルデヒドは、3−シアノベンズアルデヒドであり、そしてケトンは、1,1,1−トリフルオロアセトンである。
【0037】
本明細書中に記載された発明が、α,β−不飽和ケトンがそのための中間体または前駆体である化合物の合成に使用することができるα,β−不飽和ケトンを製造するための新規方法を提供することは、当業者によって認められるであろう。本発明はまた、通常は非反応性の不斉ビニローグアミドとα,β−不飽和ケトンとの反応を達成することによる不斉生成物の新規な合成法をも提供することも認められるであろう。したがって、さらに、ビニローグアミドを形成させるために実質的にホモ−キラルの置換フェニルエチルアミンで、(R)または(S)のいずれか、を使用することによって、1,4−ジヒドロピリジン生成物の所望のエナンチオマー形を決定することができることが認められるであろう。例えば、もし置換(R)−フェニルエチルアミンを使用するならば、生成される1,4−ジヒドロピリジンは、(S)配置を有する。
【0038】
理論によって拘束されることを意図するものではないけれども、本発明の方法によって製造される化合物は、膀胱細胞においてカリウムチャンネルを開きそれによって膀胱平滑筋組織を弛緩させることによって、尿失禁を引き起こすことができる制御されていない膀胱収縮を予防または改善するように作用すると考えられる。そのため本発明の方法によって製造される化合物は、膀胱平滑筋を弛緩させるために有用であり、こうして過活動性膀胱の制御されていないかまたは不安定な膀胱収縮を予防または改善する。このため、本発明の方法は、切迫尿失禁(これには、例えば排尿筋不安定性が包含され、これは、膀胱炎、尿道炎、腫瘍、結石、憩室炎または排出阻害の結果起こることができる);および排尿筋反射亢進[これは、発作、痴呆、パーキンソン病、仙骨上脊髄(suprasacral spinal cord)損傷または仙骨上脊髄疾患の結果起こることができる];の治療のために有用な化合物を製造するために使用することができる。本方法によって製造することができるいくつかの化合物は、それらが、心拍数および血圧測定によって指示されるような、同時に心臓血管系に有意に影響を及ぼすことなく膀胱に選択的に作用することができるというさらに予想外の特性を有することがわかった。こうして、これらの化合物は、例えば、血圧降下作用のような心臓血管作用が特に望ましくない患者例えば高齢者において尿失禁を治療するために特に有用であることができる。
【0039】
こうして本発明は、ヒトのような哺乳類における膀胱不安定性の治療において、そしてヒトを含む哺乳類において尿失禁を治療するために有用である化合物群を製造するために有用な新規方法を提供する。
【0040】
特に、本発明は、式VIIIの1,4−ジヒドロピリジンを製造するために有用な新規方法を提供する。式VIIIの化合物が不斉中心を含み、したがって光学活性およびラセミ形として存在し、そして光学活性およびラセミ形として単離することができることは、当業者によって認められるであろう。本発明は、実質的にエナンチオマー的に純粋な形のそのような化合物を製造するための方法を包含する。このようなエナンチオマー的に純粋な化合物は、尿失禁の治療において有用な特性を有し、標準試験によって尿失禁の治療のための効力をどのようにして決定するかは、当技術分野においては周知である。このような試験の説明は、米国特許5,455,253に見出すことができて、その開示は、ことごとく参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【0041】
定義:
本明細書中で使用するとき、用語“アルキル”および“アルコキシ”は、直鎖状基および分枝鎖状基の両方を包含するが、“プロピル”または “プロポキシ”のような個々の基への言及は、直鎖状(“ノルマル”)基のみを包含し、“イソ−プロピル” または“イソ−プロポキシ”のような分枝鎖状異性体は、特定的に言及されることは、理解されるべきである。
本明細書中で使用するとき、“ハロ”は、他に特記しないかぎりフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
【0042】
発明の詳細な説明および特許請求の範囲において本明細書中で使用するとき、温度、濃度、時間、数値などに適用される範囲は、“10〜25”、“1ないし110”などとして示されても、記載された範囲内のすべての整数、および適当な場合には非整数の値を包含するように読むべきである。
【0043】
(C1〜C4)アルキルの特定の意味としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルがある。
(C1〜C4)フルオロアルキルの特定の意味としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルがある。
(C1〜C4)アルコキシの特定の意味としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシがある。
(C1〜C4)フルオロアルコキシの特定の意味としては、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシがある。
(C1〜C4)アルカノイルの特定の意味は、エタノイルである。
(C1〜C4)アルキルスルホニルの特定の意味は、メタンスルホニルである。
(C1−C3)アルキレンジオキシに対する特定の意味は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシである。
【0044】
【実施例】
以下の実施例は、本発明による方法をどのようにして実施するか、およびα,β−不飽和ケトンを、本発明によってどのようにして製造することができるか、およびこのようなα,β−不飽和ケトンを、他の化合物を製造するためにどのように使用することができるか、を具体的に説明する。本明細書中に示す実施例は、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【0045】
実施例1
3−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)ベンゾニトリル
下記のスキーム:
【化17】
に従って、式Iaの3−シアノベンズアルデヒドを式IIaの1,1,1−トリフルオロアセトンと反応させて式IIIaの3−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)ベンゾニトリルを生成させることによって、3−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)ベンゾニトリル、(α,β−不飽和ケトン)を製造した。
【0046】
ジクロロメタン中の3−シアノベンズアルデヒドを0〜10℃まで冷却し、特定の変換を実施することができる、ピロリジンまたは別のピペリジンまたはモルホリンのような第二級アミン、またはジエチルアミンのようなジアルキルアミン、のようなアミン−試薬を加えて、反応容器を10分間またはそれ以上撹拌した。次に1,1,1−トリフルオロアセトンまたはその水溶液を、温度を−5〜10℃に保持しながら約30分かけてゆっくり加え、この容器を3〜5時間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸、またはメタンスルホン酸のような別の強酸を、温度を−5〜10℃に保持しながら少なくとも30分かけてゆっくり加えた。この容器を2〜10時間撹拌した後、20〜30℃に5時間ないし一晩ゆっくり温めた。有機溶媒を水で2回抽出し、5容積のtert−アミルメチルエーテル、またはtert−ブチルメチルエーテル、トルエン、または酢酸tert−ブチルのような別の溶媒を加え、有機溶媒を蒸留して除去した。次に容器の内容物を45〜60℃に加熱し、約3.5〜6容積のイソ−ヘキサン、またはヘプタン、シクロヘキサンまたはオクタンのような別の適当な溶媒を10〜40分かけてゆっくり加えた。混合物の温度を10〜60分間45〜60℃に保持した後、混合物を30分以上かけて5〜22℃までランプ(ramp)−冷却した。その後この反応混合物を一晩撹拌し、−3ないし−8℃まで冷却し、そしてα,β−不飽和ケトンが溶媒から結晶化するまでこの温度に3時間以上保持した。固体α,β−不飽和ケトンを濾過によって回収した。
【0047】
実施例2
3−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼンカルボニトリル
下記のスキーム:
【化18】
に従って、実施例1に記載したようにして式Iaのアルデヒドを式IIbのケトンと反応させて式IIIbの3−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼンカルボニトリルを形成させることによって、3−[(2−オキソシクロヘキシリデン)メチル]ベンゼンカルボニトリル(α,β−不飽和ケトン)を製造した。
【0048】
反応を遂行するために、ジクロロメタン中のアルデヒドを5℃まで冷却し、ピロリジンを加えて、反応容器を30分間撹拌した。ケトンを、温度を5℃に保持しながら60分かけてゆっくり加え、この容器の撹拌を3.5時間続けた。次にトリフルオロ酢酸を60分かけてゆっくり加えて、容器を2時間撹拌した後、一晩22℃に温めた。生成物の精製を実施例1に記載したようにして実施した。一般に、α,β−不飽和ケトンは、溶媒からの結晶化によってさらに精製され、濾過によって固体として回収された。
【0049】
実施例3
(R)−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2−シクロヘキセン−1−オン
下記のスキーム:
【化19】
に従って、式IVaのシクロヘキサン−1,3−ジオンを式Vaの(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンと反応させて式VIaの(R)−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2−シクロヘキセン−1−オンを形成させることによって、(R)−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2−シクロヘキセン−1−オン、(ビニローグアミド)を製造した。
【0050】
シクロヘキサン−1,3−ジオンおよび(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンをアセトニトリル、またはトルエン、テトラヒドロフランまたはシクロヘキサンのような別の不活性溶媒に溶解させ、加熱して還流させ、蒸留して水を除去した。ビニローグアミド(R)−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2−シクロヘキセン−1−オンを溶媒の回転蒸発によって油状物として回収した。
別法として、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンを20〜40℃で不活性溶媒中のシクロヘキサン−1,3−ジオンに加え、約2時間この温度に保持した後、還流させて水を除去した。
【0051】
実施例4
ビニローグアミド
一般にビニローグアミドは、置換シクロヘキサン−1,3−ジオンを下記の方法に従って不活性溶媒中で置換フェニルエチルアミンと反応させることによって製造することができた。
シクロヘキサン−1,3−ジオンおよび置換フェニルエチルアミンをアセトニトリルに溶解させ、ディーン−スターク(Dean−Stark)条件下で混合物を加熱して還流させて(81℃)、水を除去した。一般に、ビニローグアミドは、溶媒を蒸発させて生成物を油状物として得ることによって回収することができた。
【0052】
実施例5
3−[4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−[2−オキソ−6−(1−フェニルエチルイミノ)シクロヘキシル]ブチル]ベンゾニトリル
下記のスキーム:
【化20】
に従って、実施例1からの式IIIaの3−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)ベンゾニトリルを実施例3からの式VIaの(R)−(+)−[(1−フェニルエチル)アミノ]−2−シクロヘキセン−1−オンと反応させて、式VIIaの3−[4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−[2−オキソ−6−(1−フェニルエチルイミノ)シクロヘキシル]ブチル]ベンゾニトリル(1,5−ジケトン)を形成させた。
【0053】
α,β−不飽和ケトンに対するアセトニトリルの体積比が約3.5〜1.0であるように、α,β−不飽和ケトン(IIIa、1.0当量)をアセトニトリル中のビニローグアミド(VIa、1.0当量)の溶液に加えた。塩化トリメチルシリル(0.8〜1.2当量)を1〜30分かけて滴加して、溶液を加熱して12時間以上40〜50℃に保持して、1,5−ジケトンを得た。
【0054】
実施例6
(−)−4−(3−シアノフェニル)−2−トリフルオロメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−5(1H)−キノロン
下記のスキーム:
【化21】
に従って、実施例5からの式VIIaの1,5−ジケトンを式VIIbのヘミアミナールに変換し、それから式VIIIaの(−)−4−(3−シアノフェニル)−2−トリフルオロメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−5(1H)−キノロン(1,4−ジヒドロピリジン)に変換することによって(−)−4−(3−シアノフェニル)−2−トリフルオロメチル−4,6,7,8−テトラヒドロ−5(1H)−キノロンを製造した。
【0055】
実施例5からの溶液を冷却し、アンモニア水(少なくとも10.7当量)を加えて、混合物を5〜17時間40〜60℃に加熱してヘミアミナールVIIbを生成させた。次に反応混合物を20℃まで冷却し、そしてメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、アンバーリスト(amberlyst)15、または濃塩酸から選択される酸(5〜8当量)を、温度を0〜30℃に保持しながら少なくとも30分かけて少量ずつゆっくり加えた。有機溶液をブライン−抽出した後、4〜10時間加熱して還流させて、ヘミアミナールを1,4−ジヒドロピリジンに変換させた。アセトニトリルを除去して、ジクロロメタンで置き換え、これを最初は水で洗浄し、次に水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて、固体残留物をアセトニトリル中に取り込み、溶液を濃縮し、冷却して標題化合物を結晶化させ、これを濾過によって回収した。
【0056】
実施例7
3−(4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−1−ブテニル)ベンゾニトリルの製造方法
オーバーヘッド攪拌機、冷却機および温度計を備えた標準四つ口1000mL丸底フラスコ(容器A)にゆっくりした窒素流下で3−シアノベンズアルデヒド(100%で30.0g、0.229モル、1.0当量)を装入した;
ジクロロメタン(120mL、4容積)を撹拌しながら容器Aに装入し、混合物を20〜30℃で10〜30分間撹拌した;
反応混合物を0〜10℃まで冷却した;
均圧にした滴下漏斗(容器B)にピロリジン(100%で17.9g、0.252モル、1.1当量)を装入し、このピロリジンを0〜10℃で約30分かけて容器A中に移した;
容器Bをジクロロメタン(15mL、0.5容積)でライン洗浄して容器Aに入れ、その後容器Aを0〜10℃で約30分間撹拌した;
均圧にした滴下漏斗(容器C)に1,1,1−トリフルオロアセトン(100%で31.01g、0.275モル、1.2当量)を装入し、この1,1,1−トリフルオロアセトンを−5ないし10℃で30〜60分かけて容器A中に移した;
容器Aを−5〜10℃で3〜5時間撹拌し、試料採取して反応の完了したことを確認にした;
【0057】
均圧にした滴下漏斗(容器D)にトリフルオロ酢酸(100%で31.35g、0.275モル、1.2当量)を装入し、このトリフルオロ酢酸を−5ないし10℃で30〜90分かけて容器Aに移した;
容器Aを−5ないし10℃で2〜10時間撹拌した後、約5時間または一晩でゆっくり20〜30℃まで温めた;
反応が完了したことを確認にするために混合物を検定した;
水[150mL(約5容積)]を容器Aに装入して、この容器を約20分間撹拌し、混合物を2つの相に分離させた;
下部有機相を回収して、水(150mL)でもう2回再抽出し、有機ジクロロメタン含有相を容器Aに装入した;
容器Aをゆっくりした窒素流下での常圧蒸留用にセットして、フラスコの体積の2/3を蒸留して除去した;
tert−アミルメチルエーテル(150mL、5容積)を容器Aに装入し、内容物を常圧で蒸留するようにセットした;
容器A中の体積がほぼ80mLになるまで蒸留を続け、ほぼ80mLになったとき真空を開放し、内容物を45〜60℃に加熱した;
均圧にした滴下漏斗(容器E)にイソへキサン[150mL、(約3.5〜6容積)]を装入し、このイソへキサンを40分かけて容器Aに装入した;
容器Aの内容物をさらに60分間45〜60℃に保持した後、30〜90分かけて5〜22℃までランプ−冷却し、そして反応混合物を一晩撹拌した;
容器Aの内容物を約3時間以上−3ないし8℃に冷却した;
得られた結晶質固体のα,β−不飽和ケトンを濾過によって回収した;
濾過ケークを十分に脱溶媒して、真空オーブン中、50℃で恒量が達成されるまで乾燥させた。
【0058】
実施例8
1,5−ジケトンを製造する方法
アセトニトリル中のビニローグアミド(2.1容積、1当量)を窒素下で不活性化した清浄な乾燥した500mLフラスコ、(容器A)、に装入した;
α,β−不飽和ケトン(1当量)を数部に分けて容器Aに装入した;
アセトニトリル(1.4容積)を容器Aに装入した;
温度を15〜25℃に保持しながら塩化トリメチルシリル(0.82当量)を約30分かけて滴加することによって容器Aに装入した;
容器Aを温度約45℃まで毎分約0.5℃の速度で加熱して、この温度に24時間保持した;
1,5−ジケトンを含有する容器Aを20℃以下まで冷却した。
【0059】
実施例9
1,5−ジケトンを1,4−ジヒドロピリジンに変換する方法
実施例8からの反応混合物を1000mLの四つ口フラスコ、容器A、中に移した;
35%アンモニア水(少なくとも10.7当量)を、温度を20〜30℃に保持しながら30分かけて滴加することによって容器Aに装入した;
容器Aを温度約40〜60℃まで毎分0.5℃の速度で加熱して、この温度範囲内に17時間保持した;
次にバッチの温度を約1時間55℃に保持した後、約1.5時間かけて5〜8℃まで冷却した;
濃塩酸(約6.7当量)を、温度を0〜30℃に保持しながら約30分かけて滴加することによって容器Aに装入した;
ブライン(1.3容積)を容器Aに装入した;
容器Aを撹拌し、沈降させ、そして下部水性相を、上部相との界面を保持しながら捨てた;
上部アセトニトリル相を加熱して還流させ、還流温度に6時間保ち、そして一晩冷却した;
固体物質を濾過によって除去し、液体を回転蒸発によって半−固体まで減少させた;
ジクロロメタン(少なくとも4容積)および水(少なくとも4容積)を半−固体残留物に加え、混合物を容器Aに戻した;
混合物を撹拌し、下部相を回収した;
有機相を水(少なくとも4容積)で抽出し、回収した;
有機相をNaOH水溶液(少なくとも4容積)で2回抽出した後、水(少なくとも4容積)で2回抽出し、回収した;
有機相を、流れが遅い細流まで落ち、頭部温度が25℃に下がるまで、ジャケット温度60℃で蒸留した;
容器Aにアセトニトリル(0.6〜0.8容積)を装入して、容積が0.2〜0.3倍に減少するまでジャケット温度87℃で蒸留した;
容器Aの内容物をゆっくり−5ないし10℃まで冷却した;
形成された固体を回収し、メチルtert−ブチルエーテル(0.1〜0.2容積)で洗浄し、70℃未満、真空下で乾燥させた。
Claims (6)
- アルデヒドと、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびジエチルアミンから選択される第二級アミンとをジクロロメタン中、0〜10℃で反応させて中間体を形成させ;
ケトンを加え;そして
温度を0〜10℃に保持しながらトリフルオロ酢酸を加えることによって上記中間体を上記ケトンと反応させて、α,β−不飽和ケトンを形成させること
を含む、α,β−不飽和ケトンを製造する方法。 - 第二級アミンがピロリジンである、請求項1に記載の方法。
- アルデヒドが式I
R1は、(C1〜C6)アルキル、またはアリール(ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も未置換であるか、または独立してヒドロキシ、ハロおよびシアノから選択される部分でモノ−、ジ−またはトリ−置換されている)から選択されるか;または
R1は、式X
GおよびJは、独立して水素、ヒドロキシ(C1〜C4)アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C1〜C4)フルオロアルキル、(C1〜C4)フルオロアルコキシ、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルカノイル、フェニルおよび(C1〜C4)アルキルスルホニルから選択されるか、またはGおよびJは、一緒になって(C1〜C4)アルキレンジオキシである]の基であるか;または
R1は、Eで4−置換されたか、5−置換されたかまたは4,5−置換された2−チエニル、または、Eで5−置換された3−チエニルまたはフリル[ここでEは、独立してニトロ、シアノ、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C4)アルキル−スルホニルおよび2−チエニルより成る群から選択され、ここで“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを包含する]であるか;または
R1は、Eで4,5−置換されたか、5−置換されたかまたは5,6−置換された、2−ピリジルであるか;または
R1は、Eで6−置換された3−ピリジルであるか;または
R1は、Eで2−置換された4−ピリジルである}
の化合物であり;
ケトンが式II
R2は、水素、(C1〜C6)アルキルおよびモノ−、ジ−またはトリ−ハロ(C1〜C4)アルキルから選択され;
R3は、水素、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルキルおよびエタノイルから選択されるか;または
R2およびR3は、一緒になって置換または未置換の(C1〜C6)シクロアルキル部分を形成する]の化合物であり;そして
α,β−不飽和ケトンが式III
請求項1に記載の方法。 - 式I、IIおよびIIIの化合物において:
R1が(C1〜C6)アルキル、またはアリール(ここでいずれのアルキルまたはアリール部分も、ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されうる)から選択され;
R2がモノ−、ジ−またはトリ−ハロ(C1〜C4)アルキルから選択され;
R3が水素、シアノ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)フルオロアルキルおよびエタノイルから選択され;そして
R4およびR5が独立して水素またはメチルから選択される
請求項3に記載の方法。 - 式I、IIおよびIIIの化合物において:
R1がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、3−メチルブチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、フェニル、3−メトキシフェニル、3−ニトロフェニル、3−シアノフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチル−4−シアノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−メチルフェニル、および3,4−メチレンジオキシフェニルから選択され;
R2がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
R3が水素、シアノおよびエタノイルから選択され;そして
R4およびR5が水素およびメチルから選択される
請求項3に記載の方法。 - アルデヒドが3−シアノベンズアルデヒドであり、そして
ケトンが1,1,1−トリフルオロアセトンである、請求項3に記載の方法。
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