ES2266237T3 - Procedimiento de sintesis de cetonas alfa-beta insaturadas. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para fabricar una cetona alfa, beta-insaturada, dicho proceso comprende: hacer reaccionar una aldehído y una amina secundaria seleccionada entre pirrolidina, piperidina, morfolina y dietilamina, en diclorometano a 0-10ºC, para formar un intermedio; añadir una cetona, y hacer reaccionar dicho intermedio con dicha cetona añadiendo ácido trifluoroacético a la vez que se mantenía la temperatura a 0-10ºC, para formar una cetona alfa, beta-insaturada.
Description
Procedimiento de síntesis de cetonas
\alpha-\beta insaturadas.
Esta invención se refiere a un procedimiento
para la síntesis de cetonas
\alpha,\beta-insaturadas útiles en la síntesis
de 1,4-dihidropiridinas sustituidas que son útiles
como relajantes de la musculatura lisa en mamíferos.
Se cree que la activación inapropiada de la
musculatura lisa está implicada en la incontinencia urinaria, y en
muchas otras dolencias y enfermedades entre las que se incluyen
hipertensión, asma, enfermedad vascular periférica, fallo del
corazón derecho, fallo congestivo del corazón, angina, enfermedad
isquémica cardiaca, cólico renal, dolencias asociadas con piedras en
el riñón, síndrome del intestino irritable, calvicie andrógena,
parto prematuro, impotencia y úlceras pépticas.
Se sabe que se puede producir la incontinencia
urinaria porque se suceden contracciones no controladas o inestables
en la vejiga en el tejido excitable de la vejiga, lo que se denomina
vejiga hiperactiva. Los tratamientos existentes de la incontinencia
urinaria se basan ampliamente en fármacos que se desarrollaron
inicialmente para otras aplicaciones. Un grupo de estos fármacos
incluye los bloqueantes de los canales del calcio, un ejemplo del
cual es la nifedipina
(4-(2'-nitrofenil)-2,6,-dimetil-3,5-dicarbometoxi-1,4-dihidropiridina).
Dichos fármacos se desarrollaron originariamente y se usan
principalmente como agentes cardiovasculares antiangínicos o
antihipertensivos.
Nifedipina forma parte de una clase de
compuestos denominados dihidropiridinas. Se han establecido en la
actualidad los requisitos estructurales para la actividad bloqueante
del calcio de las dihidropiridinas. Los compuestos activos que se
describen en el Capítulo 14.1 de texto de química médica
Comprehensive Medicinal Chemistry, Volumen 3, Editado por John C.
Emmett (Pergamon Press 1990), poseen un anillo de
1,4-dihidropiridina con un grupo arilo en la
posición 4-, y grupos ésteres en las posiciones 3- y 5-.
Se describe en la Patente Alemana DE 2003148 un
grupo de derivados de 1,4-dihidropiridina que se
supone que tienen efectos espasmolíticos musculares fuertes. Dichos
compuestos incluyen alquinas
4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas
que poseen un grupo éster o ceto en la posición 3-. Se describe un
amplio abanico de acciones farmacológicas, entre las que se incluyen
los efectos espasmolíticos musculares fuertes, que son evidentes en
la musculatura lisa del tracto gastrointestinal, del tracto
urogenital y del sistema respiratorio. También se describen efectos
sobre el corazón (un
efecto de "alivio del corazón") con una reducción de la presión sanguínea de animales normotónicos e hipertónicos.
efecto de "alivio del corazón") con una reducción de la presión sanguínea de animales normotónicos e hipertónicos.
Vitolinya y col., Khim.-Parm. Zh.,
15(1), 39-42, 1981, han informado que la
3-ciano-4-fenil-2,7,7-trimetil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona
bloquea el efecto espasmogénico tanto de la acetilcolina como del
cloruro de bario sobre la musculatura lisa intestinal y tiene
propiedades hipotensoras.
S. M. Jain y col., Indian Journal of
Chemistry, Volumen 30B, Noviembre, 1991, páginas
1037-1040, describen la síntesis y la selección
farmacológica de algunas 9-(fenilo
sustituido-1,8-(2H,5H-)-acridinadionas.
Jain y col., describen que los compuestos tienen grados
variables de actividades hipotensoras,
anti-inflamatorias y
anti-implantación.
Se sabe que los compuestos que abren los canales
del potasio pueden relajar la musculatura lisa operando para abrir
los canales del potasio. Por ejemplo, A. Nurse y col.,
British Journal de Urology, (1991), 68, 27-31,
describen que se ha encontrado que un conocido abridor de los
canales del potasio, el cromakalim
((-)-6-ciano-3,4-didihidro-2,2-dimetil-trans-4,(2-oxo-1-pirrolidinil)-2H-benzo[b]piran-3-ol),
es efectivo en un ensayo clínico preliminar para el tratamiento de
la incontinencia urinaria. De acuerdo con ello, se cree que los
compuestos que actúan abriendo los canales del potasio en las
células de la vejiga, y por tanto, relajan la musculatura lisa,
pueden evitar o mejorar las contracciones no controladas de de la
vejiga que pueden causar incontinencia urinaria. Se sabe también que
la incontinencia urinaria puede estar pulsada por contracciones no
controladas o inestables de la musculatura lisa de la vejiga, y que
lo compuestos que abren los canales del potasio pueden originar la
relajación de la musculatura lisa y del tejido excitable de la
vejiga. De acuerdo con ello, la Patente de los Estados Unidos
5.455.253 describe un grupo de compuestos que abren los canales del
potasio, esto es,
4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolonas,
su uso en el tratamiento de la incontinencia urinaria en mamíferos
(incluyendo el hombre), y los procedimientos para preparar los
compuestos y las composiciones farmacéuticas que contienen los
compuestos.
El Documento
WO-A-91/07368 describe un proceso
para fabricar cetonas \alpha,\beta-insaturadas
haciendo reaccionar una cetona con uno o más penhidroindoles o
pirrolidinas y un aldehído, en agua a de -40ºC a 60ºC eliminando el
exceso de cetona y en un solvente insoluble en agua, añadiendo un
catalizador acido.
El aspecto principal de la presente invención
proporciona un nuevo procedimiento sintético para fabricar cetonas
\alpha,\beta-insaturadas. Dicho procedimiento es
útil en la síntesis de 1,4-dihidropiridinas
sustituidas asimétricas que es útil para implementar a escala
industrial.
De forma ventajosa, se ha encontrado que se
puede preparar una cetona
\alpha,\beta-insaturada mediante el
procedimiento de la presente invención haciendo reaccionar un
aldehído con una cetona sin el uso de tamices moleculares para
llevar a cabo la reacción de los reactivos para formar la molécula
producto. Se ha encontrado que se puede preparar una cetona
\alpha,\beta-insaturada haciendo reaccionar un
aldehído con una cetona de acuerdo con el Esquema I. De acuerdo con
ello, un objeto de la presente invención es la síntesis de cetonas
de \alpha,\beta-insaturadas por reacción de un
aldehído con un reactivo de amina tal como pirrolidina u otra amina
secundaria tal como piperidina o morfolina, o una dialquilamina tal
como dietilamina en diclorometano a 0-10ºC, Seguido
por la adición de una cetona y, a continuación de ácido
trifluoroacético a la vez que se mantiene la temperatura.
Se ha descubierto de forma adicional que se
puede conseguir un procedimiento más inherentemente eficiente para
sintetizar amidas vinilanálogas asimétricas haciendo reaccionar una
feniletilamina sustancialmente homoquiral sustituida o no sustituida
con una ciclohexanona o 1,3-ciclohexanodiona
sustituida o no sustituida, dando como resultado de esta manera una
amida vinilanáloga sustancialmente homoquiral.
De manera ventajosa se ha encontrado que la
reacción entre una amida vinilanáloga y una cetona
\alpha,\beta-insaturada se facilita en presencia
de un agente de silicio. De acuerdo con ello, un objeto del
procedimiento de la presente invención es la síntesis de una
1,5-dicetona sustancialmente homoquiral útil para
fabricar, por ejemplo, 1,4-dihidropiridinas. De
forma ventajosa, el procedimiento de la presente invención no
requiere una resolución clásica de una mezcla racémica como en otras
rutas para fabricar este tipo de compuestos. Estos objetos y
ventajas se consiguen mediante el procedimiento inventivo. Otros
objetos y ventajas serán obvios a partir del presente documento para
las personas expertas en la técnica.
Además, se ha encontrado que se puede usar una
cetona \alpha,\beta-insaturada para sintetizar
una 1,4-dihidropiridina sustituida mediante tres
etapas de proceso. Primero, se prepara una amida vinilanáloga
haciendo reaccionar una 1,3-ciclohexanodiona
sustituida o no sustituida con una feniletilamina sustituida o no
sustituida; segundo, se hace reaccionar una cetona
\alpha,\beta-insaturada con la amida
vinilanáloga para formar una 1,5-dicetona, y,
tercero, la 1,5-dicetona se convierte en una 1,4
dihidropiridina.
Usando el procedimiento de la presente
invención, se prepara una 1,4-dihidropiridina
sustituida de manera asimétrica haciendo reaccionar una
1,3-ciclohexanodiona con una feniletilamina
sustancialmente homoquiral para dar una amida vinilanáloga
asimétrica; a continuación se hace reaccionar la cetona
\alpha,\beta-insaturada con la amida
vinilanáloga asimétrica para formar una
1,5-dicetona. La conversión de la
1,5-dicetona en una
1,4-dihidropiridina produce un producto
sustancialmente homoquiral.
Lo que sigue describe las etapas de un
procedimiento para la síntesis de 1,4 dihidropiridinas sustituidas
utilizando la presente invención.
\newpage
Etapa
A
Se ha encontrado de forma inesperada que cuando
se hace reaccionar un aldehído con una amina secundaria tal como
pirrolidina en diclorometano a 0-10ºC, seguido por
la adición de una cetona y, a continuación de ácido trifluoroacético
a la vez que se mantiene la temperatura a de -5 a 10ºC, se forma una
cetona \alpha,\beta-insaturada de acuerdo con el
siguiente esquema:
En las Fórmulas I y III, R^{1} se selecciona
entre alquilo(C_{1}-C_{6}), o arilo donde
cualquier fracción alquilo o arilo está no sustituido o sustituido
con fracciones que se seleccionan de forma independiente entre
hidroxi, halo, y ciano; o
R^{1} es un grupo de fórmula X,
en la
que
G y J se seleccionan de forma independiente
entre hidrógeno, hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}),
nitro, ciano, fluoroalquilo(C_{1}-C_{4}),
fluoroalcoxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoílo(C_{1}-C_{4}), fenilo y
alquilosulfonilo(C_{1}-C_{4}), o G y J
tomados de forma conjunta son alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}); o
R^{1} es 2-tienilo
4-sustituido, 5-sustituido o
4,5-sustituido con E, o 3-tienilo o
furilo 5-sustituido con E, donde E se selecciona de
forma independiente entre un grupo constituido por nitro, ciano,
halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}) y
2-tienilo; o
R^{1} es un 2-piridil
4,5-sustituido, 5-sustituido o
5,6-sustituido con E; o
R^{1} es un 3-piridil
6-sustituido con E; o
R^{1} es un 4-piridil
2-sustituido con E.
Entre los valores concretos de R^{1} se
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
pentilo, 3-metilbutilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo, fenilo,
3-metoxifenilo, 3-nitrofenilo,
3-cianofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometil 4-cianofenilo,
4-trifluorometilofenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-bromofenilo, 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo,
3-bromo-4-fluorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, y
3,4-metilendioxifenilo.
Entre los valores concretos de G se incluyen los
valores concretos de J y etanoílo.
Entre los valores concretos de J se incluyen
hidrógeno, hidroxi, metoxi, nitro, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, metilo, etil, iso-propilo y halo.
De manera particular R^{1} es
3-nitrofenilo o 3-cianofenilo, y de
forma más preferible, R^{1} es 3-cianofenilo.
Entre los valores concretos de
2-tienilo, 3-tienilo o fracciones de
furilo sustituido se incluyen
4-bromo-2-tienilo,
5-bromo-2-tienilo,
5-metilsulfonil-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo,
5-(2-tienilo)-2-tienilo,
4-nitro-2-tienilo,
5-nitro-2-tienilo,
4-ciano-2-tienilo, y
5-nitro-3-tienilo.
En las fórmulas I, II y III R^{2} es
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), o mono-,
di- o
tri-haloalquilo(C_{1}-C_{4}).
De manera particular R^{2} es metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, tert-butilo o trifluorometilo; y
de forma más preferible, R^{2} es trifluorometilo.
En las fórmulas II y III, R^{3} es hidrógeno,
ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), o etanoílo y
de forma preferible R^{3} es hidrógeno.
En las fórmulas II y III, R^{2} y R^{3},
cuando se toman de manera conjunta, pueden formar un una fracción de
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}), sustituida o
no sustituida, en la que de manera particular R^{2} y R^{3},
tomados de forma conjunta son 1,4-butandiilo.
Etapa
B
Se prepara una amida vinilanáloga haciendo
reaccionar una 1,3-ciclohexanodiona con una
feniletilamina, a reflujo en condiciones Dean-Stark.
Se prepara la amida vinilanáloga aislando por evaporación de los
componentes volátiles de la mezcla de reacción.
De manera particular, se ha encontrado que la
ciclohexanona, 1,3-ciclohexanodiona y las fracciones
sustituidas de la ciclohexanona se pueden usar en el procedimiento
presente junto con feniletilamina, feniletilaminas sustituidas y
feniletilaminas sustancialmente homoquirales.
De acuerdo con ello, el rendimiento de la Etapa
B con una feniletilamina sustancialmente homoquiral, por ejemplo
(R)-(+)-1-feniletilamina,
produce una amida vinilanáloga asimétrica de acuerdo con el
siguiente esquema:
En las fórmulas IV y VI, R^{4} y R^{5} se
seleccionan de forma independiente entre hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
De manera particular, en las fórmulas IV y VI
R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno o metilo, y de forma más particular, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
Etapa
C
Las amidas vinilanálogas son por lo general
relativamente no reactivas, sin embargo, se ha encontrado de forma
inesperada que en presencia de un agente de silicio capaz de actuar
como un ácido de Lewis, la reacción de una amida vinilanáloga con
una cetona \alpha,\beta-insaturada se facilita
con la formación de una 1,5-dicetona. Un agente de
silicio adecuado para conseguir esta reacción es cloruro de
trimetilsililo. Otros agentes de silicio adecuado para uso en la
presente invención son cloruro de trietilsililo; cloruro de
trifenilsililo, triflato de trimetilsililo y cloruro de
tributilsililo.
De acuerdo con ello, se ha encontrado que se
puede fabricar una 1,5-dicetona asimétrica
preparando una solución de una cetona
\alpha,\beta-insaturada y cloruro de
trimetilsililo en acetonitrilo y tratando la mezcla con una amida
vinilanáloga asimétrica de acuerdo con el siguiente esquema:
En las fórmulas III, VI y VII, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los valores descritos
más arriba en el presente documento.
Sin desear quedar ligado por teoría alguna, se
cree que en el procedimiento de la Etapa C, una cetona
\alpha,\beta-insaturada en presencia de un
cloruro de trimetilsililo reacciona con una amida vinilanáloga
asimétrica para dar un intermedio de fórmula IX que se reordena a
otro intermedio de fórmula XII, como se muestra a continuación
Se cree que el intermedio XII, se convierte a
continuación en el producto de 1,5-dicetona VII,
como sigue:
Etapa
D
Una 1,5-dicetona se convierte en
un hemiaminal mediante tratamiento con amoniaco acuoso en
acetonitrilo. El hemiaminal se convierte a continuación en una
1,4-dihidropiridina por tratamiento con ácido
clorhídrico concentrado de acuerdo con el siguiente esquema:
Aunque se prefiere amoniaco acuoso, se cree que
la conversión del la 1,5-dicetona en el diaminal de
la Etapa D puede conseguirse por otra parte mediante el uso de
amoniaco gaseoso o líquido.
De manera más particular, la presente invención
proporciona un procedimiento para fabricar una cetona
\alpha,\beta-insaturada, que comprende hacer
reaccionar un aldehído con una amina secundaria seleccionada entre
pirrolidina, piperidina, morfolina y dietilamina, en diclorometano a
0-10ºC, para formar un intermedio; añadir una
cetona, y hacer reaccionar el intermedio con la cetona añadiendo
ácido trifluoroacético a la vez que se mantiene la temperatura entre
0-10ºC, para formar una cetona
\alpha,\beta-insaturada.
En un aspecto particular del procedimiento, la
amina secundaria es pirrolidina.
\newpage
En otro aspecto particular del procedimiento, el
aldehído es un compuesto de fórmula I
en la
que:
R^{1} se selecciona entre
alquilo(C_{1}-C_{6}), o arilo donde
cualquier fracción de alquilo o arilo son fracciones no sustituidas
o mono-, di- o tri-sustituidas con fracciones que se
seleccionan de forma independiente entre hidroxi, halo, y ciano;
o
R^{1} es un grupo de fórmula X,
en la
que:
G y J se seleccionan de forma independiente
entre hidrógeno,
hidroxialcoxi(C_{1}-C_{4}), nitro, ciano,
fluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), fluoroalcoxi
(C_{1}-C_{4}), halo,
alquilo(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), fenilo y alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}), o G y J tomados de forma conjunta
son alquilenodioxi (C_{1}-C_{4}); o
R^{1} es 2-tienilo
4-sustituido, 5-sustituido o
4,5-sustituido con E, o 3-tienilo o
furilo 5-sustituido con E donde E se selecciona de
forma independiente entre un grupo constituido por nitro, ciano,
halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}) y
2-tienilo, donde "halo" incluye bromo, cloro,
fluoro y yodo; o
R^{1} es un 2-piridil
4,5-sustituido, 5-sustituido o
5,6-sustituido con E; o
R^{1} es un 3-piridil
6-sustituido con E; o
R^{1} es un 4-piridil
2-sustituido con E;
la cetona es un compuesto de fórmula II,
en la
que:
R^{2} se selecciona entre hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}), y mono-, di- o
tri-halo
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), y etanoílo;
o
R^{2} y R^{3}, cuando se toman de manera
conjunta, forman una fracción de
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}), sustituida o
no sustituida, y
\newpage
La cetona
\alpha,\beta-insaturada es un compuesto de
fórmula III,
En un aspecto particular del procedimiento,
R^{1} se selecciona entre
alquilo(C_{1}-C_{6}), o arilo donde cada
una de las fracciones de alquilo o arilo anteriores se pueden
sustituir con hidroxi, halo, o ciano; R^{2} se selecciona entre
mono-, di- o tri-haloalquilo
(C_{1}-C_{4}); R^{3} se selecciona entre
hidrógeno, ciano, alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoro alquilo(C_{1}-C_{6}), y etanoílo,
y R^{4} y R^{5} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno o metilo.
En otro aspecto más del procedimiento, R^{1}
se selecciona entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
butilo, iso-butilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, 3-metilbutilo,
1-etilpropilo, hexilo,
4-metilpentilo, fenilo,
3-metoxifenilo, 3-nitrofenilo,
3-cianofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometil-4-cianofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-bromofenilo, 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo,
3-bromo-4-fluorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, y
3,4-metilendioxifenilo; R^{2} se selecciona entre
metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo y
trifluorometilo; R^{3} se selecciona entre hidrógeno, ciano y
etanoílo, y R^{4} y R^{5} se selecciona entre hidrógeno y
metilo.
En un aspecto más particular del procedimiento,
el aldehído es 3-cianobenzaldehído, y la cetona es
1,1,1-trifluoroacetona.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que
la invención descrita en el presente documento describe un nuevo
procedimiento para fabricar cetonas
\alpha,\beta-insaturadas que se puede utilizar
en la síntesis de compuestos en los que las cetonas
\alpha,\beta-insaturadas son un intermedio o un
precursor. También apreciarán que la invención proporciona también
un nuevo procedimiento para la síntesis de un producto asimétrico
consiguiendo la reacción de aminas vinílogas asimétricas mediante
cetonas \alpha,\beta-insaturadas. De acuerdo con
ello, se apreciará también que puede ser determinante el empleo de
una feniletilamina sustituida sustancialmente homoquiral, ya sea
(R) o (S), para formar la amida viníloga, la forma
enantiomérica deseada del producto de la
1,4-dihidropiridina. Por ejemplo, si se usa una
(R)-feniletilamina sustituida, la
1,4-dihidropiridina producida tiene la configuración
(S).
Sin desear quedar ligado por teoría alguna, se
cree que los compuestos fabricados mediante este procedimiento
actúan pera prevenir o mejorar las contracciones no controladas de
la vejiga, que producen incontinencia urinaria, abriendo los canales
del potasio en las células de la vejiga, y relajando de esta manera
la musculatura lisa de la vejiga, previniendo o mejorando de esta
forma las contracciones no controladas o inestables de una vejiga
hiperactiva. Por tanto, se puede usar el procedimiento de la
presente invención para fabricar compuestos útiles para el
tratamiento de la incontinencia urinaria, entre las que se incluyen,
por ejemplo, la inestabilidad del detrusor, que puede ser el
resultado de cistitis, uretritis, tumores, piedras, divertículos u
obstrucción por exceso de caudal; y la hiporeflexia del detrusor,
que puede ser el resultado de ataques, demencia, enfermedad de
Parkinson, lesión suprasacral en la espina dorsal o enfermedad
suprasacral en la espina dorsal. Se ha encontrado que algunos de los
compuestos que se pueden fabricar mediante el presente procedimiento
tienen la propiedad adicional inesperada de ser capaces de actuar de
manera selectiva sobre la vejiga sin afectar al mismo tiempo de
manera significativa el sistema cardiovascular, según índican las
medidas de frecuencia cardiaca y presión sanguínea. De esta forma,
estos compuestos pueden ser particularmente útiles para tratar la
incontinencia urinaria en pacientes, tales como por ejemplo los
ancianos, en los cuales son indeseables los efectos
cardiovasculares, como un efecto hipotensor.
De esta manera, esta invención proporciona un
nuevo procedimiento útil para fabricar un grupo de compuestos que
son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria en
mamíferos, entre los que se incluye el hombre.
De manera particular, esta invención proporciona
un nuevo procedimiento útil para fabricar
1,4-dihidropiridinas de fórmula VIII. Como
apreciarán los expertos en la técnica, estos compuestos de fórmula
VIII contienen un centro asimétrico y, de acuerdo con ello, pueden
existir como, y aislarse en forma de formas ópticamente activas y
racémicas. La presente invención abarca un procedimiento para
fabricar una forma enantiomérica prácticamente pura de dichos
compuestos. Dichos compuestos enantioméricamente puros poseen
propiedades útiles para el tratamiento de la incontinencia
urinaria, siendo bien conocido en la técnica cómo determinar la
eficacia de un tratamiento para la incontinencia urinaria mediante
ensayos normalizados. Se puede encontrar una descripción de estos
ensayos en la Patente de los Estados Unidos 5.455.253.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "alquilo" y "alcoxi" incluyen cadenas de
radicales tanto lineales como ramificadas, pero se debe entender que
las referencias a radicales individuales tales como "propilo" o
"propoxi" abarcan únicamente la cadena lineal ("normal"),
denominándose los isómeros radicales de cadena ramificada de forma
específica como "iso-propilo" o
"iso-propoxi".
Tal como se usa en el presente documento
"halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo a no ser que se
indique otra cosa.
Cuando se usa en el presente documento y en las
reivindicaciones, los intervalos aplicados a temperaturas,
concentraciones, tiempos, valores, etc., que se describen como
"10-25, " o "1 a 110" se debe considerar
que incluyen todos los enteros, y donde sea apropiado, valores no
enteros comprendidos en el intervalo indicado.
Entre los valores concretos de
alquilo(C_{1}-C_{4}) se incluyen metilo,
etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, y tert-butilo.
Entre los valores concretos de
fluoroalquilo(C_{1}-C_{4}) se incluyen
trifluorometilo y pentafluoroetilo.
Entre los valores concretos de
(C_{1}-C_{4}) se incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, iso-propoxi, butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, y tert-butoxi.
Entre los valores concretos de fluoroalcoxi
(C_{1}-C_{4}) se incluyen trifluorometoxi y
pentafluoroetoxi.
Un valor concreto de alcanoílo
(C_{1}-C_{4}) etanoílo.
Un valor concreto de alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{4}) es metanosulfonilo
Valores concretos de alquilenodioxi
(C_{1}-C_{3}) son metilenodioxi y
etilenodioxi.
Los siguientes ejemplos ilustran cómo se puede
llevar a cabo un procedimiento de acuerdo con la presente invención,
y como se puede fabricar una cetona
\alpha,\beta-insaturada mediante la presente
invención y cómo se pueden usar dichas cetonas
\alpha,\beta-insaturadas para fabricar otros
compuestos. Los ejemplos que proporcionar en el presente documento
son de ejemplo, y no se pretende que limiten el alcance de la
invención.
Ejemplo
1
El
3-(4,4,4-Triluoro-3-oxo-1-butenil)benzonitrilo,
(una cetona \alpha,\beta-insaturada) se fabricó
haciendo reaccionar 3-cianobenzaldehído de fórmula
Ia con 1,1,1-trifluoroacetona de fórmula IIa, para
dar
3-(4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenil)benzonitrilo
de fórmula IIIa, de acuerdo con el siguiente esquema:
El 3-cianobenzaldehído en
diclorometano se enfrió hasta 0-10ºC, y se añadió un
reactivo de amina tal como pirrolidina u otra amina secundaria tal
como piperidina o morfolina, o una dialquilamina tal como
dietilamina capaz de efectuar la transformación concreta, y el
matraz de reacción se agitó durante 10 minutos o durante más tiempo.
A continuación se añadió lentamente
1,1,1-trifluoroacetona, o una solución acuosa de la
misma, a lo largo de 30 minutos, a la vez que se mantenía la
temperatura a -5-10ºC, y el recipiente de reacción
se agitó durante 3-5 horas. A continuación se añadió
lentamente ácido trifluoroacético u otro ácido fuerte tal como ácido
metanosulfónico, a lo largo de un periodo de al menos 30 minutos, a
la vez que se mantenía la temperatura a -5-10ºC. El
recipiente se agitó durante 2-10 horas y a
continuación se dejó calentar lentamente durante de 5 horas a toda
la noche a 20-30ºC. El solvente orgánico se extrajo
dos veces con agua, 5 volúmenes de tert-amilmetil éter, u
otro solvente tal como tert-butilmetil éter, tolueno, o
acetato de tert-butilo, y el solvente orgánico se eliminó
por destilación. A continuación se calentó el contenido del
recipiente a 45-60ºC, y se añadieron aproximadamente
3,5-6 volúmenes de iso-hexano, u otro
solvente adecuado tal como heptano, ciclohexano u octano, lentamente
a lo largo de 10-40 minutos. Se mantuvo la
temperatura de la mezcla a 45-60ºC durante
10-60 minutos, y a continuación se enfrió
bruscamente la muestra a lo largo de 30 minutos o más hasta
5-22ºC. A continuación, la mezcla de reacción se
agitó durante toda la noche, se enfrió a de -3 a -8ºC, y se mantuvo
a esta temperatura durante 3 horas o más hasta que cristalizó en el
solvente. la cetona \alpha,\beta-insaturada. Se
recuperó por filtración la cetona
\alpha,\beta-insaturada.
El
3-[(2-Oxociclohexilideno)metil]bencenocarbonitrilo
(una cetona \alpha,\beta-insaturada) se fabricó
haciendo reaccionar un aldehído de fórmula Ia con una cetona de
fórmula IIb, para dar
3-[(2-oxociclohexilideno)metil]bencenocarbonitrilo
de fórmula IIIb tal como se describe en el Ejemplo 1, de acuerdo con
el siguiente esquema:
Para llevar a cabo la reacción, se enfrió hasta
5ºC el aldehído en diclorometano, se añadió pirrolidina y el
recipiente de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió
lentamente la cetona a lo largo de 60 minutos a la vez que se
mantenía la temperatura a 5ºC, la agitación del recipiente continuó
durante 3,5 horas. A continuación se añadió lentamente ácido
trifluoroacético a lo largo de 60 minutos, el recipiente se agitó
durante 2 horas, y a continuación se dejó calentar durante toda la
noche hasta 22ºC. Se consiguió la purificación del producto tal como
se describe en el Ejemplo 1. En general, las cetonas
\alpha,\beta-insaturadas se pueden purificar de
forma adicional por cristalización en solventes, y recuperación en
forma de sólidos por filtración.
La
(R)-3-[(1-Feniletil)amino]-2-ciclohexen-1-ona,
(una amina viníloga), se fabricó haciendo reaccionar
ciclohexano-1,3-diona de fórmula IVa
con (R)-(+)-1-feniletilamina
de fórmula Va para dar
(R)-3-[(1-feniletil)amino]-2-ciclohexen-1-ona
de fórmula VIa, de acuerdo con el siguiente esquema:
La
ciclohexano-1,3-diona y la
(R)-(+)-1-feniletilamina se
disolvieron en acetonitrilo u otro solvente inerte tal como tolueno,
tetrahidrofurano o ciclohexano, se calentó a reflujo y se destiló
para eliminar el agua. Se recuperó la amina viníloga
(R)-3-[(1-feniletil)amino]-2-ciclohexen-1-ona
mediante evaporación del solvente en un rotavapor de aceite.
De forma alternativa, se añadió
(R)-(+)-1-feniletilamina a
ciclohexano-1,3-diona en un solvente
inerte a 20-40ºC, se mantuvo a dicha temperatura
durante aproximadamente 2 horas y a continuación se sometió a
reflujo para eliminar el agua.
Por lo general, las amidas vinílogas se pueden
fabricar haciendo reaccionar una
ciclohexano-1,3-diona sustituida con
una feniletilamina sustituida en un solvente inerte de acuerdo con
el procedimiento siguiente:
La
ciclohexano-1,3-diona y una
feniletilamina sustituida se disuelven en acetonitrilo y se calentó
a reflujo (81ºC) en condiciones Dean-Stark, para
eliminar el agua. Por lo general, se pueden recuperar las amidas
vinílogas por evaporación del solvente para dar el producto en forma
de un aceite.
El
3-(4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenil)benzonitrilo
de fórmula IIIa procedente del Ejemplo 1, se hizo reaccionar con
(R)-(+)-[(1-feniletil)amino]-2-ciclohexen-1-ona
de fórmula IVa mediante el Ejemplo 3, para dar
3-[4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-[2-oxo-6-(1-feniletilimino)ciclohexil]butil]benzonitrilo
de fórmula VIIa (una 1,5-dicetona), de acuerdo con
el siguiente esquema:
La cetona
\alpha,\beta-insaturada (IIIa, 1,0 equivalente)
se añadió a una solución de la amida viníloga (VIa, 1,0 equivalente)
en acetonitrilo de forma que la relación volumétrica de acetonitrilo
respecto de la cetona \alpha,\beta-insaturada
fue de aproximadamente 3,5-1,0. Se añadió gota a
gota cloruro de trimetilsililo (0,8-1,2
equivalentes) a lo largo de 1-30 minutos, y la
solución se calentó y mantuvo a 40-50ºC durante 12
horas o más para dar la 1,5-dicetona.
Se fabricó la
(-)-4-(3-cianofenil)-2-trifuorometil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona
convirtiendo la 1,5-dicetona de fórmula VIIa
procedente del Ejemplo 5, en un hemiaminal de fórmula VIIb, y
después a
(-)-4-(3-cianofenil)-2-trifluorometil-4,6,7,8-tetrahidro-5(1H)-quinolona
de fórmula VIIIa (una 1,4-dihidropiridina), de
acuerdo con el siguiente esquema:
Se enfrió la solución procedente del ejemplo 5,
se añadió amoniaco acuoso (al menos 10,7 equivalentes) y la mezcla
se calentó hasta 40-60ºC durante
5-17 horas para generar el hemiaminal VIIb. A
continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta 20ºC y se añadió
lentamente en pequeñas dosis a lo largo de 30 minutos un ácido
seleccionado entre ácido metano sulfónico, ácido trifluoroacético,
ácido acético, ácido para-tolueno sulfónico,
amberlyst 15, o ácido clorhídrico concentrado (5-8
equivalentes), a la vez que se mantenía la temperatura a
0-30ºC. La solución orgánica se extrajo con
salmuera, y se calentó a continuación a reflujo durante
4-10 horas para convertir el hemiaminal en la
1,4-dihidropiridina. Se eliminó el acetonitrilo, y
se sustituyó con diclorometano, que se lavó en primer lugar con agua
y a continuación con una solución acuosa de hidróxido de sodio. Se
evaporó el diclorometano, se capturó el residuo sólido en
acetonitrilo, se concentró la solución, y se enfrió hasta que se
cristalizó el compuesto del título, que se recuperó mediante
filtración.
Un matraz estándar de fondo redondo y 4 bocas de
1000 mL (recipiente A), equipado con agitador vertical, condensador
y sonda de temperatura, se cargó con
3-cianobenzaldehído (30,0 g al 100%, 0,229 moles,
1,0 equivalentes) bajo una suave corriente de nitrógeno;
se introdujo en el recipiente A diclorometano
(120 mL, 4 volúmenes), con agitación y la mezcla se dejó agitar
durante 10-30 minutos a 20-30ºC;
la mezcla de reacción se enfrió hasta
0-10ºC;
se lleno de pirrolidina (17,9 g a 100%, 0,252
moles, 1,1 equivalentes) un embudo de adición de presión equilibrada
(recipiente B), que se transfirió al recipiente A lo largo de 30
minutos a 0-10ºC;
el recipiente B se lavó con diclorometano (15
mL, 0,5 volúmenes) en línea con el recipiente A, que a continuación
se agitó durante aproximadamente 30 minutos a
0-10ºC;
se llenó de
1,1,1-trifluoroacetona (31,01 g a 100%, 0,275 moles,
1,2 equivalentes) un embudo de adición de presión equilibrada
(recipiente C), que se transfirió al recipiente A durante
30-60 minutos a de -5 a 10ºC;
se llenó de ácido trifluoroacético (31,35 g a
100%, 0,275 moles, 1,2 equivalentes) un embudo de adición de presión
equilibrada (recipiente D), que se transfirió al recipiente A lo
largo de 30-90 minutos a de -5 a 10ºC;
el recipiente A se agitó a de -5 a 10ºC, durante
2-10 horas, a continuación, se dejó calentar hasta
20-30º C, en aproximadamente 5 horas o durante toda
la noche;
se ensayo la mezcla para comprobar si la
reacción había finalizado;
se introdujo agua (150 mL (aproximadamente 5
volúmenes)) en el recipiente A, y el recipiente se agitó durante
aproximadamente 20 minutos y se dejó separar la mezcla en dos
fases;
la fase orgánica inferior se recuperó y
re-extrajo dos veces más con agua (150 mL) y se
introdujo en e recipiente A la fase orgánica que contenía
diclorometano:
se adecuó el recipiente A para destilación
atmosférica bajo una suave corriente de nitrógeno y se eliminó por
destilación 2/3 del volumen del matraz;
se introdujo en el recipiente A
tert-amilmetiléter (150 mL, 5 volúmenes), y se adecuó el
contenido para destilación a presión atmosférica;
se continuó la destilación hasta que el volumen
en el recipiente A fue de aproximadamente 80 mL, momento en que se
desconectó el vacío y el contenido se calentó a
45-60ºC;
se llenó de isohexano (150 mL, (aproximadamente
3,5-6 volúmenes)) un embudo de adición de presión
equilibrada (recipiente E), que se transfirió al recipiente A lo
largo de 40 minutos;
el contenido del recipiente A se mantiene a
45-60ºC durante 60 minutos más, a continuación se
enfrió rápidamente hasta 5-22ºC, y la mezcla de
reacción se agitó durante toda la noche;
el contenido del recipiente A se enfrió hasta de
-3 a 8ºC, durante aproximadamente 3 horas o durante más tiempo;
se recuperó por filtración el sólido cristalino
resultante, la cetona
\alpha,\beta-insaturada;
la torta del filtro se escurrió completamente y
se secó en un horno de vacío a 50ºC hasta que se consiguió peso
constante.
Se introduce en un matraz limpio y seco de 500
mL recipiente A una amida viníloga en acetonitrilo (2,1 volúmenes, 1
equivalente), inertizado bajo nitrógeno;
se introduce en porciones una cetona
\alpha,\beta-insaturada (1 equivalente) en el
recipiente A;
se introduce en el recipiente A acetonitrilo
(1,4 volúmenes);
se introduce en el recipiente A gota a gota
cloruro de trimetilsililo (0,82 equivalente) a lo largo de 30
minutos a la vez que se mantenía la temperatura a
15-25ºC;
el recipiente A se calienta a una velocidad de
aproximadamente 0,5ºC, por minuto hasta una temperatura de
aproximadamente 45ºC, y se mantiene a esta temperatura durante 24
horas;
el recipiente A que contiene la
1,5-dicetona se enfrió hasta 20ºC, o menos.
La mezcla de reacción procedente del Ejemplo 8
se transfirió a un matraz de 4 bocas de 1000 mL, recipiente A;
se introdujo en el recipiente A amoniaco acuoso
al 35% (al menos 10,7 equivalentes) gota a gota a lo largo de 30
minutos a la vez que se mantenía la temperatura a
20-30ºC;
se calentó el recipiente A a una velocidad de de
0,5ºC por minuto hasta una temperatura de 40-60ºC, y
se mantuvo a dicho intervalo de temperatura durante 17 horas;
a continuación, se mantuvo la temperatura del
baño a 55ºC, durante aproximadamente 1 hora y a continuación
5-8ºC, a lo largo de aproximadamente 1,5 horas;
se añadió ácido clorhídrico concentrado
(aproximadamente 6,7 equivalentes) al recipiente A gota a gota a lo
largo de 30 minutos a la vez que se mantenía la temperatura a
0-30ºC;
se introdujo salmuera (1,3 volúmenes) en el
recipiente A;
se agitó el recipiente A, se dejó sedimentar, y
se descargó la fase acuosa inferior, manteniendo la interfase junto
con la fase superior;
la fase superior de acetonitrilo se calentó a
reflujo, se mantuvo a reflujo durante 6 horas, y se dejó enfriar
durante toda la noche;
el material sólido se eliminó por filtración, y
el licor se redujo a estado semisólido en un rotavapor;
se añadieron diclorometano (al menos 4
volúmenes) y agua (al menos 4 volúmenes) al residuo semisólido y la
mezcla se devolvió al recipiente A;
la mezcla se agitó, y se recuperó la fase
inferior;
la fase orgánica se extrajo con agua (al menos 4
volúmenes) y se recuperó;
la fase orgánica se extrajo dos veces con NaOH
acuoso NaOH (al menos 4 volúmenes) y a continuación con agua (al
menos 4 volúmenes) y se recuperó;
la fase orgánica se destiló a una temperatura de
camisa de 60ºC, hasta el flujo de gotas a la trampa inferior, y la
temperatura de cabeza disminuyó hasta 25ºC;
se llenó el recipiente A con acetonitrilo
(0,6-0,8 volúmenes) y se destiló a una temperatura
de camisa de 87ºC, hasta que el volumen se redujo a
0,2-0,3 volúmenes;
el contenido del recipiente A se enfrió
lentamente hasta de -5 a 10ºC;
se recuperó el solidó formado, se lavó con metil
tert-butil éter (0,1-0,2 volúmenes) y se secó
bajo vacío por debajo de 70ºC.
Claims (6)
1. Un procedimiento para fabricar una cetona
\alpha,\beta-insaturada, dicho proceso
comprende:
- hacer reaccionar una aldehído y una amina secundaria seleccionada entre pirrolidina, piperidina, morfolina y dietilamina, en diclorometano a 0-10ºC, para formar un intermedio;
- añadir una cetona, y
- hacer reaccionar dicho intermedio con dicha cetona añadiendo ácido trifluoroacético a la vez que se mantenía la temperatura a 0-10ºC, para formar una cetona \alpha,\beta-insaturada.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha amina secundaria es
pirrolidina.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que. dicho aldehído es un compuesto de
fórmula I
en la
que
R^{1} se selecciona entre
alquilo(C_{1}-C_{6}), o arilo donde
cualquier fracción alquilo o arilo está no sustituido o sustituido
con fracciones que se seleccionan de forma independiente entre
hidroxi, halo, y ciano; o
R^{1} es un grupo de fórmula X,
en la
que
G y J se seleccionan de forma independiente
entre hidrógeno, hidroxialcoxi (C_{1}-C_{4}),
nitro, ciano, fluoroalquilo(C_{1}-C_{4}),
fluoroalcoxi, halo, alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcanoílo(C_{1}-C_{4}), fenilo y
alquilosulfonilo(C_{1}-C_{4}), o G y J
tomados de forma conjunta son alquilenodioxi
(C_{1}-C_{4}); o
R^{1} es 2-tienilo
4-sustituido, 5-sustituido o
4,5-sustituido con E, o 3-tienilo o
furilo 5-sustituido con E, donde E se selecciona de
forma independiente entre un grupo constituido por nitro, ciano,
halo, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}) y
2-tienilo, donde "halo" incluye bromo, cloro,
fluoro y yodo; o
R^{1} es un 2-piridil
4,5-sustituido, 5-sustituido o
5,6-sustituido con E; o
R^{1} es un 3-piridil
6-sustituido con E; o
R^{1} es un 4-piridil
2-sustituido con E.
Dicha cetona es un compuesto de fórmula II
en la
que:
R^{2} se selecciona entre hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y mono-, di- o
tri-halo
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
fluoroalquilo(C_{1}-C_{6}) y etanoílo;
o
R^{2} y R^{3}, cuando se toman de manera
conjunta, forman una fracción de
cicloalquilo(C_{1}-C_{6}) sustituida o
no;
Dicha cetona
\alpha,\beta-insaturada es un compuesto de
fórmula III,
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que en dichos compuestos de fórmula I, II y
III:
R^{1} se selecciona entre
alquilo(C_{1}-C_{6}), o arilo en el que
cualquier fracción anterior de alquilo o arilo se puede sustituir
con hidroxi, halo, o ciano;
R^{2} se selecciona entre mono-, di- o
tri-halo
alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, ciano,
alquilo(C_{1}-C_{6}), fluoro
alquilo(C_{1}-C_{6}) y etanoílo.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que en dichos compuestos de fórmula I, II y
III:
R^{1} se selecciona entre metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
3-metilbutilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 4-metilpentilo, fenilo,
3-metoxifenilo, 3-nitrofenilo,
3-cianofenilo,
3-trifluorometilofenilo,
3-trifluorometil-4-cianofenilo,
4-trifluorometilofenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-fluorofenilo, 3-clorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-bromofenilo, 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo,
3-bromo-4-fluorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, y
3,4-metilendioxifenilo;
R^{2} se selecciona entre metilo, etilo,
propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, tert-butilo y
trifluorometilo;
R^{3} se selecciona entre hidrógeno, ciano y
etanoílo
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que
dicho aldehído es
3-cianobenzaldehído, y
dicha cetona es
1,1,1-trifluoroacetona.
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