WO2006010831A1 - Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Michel Tabart
Fabrice Viviani
Serge Mignani
Baptiste Ronan
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Novexel
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Abstract

L’invention concerne des dérivés de quinoléine-4-substituées de formule générale (I) qui sont actifs comme antimicrobiens, leur procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Description

DERIVES DE QUINOLEINES-4-SUBSTITUEES. LEUR PROCEDE ET
INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT.
La présente invention concerne des dérivés de quinolémes-4-substituées de formule générale :
Figure imgf000003_0001
qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leur procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale :
R,
Figure imgf000003_0002
ou
dans laquelle le radical R1 est notamment alcoxy (Cl-6), R2 est hydrogène, R3 est en position -2 ou -3 et représente alcoyle (Cl-6) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R4 est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué, n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre, sulfînyle, sulfonyle, NR11, CR6R7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Z1 à Z5 sont N ou CR1 a .
Figure imgf000004_0001
D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 01/25227, WO 03/010138, WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de 4-quinolyl propyl pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituées en 4, actifs dans le même domaine. Par ailleurs on peut encore citer la demande européenne
EP 30044 qui décrit des dérivés apparentés, actifs dans un autre domaine. Toutes ces demandes décrivent des composés comportant une chaîne fixée en position 4 de la quinoléine et qui renferment un hétérocycle azoté substitué.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que :les composés dérivés de quinoléme-4-substituée de formule générale (I), dans laquelle : 1) X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'Î à >C-R5 5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote,
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien R1 peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure Cn^F2n,-+!, -SCm'F2m'+1 ou -OCm'F2m'+1 pour lesquels m' est un entier de 1 à 6, ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; m est égal à 0, 1 ou 2 ;
Y représente un groupe CFlR, C=O ou, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-6) ; Z représente un groupe CH2 ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH lorsque n et m sont égaux à 1 ou 2 et lorsque Y représente un groupe CROH, CRNH2, CRF, ou CF2 ;
R2 représente un radical -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2OH, CH2OH, CH2-CH2CO2R, - CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2- NH2, R étant tel que défini plus haut ; R3 représente un radical phényle, hétéroaryle, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et
R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfmyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfmyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl arnino, -N-(cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino,
N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroaryl-carbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfmyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl-aminoalcoyle, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle, ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfmylalcoyle, phénylsulfonyl-alcoyle, phénylamino alcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéro- arylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfmyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfmylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où R6 représente un radical OH, NH2, COOH, ou un atome de fluor ; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels sont de puissant agents antibactériens. 2) Parmi les composés de formule générale (I), on préfère ceux dans lesquels:
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ou 2 ; et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cyclo-alcoyle)2, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoyl- amino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino,
N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme au point 1 , ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R' c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl-N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé à la revendication 1 ;
R2, R4, R5, Y et Z sont tels que définis au point 1 ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
3) Parmi les composés de formule générale (I), on préfère encore ceux dans lesquels: R1, R'l5 R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ; Y représente un groupe CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ;
R2 représente un radical COOR, CH2-COOR, CH2OH, ou CH2CH2OH, R étant tel que défini au point 1 ;
Z représente un groupe CH2 ;
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio,
(les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phényl- thioalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci- avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où
R6 représente un radical OH ou un atome de fluor ;
R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
4) Parmi les composés de formule générale (I), on peut notamment citer ceux dans lesquels:
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ; Y et Z représentent un groupe CH2 ;
R2 représente un radical COOR ou CH2-COOR, R étant tel que défini au point 1 ;
R3 et R4 sont tels que définis au point 3 ;
R5 est un atome d'hydrogène ; sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.
5) Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'un quelconque de ceux dont les noms suivent :
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
Acide (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylammo]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ; Acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2- { [3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-Difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-ammo}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate de sodium ;
Acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-pentanoique ; Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-iluoro-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leur mélange, ainsi que ses sels.
Selon l'invention les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon le procédé dans lequel on condense la chaîne R3 définie plus haut, sur le dérivé de quinoléine 4- substituée de formule générale II
Figure imgf000010_0001
dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y, Z, m ,n R4 et R5 sont tels que définis plus haut, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, puis le cas échéant on élimine le groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement on sépare les formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant les formes Z ou E et éventuellement on transforme le produit obtenu en un sel.
De préférence, la condensation de la chaîne R3 sur l'azote s'effectue par action d'un dérivé de formule générale (lia): R3-X (lia) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle.
De préférence, lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini précédemment, on effectue une condensation d'un halogénure d'alcynyle HC≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, puis une substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.
De préférence encore, lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel aile est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p.toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R3H ou R3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation.
Selon un mode de réalisation, pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle éventuellement substitué par R6, on soumet une produit de formule générale (I) où R4 représente un atome d'hydrogène à l'action d'un réactif d'alcoylation approprié.
Selon l'invention, on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, Z est un groupe CH2 et m et n sont définis comme précédemment, par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale (III):
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment et HaI représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale (IV):
R5 I (IV)
PHN-(CH2)m -C -(CH2)n-CH = CHR
R2
dans laquelle P est un groupement protecteur de la fonction amino et R, m, n, R5 et R2 sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'1; R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.
L'invention a aussi pour objet les dérivés de formule générale (II) et (IV) telles que définie précédemment.
L'invention a aussi pour objet à titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie précédemment.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique qui contient au moins un médicament de formule générale (I) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par condensation sur un composé de formule générale (II)
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4, X5, Y, n, Z, R5, R2, m et R4 sont définis comme précédemment, de la chaîne R3, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur de carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.
La condensation de la chaîne R3 sur l'atome d'azote est effectuée avantageusement par action d'un dérivé de formule générale :
R3-X (lia)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (par exemple un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium) à une température comprise entre 2O0C et la température de reflux du solvant.
La fonction amino est éventuellement protégée selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction ; la protection s'effectuant par exemple par un radical protecteur choisi parmi les groupements benzyle, t.butoxycarbonyle et benzyloxycarbonyle, et cette fonction est libérée préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (lia), notamment par hydrolyse acide.
De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (lia) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d'iode. Des conditions générales dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (lia) peuvent encore être trouvées dans la demande WO 02/40474.
Lorsque R3 est un radical -alk-R°3 dans lequel R°3 est un groupement -C≡C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense intermédiairement un halogénure d'alcynyle puis on condense le radical désiré sur l'alcyne ainsi obtenu. Lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préférence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (lia), puis, le cas échéant, en transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogénoalcoyle, méthylsulfonylalcoyle ou p.tolylsulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R°3H ou R°3H2 ou en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation. La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p.toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de sulfonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogènes du phosphore (trichlorure ou tribromure de phosphore par exemple) ou un agent de sulfonylation comme par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p.toluènesulfonyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique. La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0 et 60°C. Dans certains cas il peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine.
La réaction du dérivé aromatique R°3H ou R°3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action du dérivé de formule générale (lia), dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple), en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions mettant en oeuvre, par exemple, le diéthylazodicarboxylate et le triphénylphosphine. Il est entendu que, si les radicaux par R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2eme éd.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973). Le radical carboxy protégé porté le cas échéant par R2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables. A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthyliques, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction. La mise en place de l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier.
Selon l'invention, la condensation de la chaîne R3 sur l'atome d'azote peut encore être effectuée par action d'un dérivé précurseur de R3 comportant en bout de chaîne une fonction aldéhyde, l'atome de carbone de celle-ci faisant partie intégrante de R3. On opère en milieu anhydre au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther, par exemple le diéthyéther, ou un solvant halogène, par exemple le dichlorométhane, dans des conditions d'amination réductrice, en présence d'une base telle que décrite plus haut, et d'un agent réducteur tel qu'un borohydrure, par exemple le borohydrure de sodium ou le triacétoxyborohydrure de sodium.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical alk-R°3 peuvent aussi être préparés par un procédé selon lequel on fait agir un agent réducteur sur un composé de formule générale (I) dans laquelle R°3 représente un radical -CR'b=CR'c- R' a. On opère par action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, notamment le palladium. Un exemple figure plus loin dans la partie expérimentale.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle éventuellement substitué par R6 peuvent être préparés par action sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, d'un réactif d'alkylation approprié. Le réactif d'alcoylation peut notamment être un halogénure ou plus généralement, un produit de formule X-CH2-R6 dans lequel X et R6 sont tels que définis plus haut, que l'on fait réagir en présence d'une base, par exemple un carbonate alcalin, ou encore un aldéhyde approprié que l'on fait réagir dans des conditions d'amination réductrice telles que celles décrites plus haut.
Selon l'invention, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle peuvent être préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée.
Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est carboxyméthyle ou carboxyéthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin d'un agent d'hydrolyse du nitrile.
Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R2 est -CH2- NH2, -(CH2)2-NH2 ou -(CH2)3-NH2 peuvent être préparés à partir des amides correspondants par réduction dans des conditions connues de l'homme du métier.
On peut effectuer la réduction du carboxy protégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 6O0C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non.
La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther. De préférence, une fonction cétone éventuellement présente est dans ce cas également intermédiairement protégée.
La transformation du radical hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile.
L'halogénation peut être effectuée dans un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant.
La réaction d'amidification par l'ammoniac est effectuée dans les conditions habituelles, connues de l'homme du métier. On opère de préférence au départ de l'acide, par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine ou d'hydroxybenzotriazole, au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, d'un solvant chloré, par exemple de dichlorométhane, ou diméthylformamide.
La réduction en aminé est effectuée, de même, dans des conditions classiques, par exemple par action d'un hydrure tel que Fhydrure de lithium et d'aluminium au sein d'un éther, par exemple le tétrahydrofurane, ou par action d'un borane en présence de diméthylsulfure.
La condensation de la chaîne R3 sur l'azote en bout de chaîne ne nécessite en principe pas que l'azote à l'intérieur de la chaîne soit protégé. Le cas échéant, dans les cas exceptionnels où cela pourrait s'avérer nécessaire, un groupement protecteur classique des fonctions aminés tel que ceux décrits dans l'ouvrage de T.W.Greene et P.G.M. Wuts cité plus haut peut être utilisé.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un radical alcoyle peuvent être préparés par action d'un réactif d'alcoylation en présence d'une base, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène et R2 représente de préférence un radical COOalcoyle.
Le réactif d'alcoylation peut notamment être un iodure d' alcoyle et la base est une base forte et peut notamment être un amidure alcalin tel que le diisopropylamidure de lithium. Toutefois, lorsque la molécule comporte une position alcoylable autre que celle impliquée dans la réaction qui précède, notamment un azote secondaire ou primaire, un alcool ou un carbone porteur d'une fonction acide carboxylique, il sera nécessaire de protéger celle-ci de manière appropriée.
Si la molécule comporte une position alcoylable pouvant entrer directement en compétition avec celle que l'on désire alcoyler la réaction ne sera pas possible et l'alcoylation sera réalisée à un stade antérieur de la synthèse, ainsi que cela est décrit plus loin.
Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, Z est un groupe CH2 et m et n sont définis comme précédemment, s'effectue par condensation d'un composé hétéroaromatique de formule générale :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle HaI représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un composé de formule générale IV
R5 I (IV)
PHN-(CH2)m -C -(CH2)n-CH = CHR
R2 dans laquelle m, R2, R5, n et R sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical correspondant protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, et P représente un groupement protecteur de la fonction amino, suivie de l'élimination éventuelle du ou des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'l5 R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et, le cas échéant, élimination du ou des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule. P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction (t- butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle par exemple). Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment. La réaction peut notamment être effectuée par action successive sur le dérivé de formule générale (IV) d'un organoborane (9-borabicyclo[3,3,l]nonane par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre - 20 et 20°C puis du dérivé bicyclique de formule générale (III) pour lequel HaI représente un atome de chlore ou de préférence un atome de brome ou d'iode, par analogie avec les méthodes décrites par Suzuki et al. Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985). La réaction s'effectue généralement en présence d'un sel de palladium (chlorure de palladium diphénylphosphinoférrocène par exemple) et d'une base comme le phosphate de potassium à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquelles Y représente un groupe CHOH, peuvent être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CHR. L'oxydation s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde en présence de tert-butanol et d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100°C. Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CRF ou CF2 peuvent être préparés par fiuoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle. La réaction est mise en œuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifluorure d'aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), trifluorure de bis(2- méthoxyéthyl)amino soufre (Deoxofluor®), trifluorure de morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)]. La réaction de fiuoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fiuoration comme l'hexafluoropropyl diéthylarnine (JP 2 039 546) ou la N-(chloro-2 trifluoro-1,1,2 éthyl) diéthylamine.
On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre -78 et 400C (de préférence entre 0 et 30°C). Il est avantageux d'opérer en milieu inerte (argon ou azote notamment).
Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éventuellement dans une solution de soude (par exemple soude 3N), à une température comprise entre -20 et 200C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsulfoxyde, suivie de l'addition d'une aminé telle la triéthylamine, dans un solvant inerte tel le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre -60 et 200C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979).
Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CHOH correspondant que l'on transforme en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 1000C.
Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre - 10 et 200C.
Les dérivés de formule générale (III) avec R1, X1, X2, X3, X4 et X5 tels que décrits plus haut peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans la demande WO 02/40474. Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'un composé de formule générale (V)
I PHN-(CH2)m -CH (v)
R2 dans laquelle P, m, R2 et R5 sont définis comme précédemment, R2 représente de préférence un radical COOalcoyle ou COOp, p étant un groupe protecteur, sur un composé de formule générale (IV) Hal-(CH2)n-CH = CHR (VI)
dans laquelle n et R sont définies comme précédemment et HaI représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome.
On opère de préférence en présence d'une base forte, notamment un amidure alcalin, par exemple le bis (triméthylsilyl) amidure de lithium, ou un lithien, par exemple le butyllithium, au sein d'un solvant organique qui peut notamment être un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxane.
Dans le cas où n=l , on peut également opérer en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie plus haut sur un produit de type dibromoéthane de formule générale :
BrCH2-CHRBr (VF)
dans laquelle R est défini comme précédemment, puis on débromhydrate le produit obtenu par un procédé connu de l'homme du métier. On peut par exemple se référer à la méthode décrite par R.A. Bunce et al, Organic Préparations Procédure Internationale 1999-31 (1) p.99-106.
Les composés de formule générale (V) dans laquelle R5 représente un radical alcoyle peuvent être préparés par action d'un réactif d'alcoylation en présence d'une base sur les composés correspondants dans lesquels R5 est un atome d'hydrogène, dans des conditions identiques à celles décrites plus haut pour la préparation des composés de formule générale (I).
Selon l'invention, la réaction d'alcoylation peut encore être effectuée au niveau du composé de formule générale (TV), c'est-à-dire par alcoylation d'un composé de formule IV dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, dans les mêmes conditions que ci-dessus.
Selon l'invention, le composé de formule générale (II) pour lesquels Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés au départ du composé de formule (VII)
H2N-(CH2)m-CHOH-COOH (VII) dans laquelle m est défini comme précédemment, dont on protège la fonction amino pour obtenir un composé de formule générale (VIII)
PHN-(CH2)m-CHOH-COOH (VHI) dans laquelle P et m sont définis comme précédemment, dont on protège la fonction acide pour obtenir un composé de formule générale (IX)
PHN-(CH2)m-CHOH-COOp (IX)
dans laquelle P et m sont définis comme précédemment et p représente un groupement protecteur, que l'on fait réagir avec un compose de formule (X)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, pour obtenir un composé de formule générale (Hp)
COOp
Figure imgf000020_0002
dans laquelle P, m, p, n, Ri, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que, le cas échéant, l'on déprotège au niveau de la fonction amino.
Les groupements protecteurs et les méthodes pour les introduire et le cas échéant les enlever, sont ceux mentionnés plus haut.
Le composé de formule (X) peut être préparé par condensation du dérivé lithié en position 4 du composé hétéro aromatique de formule générale (III') :
(III 1 )
Figure imgf000020_0003
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un composé de formule générale (XI)
I-CH2-(CH2)n-Br (XI)
dans laquelle n est défini comme précédemment.
La formation du dérivé lithié en position 4 du composé (lu') se fait à l'aide d'une base lithiée forte comme le butyllithium, le sec-butyllithium, ou de préférence le lithium diisopropylamidure, dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78° et -40°. La condensation de ce dérivé lithié sur le composé de formule (XI) se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78° et 0°C.
Le dérivé de formule (HF) peut être préparé selon une méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.
La réaction du composé de formule (X) avec le composé de formule (IX) peut être effectuée en présence d'un agent basique tel que Fhydrure de sodium dans un solvant tel que l'acétonitrile.
Selon l'invention, le composé de formule générale (II) pour lesquels Z est un atome de soufre peuvent être préparés au départ d'un composé de formule générale IX telle que définie précédemment, dont on prépare le thiol correspondant, d'abord en préparant le mésylate correspondant de formule (XII)
PHN-(CH2)ITi -CH-COOp (Xi i)
OSO2CH3
dans laquelle P, m et p sont définis comme précédemment, puis en faisant réagir celui-ci avec un thioacétate tel que le thioacétate de césium ou de sodium, au sein d'un solvant tel que le diméthylformamide, pour obtenir le composé de formule générale (XIII)
PHN-(CH2)m -CH-COOp (XIII)
S-CO -CH3
dans laquelle P, m et p sont définis comme précédemment, que l'on traite par une base, puis fait réagir le thiol ainsi obtenu avec un composé de formule (X) dans les conditions telles que définie plus haut, pour obtenir un composé de formule (Hp) correspondant :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle P, m, p, n, R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que, le cas échéant, l'on déprotège au niveau de la fonction amino.
Les groupements protecteurs et les méthodes pour les introduire et le cas échéant les enlever, sont ceux mentionnés plus haut.
La préparation du mésylate de formule (XII) peut être effectuée au sein de la pyridine.
La réaction du composé de formule (XII) peut être effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Selon l'invention, le composé de formule générale (II) pour lesquels Z est un groupe NH peuvent être préparés au départ d'un composé de formule générale (XIV)
PHN-(CH2)m -CH-COOp (XIV)
NH0
dans laquelle P, m et p sont définis comme précédemment que l'on fait agir avec un composé de formule (X) dans les conditions telles que définies plus haut, pour obtenir un composé de formule (Hp) correspondant :
1J1 COOp
Figure imgf000022_0002
dans laquelle P, m, p, n, R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, que, le cas échéant, l'on déprotège au niveau de la fonction amino.
Les groupements protecteurs et les méthodes pour les introduire et le cas échéant les enlever sont ceux mentionnés plus haut.
Le composé de formule (XIV) peut être préparé au départ d'un composé de formule
PHN-(CH2)m -CH-COOp (xv)
NHP'
dans laquelle P5 m et p sont définis comme précédemment et P' est un groupement protecteur différent de P et éliminable dans des conditions différentes de P.
Le composé de formule (XV) peut être préparé à partir de l'acide correspondant. De tels acides sont connus ou préparables par des méthodes connues et pour certains commerciaux.
Le composé de formule (II) telle que définie précédemment dans laquelle dans laquelle R], X1, X2, X3, X4, X5, Z, n, R2, R5, m et R4 sont définis comme précédemment et Y est un groupe CHR dans laquelle R est un radical alcoyl peuvent être préparés au départ du composé correspondant dans lequel R est un atome d'hydrogène en préparant Fanion en α de la quinoléine dans les conditions analogues à celles indiquées plus haut pour le composé de formule (IH'), anion sur lequel l'on fait agir un réactif de type RX, X étant un halogène tel que le chlore ou, de préférence, le brome ou l'iode ou encore un groupe partant tel qu'un mésyle ou un tosyle.
Un tel composé peut encore être préparé au départ d'un composé dans lequel Y est un groupe CO, par action d'un magnésien approprié dans des conditions connues de l'homme du métier, suivie le cas échéant d'une déoxygénation dans des conditions également connues de l'homme de métier, notamment décrites par Barton et al J.Chem.Soc, Perkin trans.l, 1574 (1975) et Synthesis, 743 (1981) et par N. Hartwig, Tetrhedron, 39, 2609 (1983).
II est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II), peuvent exister sous des formes énantiomères ou diastéréoisomères ou sous forme E ou Z, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention. Ces formes peuvent être séparées selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP). Ceci est illustré ci-après dans la partie expérimentale.
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates ou phosphates) ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides. Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une aminé, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylarnine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN- diméthyléthanol-amine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, NN'- dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs.
L'étude ci-après le démontre.
a) Activité in vitro
La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en mg/1.
Les activités des composés des exemples 5, 8, 10-13 sont regroupées dans le tableau suivant :
Figure imgf000025_0001
In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à la fois des germes gram positifs et des germes gram négatifs.
b) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité, la plupart des produits n'ayant pas manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg (DC 50) aussi bien par voie sous-cutanée que par voie orale chez la souris (2 admini strations/j our) . Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles provoquées par des bactéries à gram -positif et notamment dans celles à staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 μm, par exemple le dextrane, le marmitol ou le lactose.
En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinoléine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.
Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. A titre indicatif, les doses peuvent être comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• Acide (RS)-2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique. 1 g
• Glucose qsp 2,5%
• hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5 • eau ppi qsp 20 ml b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :
• Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique 0,5 g • glucose qsp 5%
• hydroxyde de sodium qsp pH=4-4,5
• eau ppi qsp 50 ml
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1.
Le chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)- pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
1). A 15,37 g (35,37 mmol) de (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 268 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 88,4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 11,72 g de chlorhydrate de
(RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'un solide jaune.
Spectre de MS IE: m/z 334 [M+.], m/z 178 (pic de base).
Le (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-5-(3-fiuoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)- pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
2). A 144,9 cm3 (72,45 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo[3.3.1]nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 00C, sous atmosphère d'argon, une solution de 12,43 g (48,3 mmol) de (RS)-2-(tert- butyloxycarbonylammo~méthyl)-pent-4-ènoate d'éthyle dans 150 cm3 de tétrahydrofurane.
Après réchauffement du mélange réactionnel à une température voisine de 2O0C puis 3,25 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute successivement 14,64 g (48,3 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6-méthoxyquinoléine en suspension dans 370 cm3 de tétrahydrofurane puis 30,76 g (145 mmol) de phosphate de potassium et 1,06 g (1,449 mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocenyl de palladium). Après 16 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré sur Célite®. La Célite® est rincée au tétrahydrofurane. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 30,6 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes)]. On obtient 15,37 g de (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4- yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre de MS IE: m/z 434 [M+.], m/z 204 (pic de base).
La 3-fluoro-4-iodo-6-méthoxyquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet WO200240474-A2.
Le (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-pent-4-ènoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
3). A 18,9 g (87 mmol) de 3-tert-butyloxycarbonylamino-propionate d'éthyle en solution dans 203 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -780C, sous atmosphère d'argon, 147 cm3 (174 mmol) de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium en solution IM dans le tétrahydrofurane. Après 0,5 heure d'agitation à une température voisine de -78°C, on ajoute 7,51 cm3 (87 mmol) de bromure d'allyle. Après 5 heures d'agitation à une température voisine de -78°C, on laisse évoluer la température de -
780C à une température voisine de 200C en 1,5 heures. Le milieu réactionnel est alors hydrolyse avec 150 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, diluée à l'acétate d'éthyle, lavée à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 16,7 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes)]. On obtient 12,43 g de (RS)-2-(tert-butyloxycarbonylamino-méthyl)-pent-4-ènoate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore.
Spectre de MS IC: m/z 258 [M+H]+ (pic de base).
Le 3-tert-butyloxycarbonylamino-propionate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
4). A 30 g (195 mmol) de chlorhydrate de l'ester éthylique de la β-alanine en solution dans 1000 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 59,9 cm3 de triéthylamine puis 46,88 g de di-tert- butyl dicarbonate. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20QC, le mélange réactionnel est lavé successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique O5IN et 2 fois 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 fcPa) pour donner 45,6 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (8 / 2 en volumes)]. On obtient 40,5 g de 3-tert-butyloxycarbonylamino-propionate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore. Spectre de MS IC: m/z 258 [M+H]+ (pic de base).
Exemple 2.
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fiuoro-6-méthoxy- quinolm-4-yl)-pentanoate d' éthyle.
A 2 g (5,393 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 en solution dans 142 cm3 de diéthyléther, on ajoute à une température voisine de O0C, sous atmosphère d'argon, 1,5 cm3 de triéthylamine et 0,816 g de (E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-propènal en solution dans 100 cm3 de diéthyléther. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,816 g de sulfate de magnésium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré, le sulfate de magnésium est rincé avec du diéthyléther puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile qui est diluée avec 242 cm3 d'éthanol. A cette solution qui est refroidie à une température voisine de 0°C, sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,204 g de borohydrare de sodium. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 00C puis 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 IcPa) pour donner un résidu qui est dilué avec 100 cm3 de d'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,3 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonotrile (98 / 1 / 1 en volumes)]. On obtient 1,38 g de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5- difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d' éthyle, sous forme d'une huile j aune pâle.
Spectre de MS IE: m/z 486 [M+.], m/z 153 (pic de base).
Le (E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-propènal peut être préparé de la manière suivante : A 22,7 g (74,6 mmol) de (triphénylphosphoranylidène)acétaldéhyde en solution dans 650 cm3 de toluène, on ajoute à une température voisine de 20°C, 10,6 g de 2,5- difluorobenzaldéhyde. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 800C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 28,42 g d'un résidu marron qui est repris avec 120 cm3 de diisopropyléther. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée et le résidu solide est repris avec 120 cm3 de diisopropyléther. Après 1,5 heures d'agitation à température ambiante, la solution est filtrée puis les deux filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 11,69 g d'un solide jaune qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (1 / 1 en volumes)]. On obtient 9,32 g d'un solide jaune pâle qui est recristallisé à chaud dans 20 cm3 de diisopropyléther pour donner 6,66 g de (E)-3-(2,5- difluoro-phényl)-propènal sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 88°C ; Spectre de MS IE: m/z 168 [M+.].
Exemple 3 et exemple 4.
Enantiomères A (lévogyre) et B (dextrogyre) du (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d' éthyle
Le (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle (0,750 g) obtenu à l'exemple 2 en solution dans 15 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'heptane est injecté sur une colonne de 8 cm de diamètre et de 35 cm de longueur contenant 1200 g de phase stationnaire chiral: Chiralpak ADTM d'une granulométrie de 20 μm. L'élution est effectuée avec une phase mobile [heptane / éthanol / méthanol (96 1 2 1 2 en volumes)] à un débit de 140 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm. L'énantiomère A (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en première position est récupéré puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35°C pour donner 0,359 g d'une huile incolore. L'énantiomère B (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élue en seconde position est récupéré puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C pour donner 0,369g d'une huile incolore. Enantiomère A (lévogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-
(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle
[α]D20 -4,7 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,12 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,64 (mf : 4H) ; 1,99 (mf étalé : IH) ; de 2,50 à 2,70 (mt : 2H) ; 2,74 (mt : IH) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 4,05 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,44 (dt, J = 16 et 5,5 Hz : IH) ; 6,59 (d large, J ≈ 16 Hz : IH) ; 7,11 (mt : IH) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 - 4,5 Hz : IH) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : IH) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : IH) ; 7,44 (mt : IH) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (d, J = 0,5 Hz : IH).
Spectre IR (CC14) 2939 ; 2831 ; 1729 ; 1621 ; 1508 ; 1491 ; 1468 ; 1263 ; 1231 ; 1182 ; 1034 ; 971 et 832 αn-1.
Spectre de MS IE: m/z 486 [M]+., m/zl53 (pic de base).
Enantiomère B (dextrogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5- (3 -fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d ' éthyle [α]D20 + 3,0 +/- 0,5 [méthanol (c = 0,5), 589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,11 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1,65 (mf : 4H) ; de 2,50 à 2,65 (mt : 2H) ; 2,75 (dd, J = 11 et 8 Hz : IH) ; 3,09 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 4,04 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,44 (dt, J = 16 et 5,5 Hz : IH) ; 6,60 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,12 (mt : IH) ; 7,24 (ddd, J = 10 - 9 et 5 Hz : IH) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : IH) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz: IH) ; 7,45 (mt : IH) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,68 (d, J = 0,5 Hz : IH).
Spectre IR (CC14) 2939 ; 2831 ; 1729 ; 1621 ; 1508 ; 1491 ; 1468 ; 1263 ; 1231; 1182 ; 1034 ; 971 et 832 cm-1. Spectre de MS IE: m/z 486 [M]+., m/zl53 (pic de base).
Exemple 5.
Acide (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylammo]-méthyl}-5-(3-iluoro-6- méthoxy-qumolin-4-yl)-pentanoique. A 0,41 g (0,843 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-
(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans 22 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 7,08 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner une huile jaune pâle qui est purifiée par chromato graphie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (13 / 2 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient 0,295 g d'acide 2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylammo]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)- pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 1300C.
Spectre IR (KBr) 2942; 1622; 1509; 1491; 1231; 1146; 1030; 979; 831 et 727 cm-1. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ;
2,42 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,75 (mt : 2H) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,48 (dt, J = 16 et 6 Hz : IH) ; 6,65 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : IH) ; 7,38 (mt : 2H) ; 7,47 (ddd, J - 10 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,95 (mt : IH) ; 8,68 (slarge : IH). Spectre de MS ES+: m/z 459 [M+H]+ (pic de base).
Exemple 6.
Enantiomère A de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée) A 0,358 g (0,736 mmol) de l'énantiomère A (lévogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro- phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 3 en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,18 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN à une valeur de pH voisine de 7. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 3 cm3 d'eau et 15 cm3 d'acétonitrile. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est filtré. Le résidu est lavé à Facétonitrile puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35°C pendant 2 heures pour donner 0,293 g d'un solide blanc qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient un solide blanc qui est trituré dans un mélange de 9 cm3 d'acétonitrile et 1 cm3 d'eau. Après filtration, le solide blanc est séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35°C pendant 16 heures pour donner 0,158 g de l'énantiomère A de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide blanc fondant à 168°C ; [α]D20 0 +/- 0,4 [diméthylsulfoxyde (c = 0,5), 589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,80 (mt : 2H) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt : 2H) ; 3,97 (s large : 3H) ; 6,47 (dmt, J = 16 Hz : IH) ; 6,64 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,24 (mt : IH) ; de 7,30 à 7,50 (mt : 3H) ; 8,06 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 8,68 (s large : IH).
Spectre IR (KBr) 2940 ; 1648 ; 1621 ; 1592 ; 1509 ; 1492 ; 1432 ; 1363 ; 1234 ; 1148 ; 1029 ; 988 ; 831 ; 791 et 728 cm-1.
Spectre de MS IE: m/z 458 [M]+., m/zl53 (pic de base).
Exemple 7.
Enantiomère B de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée).
A 0,352 g (0,724 mmol) de l'énantiomère B (dextrogyre) du 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro- phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 4 en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,08 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique IN à une valeur de pH voisine de 7. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par 2 chromatographie-flash successives [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient un solide blanc qui est trituré dans un mélange de 9 cm3 d'acétonitrile et 1 cm3 d'eau. Après filtration, le solide blanc est séché sous pression réduite (2,7 fcPa) à une température voisine de 35°C pendant 16 heures pour donner 0,136 g de l'énantiomère B de l'acide 2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide blanc fondant à 166°C ; [α]D20 -3,4 +/- 0,4 [diméthylsulfoxyde (c = 0,5),
589 nm)].
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ;
2,41 (mt : IH) ; de 2,65 à 2,75 (mt : 2H) ; 3,07 (mt : 2H) ; de 3,20 à 3,50 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : IH) ; 6,65 (d large, J - 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 - 4,5 Hz : IH) ; 7,39 (mt : 2H) ; 7,47 (ddd, J - 9,5 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,96
(mt : IH) ; 8,68 (s large : IH).
SpectreIR(KBr)2940; 1648 ; 1621 ; 1592 ; 1509 ; 1492; 1432 ; 1363 ; 1234 ; 1148 ;
1029;988;831 ;791 et728cm-1. SpectredeMSIE:m/z458[M]+.,m/zl53(picdebase).
Exemple8.
Acide (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique. A 0,4 g (0,819 mmol) de (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 22 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,88 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,42 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromato graphie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient 0,344 g d'acide (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylammo]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4- yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 186°C.
Spectre IR (KBr) 2947; 1645; 1621; 1509; 1496; 1470; 1229; 1140; 1033; 833; 789 et 721 cm-1.
Spectre de MS ES+: m/z 461 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,54 (mt : IH) ; de 1,60 à 1,85 (mt : 5H) ; 2,30 (mt : IH) ; de 2,55 à 2,85 (mt : 6H) ; 3,08 (mt : 2H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,10 (mt : IH) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 2H) ; 7,38 (mt : 2H) ; 7,96 (mt : IH) ; 8,69 (s large : IH).
Le (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: A 0,043 g (0,405 mmol) de Palladium sur charbon à 10%, on ajoute à température ambiante, sous atmosphère d'argon, 31 cm3 d'éthanol et 0,4 g (0,822 mmol) de (RS)-2-{[(E)- 3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)- pentanoate d'éthyle. Le milieu réactionnel est purgé 5 fois à l'argon puis hydrogéné sous pression de 2 bars d'hydrogène à température ambiante pendant 6h. Le catalyseur est filtré sur Célite®, la Célite® est rincée par 3 fois 5 cm3 d'éthanol puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,459 g de (RS)-2-{[3-(2,5-difluoro-phényl)- propylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile incolore. Spectre de MS IE: m/z 488 [M+.], m/z 204 (pic de base).
Exemple 9.
Le (RS)-2-( {N-[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allyl]-N-méthyl-amino} -méthyl)-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 0,87 g (1,788 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 0°C, sous atmosphère d'argon, 0,988 g (32,9 mmol) de formaldéhyde. Après 0,25 heure d'agitation à une température voisine de 0°C, on ajoute 1,516 g (7,15 mmol) de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute à nouveau 0,494 g de formaldéhyde et 0,758 g de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle puis lavé à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,778 g de (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile blanche.
Spectre de MS IE: m/z 500 [M+.], m/z 153 (pic de base).
Exemple 10.
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-Difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate de sodium.
A 0,778 g (1,554 mmol) de (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-alryl]-N-méthyl- amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 9 en solution dans 40 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 13,05 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 16 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 40 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'eau. LepH de la phase aqueuse est ajusté à 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 fcPa) pour donner 0,625 g de (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate de sodium, sous forme d'un solide blanc fondant entre 60-70°C;
Spectre IR (KBr) 2945; 1621; 1590; 1509; 1490; 1468; 1428; 1231; 1145; 1030; 974; 830 et 727 cm-l. Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ;
2,16 (s large : 3H) ; 2,32 (mt : IH) ; de 2,35 à 2,60 (mt : 2H) ; 3,04 (mt : 2H) ; 3,13 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,40 (dt, J = 16 et 5,5 Hz : IH) ; 6,59 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,11 (mt : IH) ; 7,23 (t dédoublé large, J = 9,5 et 6 Hz : IH) ; 7,36 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 7,37 (s large : IH) ; 7,45 (mt : IH) ; 7,94 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 8,65 (s large : IH). Spectre de MS ES+: m/z 473 [M+H]+ (pic de base).
Exemple 11.
Acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-pentanoique. A 0,3 g (0,629 mmol) de (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(tniophèn-2- ylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-pentanoate d'éthyle en solution dans 22 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 5,28 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN qsp pH = 7. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner un solide blanc qui est agité dans 8 cm3 d'acétonitrile à une température voisine de 0°C. Après filtration et séchage à l'étuve sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C pendant 4 heures, on obtient 0,252 g d'acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolm-4-yi)-2- { [2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)-éthylammo]-méthyl} -pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 170°C ;
Spectre IR (KBr) 2951; 1649; 1619; 1510; 1468; 1400; 1361; 1225; 1031; 847; 831; 785; 702 et 691cm-l. Spectre de MS ES+: m/z 449 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,55 à 1,80 (mt : 4H) ; 2,39 (mt : IH) ; de 2,60 à 2,80 (mt : 4H) ; 2,88 (t, J - 6,5 Hz : 2H) ; 3,17 (mt : 2H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (dd, J = 3,5 et 5,5 Hz : IH) ; 7,21 (d large, J = 3,5 Hz : IH) ; 7,38 (s large : IH) ; 7,40 (d large, J = 9 Hz : IH) ; 7,61 (d, J = 5,5 Hz : IH) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (s large : IH).
Le (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-qumolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante r A 0,4 g (1,079 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 et 0,303 cm3 de triéthylamine (2,158 mmol) en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 15°C, sous atmosphère d'argon, 0,686 g (3,237 mmol) de triacétoxyborohydrare de sodium puis goutte à goutte une solution fraîchement préparée de (thiophèn-2-ylsulfanyl)- acétaldehyde (1,079 mmol) dans le toluène. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 4 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,529 g d'une huile jaune pâle qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (96 / 2 / 2 en volumes)]. On obtient 0,3 g de (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2- ylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl} -pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune pâle. Spectre de MS ES+: m/z 477 [M+H]+ (pic de base).
La solution de (thiophèn-2-ylsulfanyl)-acétaldehyde (1,079 mmol) dans le toluène peut être préparée comme suit. A 0,106 cm3 (1,079 mmol) de thiophèn-2-thiol en solution dans 4 cm3 de toluène, on ajoute à une température voisine de 150C, sous atmosphère d'argon, 0,188 cm3 (1,079 mmol) de N,N-diisopropyéthyllamine. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 5°C et on ajoute 0,167 cm3 (1,316 mmol) d'une solution aqueuse de chloroacétaldéhyde à 50%. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, la phase organique est décantée, lavée avec 2 fois 5 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis engagée immédiatement telle quelle dans l'étape suivante Le chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)- pentanoate d'éthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 6.
Exemple 12.
Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique
A 0,31 g (0,612 mmol) de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 6,2 cm3 de dioxane et 6,2 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 3,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 18 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (90 / 10 puis 80 / 20 en volumes)]. On obtient 0,26 g d'un résidu qui est trituré dans 50 cm3 d'éther éthylique pendant 18 heures à température ambiante. Après filtration, lavage du solide avec successivement 10 cm3 d'éther éthylique et 3 fois 10 cm3 de pentane puis séchage, on obtient 0,273 g d'acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant entre 182-187°C.
Spectre TR (KBr) 2946; 1643; 1620; 1578; 1509; 1483; 1403; 1229; 1189; 1032; 907; 832 et 757 cm-l.
Spectre de MS ES+: m/z 479 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ; 2,42 (mt : IH) ; de 2,60 à 2,90 (mt : 4H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J ≈ 6,5 Hz : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 7,09 (mt : IH) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 2H) ; 7,38 (s large : IH) ; 7,40 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : IH) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (s large: IH).
Le (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : A 0,5 g (1,35 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-aminométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 en solution dans 15 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,377 g
(1,49 mmol) de 2-(2-bromo-éthylsulfanyl)-l,4-difluoro-benzène en solution dans 10 cm3 d'acétonitrile puis 0,746 g (5,4 mmol) de carbonate de potassium et 0,247 g (1,49 mmol) d'iodure de potassium. Après 17 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 25 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (7 / 3 puis 5 / 5 en volumes)]. On obtient 0,34 g de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)- éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre de MS ES+: m/z 507 [M+H]+ (pic de base).
Le l-(2-bromoéthylsulfanyl)-(2,5-difluoro)-benzène peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet W0200240474.
Exemple 13.
Acide (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique. A 0,43 g (0,877 mmol) de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl}-5-
(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de dioxane et 10 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 5,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : chloroforme / méthanol (12 / 3 en volumes) + 0,5% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%]. On obtient 0,37 g d'acide (RS)-2-{[2-(2,5- difluoro-phénoxy)-éthylamrno]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 179°C.
Spectre IR (KBr) 2961; 1622; 1567; 1513; 1472; 1409; 1321; 1229; 1204; 1156; 1102; 1030; 950; 901; 852; 802; 783; 718 et 699 cm-1.
Spectre de MS ES+: m/z 463 [M+H]+ (pic de base).
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,45 à 1,75 (mt : 4H) ; 2,36 (mt : IH) ; de 2,60 à 2,80 (mt : 2H) ; 2,93 (t, J - 5,5 Hz : 2H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,97 (s :
3H) ; 4,11 (t, J ≈ 5,5 Hz : 2H) ; 6,76 (mt : IH) ; 7,12 (ddd, J = 10,5 - 6,5 et 3 Hz : IH) ; 7,24
(ddd, J - 10,5 - 9,0 et 5,5 Hz : IH) ; 7,39 (dd, J = 9 et 2,5 Hz : IH) ; 7,41 (s large : IH) ;
7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,69 (s large : IH).
Le (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante
A 0,56 g (1,5 mmol) de chlorhydrate de (RS)-2-ammométhyl-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 1 en solution dans 20 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 200C, sous atmosphère d'argon, 0,39 g
(1,65 mmol) de 2-(2-Bromo-éthoxy)-l,4-difluoro-benzène en solution dans 10 cm3 d'acétonitrile puis 0,83 g (6 mmol) de carbonate de potassium et 0,27 g (1,65 mmol) d'iodure de potassium. Après 20 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis coulé sur 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée, saturée en chlorure de sodium puis extraite avec 3 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,74 g d'une huile marron qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : acétate d'éthyle / cyclohexane (9 /
1 en volumes)]. On obtient 0,43 g de (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méιhoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune. Spectre de MS ES+: m/z 491 [M+H]+ (pic de base).
Le 2-(2-Bromo-éthoxy)-l,4-difluoro-benzène peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet W0200240474.
Exemple 14. Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique.
A 0,387 g (0,727 mmol) de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro- éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-qumolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20°C, 6,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, la phase inférieure est éliminée et la phase supérieure est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 IcPa) pour donner 0,297 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / acétonitrile / méthanol (94 / 3 / 3 en volumes puis 90 / 5 / 5 en volumes avec 0,2% d'une solution aqueuse d'ammoniac à 20%). On obtient 0,146 g d'acide (RS)-2- {[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide blanc fondant à 120°C.
Spectre de R.M.N. IH (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1,55 à 1,75 (mt : 4H) ; de 2,45 à 2,70 (mt : 2H) ; de 2,70 à 2,95 (mt : 3H) ; 3,08 (mt : 2H) ; de 3,25 à 3,45 (mt : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 4,49 (dt, J = 47 et 5.5 Hz : 2H) ; 6,44 (dt, J = 16 et 6,5 Hz : IH) ; 6,65 (d large, J = 16 Hz : IH) ; 7,13 (mt : IH) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : IH) ; 7,37 (d, J - 3 Hz : IH) ; 7,40 (dd, J - 9 et 3 Hz : IH) ; 7,47 (ddd, J = 10 - 6 et 3 Hz : IH) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,68 (s large : IH). Spectre IR (CC14) 2957; 2831; 1709; 1622; 1509; 1491; 1468; 1429; 1232; 1033; 973 et
832 cm- 1.
Spectre MS DCI m/z=505 [MH]+ (pic de base).
Le (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-ammo]-méthyl}- 5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
A 0,55 g (1,13 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-ρhényl)-allylamino]-méthyl}-5- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans 30 cm3 d' acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20°C, sous atmosphère d'argon, 0,781 g (5,65 mmol) de carbonate de potassium, 0,188 g (1,13 mmol) d' iodure de potassium et 2,08 g (16,38 mmol) de l-bromo-2-fluoroéthane. Après 24 heures d'agitation à reflux, on ajoute de nouveau 2,08 g (16,38 mmol) de l-bromo-2-fluoroéthane. Après encore 24 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante. On ajoute 30 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée successivement à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,72 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / acétonitrile / méthanol (98 / 1 / 1 en volumes)]. On obtient 0,387 g de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2- fluoro-éthyl)-amino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune. Spectre MS ES+ m/z=533 [MH]+ (pic de base).
Exemple 15. Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(235-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-liydroxy-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique.
A 0,278 g (0,524 mmol) de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2- hydroxy-éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle en solution dans 5,6 cm3 de dioxane et 5,6 cm3 d'éthanol, on ajoute à une température voisine de 20°C, 3,1 cm.3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 20 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 fcPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane / méthanol (gradient 100 / 0 à 70 / 30 en volumes). On obtient 0,132 g d'un résidu qui est trituré dans un mélange de 10 cm3 d'éther isopropylique et 10 cm3 de pentane pendant 0,5 heure. Après filtration, lavage du solide au pentane puis séchage, on obtient 0,099 g d'acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique, sous forme d'un solide jaune fondant à 57°C.
Spectre de R.M.N. IH (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : de 1,50 à 1,75 (mt : 4H) ; de 2,60 à 2,85 (mt : 4H) ; de 2,80 à 2,95
(mt : IH) ; 3,06 (mt : 2H) ; de 3,35 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,54 (t, J = 6 Hz : 2H) ; 3,93 (s : 3H) ;
6,42 (dt, J = 16 et 6,5 Hz : IH) ; 6,70 (d large, J = 16 Hz : IH) ; de 7,00 à 7,25 (mt : 2H) ; de
7,25 à 7,45 (mt : 3H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : IH) ; 8,64 (s large : IH).
Spectre IR (KBr) 3070 ; 2938 ; 2869 ; 1710 ; 1621 ; 1510 ; 1490 ; 1469 ; 1429 ; 1361 ; 1231 ; 1145 ; 1028 ; 975 ; 830 et 726 cm-1.
Spectre MS IC: m/z 503 [M+H]+ (pic de base).
Le (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]- méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : A 0,486 g (1 mmol) de (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle obtenu à l'exemple 2 en solution dans
25 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 2O0C, sous atmosphère d'argon,
0,69 g (5 mmol) de carbonate de potassium et 0,12 cm3 (1,5 mmol) d'iodoéthanol. Après 20 heures d'agitation à reflux, on ajoute de nouveau 0,12 cm3 (1,5 mmol) d'iodoéthanol. Après encore 20 heures d'agitation à reflux, on ajoute de nouveau 2 cm3 d'iodoéthanol. Après 7 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis filtré. Le résidu est lavé par de l'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane puis acétate d'éthyle / cyclohexane (7 / 3 en volumes)]. On obtient 0,305 g de (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]-méthyl} -5-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle, sous forme d'une huile jaune.
Spectre MS ES+ m/z 531 [M+H]+ (pic de base).

Claims

REVENDICATIONS
1. Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I
Figure imgf000041_0001
dans laquelle :
Xi, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'1 à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote,
Ri, R'], R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou -CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien R1 peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure
Cm'F2m'+i> -SCm'F2m-+1 ou -OCm'F2m-+i pour lesquels m' est un entier de 1 à 6, ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; m est égal à 0, 1 ou 2 ; Y représente un groupe CHR, C=O ou, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-6) ;
Z représente un groupe CH2 ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH lorsque n et m sont égaux à 1 ou 2 et lorsque Y représente un groupe CROH, CRNH23 CRF, ou CF2 ;
R2 représente un radical -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2OH, CH2OH, CH2-CH2CO2R, - CONH2, -CH2-CONH2, -CH2-CH2-CONH2, -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2 ou -CH2-CH2-CH2- NH2, R étant tel que défini plus haut ; R3 représente un radical phényle, hétéroaryle, alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et
R°3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfmyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylarnino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroaryl-carbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl-aminoalcoyle, N- cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloalcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi O, S et N et portant le cas échéant, un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfmyle ou sulfonyle, ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsulfonyl-alcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéro- arylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -G≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfînylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où R6 représente un radical OH, NH2, COOH, ou un atome de fluor ; et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
2. Un dérivé de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que :
R1, R'ls R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ou 2 ; et
R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cyclo-alcoyle)2, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoyl-amino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino,
N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou -CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R' a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R' c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl-N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé à la revendication 1 ;
R2, R4, R5, Y et Z sont tels que définis à la revendication 1 ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme E ou Z ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
3. Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que :
R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ;
Y représente un groupe CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C-O ;
R2 représente un radical COOR, CH2-COOR, CH20H, ou CH2CH2OH, R étant tel que défini à la revendication 1 ;
Z représente un groupe CH2 ; R3 représente un radical alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R°3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio,
(les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou bien R°3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R' a représente phényle, phényl- thioalcoyle, hétéroaryle, hétéroarylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R°3 représente un radical -C≡C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryles citées ci-avant étant mono ou bicycliques) ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué par R6, où R6 représente un radical OH ou un atome de fluor ; R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ; étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnées ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
4. Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que : R1, R'i, R'2, R'3, R'4 et R'5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; m et n sont égaux à 1 ;
Y et Z représentent un groupe CH2 ; R2 représente un radical COOR ou CH2-COOR, R étant tel que défini à la revendication 1 ;
R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 3 ;
R5 est un atome d'hydrogène ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
5. L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent :
(RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- qumolm-4-yl)-pentanoate d'éthyle ; (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ;
Acide (RS)-2-{[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide 2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide 2- {[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ; Acide (RS)-2- {[3-(2,5-difluoro-phényl)-propylaniino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy~ quinolin-4-yl)-pentanoique ;
(RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-aUyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate d'éthyle ; (RS)-2-({N-[(E)-3-(2,5-Difluoro-phényl)-allyl]-N-méthyl-amino}-méthyl)-5-(3-fluoro-
6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoate de sodium ;
Acide (RS)-5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-2-{[2-(thiophèn-2-ylsulfanyl)- éthylammo]-méthyl}-pentanoique ;
Acide (RS)-2- {[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthylamino]-méthyl} -5-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[2-(2,5-difluoro-phénoxy)-éthylamino]-méthyl}-5-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-pentanoique ;
Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-fluoro-éthyl)-amino]- méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ; Acide (RS)-2-{[N-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-N-(2-hydroxy-éthyl)-amino]- méthyl} -5-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-pentanoique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou, le cas échéant, sous forme Z ou E ou leur mélange, ainsi que ses sels.
6. Procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinoléine 4- substituée de formule générale II
Figure imgf000046_0001
dans laquelle X], X2, X3, X4, X5, Ri, R2, Y, Z, m ,n R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, puis le cas échéant on élimine le groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement on sépare les formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant les formes Z ou E et éventuellement on transforme le produit obtenu en un sel.
7. Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote s'effectue par action d'un dérivé de formule générale (lia):
R3-X (lia) dans laquelle R3 est défini comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle.
8. Un procédé selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical -C≡C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, on effectue une condensation d'un halogénure d'alcynyle HC≡C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci- dessus et X est un atome d'halogène, puis une substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.
9. Un procédé selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R°3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R°3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO- alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p.toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R3H ou R3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des conditions de déshydratation.
10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9 pour la préparation des composés de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle éventuellement substitué par R6 dans lequel on soumet une produit de formule générale (I) où R4 représente un atome d'hydrogène à l'action d'un réactif d'alcoylation approprié.
11. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR, Z est un groupe CH2 et m et n sont définis comme dans les revendication précédentes, par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale (III):
Figure imgf000047_0001
dans laquelle R1, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme à la revendication 1 et HaI représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale (IV):
R5
(IV) PHN-(CH2)m -C -(CH2)n-CH = CHR
R2
dans laquelle P est un groupement protecteur de la fonction amino et R, m, n, R5 et R2 sont définis comme à la revendication 1 ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'i, R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.
12. Les dérivés de formule générale (II) telle que définie à la revendication 6.
13. Les dérivés de formule générale (IV) telle que définie à la revendication 11.
14. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1.
15. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 5.
16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un médicament selon la revendication 14 ou 15, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007115947A1 (fr) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Derives de pyrrolo-quinoxalinone en tant qu'agents antibacteriens
WO2008003690A1 (fr) 2006-07-03 2008-01-10 Glaxo Group Limited Composés azatricycliques et leur utilisation
WO2008009700A1 (fr) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Dérivés et analogues de n-éthylquinolones et de n-éthylazaquinolones
WO2008126024A2 (fr) * 2007-04-11 2008-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés des oxazolidinones, nouvelle famille d'antibiotiques
EP2080761A1 (fr) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Composés
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2010043714A1 (fr) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Composés azotés tricycliques utilisés comme agents antibactériens
WO2010081874A1 (fr) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Composés naphthyridine-2(1h)-one utiles comme antibactériens
US8012961B2 (en) 2008-04-15 2011-09-06 Actelion Pharmaceutical Ltd. Tricyclic antibiotics
CN102746297A (zh) * 2007-04-11 2012-10-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
WO2016027249A1 (fr) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés contenant de l'azote tricyclique pour le traitement de l'infection à neisseria gonorrhoeae
WO2017029602A2 (fr) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés à utiliser dans des applications antibactériennes

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
AU2008240764C1 (en) * 2007-04-20 2011-10-20 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057931A2 (fr) * 1997-06-19 1998-12-23 Sepracor Inc. Agents antimicrobiens quinoleine-indole, utilisations et compositions associees
WO2000034265A2 (fr) * 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Agents antimicrobiens quinoleine-indole, et utilisations et compositions associees
WO2000043383A1 (fr) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines utilisees comme inhibiteurs de la proteine tyrosine kinase
WO2002008224A1 (fr) * 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines et leurs analogues azaisosteres presentant une activite antibacterienne
WO2005016916A2 (fr) * 2003-08-08 2005-02-24 Novexel Quinolines substituées comme antimicrobiens

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2053340C (fr) * 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Derives de mercaptoacetylamide utiles comme inhibiteurs de l'encephalinase et de l'ace

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998057931A2 (fr) * 1997-06-19 1998-12-23 Sepracor Inc. Agents antimicrobiens quinoleine-indole, utilisations et compositions associees
WO2000034265A2 (fr) * 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Agents antimicrobiens quinoleine-indole, et utilisations et compositions associees
WO2000043383A1 (fr) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines utilisees comme inhibiteurs de la proteine tyrosine kinase
WO2002008224A1 (fr) * 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines et leurs analogues azaisosteres presentant une activite antibacterienne
WO2005016916A2 (fr) * 2003-08-08 2005-02-24 Novexel Quinolines substituées comme antimicrobiens

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1979, KIM, KI HWAN ET AL: "Quantitative structure-activity relationships in 1-aryl-2- (alkylamino)ethanol antimalarials", XP002333206, retrieved from STN Database accession no. 1979:161936 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1986, FRANKE, RAINER ET AL: "Topological pharmacophores. New methods and their application to a set of antimalarials. Part 2: Results from LOGANA", XP002333205, retrieved from STN Database accession no. 1986:101941 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 22(4), 366-91 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 1979 *
QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS , 4(2), 51-63 CODEN: QSARDI; ISSN: 0722-3676, 1985 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2007115947A1 (fr) 2006-04-06 2007-10-18 Glaxo Group Limited Derives de pyrrolo-quinoxalinone en tant qu'agents antibacteriens
WO2008003690A1 (fr) 2006-07-03 2008-01-10 Glaxo Group Limited Composés azatricycliques et leur utilisation
WO2008009700A1 (fr) 2006-07-20 2008-01-24 Glaxo Group Limited Dérivés et analogues de n-éthylquinolones et de n-éthylazaquinolones
CN101657450A (zh) * 2007-04-11 2010-02-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素衍生物
WO2008126024A3 (fr) * 2007-04-11 2008-12-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés des oxazolidinones, nouvelle famille d'antibiotiques
CN102746296A (zh) * 2007-04-11 2012-10-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
WO2008126024A2 (fr) * 2007-04-11 2008-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés des oxazolidinones, nouvelle famille d'antibiotiques
CN102746296B (zh) * 2007-04-11 2015-10-28 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
CN102746297B (zh) * 2007-04-11 2015-08-26 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
RU2506263C2 (ru) * 2007-04-11 2014-02-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные оксазолидиновых антибиотиков
US8114867B2 (en) 2007-04-11 2012-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidinone antibiotic derivatives
CN102746297A (zh) * 2007-04-11 2012-10-24 埃科特莱茵药品有限公司 噁唑烷酮抗生素
EP2080761A1 (fr) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Composés
US8012961B2 (en) 2008-04-15 2011-09-06 Actelion Pharmaceutical Ltd. Tricyclic antibiotics
WO2010043714A1 (fr) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Composés azotés tricycliques utilisés comme agents antibactériens
WO2010081874A1 (fr) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Composés naphthyridine-2(1h)-one utiles comme antibactériens
WO2016027249A1 (fr) 2014-08-22 2016-02-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés contenant de l'azote tricyclique pour le traitement de l'infection à neisseria gonorrhoeae
EP3639824A1 (fr) 2014-08-22 2020-04-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Composés tricyclique contenant de l'azote pour le traitement de l'infection à neisseria gonorrhoeae
WO2017029602A2 (fr) 2015-08-16 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composés à utiliser dans des applications antibactériennes

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