FR2533925A1 - Hexahydro-1,2,3,6,7,10b thieno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinones-4, et leur procede de preparation ainsi que leur activite anthelmintique - Google Patents
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Abstract
DE NOUVELLES HEXAHYDRO-1,2,3,6,7,10B THIENO (3,2: 3,4) PYRIDO (1,2-A) PYRAZINONES-4 DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE DE L'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, UN GROUPE PHENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, UN GROUPE ALKANOYLE, CYCLOALKYLALCANOYLE OU UN GROUPE BENZOYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, SONT PREPAREES A PARTIR DE LA DIOXO-2,6 PIPERAZINE SUBSTITUEE EN POSITION 4 PAR REACTION AVEC UN HALOGENURE OU UN DERIVE ALCANE OU BENZENESULFONYLOXY DE THIENYLETHYLE, REDUCTION SELECTIVE D'UN DES GROUPES OXO, CYCLISATION ET HYDROLYSE EVENTUELLE. LES PRODUITS CI-DESSUS SONT UTILES COMME ANTHELMINTIQUES OU COMME INTERMEDIAIRES POUR LA PREPARATION DE PRODUITS PHARMACEUTIQUES.
Description
La présente invention concerne un procédé pour ia préparation du nouveau système hétérocyclique hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3', 2' 3,43 pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 et de ses dérivés de substitution en po- sition 2 ainsi que les produits ainsi obtenus ayant une activité anthelmintique ou utiles en tant qu'intermédiaires pour la préparation de produits pharmaceutiques.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, un procédé pour la préparation d'hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3',2':3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinones-4 de formule
dans laquelle R représente de l'hydrogene ; un groupe alkyle , un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, phenyle ou phé- nyle substitué ; un groupe alkényle ; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone : un groupe phényle ; un groupe phényle substitue , un groupe alkanoyle ; un groupe cycloalkylcarbonyle ayant 3 à 8 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe benzoyle ; un groupe phényle substitué) carbonyle ; un groupe 2-thénoyle ; un groupe 3-thénoyle ; un groupe 2furoyle : un groupe 3-iuroyle ; un groupe picolinoyle ; un groupe nicotinoyle ou un groupe isonicotinoyle ; ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite une dioxo-2,6 pipérazine de formule
dans laquelle Ro a la meme signification donnée ci-dessus à R, mais est aut-e que l'hydrogène, avec un composé de formule
où X est le chlore, le brome, l'iode ou un groupe nucléofuge, en presence d'un agent de condensation alcalin dans un solvant organique inerte, on réduit sélectivement un des carbonyles imidiques du composé ainsi obtenu de formule
par un hydrure métallique complexe en présence d'un chlorure métallique catalyseur choisi parmi CuCl2' CoC12, Nid2 > CrC13, FeC13, SnC12, SrCl2 >
MnCl2' CeCl2, HgCl2 ; on cyclise le composé ainsi obtenu de formule
par action d'un acide minéral ou organique fort et on hydrolyse éventuellement le produit ainsi obtenu ou Ro est un groupe facilement hydrolysable, en présence d'un acide minéral fort à une température comprise entre 800C et 1100C et on transforme éventuellement le produit final dans ses sels pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R représente de l'hydrogene ; un groupe alkyle , un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, phenyle ou phé- nyle substitué ; un groupe alkényle ; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone : un groupe phényle ; un groupe phényle substitue , un groupe alkanoyle ; un groupe cycloalkylcarbonyle ayant 3 à 8 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe benzoyle ; un groupe phényle substitué) carbonyle ; un groupe 2-thénoyle ; un groupe 3-thénoyle ; un groupe 2furoyle : un groupe 3-iuroyle ; un groupe picolinoyle ; un groupe nicotinoyle ou un groupe isonicotinoyle ; ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite une dioxo-2,6 pipérazine de formule
dans laquelle Ro a la meme signification donnée ci-dessus à R, mais est aut-e que l'hydrogène, avec un composé de formule
où X est le chlore, le brome, l'iode ou un groupe nucléofuge, en presence d'un agent de condensation alcalin dans un solvant organique inerte, on réduit sélectivement un des carbonyles imidiques du composé ainsi obtenu de formule
par un hydrure métallique complexe en présence d'un chlorure métallique catalyseur choisi parmi CuCl2' CoC12, Nid2 > CrC13, FeC13, SnC12, SrCl2 >
MnCl2' CeCl2, HgCl2 ; on cyclise le composé ainsi obtenu de formule
par action d'un acide minéral ou organique fort et on hydrolyse éventuellement le produit ainsi obtenu ou Ro est un groupe facilement hydrolysable, en présence d'un acide minéral fort à une température comprise entre 800C et 1100C et on transforme éventuellement le produit final dans ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le terme "alkyle", tel qu'utilisé ici, désigne un radical aliphatique sature contenant jusqu'à 18 atomes de carbonate, tels que les alkyles inférieurs ou les groupes décyle, dodécyle, tétradécyle, hexedécyle ou octadécyle.
Le terme "alkényle", tel qu'utilise ici, désigne un radical aliphatique non saturé contenant jusqu'à 18 atomes de carbone tels que allyle, crotyle, oléyle, ricinoléyle et similaires, le groupe allyle étant le groupe préféré.
Le terme "alkyle inférieur", tel qu'utilise ici, désigne un- radical hydrocarboné aliphatique saturé à chai ne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle.
Le terme "phényls aubatitué", tel qu'utilise ici, désigne un groupe phényle mono- ou disubstitué par un atome ou un radical inerte dans les conditions de réaction tels qu'un halogène comme le fluor, le chlore, -ou le brome, un groupe hydroxy libre ou éthérifié avec un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus, un groupe amino libre ou mono ou disubstitué par un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus, un groupe mercapto libre ou thioéthérifié avec un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy ou trifluoro méthylthio.
Les dioxo-2,6 pipérazines de formule utilisées comme composés de départ dans le procédé de la présente invention sont des produits connus dans la littérature ou facilement préparés à partir de l'iminodiacétonitri- le par reaction avec un halogénure Ro-Z, par traitement ultérieur du Nacyl-iminodiacétonitrile ainsi obtenu avec l'hydroxylamine et diazotation, selon le schéma suivant :
décrit dans J. Chem. Soc. Perkins I, 1972,1009.
décrit dans J. Chem. Soc. Perkins I, 1972,1009.
Les mêmes composés de départ II peuvent également etre préparés en faisant réagir un acide imino-diacétique N-substitue ou le diamide correspondant avec le formamide tout en eliminant l'eau qui se forme par voie azéotropique selon le schéma suivant
comme cela est décrit dans le brevet Belge n 624 6B6.
comme cela est décrit dans le brevet Belge n 624 6B6.
Les agents alkylants de formule III sont connus ou bien ils peuvent être aisément préparés selon des méthodes classiques. L'agent alkylant
III dans lequel le groupe nucleofuge est un groupe benzènesulfonyle est decrit dans le brevet Français n 75 03 968.
III dans lequel le groupe nucleofuge est un groupe benzènesulfonyle est decrit dans le brevet Français n 75 03 968.
Les produits de départ préférentiels pour le procédé de la présente invention sont les dioxo-2,6 pipérazines 4-substituées suivantes méthyl-4 dioxo-2,6 pipérazine, éthyl-4 dioxo-2,S pipérazine, butyl-4 dioxo-2,6 pipérazine, dodécyl-4 dioxo-2,6 pipérazine, octadécyl-4 dioxo-2,6 pipérazine, (hydroxy-2 éthyl3-4 dioxo-2,6 pipérazine, tméthoxy-3 propyl3-4 dioxo-2,6 pipérazine, cyclohaxyl-4 dioxo-2,8 pipérazine, benzyl-4 dioxo-2,8 pipérazine, [(dim6thoxy-3,4 phényle éthyl / -4 dioxo-2,6 pipérazine, allyl-4 dioxo-2.6 pipérazine, phényl-4 dioxo-2,6 pipérazine, tamino-4 phenyl) -4 dioxo-2,6 pipérazine, acétyl-4 dioxo-2,6 pipérazine, butyroyl-4 dioxo-2,5 pipérazine, [propyl-2 pentanoyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, (methyl-2 propionyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, (cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, benzoyl-4 dioxo-2,8 pipérazine, tfuroyl-23-4 dioxo-2,6 pipérazine, (furoyl-3)-4 dioxo-2,6 pipérazine, (thénoyl-23-4 dioxo-2,6 pipérazine, (thénoyl-3)-4 dioxo-2,8 pipérazine, picolinoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine, nicotinoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine, isonicotinoyl-4 dioxo-2,8 pipérazine.
La réaction entre le composé de départ de formule II ci-dessus et le réactif de formule III est une alkylation conduite en présence d'un agent de condensation alcalin tel que hydrure de sodium, un alcoolate alcalin et similaires. Le groupe nucléofuge représenté par X dans la formule III ci-dessus est de préférence le groupe benzànesulfonyloxy, mais le groupe méthanesulfonyloxy (mesyloxy), p-toluènesulfonyloxy (tosyloxy) ou ss -naphtalènesulfonyloxy et similaires peuvent également être utilisés. Des agents alkylants tels que le bromure, l'iodure et le chlorure de fthiényl-23 -2 éthyle sont également convenables.
Selon un mode opératoire préférentiel, on chauffe le melange réactionnel pendant 2 à 8 heures à une température comprise entre 50 à 1000C dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformanide, le dioxanne ou le diméthoxyéthane. A la fin de la réaction, le produit ainsi obtenu est isolé selon la technique conventionnelle et il peut être purifié ou utilise directement pour l'étape suivante.
La dioxo-2,6 [(thiényl-2)-2 éthyl] -1 pipérazine de formule IV ainsi obtenue est ensuite réduite avec un hydrure métallique complexe comme l'hydrure double d'un métal alcalin et d'un mental terreux, tel que le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium et d'aluminium, ou bien avec d'autres hydrures métalliques complexes tel que le borohydrure de potassium et de sec-butyle, en présence du chlorure métallique catalyseur. On opère en genéral dans un solvant inerte comme un éther tel que l'éther diéthylique, le 5étrahydrofuranne, le dioxanne ou le 1,2-diméthoxyéthene à une température comprise entre -700C et la température d'ébullition du solvant employé.
Si l'on utilise le borohydrure de sodium, la reaction peut être conduite en solution aqueuse ou hydroalcoolique à une température proche de la tempé- rature ambiante.
Selon un mode opératoire préférentiel, on opère avec un excès de borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'é- thanol à une température comprise entre û et 250C en utilisant comme catalyseur le chlorure cuivrique (CuCl2). Après avoir détruit l'excès d'agent réducteur, le composé ainsi obtenu, l'hydroxy-2 oxo-6 [(thiényl-2)-2 éthyl] -1 pipérazine substituée de formule V est isolé et purifie ou bien utilise tel quel pour la cyclisation.
La cyclisation est effectuée par traitement avec un acide minéral ou organique fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique. l'acide polyphosphorique, l'acide trifluoroacétique et similaires à une température comprise entre 0 et 250C, de 0 à 100C de préférence. Les acides ci-dessus sont utilises à des concentrations re nativement élevées, de préférence supérieures à 10 N. Après 30 à 60 minutes, la réaction est complète et le produit final de cyclisation est isolé en versant le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et par extraction avec un solvant approprié.
On obtient ainsi une hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3',2':3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 de formule
dans laquelle Ro est tel que défini ci-dessus.
dans laquelle Ro est tel que défini ci-dessus.
Pour préparer le nouveau système hétérocyclique de formule I cidessus, où R représente l'hydrogène cri soumet l'hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3', 2' : 3,43 pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 de formule Ia, où Ro est un groupe facilement hydrolysable. à une hydrolyse en présence d'un acide minéral fort à une température comprise entre 80 et 1100C.
Parmi les produits de formule Ia qui peuvent être soumis à l'hy- drolyse, ceux ayant les groupements acétyle (Ro = COCH3) et benzoyle tRo = COC6H5) très facilement hydrolysables sont particulièrement préférés.
Selon un mode opératoire avantageux, le composé de formule Ia, où Ro est acétyle ou benzoyle est chauffé dans un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique à une concentration environ normale à une température comprise entre 80 et 110 C. Après 2 à 4 heures de chauffage, la réaction est complète et le produit final de formule 1 où R est l'hydrogène est isolé selon les techniques conventionnelles, par exemple par extraction dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires, suivie par une évaporation du solvant et par une purification.
Selon une variante du procéde de la présente invention, la cyclisation de l'hydroxy-2 oxo-8 / lthiényl-2)-2 éthyl 7 -1 pipérazine de formule V, où Ro est un groupe facilement hydrolysable, un groupe acétyle ou benzoyle de préférence, est conduite à la température de reflux. On provoque ainsi, en même temps, la cyclisation et l'hydrolyse du groupe Ro et l'on obtient I'hexahydro-1,2,3,6,7,10b thiéno (3',2' :3,4) pyrido (1,2-a)pyrazino- ne-4 de formule I, où R est l'hydrogène.
Selon un autré de ses.aspects, la présente invention concerne les composés de formule I ci-dessus, utiles pour une application en médecine humaine et vétérinaire ou comme intermédiaires pour la préparation de produits ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes.
Les composés de formule I de la présente invention possèdent un atome de carbone asymétrique en position 10b et peuvent, par-conséquent, exister sous formes d'isomères optiques. Ces formes peuvent être obtenues par des méthodes classiques ; les stéréoisomères purs ainsi que leur mélange sont inclus dans le cadre de la présente invention.
Les nouvelles thiéno t3',2' r 3,43 pyrido (1,2-a)pyrazinones-4 de formule I sont utiles comme anthelmintiques et/ou comme intermédiaires pour la préparation de composés à action pharmacologique intéressante.-
Plus particulièrement, les composés de la présente invention possèdent une bonne activité cestocide, démontrée par un essai in vivo sur
Hymenolepsis nana ainsi qu'une bonne activité antibilharzienne, déterminée par un test d'évaluation in vivo chez la souris parasitée par Schistosoma mansoni.
Plus particulièrement, les composés de la présente invention possèdent une bonne activité cestocide, démontrée par un essai in vivo sur
Hymenolepsis nana ainsi qu'une bonne activité antibilharzienne, déterminée par un test d'évaluation in vivo chez la souris parasitée par Schistosoma mansoni.
Par rapport à leur degré d'activité, les composés de la présente invention sont peu toxiques et présentent un bon index thérapeutique. Ils peuvent être administrés aux animaux et aux êtres humains parasités par des
Cestodes ou par des Schistosomes 18ilharzies) sous forme de compositions pharmaceutiques formulées pour l'administration orale, sublinguale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques.
Cestodes ou par des Schistosomes 18ilharzies) sous forme de compositions pharmaceutiques formulées pour l'administration orale, sublinguale, souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques.
Afin d'obtenir l'effet antiparasitaire désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 300 -mg par Kg de poids corporel et par jour, de préférence entre 10 et 200 mg par Kg et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir avantageusement de 10 à 2000 mg de principe actif en combinaison avec un support pharmaceutique.
Cette dose unitiare peut être administrée de 1 à 4 fois par jour.
Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions oroles et le3 tablettes pour l'administration sublinguale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale.
Parmi les composes de la présente invention, celui présenté par la formule I ci-dessus, où R est l'hydrogène, est particulièrement préféré comme intermédiaire pour la préparation de composés ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes.
PREPARATION a) N-(cyclohexylcarbonyl)-iminodiacétonitrile
On mélange sous agitation vigoureuse 50 g (0.52 mole) d'iminodiacétonitrile, 160 g (0.78 mole) de carbonate de potassium, 150 ml d'eau et 400 ml de dichlorométhane. Après refroidissement du milieu réactionnel à 0 C on ajoute, goutte à goutte, 96,5 g t0.65 mole) de chlorure de cyclohexylcarbonyle. On laisse revenir à température ambiante en maintenant l'agitation pendant 2 heures. On décante a phase organique, et on extrait la phase aqueuse deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies, séchées sur sulfate de sodium, laissent un résidu huileux après évaporation.Par trituration avec du cyclohexane, on récupère des cristaux que l'on recristallise dans le cyclohexane. Cristaux blancs, F = 820C, rendement : 85%.
On mélange sous agitation vigoureuse 50 g (0.52 mole) d'iminodiacétonitrile, 160 g (0.78 mole) de carbonate de potassium, 150 ml d'eau et 400 ml de dichlorométhane. Après refroidissement du milieu réactionnel à 0 C on ajoute, goutte à goutte, 96,5 g t0.65 mole) de chlorure de cyclohexylcarbonyle. On laisse revenir à température ambiante en maintenant l'agitation pendant 2 heures. On décante a phase organique, et on extrait la phase aqueuse deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies, séchées sur sulfate de sodium, laissent un résidu huileux après évaporation.Par trituration avec du cyclohexane, on récupère des cristaux que l'on recristallise dans le cyclohexane. Cristaux blancs, F = 820C, rendement : 85%.
b) (Cyclohexyicarbonyi)-4 bis- (hydroxyimino)-2,6 pipérazine
A un mélange de 19,4 g (0.28 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 7,42 g (0.07 mole) de carbonate de potassium dans 60 ml de méthanol et 20 ml d'eau, on ajoute par portions 14,4 g (0.07 mole) de N (cyclohexylcarbonyl)-iminodiacétonitrile. On porte au reflux, sous atmosphère inerte, pendant 2h 30. Après refroidissement, on filtre les cristaux.
A un mélange de 19,4 g (0.28 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 7,42 g (0.07 mole) de carbonate de potassium dans 60 ml de méthanol et 20 ml d'eau, on ajoute par portions 14,4 g (0.07 mole) de N (cyclohexylcarbonyl)-iminodiacétonitrile. On porte au reflux, sous atmosphère inerte, pendant 2h 30. Après refroidissement, on filtre les cristaux.
On met en suspension ces cristaux dans un mélange de 120 ml d'éthanol et 50 ml d'eau et on porte au reflux pendant 1 heure. On filtre à chaud les cristaux que l'on recristallise dans un mélange d'eau et d'éthanol.
Cristaux blancs. F) 2600C, rendement : 84%.
c] (Cyclohexylcerbonyl)-4 dioxo-2,8 pipérazine
On met en suspension 6 g [0.023 mole) de (cyclohexylcarbonyl)-4 bis [hydroxyimino]-2,6 pipérazine dans un mélange de 20 ml d'eau et 20 ml d'acide acétique. Après refroidissement du milieu réactionnel à une température comprise entre O et 50C, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 5g [0.069 mole) de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau. On abandonne 24 neures à température ambiante. L'évaporation à sec laisse un résidu que l'on purifie par filtration sur un lit de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'éthanol.Cristaux blancs, F = 180 C, rendement : 83%.
On met en suspension 6 g [0.023 mole) de (cyclohexylcarbonyl)-4 bis [hydroxyimino]-2,6 pipérazine dans un mélange de 20 ml d'eau et 20 ml d'acide acétique. Après refroidissement du milieu réactionnel à une température comprise entre O et 50C, on ajoute, goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 5g [0.069 mole) de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau. On abandonne 24 neures à température ambiante. L'évaporation à sec laisse un résidu que l'on purifie par filtration sur un lit de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'éthanol.Cristaux blancs, F = 180 C, rendement : 83%.
De la même façon, en faisant réagir l'imînodiacétonitrile respectivement avec le ch-lorure de cyclopropylcarbonyle, le chlorure de cyclobutylcarbonyle, le chlorure de cyclopentylcarbonyle, le chlorure de cycloheptylcarbonyle, le chlorure de cyclooctylcarbonyle, le chlorure de butyryle, le chlorure de (propyl-2) pentanoyle, le chlorure de (méthyl-2) propionyle, le chlorure de furoyle-2, le chlorure de thénoyle-2 ed, le chlorure de nicotinoyle, en traitant les produits ainsi obtenus par du chlorhydrate d'hydroxylamine et en soumettant les dioximes à une diazotation selon le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient respectivement la (cyclopropylcarbonyl) -4 dioxo-2,6, pipérazine, la (cyolobutylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, la (cyclopentylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, la (cycloheptylcarbonyl) -4 dioxo-2,6 pipérazine, la cyclooctylcarbonyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, la butyryl-4 dioxo-2,6 pipérazine, la (propyl-2 pentanoyl)-4 dioxo-2,6 pipera- zine, la [méthyl-2 propionyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine, la (furoyl-2)-4 dioxo-2,6 pipérazine, la (thénoyl-2)-4 dioxo-2w6 pipérazine et la nicotinoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine.
EXEMPLE 1 a) Acetyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine
On dissout 4,8g (0,031 mole) d'acétyl-4 dioxo-2,6 pipérazine dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 1,84 g [0.034 mole) de méthylate de sodium fraîchement préparé et on abandonne à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute alors 9,9 g C0.037 mole) de benzènesulfonate de (thiényl -23-2 éthyle et on porte à 1200C, sous atmosphère inerte, pendant 2 heures.
On dissout 4,8g (0,031 mole) d'acétyl-4 dioxo-2,6 pipérazine dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 1,84 g [0.034 mole) de méthylate de sodium fraîchement préparé et on abandonne à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute alors 9,9 g C0.037 mole) de benzènesulfonate de (thiényl -23-2 éthyle et on porte à 1200C, sous atmosphère inerte, pendant 2 heures.
On évapore à sec le milieu réactionnel et on reprend le résidu par un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium sec et évaporée à sec. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle). On recristallise les cristaux obtenus dans le cyclohexane. On obtient ainsi l'acéthyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine : F=128 C, rendement : 50%.
b) Acéthyl-4 hydroxy-2 oxo-8 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine
On dissout 4,2 g (0.016 mole) d'acétyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)- 2 éthyl] -1 pipérazine dans 180 ml d'éthanol absolu.
On dissout 4,2 g (0.016 mole) d'acétyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)- 2 éthyl] -1 pipérazine dans 180 ml d'éthanol absolu.
On ajoute 2,8 g (0.0165 mole) de chlorure cuivrique dihydraté. Après refroidissement du milieu réactionnel entre Do et 50C, on ajoute par portions 3 g (0,979 mole) de borohydrure de sodium. On abandonne: le mélange réactionnel
OC pendant 2 heures On ajoute de l'acétone pour détruire l'excès de réducteur, on filtre les sels insolubles et évapore à sec le filtrat. Le rési cu est repris par de l'eau. La solution est extraite avec le dichlorométhane.Les extraits organiques séchés sur sulfate de sodium sec sont évaporés à sec L'huile résiduelle est purifiée par filtration sur un lit de silice (éluent : dichlorométhane/méthanol 9/19. L'huile obtenue cristallise au re DOS. On obtient ainsi le produit désiré sous forme de cristaux blanchâtres,
F = 84 C, rendement : 52%.
OC pendant 2 heures On ajoute de l'acétone pour détruire l'excès de réducteur, on filtre les sels insolubles et évapore à sec le filtrat. Le rési cu est repris par de l'eau. La solution est extraite avec le dichlorométhane.Les extraits organiques séchés sur sulfate de sodium sec sont évaporés à sec L'huile résiduelle est purifiée par filtration sur un lit de silice (éluent : dichlorométhane/méthanol 9/19. L'huile obtenue cristallise au re DOS. On obtient ainsi le produit désiré sous forme de cristaux blanchâtres,
F = 84 C, rendement : 52%.
C) Acétyl-2 hexahydro-1,2,3,6,7,10b thiéno (3', 2': eyrazinone-4
On ajoute 7,3 g (0,0272 mole) d'acétyl-4 hydroxy-2 oxo-6 / (thiényl-2)-2 éthyle -1 pipérazine à 150 ml d'acide chlorhydrique 12N préalablement refroidi à OOC. On maintient à OOC, sous atmosphère inerte, le milieu réactionnel pendant 1 heure. On dilue avec de l'eau en refroidissant et on extrait plusieurs fois avec le dichlorom6thane. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium sec et évaporés à sec. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'acétonitrile. Cristaux blancs, F = 178 C, rendement : 87%.
On ajoute 7,3 g (0,0272 mole) d'acétyl-4 hydroxy-2 oxo-6 / (thiényl-2)-2 éthyle -1 pipérazine à 150 ml d'acide chlorhydrique 12N préalablement refroidi à OOC. On maintient à OOC, sous atmosphère inerte, le milieu réactionnel pendant 1 heure. On dilue avec de l'eau en refroidissant et on extrait plusieurs fois avec le dichlorom6thane. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium sec et évaporés à sec. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'acétonitrile. Cristaux blancs, F = 178 C, rendement : 87%.
EXEMPLE 2 a) Benzoyl-4 dioxo-2,8 [(thi6nyl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple la), à partir de benzoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine et d'iodure de (thiényl-2)-2 éthyle, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux beiges, F = 1080C (oyclohexane), rendement 83%.
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple la), à partir de benzoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine et d'iodure de (thiényl-2)-2 éthyle, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux beiges, F = 1080C (oyclohexane), rendement 83%.
b) Benzoyl-4 hydroxy-2 oxo-6 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1bt, mais utilisant
MnCl2 au liau du CuCl2' à partir de la benzoyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine, on obtient le produit désiré sous forme de oristaux blanchâtres, F = 156 C, rendement : 66%.
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1bt, mais utilisant
MnCl2 au liau du CuCl2' à partir de la benzoyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine, on obtient le produit désiré sous forme de oristaux blanchâtres, F = 156 C, rendement : 66%.
c) Benzoyl-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3', 2' : 3,4) pyrido (1,2-a)
pyrazinone-4
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1c), à partir de la benzoyl-4 hydroxy-2 oxo-6 [.(thiényl-2)-2 éthyl?-1 pipérazine, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs, F = 12000 (acétate d'éthylet, rendement : 81 %.
pyrazinone-4
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1c), à partir de la benzoyl-4 hydroxy-2 oxo-6 [.(thiényl-2)-2 éthyl?-1 pipérazine, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs, F = 12000 (acétate d'éthylet, rendement : 81 %.
EXEMPLE 3
a) (Cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,8 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 a), à partir de
(cyclo-bexylcarbonyl)-4 dioxo-2.6 pipérazine et de benzène- sulfonate de
(thiényl-2)-2 éthyle, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux
blanchâtres, F = 94 " (cyclohaxane). rendement : 55%.
a) (Cyclohexylcarbonyl)-4 dioxo-2,8 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazine
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 a), à partir de
(cyclo-bexylcarbonyl)-4 dioxo-2.6 pipérazine et de benzène- sulfonate de
(thiényl-2)-2 éthyle, on obtient le produit désiré sous forme de cristaux
blanchâtres, F = 94 " (cyclohaxane). rendement : 55%.
b) (Cyclohexylcarbonyl)-4 hydroxy-2 oxo-8 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1 pipérazi
ne
Préparée selon le mode opératire déorit à l'exemple 1 b), à
partir de la (cyolohexylcarbonyl]-4 dioxo-2,6 / (thiényl-2)-2 éthyl?-1
pipérazine, mais en utilisant CoCl2 au lieu de GuCl2. Huile, rendement
50%.
ne
Préparée selon le mode opératire déorit à l'exemple 1 b), à
partir de la (cyolohexylcarbonyl]-4 dioxo-2,6 / (thiényl-2)-2 éthyl?-1
pipérazine, mais en utilisant CoCl2 au lieu de GuCl2. Huile, rendement
50%.
c) (Cyolohexylcarbonyl)-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiëno (3',2' :
pyrido (1,2-a) pyrazinone-4
Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 c), à par
tir de la (cyclohexylcarbonyl)-4 hydroxy-2 oxo-6 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1
pipérazine. Cristaux beiges F =- 1600C acétate d'éthyle), rendement : 85%.
pyrido (1,2-a) pyrazinone-4
Préparée selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 c), à par
tir de la (cyclohexylcarbonyl)-4 hydroxy-2 oxo-6 [(thiényl-2)-2 éthyl]-1
pipérazine. Cristaux beiges F =- 1600C acétate d'éthyle), rendement : 85%.
EXEMPLES 4 à 9
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par réaction res
peotivement de la butyryl-4 dioxo-2,6 pipérazine, de la (propyl-2 pentanoyl3- 4 dioxo-2,6 pipérazine, de la (thénoyl-2]-4 dioxo-2,6 pipérazine, de la
(furoyl-2)-4 dioxo-2,6 pipérazine, de la nicotinoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine
et, de la (méthyl-2 propionyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine avec le benzènesulfo
nate de tthiényl-23-2 éthyle, on obtient les produits dont les caractéris
tiques sont indiquées dans le tableau I ci-après
TABLEAU I
Exemple Composé obtenu F
4 Butyryl-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno
[3',2' : 3,4] pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 160 C
5 (Propyl-2 veléryl]-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b
thiéno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazi-
none-4 820C
6 (Thénoyl-2)-2 hexahydro-1,2,3,6,7,I0b.thiéno
(3',2' : 3,43 pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 1360C
7 tFuroyl-2)-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno
t3',2': 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 114 C
8 [(Pyridyl-3) carbonyl]-2 hexahydro-1,2,3,6,
7, lOb thiéno t3',2' : 3,43 pyrido (1,2-a)
pyrazinone-4 1280C
9 (Méthyl-2 propionyl)-2 hexahydro-1,2,3,6,
7, 10b thi6no (3', 2' : 3,4) pyrido (1,2-a)
pyrazinone-4 1840C
EXEMPLE 10
On met en suspension 2g (0.008 mole) d'acétyl-2 hexahydro1,2,3,6,7,10b thiéno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 dans 70 ml d'acide chlorhydrique N et on porte à reflux sous atmosphère inerte pendant 3 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, on alcalinise avec du carbonate de potassium solide. On extrait la phase aqueuse avec le dichlorométhene. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium sec et évaporés à sec. L'huile est purifiée par filtration sur un lit de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). On obtient ainsi l'hexahydro1,2,3,6,7, 10b thiéno (3', 2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 dont le chlohydrate, sous forme de cristaux beiges, forn à 2360C (éthanol-eau), rendement : 61 %.
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, par réaction res
peotivement de la butyryl-4 dioxo-2,6 pipérazine, de la (propyl-2 pentanoyl3- 4 dioxo-2,6 pipérazine, de la (thénoyl-2]-4 dioxo-2,6 pipérazine, de la
(furoyl-2)-4 dioxo-2,6 pipérazine, de la nicotinoyl-4 dioxo-2,6 pipérazine
et, de la (méthyl-2 propionyl)-4 dioxo-2,6 pipérazine avec le benzènesulfo
nate de tthiényl-23-2 éthyle, on obtient les produits dont les caractéris
tiques sont indiquées dans le tableau I ci-après
TABLEAU I
Exemple Composé obtenu F
4 Butyryl-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno
[3',2' : 3,4] pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 160 C
5 (Propyl-2 veléryl]-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b
thiéno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazi-
none-4 820C
6 (Thénoyl-2)-2 hexahydro-1,2,3,6,7,I0b.thiéno
(3',2' : 3,43 pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 1360C
7 tFuroyl-2)-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno
t3',2': 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 114 C
8 [(Pyridyl-3) carbonyl]-2 hexahydro-1,2,3,6,
7, lOb thiéno t3',2' : 3,43 pyrido (1,2-a)
pyrazinone-4 1280C
9 (Méthyl-2 propionyl)-2 hexahydro-1,2,3,6,
7, 10b thi6no (3', 2' : 3,4) pyrido (1,2-a)
pyrazinone-4 1840C
EXEMPLE 10
On met en suspension 2g (0.008 mole) d'acétyl-2 hexahydro1,2,3,6,7,10b thiéno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 dans 70 ml d'acide chlorhydrique N et on porte à reflux sous atmosphère inerte pendant 3 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, on alcalinise avec du carbonate de potassium solide. On extrait la phase aqueuse avec le dichlorométhene. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium sec et évaporés à sec. L'huile est purifiée par filtration sur un lit de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 9/1). On obtient ainsi l'hexahydro1,2,3,6,7, 10b thiéno (3', 2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 dont le chlohydrate, sous forme de cristaux beiges, forn à 2360C (éthanol-eau), rendement : 61 %.
EXEMPLE 11
On met en suspension 0.08 mole de benzoyl-2 hexahydro-1,2,3,6,7,
10b thiéno (3', 2' : 3, 43 pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 dans 75 ml d'acide phosphorique à 85 % et on chauffe à reflux sous atmosphère inerte pendant 3 heures. En opérant ensuite comme décrit à l'exemple 10, on obtient le
chlorhydrats de l'hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3',2' : 3, 4) pyrido
(1,2-a) pyrazinone-4 identique au produit de l'exemple 10. Rendement 74 %.
On met en suspension 0.08 mole de benzoyl-2 hexahydro-1,2,3,6,7,
10b thiéno (3', 2' : 3, 43 pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 dans 75 ml d'acide phosphorique à 85 % et on chauffe à reflux sous atmosphère inerte pendant 3 heures. En opérant ensuite comme décrit à l'exemple 10, on obtient le
chlorhydrats de l'hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3',2' : 3, 4) pyrido
(1,2-a) pyrazinone-4 identique au produit de l'exemple 10. Rendement 74 %.
EXEMPLE 12
On ajoute 8,05 g (0.03 mole) d'acétyl-4 hydroxy-2 oxo-6 /7thiényl-2 -2 éthyl?-1 pipérazine à 200 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On chauffe à reflux sous atmosphère inerte pendant 3 heures et on opère ensuite comme décrit à l'exemple 10. On obtient ainsi le chlorhydrate d'hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3',2' :3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4, identique au produit de l'exemple 10.
On ajoute 8,05 g (0.03 mole) d'acétyl-4 hydroxy-2 oxo-6 /7thiényl-2 -2 éthyl?-1 pipérazine à 200 ml d'acide chlorhydrique 12 N. On chauffe à reflux sous atmosphère inerte pendant 3 heures et on opère ensuite comme décrit à l'exemple 10. On obtient ainsi le chlorhydrate d'hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3',2' :3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4, identique au produit de l'exemple 10.
EXEMPLE 13
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 a), à partir de la méthyl-4 dioxc-2,8 pipérazine et du bromure de (thiényl-2)-2 éthyle, on ob
tiens la methyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)-2 éthyl? -1 pipérazine sous forme
d'une huile qui est réduite sans purification par du borohydrure de sodium en présence de FeCl3 selon le mode opératoire de l'exemple 1 b).
Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 a), à partir de la méthyl-4 dioxc-2,8 pipérazine et du bromure de (thiényl-2)-2 éthyle, on ob
tiens la methyl-4 dioxo-2,6 [(thiényl-2)-2 éthyl? -1 pipérazine sous forme
d'une huile qui est réduite sans purification par du borohydrure de sodium en présence de FeCl3 selon le mode opératoire de l'exemple 1 b).
L'hydroxy-2 méthyl-4 oxo-6 / (thiényl-2)-2 éthyl?-1 pipérazine brute ainsi obtenue est chauffée pendant 1 heure à 1000C dans de l'acide chlorhydrique 12 N. On laisse refroidir et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait avec du dichlorométhane, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à sec. On dissout l'huile résiduelle dans l'isopropanol et on traite la solution ainsi obtenue par une solution d'acide maléique dans l'isopropanol. On obtient ainsi le maléate de méthyl-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thiéno (3',2' :3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 sous forme de cristaux beiges ; F = 1480C. Rendement global : 60 %.
EXEMPLE 14
En opérant comme décrit à l'exemple 13, à partir de la benzyl-4 dioxo-2,6 / (thienyl-2)-2 éthyl? - 1 pipérazine, on obtient le chlorhydrate de benzyl-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thi6no (3', 2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 sous forme de cristaux blancs , F F = 1700C. Rendement : 65 %.
En opérant comme décrit à l'exemple 13, à partir de la benzyl-4 dioxo-2,6 / (thienyl-2)-2 éthyl? - 1 pipérazine, on obtient le chlorhydrate de benzyl-2 hexahydro-1,2,3,6,7, 10b thi6no (3', 2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinone-4 sous forme de cristaux blancs , F F = 1700C. Rendement : 65 %.
Claims (9)
1. Procédé pour la préparation d'hexahydro-1,2,3,6,7,10b thiéno
(3',2' : 3,4) pyrido (1 > 2-a) pyrazinone-4 de formule
dans laquelle R représente l'hydrogène ; un groupe alkyle ; un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy. alkoxy inférieur, phényle ou phényle substitué ; un groupe alkényle ; un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un groupe phényle substitué ; un groupe alcanoyle ; un groupe cycloalkylcarbonyle ayant 3 à 8 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe benzoyle, un groupe (phényle substitué) carbbnyle ; un groupe 2-thénoyle ; un groupe 3-thénoyle ; un groupe 2-furoyle, un groupe 3-furoyle ; un groupe picolinoyle ; un groupe ni cotinoyle ou un groupe isonicotincyle ; et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite une dioxo-2,6 pipérazine de formule
dans laquelle Ro a la même signification donnée ci-dessus à R, mais est autre que l'hydrogène, avec un agent alkylant de formule
où X est le chlore, le brome, l'iode ou un groupe nucléofuge, en présence d'un agent de condensation alcalin dans un solvant organique inerte, on réduit sélectivement un des carbonyles imidiques du composé ainsi obtenu de formule
par un hydrure métallique complexe en présence d'un chlorure métallique cata lyseur choisi parmi CuCl2, CoCl2, NiCl2, CrCl3.FeCl3, SnCl2, SrCl2, MnCl2 >
CeCl2, HgCl2, on cyclise le composé ainsi obtenu de formule
par action d'un acide minéral ou organique fort et on hydrolyse éventuelle
ment le produit ainsi obtenu, où Ro est un groupe facilement hydrolysable,
en présence d'un acide minéral fort à une température comprise entre 8D0C
et 1100C et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses
sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme- agent alky
lant on utilise le benzènesulfonate de [thiényl-2)-2 éthyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme agent réduc
teur on utilise le borohydrure de sodium.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que comme chlorure
métallique catalyseur on utilise le chlorure cuivrique, le chlorure de
manganèse MnCl2 ou le chlorure de cobalt CoCl2.
5. Procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce que comme acide minéral
fort provoquant la cyclisation on utilise l'acide chlorhydrique ou l'acide
phosphorique.
Procédé selon les revendications 1 et 5, caractérisé en ce qu'on
cyclise le composé de formule
où Ro est un groupe facilement hydrolysable, par action de l'acide chlorhydrique ou phosphorique à une température comprise entre 800C et 1100C et on isole le composé.de formule
7. Procédé selon les revendications 1, 5 et 6 caractérisé en ce que le
groupe Ro facilement hydrolysable est le groupe acétyle ou le groupe
benzoyle.
8. Composé choisi parmi les hexahydro01,2,3,6,7,10b thiéno (3',2' :3,4)
pyrido [1,2-a) pyrazinones-4 de formule
dans laquelle R représente l'hydrogène , un groupe alkyle, un groupe
pe alkyle substitué par un groupe hydroxy, alkoxy inférieur, phényle
ou phényle substitué, un groupe alkényle, un groupe cycloalkyle con
tenant 3 à 8 atomes de carbone ; un groupe phényle ; un groupe phényle
substitué ; un groupe alkanoyle ; un groupe cycloalkylcarbonyle-ayant
3 à 8 atomes de carbone dans le cycle ; un groupe benzoyle ; un groupe
(phényle substitué) carbonyle , un groupe 2-thénoyle : un groupe
3-thénoyle un groupe 2-furoyle , un groupe 3-furoyle ; un groupe
picolinoyle : un groupe nicotinoyle ou un groupe isonicotinoyle ; et
ses sels pharmaceutiquement acceptables 9. Composé choisi parmi l'hexahydro-1,2,3,6,7,10b thiéno C3',2' : 3,43
pyrido C1,2-a) pyrazinone-4 de formule
et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
10. Chlorhydrate d'hexahydro-1,2,3,6,7,10b thiéno (3';2' : 3,4) pyrido
(1,2-a) pyrazinone-4.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un
produit selon la revendication 8, utile notamment comme anthelmin
tique.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8216713A FR2533925A1 (fr) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | Hexahydro-1,2,3,6,7,10b thieno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinones-4, et leur procede de preparation ainsi que leur activite anthelmintique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8216713A FR2533925A1 (fr) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | Hexahydro-1,2,3,6,7,10b thieno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinones-4, et leur procede de preparation ainsi que leur activite anthelmintique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2533925A1 true FR2533925A1 (fr) | 1984-04-06 |
| FR2533925B1 FR2533925B1 (fr) | 1984-11-23 |
Family
ID=9278006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8216713A Granted FR2533925A1 (fr) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | Hexahydro-1,2,3,6,7,10b thieno (3',2' : 3,4) pyrido (1,2-a) pyrazinones-4, et leur procede de preparation ainsi que leur activite anthelmintique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2533925A1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2457971A1 (de) * | 1974-12-07 | 1976-06-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2-acyl4-oxo-pyrazino-isochinolin-derivaten |
-
1982
- 1982-09-30 FR FR8216713A patent/FR2533925A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2457971A1 (de) * | 1974-12-07 | 1976-06-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2-acyl4-oxo-pyrazino-isochinolin-derivaten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2533925B1 (fr) | 1984-11-23 |
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