FR2471381A1

FR2471381A1 - Derives de l'ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments

Info

Publication number: FR2471381A1
Application number: FR8025571A
Authority: FR
Inventors: Luigi Bernardi; Germano Bosisio; Sergio Mantegani; Alessandro Rossi; Aldemio Temperilli
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1979-12-06
Filing date: 1980-12-02
Publication date: 1981-06-19
Also published as: IL61614A0; US4382940A; CA1153367A; EP0030351A2; IE51187B1; SU1034606A3; FI803736L; IT8026488A0; EP0030351A3; FI67081B; YU309080A; FR2471381B1; AU537581B2; DK518580A; DE3068911D1; IE802558L; AU6495880A; EP0030351B1; IT1196411B; IL61614A

Abstract

DERIVES DE L'ERGOLINE, PROCEDE POUR LES PREPARER ET LEUR EMPLOI COMME MEDICAMENTS. CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE METHYLE, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE METHOXY, X REPRESENTE UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE OU UN GROUPE NH OU NCH, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE TRIFLUOROMETHYLE OU PHENYLE OU UN GROUPE ALKYLE AYANT DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE METHYLE OU ACETYLE, UN GROUPE ALKYLE AYANT DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE, OU R ET R REPRESENTENT ENSEMBLE UNE CHAINE PRESENTANT 3 OU 4 ATOMES DE CARBONE, Y REPRESENTE UN GROUPE DE RETRAIT D'ELECTRON TEL QU'UN GROUPE CYANO, NITRO, ALKYSULFONYLE OU ALKYLSULFINYLE OU UN GROUPE DE FORMULE COR DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE AYANT DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE OU UN GROUPEPHENYLE, ALCOXY, AMINO OU AMINO N-SUBSTITUE, OU R ET R REPRESENTENT ENSEMBLE UNE CHAINE PRESENTANT 2 OU 3 ATOMES DE CARBONE, R REPRESENTE UN GROUPE D'HYDROCARBURE AYANT DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE OU UN GROUPE BENZYLE OU PHENETHYLE, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN GROUPE METHYLE OU FORMYLE OU UN GROUPE DE FORMULE SR DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE AYANT DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE OU UN GROUPE PHENYLE. LEUR PREPARATION SE FAIT PAR CONDENSATION DANS L'HEXAMETHYLPHOSPHOTRIAMIDE D'UN INTERMEDIAIRE APPROPRIE DE FORMULE II: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, R ET R ONT LA SIGNIFICATION DONNEE DANS LA REVENDICATION 1, AVEC UN SEL ALCALIN D'UN COMPOSE DE FORMULE III: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, X ET Y ONT LA SIGNIFICATION INDIQUEE DANS LA REVENDICATION 1, APRES QUOI, SI ON LE DESIRE, ON AJOUTE UN ACIDE ORGANIQUE OU INORGANIQUE POUR OBTENIR UN SEL D'ADDITION.

Description

L'invention a pour objet des dérivés de l'ergoline, un procédé pour les

préparer et elle couvre aussi l'emploi

de ces dérivés comme médicaments, seuls ou dans des composi-

tions thérapeutiques.

Les dérivés de l'ergoline conformes à l'invention répondent à la formule générale I suivante Il3Il4 tH -X-Cc-Y

R

R2 N-R6

1

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un grou] méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH ou NCH3,

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluoro-

méthyle ou phényle ou un groupe alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou acétyle ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 représentent ensemble une chaîne présentant 3 ou 4 atomes de carbone, Y représente un groupe de retrait d'électron tel qu'un groupe cyano, nitro, alkylsulfonyle, alkylsulfinyle, ou un groupe de formule COR5 dans laquelle R5 est un groupe alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle, alcoxy, amino ou amino N-substitué, ou R5 et R3 représentent ensemble une chaîne présentant 2 ou 3 atomes de carbone, pe R6 représente un groupe d'hydrocarbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, phénéthyle, et R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou formyle ou un groupe de formule SR8 dans laquelle R8 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4

atomes de carbone ou un groupe phényle.

L'invention couvre aussi les sels d'addition phar-

maceutiquement acceptables de ces composés avec des acides

organiques ou inorganiques.

Dans la formule générale donnée ci-dessus, le mot halogène doit être compris comme couvrant de préférence les atomes de chlore et de brome; néanmoins, ce mot recouvre

aussi l'atome de fluor.

Dans la définition de R6, l'expression groupe d'hydrocarbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone est utilisée pour désigner des groupes aAkyle, cycloalkyle et des groupes

insaturés (à la fois éthyléniquement et acétyléniquement).

Des moitiés représentatives comprennent les sui-

vantes: méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle, vinyle, allyle et propargyle. On peut préparer les dérivés de l'ergoline répondant à la formule générale I définie ci-dessus par condensation d'un composé de formule générale

II donnée ci-dessous avec un sel alcalin de formule III don-

née ci-dessous dans de l'hexaméthylphosphotriamide comme solvant. Dans les formules générales II et III, R1, R2, R3, R4, R6, R7, X et Y ont la signification donnée plus haut;

M représente un métal alcalin.

M ZOS02 Cl3

2N-R6 R3 R4

M-X-C = C-Y

R7 II III

Les composés de formule III sont bien connus.

Les composés de formule II sont bien-connus ou peuvent être obtenus à partir de composés précurseurs par

des réactions bien connues.

On peut se reporter, par exemple, aux articles de J. Krepelka et al., "Collection Czechoslov. Chem. Comm.",

42, 1209-1212 (1977) et L. Bernardi et al., "Il Farmaco -

- Ed. Sci.", 789-795 (1975).

Dans la demande de brevet européen n0 79 103357,

déposée par la demanderesse, on peut trouver la description

d'une réaction de condensation entre des composés de formule

II et de formule III.

Cette réaction a été exécutée en présence de sol-

vants aprotiques polaires, comme le diméthylsulphoxyde: des dérivés de Calkylation ont été les produits d'une telle condensation. Il a été constaté maintenant avec surprise que

les produits d'une X-alkylation, dans laquelle X a la signi-

fication donnée plus haut, sont obtenus presque exclusivement

quand on emploie comme solvant l'hexaméthylphosphotriamide.

La condensation, qui est un procédé faisant partie

du cadre de l'invention, peut être exécutée à une tempéra-

ture située dans une gamme de 50C à 100C et la réaction

est habituellement terminée après une durée de 2 à 10 heures.

Les produits de la condensation peuvent être puri-

fiés par des méthodes classiques. La chromatographie sur

silicagel est spécialement appropriée.

La formation des sels d'addition désirés pharmaceu-

tiquement acceptables avec des acides organiques et inorgani-

ques peut s'obtenir par des méthodes connues, par exemple par

réaction avec un acide convenable.

Les composés de l'invention, y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles comme agents antidépressifs, anxiolytiques et neuroleptiques et ils

montrent aussi une activité antiprolactinique et antihyper-

tensive que l'on peut qualifier de modérée à bonne.

Les profils de l'activité sédative centrale phar-

macologique ont été obtenus par l'évaluation d'après obser-

vations de Irwin du comportement de la souris (Irwin S.-

Psychopharmacologia, Berl. 13, 222, 1968), qui donne aussi une indication générique sur la toxicité aiguë après une observation de 7 jours, et par antagonisme avec

l'hypothermie centrale induite par amphétamine.

Les résultats obtenus avec plusieurs composés de l'invention sont reportés sur le tableau I qui suit.

TABLEAU I

Composés Antagonisme avec Toxicité aiguë (orientation) amphétamine (ED50, mg/kg p.o.) (DL50, mg/kg p.o.)

355/1171 0,023 > 800

(Ex: 1)

355/1240 1,8 200

(Ex: 12)

355/1295 1,8 > 400

(Ex: 42)

355/1357 2,5 > 300

(Ex: 27)

355/1363 2,4 400

(Ex: 31) Pour ce qui est de l'antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie centrale induite par amphétamine (Janssen P.A.J., Niemegeers C. J.E., Schellekens K.H.L. et Lenaerts F.M., Arzneimittel - Forsch. 17, (7), 841, 1967) les composés ont été administrés par la voie orale à des souris mâles, à une dose se situant entre 0,01 et 10 mg/kg, minutes avant une injection intrapéritonéale de 10 mg/kg

de sulfate de d-amphétamine. L'antagonisme avec l'hypother-

mie a été évaluée 60 minutes après l'administration de l'amphétamine. Les composés utilisés se sont révélés être des agents potentiels actifs antidépressifs comme on pouvait le prévoir par suite de leur antagonisme avec l'hypothermie

et le blépharospasme induit par la réserpine.

Les essais ont été exécutés dans une pièce à air conditionné à la température constante de 19+10C. Des groupes pris au hasard de souris mâles ont été traités respectivement par gavage à l'aide de doses sélectionnées convenablement (à partir d'un maximum de 25 mg/kg et en dessous) des compo- sés essayés, en suspension dans un véhicule (Méthocel 0,5%;

1 ml/100 g de poids du corps), ou à l'aide du véhicule seul.

Une heure plus tard les animaux ont reçu une in-

jection intrapéritonéale de réserpine (1,5 mg/kg; 1 ml/100 g

de poids du corps) et un des groupes servant de témoin a-

reçu le même volume du véhicule seul (contrôles en blanc).

Trois heures après ces prétraitements, c'est-à-dire deux heures après les traitements à la réserpine ou avec le véhicule seul, le blépharospasme a été évalué en points comme proposé par RUBIN et al. (J. Pharmacol., 120: 125,

1957).

Deux heures après l'évaluation mentionnée ci-

-dessus, la température rectale des animaux a été enregis-

trée à l'aide d'une électrode appropriée réunie à un

thermomètre numérique (ELLAB DU-3).

Ainsi qu'on l'a reporté sur le tableau II qui suit, les composés mentionnés se sont révélés fortement actifs dans la prévention des symptômes considérés induits par la réserpine avec une dose ED50 tombant dans une gamme de doses de 0,1 à 10 mg/kg p.o. et avec des toxicités aiguës généralement très faibles. Le composé

antidépresseur imipramine tricyclique, utilisé comme médica-

ment normalisé de référence, a empêché le blépharospasme induit par la réserpine et l'hypothermie avec une dose ED50 respectivement de 8,1 et de 18,2 mg/kg p.o. et a

montré uoe toxicité aiguë nettement plus élevée sur les souris.

TABLEAU II

Antagonisme avec Toxicité aiguë la réserpine (orientation) Composés (ED50, mg/kg.o.) (DL mg/kg p.o.) Blépharospasme hypothermie

355/1228 0,14 0,39 > 600

(Ex 3)

355/1296 3,1 7,7 > 800

(Ex: 41)

355/1301 0,46 0,57 300

(Ex: 19)

355/1311 1,5 3,4 300

(Ex: 16)

355/1335 0,2 0,3 200

<Ex: 29)

ED50 = dose protégeant 50% des sujets.

DL50 = dose létale pour 50% des sujets.

On donnera maintenant, uniquement à titre d'illus-

tration, et sans intention-limitative, plusieurs exemples de

mise en oeuvre du procédé de l'invention.

EXEMPLE 1

6-méthyl-8-/ (3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl7-ergoline

(R6=CH3; X=O; R3=CH3; Y=COCH3; R4=H; R2=H; R7=H; R1=H).

On a chauffé à 80 C et on a maintenu à cette tem-

pérature pendant 3 heures un mélange de 4,1 g de 6-méthyl-

-8p-tosyloxyméthylergoline et 2,44 g du sel de sodium de

l'acétylacétone dans 30 ml d'hexaméthylphosphotriamide.

On a versé la solution obtenue dans 500 ml d'eau et on a filtré pour recueillir le précipité que l'on a purifié par cristallisation à partir d'acétone pour obtenir 2,3 g du

composé indiqué en titre; p.f. 247-249 C.

EXEMPLE 2

6-méthyl-8-/ (2-cyclohexènone)-3-oxyméthyl/-ergoline

(R2,R7,R1,R4=H; R6=CH3; X=O; Y et R3=-CO-CH2-CH2-CH2-).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en employant le sel de sodium de la 1, 3-cyclohexandione à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 65%; p.f. 224-226 C.

EXEMPLE 3

6-méthyl-8-/ (2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl7-ergoline

(R2,R7RR1,R4=H; R6=CH3; X=O; Y et R3=CO-)CH2-CH2-).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la 1, 3-cyclopentandione au lieu du sel

de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indi-

qué en titre avec un rendement de 70%; pof. 215-217 C.

EXEMPLE 4

6-méthyl-8-/(l-phényl-3-méthyl-2-propène-l-one)-3-oxyméthyl7-

-ergoline

(R2,R7,R1,R4=H; R6=CH3; R3=CH3; X=O; Y=-CO-phényle).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la benzoylacétone à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué

en titre avec un rendement de 75%; pof. 195-197 C.

EXEMPLE 5

6-méthyl-8-/-(3-butàne-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline

(R2,R7,R1,R3,R4=H; Y=COCH3; X=O; R6=CH3).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone au lieu du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indique

en titre avec un rendement de 55%; p.fo 156-159 C.

EXEMPLE 6

6-méthyl-8-/ (1-acétyl-l-cyclohexène)-2-oxyméthyl/-ergoline

(R2,R7,R1=H; R6=CH3; X=O; Y=COCH3; R3 et R4=-CH2-CH2-CHi-CHf).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la 2acétyl-cyclohexanone à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé 8.

indiqué en titre avec un rendement de 65%; p.f. 147-150 C.

EXEMPLE 7

6-méthyl-8-/l1,3-diphényl-2-propène-1-one)-3-oxyméthyl/-

-ergoline (R1,R7,R2,R4=H; R6=CH3; X=O; Y=COphényle; R3=phényle). En opérant comme à l'exemple 1 mais en-utilisant le sel de sodium du dibenzoylméthane à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué

en titre avec un rendement de 75%; p.f. 182-184 C.

EXEMPLE-8

6-méthyl-8-/(ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-3-

-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R7 R2,R4=H; R6 et R3=CH3; X=O; Y=C00C2H5).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant comme sel de sodium l'éthyl-acétoacétate de sodium à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 50 %;

p.f. 215-217 C.

EXESMPLE 9

1,6-diméthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-

-ergoline

(R1,R6,R3=CH3; R2,R4,R7=H; X=O; Y=COCH3).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8gtosyloxyméthylergoline à la place de la 6-méthyl-8 tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 70%; p.f. 161-163 C.

EXEMPLE 10

1,6-diméthyl-8-/<2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline

(R2,R4,R7=H; R1,R6=CH3; X=O; Y et R3=-CO-CH2-CH2-).

En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8ptosyloxyméthylergoline à la place de la 6-méthyl-8ptosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 80%;

p.f. 139-141 C.

EXEMPLE 11

1,6-diméthyl-8-/X3-butène-2-one-4-méthyl-4-oxyméthyl/-10-

-méthoxyergoline

(R1,R6,R3=CH3; R2=OCH3; R4,R7=H; X=0; Y=COCH3).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-80tosyloxyméthyl-10-méthoxyergoline à la place de la 6-méthyl-8 tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de

%; p.f. 147-149 C.

EXEMPLE 12

1,6-diméthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-lO-méthoxy-

-ergoline

(R4,R7=H; R2=OCH3; R1,R6=CH3; X=O; Y et R3=-COCH2CH2-).

En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8ptosyloxyméthyl-10-méthoxyergoline à la place de la 6-méthyl-8 tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 45%;

p.f. 158-160 C.

EXEMPLE 13

6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-lO-

-méthoxyergoline

(R1R4,R7=H; R2=OCH3; R6=CH3; R3=CH3; X=0; Y=COCH3).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 6-méthyl-8ptosyloxyméthyl-lO0-méthoxyergoline à la place de la 6-méthyl-8 tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 55%;

p.f. 178-180 C.

EXEMPLE 14

6-méthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-10-méthoxy-

ergoline

(R1,R4,R7=H; R6=CH3; R2=OCH3; X=O; Y et R3=-CO-CH2CH2-).

En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant la 6-méthyl-8ptosyloxyméthyl-10-méthoxyergoline à la place de la 6-méthyl-8 ftosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de

63 %; p.f. 239-241 C.

EXEMPLE 15

1,6-diméthyl-8-/ (3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline

(R2,R3,R4,R7=H; R1,R6=CH3; Y=COCH3; X=0).

En opérant comme à l'exemple 5 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8ptosyloxyméthylergoline à la place de la 6-méthyl-8 tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 45%; p.f. 120-122 C.

EXEMPLE 16

6-méthyl-8-/(nitrile 3-méthylacrylique)-3-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; R3,R6=CH3; X=O; Y=CN).

En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la cyanoacétone à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué

en titre avec un rendement de 60%; p.f. 210-212 C.

EXEMPLE 17

1,6-diméthyl-8-/7nitrile 3-méthylacrylique)-3-oxyméthyl/-

-ergoline

(R2,R4,R7=H; R1,R3,R6=CH3; X=O; Y=CN).

En opérant comme à l'exemple 16 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8 ftosyloxyméthylergoline à la place de la 6-méthyl8ftosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 70%; p.f. 162-164 C.

EXEMPLE 18

2,6-diméthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-

-ergoline

(R1,R2,R4H; R3,R6,R7=CH3; Y=COCH3; X=O).

On a chauffé à 80 C et on a maintenu à cette tem-

pérature pendant 3 heures un mélange de 3,18 g de 2,6-

-diméthyl-8p-tosyloxyméthylergoline et 1,65 g du sel de

sodium de l'acétylacétone dans 30 ml d'hexaméthylphospho-

triamide. On a versé la solution obtenue dans 500 ml d'eau et on a filtré pour recueillir le précipité que l'on a purifié par cristallisation à partir d'éthanol pour obtenir

1,3 g du composé indiqué en titre; p.f. 224-225 C.

EXEMPLE 19

2,6-diméthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline

(P2,R1,R4=H; R6,R7=CH3; X=O; Y et R3=-C-CH2CH2-).

En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentadione à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé

247138-1

indiqué en titre avec un rendement de 60%; p.f. 221-223 C.

EXEMPLE 20

6-propyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R2,R4'R7=H; R3=CH3; R6=CH2CH2CH3; Y=COCH3; X=0).

En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant la 6-propyl-8 tosyloxyméthylergoline à la place de la 2,6-diméthyl-8ftosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%

p.f. 198-201 C.

EXEMPLE 21

6-propyl-8-/ (2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl7-ergoline u

(R1,R2,R4,R7=H; R6=CH2CH2CH3; X=0; Y et R3=-C-CH2-CH2).

En opérant comme à l'exemple 20 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé

indiqué entitre avec un rendement de 70%; p.f. 180-183 C.

EXEMPLE 22

2-bromo-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-

-ergoline

(R1,R2,R4=H; R3=CH3; R4=CH3; R7=Br; Y=COCH3; X=0).

En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant la 2-bromo-6-méthyl-8-tosyloxyméthylergoline à la place de la 2,6-diméthyl-8ptosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 68%;

p.f. 250-251 C.

EXEMPLE 23

2-chloro-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-

-ergoline

(R1,R2,R4=H; R3,R6=CH3; R7=C1; Y=COCH3; X=0)

En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant la 2-chloro-6-méthyl-8ptosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 70%;

*p.f. 257-260 C.

EXEMPLE 24

2-thiométhyl-6-méthyl-8-/ 3-butène-2-one-4-méthyl)-4-

-oxyméthyl/-ergoline

2 471381

(R1,R2,R4=H; R3R6=CH3; R7=SCH3; Y=COCH3; X=0).

En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant la 2-thiométhyl-8 tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%; p.f. 196-198 C.

EXEMPLE 25

2-bromo-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R2,R3,R4=H; R6=CH3; R7=Br; Y=COCH3; X=0).

En opérant comme à l'exemple 22 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 55%; p.f. 108-110 C.

EXEMPLE 26

2-chloro-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R2,R3,R4=H; R6=CH3; R7=C1; Y=COCH3; X=0).

En opérant comme à l'exemple 23 mais en utilisant

le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le compo-

sé indiqué en titre avec un rendement de 60%; p.f. 117-120 C.

EXEMPLE 27

2-thiométhyl-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl!-

-ergoline

(R 1R2,R3,R4 =H; R6=CH3; R7SCH3; Y=COCH3; X=0).

En opérant comme à l'exemple 24 mais en utilisant

le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le compo-

sé indiqué en titre avec un rendement de 70%; p.f. 162-165 C.

EXEMPLE 28

2-bromo-6-méthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R2,R4=H; R6=CH3; R7=Br; Y et R3=COCH2CH2-; X=O).

En opérant comme à l'exemple 22 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 73 %;

p.f. 216-218 C.

EXEMPLE 29

2-chloro-6-méthyl-8-/(2-cyclopentênone)-3-oxyméthyl/-

-ergoline

(R1,R2,R4=H; R6=CH3; R7=C1; Y et R3=-COCH2CH2; X=0).

En opérant comme à l'exemple 23 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65 %;

p.f. 230-232 C.

EXEMPLE 30

2-thiométhyl-6-méthyl-8-/<2-cyclopent none)-3-oxyméthyi7-

-ergoline

(R1,R2,R4=H; R6=CH3; R7=SCH3; Y et R3=-COCH2-CH2-; X=O).

En opérant comme à l'exemple 24 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 64 %;

p.f. 203-2050C.

EXEMPLE 31

6-propyl-8-/ (3-butène-2-one)-4-oxy-méthyl/-ergoline

(R1,R2,R3,R4,R7=H; R6=CH2CH2CH3; Y=COCH3; X=O).

En opérant comme à l'exemple 20 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 55%; p.f. 122-124 C.

EXEMPLE 32

6-allyl-8-/ (3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; R3=CH3;.R6=-CH2-CH=CH2; Y=COCH3; X=O).

En Opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant la 6-allyl-8ptosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 60%; p.f. 195-199 C.

EXEMPLE 33

6-allyl-8-/ (2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl7-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; R6=-CH2-CH=CH2; X=O; Y et R3=-COCH2CH2-).

En opérant comme à l'exemple 32 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 70 %;

p.f. 198-200 C.

EXEMPLE 34

6-allyl-8-/ (3-butène-2-one)-4-oxyméthyl7-ergoline

(R1,R2,R3,R4,R7=H; Y=COCH3; X=O; R6=-CH2CH=CH2).

En opérant comme à l'exemple 32 mais en utilisant

?471381

le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 50%; p.f. 118-120 C.

EXEMPLE 35

6-isopropyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl7-

-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; R3=CH3; R6=CH(CH3)2; Y=COCH3; X=O).

En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant la 6-isopropyl-8ptosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 73 %

p.f. 213-215 C.

EXEMPLE 36

6-isopropyl-8-/ (2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; R6=CH(CH3)2; Y et R3=COCH2CH2-).

En opérant comme à l'exemple 35 mais en utilisant le seI de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65 %;

p.f. 129-132 C.

EXEMPLE 37

6-isopropyl-8-/ (3-butène-2-one)-4-oxyméthyl7-ergoline

(R1,R2,R3,R4,R7=H; R6=CH(CH3)2; Y=COCH3; X=O).

En opérant comme à l'exemple 35 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 55%; p.f. 145-148 C.

\

EXEMPLE 38

6-méthyl-8-/ (ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-

-3-aminométhyl/-ergoline

(R1,R2,R4,R7H; R3,R6=CH3; Y=COOC2H5; XNH)

Qn a chauffé à 80 C pendant une durée de 7 heures un mélange de 2 g de 6méthyl-8ptosyloxyméthyl-ergoline et

de 1 g du sel de sodium del'ester éthylique d'acide P-amino-

crotonique dans 20 ml d'hexaméthyl-phosphotriamide. On a versé le mélange en réaction dans de l'eau glacée et on a filtré pour recueillir le précipité qui a été purifié par cristallisation à partir de méthanol pour donner 1,2 g du

composé indiqué en titre; p.f. 160-162 C.

2471381.

EXEMPLE 39

1,6-diméthyl-8-/(ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-

-3-aminomêthyl/-ergoline

(R1,R3,R6= CH3; R2,R4,R7=H; Y=COOC2H5; X=NH).

En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8 tosyloxyméthylergoline à la place de la 6-méthyl-8ftosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 55%; p.f. 143-145 Co

EXEMPLE 40

6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-aminométhyl)7-

-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; R3 et R6=CH3; Y=COCH3; X=NH).

En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 4-amino-3-pentène-2-one à la place

du sel de sodium de l'ester éthylique d'acide P-aminocroto-

nique, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un

rendement de 60%; p.f. 193-195 C.

EXEMPLE 41

6-méthyl-8-/ (2-cyclopenténone)-3-aminométhyl7-ergoline 0o

(R1iR2,R4 R7=H; R6=CH3; Y et R3=-CCH2CH2; X=NH).

En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 3-amino-2-cyclopentène-l-one à la

place du sel de sodium de l'ester éthylique d'acide -amino-

crotonique, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un

rendement de 45%; p.f. 245-247 C.

EXEMPLE 42

1,6-diméthyl-8-/ (2-cyclopenténone)-3-aminométhyl/-ergoline (R1,R6=CH3; R2,R4,R7=H; Y et R3=-CO-CH2-CH2; X=NH)o En opérant comme à l'exemple 41 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8frtosyloxyméthylergoline à la place de la 6-méthyl-8 -tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé

indiqué en titre avec un rendement de 50%; p.f. 124-126 C.

EXEMPLE 43

6-méthyl-8-/(l,3-diphényl-2-propène-l-one)-3-amino-méthyl/-

-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; R6=CH3; R3=phényle; Y=COphényle; X=NH).

En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 3-amino-l,3-diphényl-2-propène-l-one, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 45%; p.f. 145-147 C.

EXEMPLE 44

6-méthyl-8-/ (2-cyclohexènone)-3-aminométhyl7-ergoline (R1,R2,R4,R7H; R6 CH3; Yet 3=-COCH2 CH2CH2-; X=NH) En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 3-amino-2-cyclohexène-l-one, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%;

p.f. 280-282 C.

EXEMPLE 45

6-méthyl-8-/ (1-acétyl-1l-cyclohexène)-2-aminométhyl7-

-ergoline

(R1,R2,R7=H; R3 et R4=-CH2CH2CH2CH2-; Y=COCH3; X=NH).

En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 2-amino-1-acétyl-l-cyclohexène, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%;

p.f. 212-214 C.

EXEMPLE 46

6-méthyl-8-/-(1-phényl-3-méthyl-2-propène-l-one)-3-amino-

méthyl/-ergoline

(R1,R2,R4,R7=H; Y=CO phényle; R3,R6=CH3; X=NH).

En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant

le sel de sodium de la 3-amino-l-phényl-3-méthyl-2-propène-

-1-one, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un

rendement de 70%; p.f. 150-153 C.

Les corps que l'on réalise de préférence conformé-

ment à l'invention sont les suivantso: 6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4méthyl)-4-oxyméthyl/-ergoline 6-méthyl-8-/(2-cyclohexénone)-3-oxyméthyl/ergoline 6-méthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline

6-méthyl-8-/(l-phényl-3-méthyl-2-propène-l-one)-3-oxyméthyl/7-

-ergoline 6-méthyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline 24713e8 6méthyl-8-/T1-acétyl-1-cyclohexène)-2-oxyméthyl/-ergoline

6-méthyl-8-/l1,3-diphényl-2-propène-1-one)-3-oxyméthyl/-

-ergoline

6-méthyl-8-/7ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-3-

-oxyméthyl/-ergoline

1,6-diméthyl-8-/T3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-

-ergoline 1,6-diméthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl7-ergoline

1,6-diméthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl-4-oxyméthyl7-10-

-méthoxyergoline

1,6-diméthyl-8-/72-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-10-méthoxy-

-ergoline

6-méthyl-8-/T3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl7-10-

-méthoxyergoline

6-méthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxymnéthyl7-10-mêthoxy-

ergoline 1,6-diméthyl-8-/T3-butène-2-one)-4-oxyméthyl7-ergoline

6-méthyl-8-/(nitrile 3-méthylacrylique)-3-oxyméthyl/-

-ergol 1,6-diméthyl-8-/7nitrile 3-mxéthylacrylique)-3-oxyméthyl7-

-ergoline

2,6-diméthyl-8-/T3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl7-

-ergoline 2,6-diméthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline 6propyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-ergoline 6-propyl-8-/(2cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline

2-bromo-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-

-ergoline

2-chloro-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/7-

-ergoline

2-thiométhyl-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-

-oxyméthyl7-ergoline 2-bromo-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/ergoline 2-chloro-6-méthyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline

2-thiométhyl-6-méthyl-8-/T3-butène-2-one)-4-oxyméthyl!7-

-ergoline 2-bromo-6-méthyl-8-/T2-cyclopenténone)-3-oxyméthy!7-ergoline 2chloro-6-méthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline

2-thiométhyl-6-méthyl-8-/T2-cyclopenténone)-3-oxyméthy7l/-

-ergoline 6-propyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline 6-allyl-8/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl/-ergoline 6-allyl-8--/(2cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline 6-allyl-8-/(3-butène-2-one)-4oxyméthyl/-ergoline

6-isopropyl-8-/(3-butène-2-one-4-méthyl)-4-oxyméthyl!-

-ergoline 6-isopropyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-oxyméthyl/-ergoline 6isopropyl-8-/(3-butène-2-one)-4-oxyméthyl/-ergoline

6-méthyl-8-/(ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-3-

-aminométhyl/-ergoline

1,6-diméthyl-8-/7ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-

-3-aminométhyl/-ergoline

6-méthyl-8-/_3-butène-2-one-4-méthyl)-4-aminométhyl!-

-ergoline 6-méthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-aminométhyl/-ergoline 1,6diméthyl-8-/(2-cyclopenténone)-3-aminométhyL7-ergoline

6-méthyl-8-/T1,3-diphényl-2-propène-1-one)-3-aminométhyl/-

-ergoline 6-méthyl-8-/(2-cyclohexénone)-3-aminométhyl/-ergoline 6-méthyl8-/(l-acétyl-l-cyclohexène)-2-aminométhyl/-ergoline

6-méthyl-8-/(l-phényl-3-méthyl-2-propène-l-one)-3-amino-

méthyl7-ergoline.

2471 381

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule (I) suivante R3R4 1- I2-X-C=C - y

X N -R6

R1- R7 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH ou NCH3, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle ou phényle ou un

groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 repré-

sente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou acétyle, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R3 et R4 représentent ensemble une chaîne présentant 3 ou 4 atomes de carbone, Y représente un groupe de retrait d'électron tel q1un groupe cyano, nitro, alkylsulfonyle ou alkylsulfinyle ou un groupe de formule COR5 dans laquelle R5 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, alcoxy, amino ou amino N-substitué, ou R5 et R3 représentent ensemble une chaîne présentant 2 ou 3 atomes de carbone, R6 représente un groupe d'hydrocarbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle ou phénéthyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou formyle ou un groupe de formule SR8 dans laquelle R8 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle.

?471381

2. Sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de la revendication 1 avec des acides organiques

ou inorganiques.

3. Procédé pour la préparation des composés de formule I, de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser dans de l'hexaméthylphosphotriamide un intermédiaire approprié de formule II

H20S02 CH3

N -R6

XOR

R7 N dans laquelle Ri, R2, R6 et R7 ont la signification donnée dans la revendication 1, avec un sel alcalin d'un composé de formule III

R3 R4

3 4

X - C = C - Y (III)

dans laquelle R3, R4, X et Y ont la signification indiquée dans la revendication 1, après quoi, si on le désire, on ajoute un acide organique ou inorganique pour obtenir un

sel d'addition.

4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la condensation est effectuée à une température

de 500C à 1000C pendant une durée de 2 à 10 heures.

5. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins en partie au moins un composé selon la revendication 1 en guise d'ingrédient actif avec un additif usuel

pharmaceutiquement acceptable.