"Dérivés de l'ergoline, procédé pour les préparer et leur emploi comme médicaments" L'invention a pour objet des dérivés de l'ergoline, un procédé pour les préparer et elle couvre aussi l'emploi de ces dérivés comme médicaments, seuls ou dans des compositions thérapeutiques.
Les dérivés de l'ergoline conformes à l'invention
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
méthyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe mêthoxy, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
méthyle ou phényle ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou
acétyle ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=6.1>
atomes de carbone,
Y représente un groupe de retrait d'électron tel qu'un
groupe cyano, nitro, alkylsulfonyle, alkylsulfinyle,
<EMI ID=7.1>
groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle, alcoxy, amino ou amino N-substitué, ou
<EMI ID=8.1>
atomes de carbone, <EMI ID=9.1>
de carbone, ou un groupe benzyle, phénéthyle, et
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
laquelle Ra représente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle.
L'invention couvre aussi les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec des acides organiques ou inorganiques.
Dans la formule générale donnée ci-dessus, le mot halogène doit être compris comme couvrant de préférence les atomes de chlore et de brome; néanmoins, ce mot recouvre aussi l'atome de fluor.
<EMI ID=12.1>
d'hydrocarbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone est utilisée pour désigner des groupes alkyle, cycloalkyle et des groupes insaturés (à la fois éthyléniquement et acétyléniquement) .
Des moitiés représentatives comprennent les suivantes: méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle, vinyle, allyle et propargyle. On peut préparer les dérivés de l'ergoline répondant à la formule générale I définie ci-dessus par condensation d'un composé de formule générale II donnée ci-dessous avec un sel alcalin de formule III donnée ci-dessous dans de l'hexaméthylphosphotriamide comme solvant.
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
M représente un métal alcalin.
<EMI ID=15.1>
Les composés de formule III sont bien connus.
<EMI ID=16.1>
peuvent être obtenus à partir de composés précurseurs par des réactions bien connues.
On peut se reporter, par exemple, aux articles de J. Krepelka et al., "Collection Czechoslov. Chem. Comm.",
42, 1209-1212 (1977) et L. Bernardi et al., -Il Farmaco -
- Ed. Sci.", 789-795 (1975).
Dans la demande de brevet européen n[deg.] 79 103357, déposée par la demanderesse, on peut trouver la description d'une réaction de condensation entre des composés de formule II et de formule III.
Cette réaction a été exécutée en présence de solvants aprotiques polaires, comme le diméthylsulphoxyde :
des dérivés de C-alkylation ont été les produits d'une telle condensation. Il a été constaté maintenant avec surprise que les produits d'une X-alkylation, dans laquelle X a la signification donnée plus haut, sont obtenus presque exclusivement quand on emploie comme solvant l'hexaméthylphosphotriamide.
La condensation, qui est un procédé faisant partie du cadre de l'invention, peut être exécutée à une tempéra-
<EMI ID=17.1>
est habituellement terminée après une durée de 2 à 10 heures.
Les produits de la condensation peuvent être purifiés par des méthodes classiques. La chromatographie sur silicagel est spécialement appropriée.
La formation des sels d'addition désirés pharmaceutiquement acceptables avec des acides organiques et inorganiques peut s'obtenir par des méthodes connues, par exemple par réaction avec un acide convenable.
Les composés de l'invention, y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles comme agents antidépressifs, anxiolytiques et neuroleptiques et ils montrent aussi une activité antiprolactinique et antihypertensive que l'on peut qualifier de modérée à bonne.
Les profils de l'activité sédative centrale pharmacologique ont été obtenus par l'évaluation d'après observations de Irwin du comportement de la souris (Irwin S.-
<EMI ID=18.1> <EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
l'hypothermie centrale induite par amphétamine.
Les résultats obtenus avec plusieurs composes de
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
l'hypothermie centrale induite par amphétamine (Janssen P.A.J., Niemegeers C. J.E., Schellekens K.H.L. et Lenaerts F.M.,. Arzneimittel - Forsch. 17, (7), 841, 1967) les composés ont été administrés par la voie orale à des souris
<EMI ID=25.1>
30 minutes avant une injection intrapéritonéale de 10 mg/kg de sulfate de d-amphétamine. L'antagonisme avec l'hypothermie a été évaluée 60 minutes après l'administration de l'amphétamine.
Les composés utilisés se sont révélés être des agents potentiels actifs antidépressifs comme on pouvait
le prévoir par suite de leur antagonisme avec l'hypothermie et le blépharospasme induit par la réserpine.
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
pris au hasard de souris mâles ont été traités respectivement par gavage à l'aide de doses sélectionnées convenablement
(à partir d'un maximum de 25 mg/kg et en dessous) des composés essayés, en suspension dans un véhicule (Méthocel 0,5% ; 1 ml/100 g de poids du corps), ou à l'aide du véhicule seul.
Une heure plus tard les animaux ont reçu une injection intrapéritonéale de réserpine (1,5 mg/kg; 1 ml/100 g de poids du corps) et un des groupes servant de témoin a reçu le même volume du véhicule seul (contrôles en blanc).
Trois heures après ces prétraitements, c'est-à-dire deux heures après les traitements à la réserpine ou avec le véhicule seul, le blépharospasme a été évalué en points comme proposé par RUBIN et al. (J. Pharmacol., 120 : 125,
1957).
Deux heures après l'évaluation mentionnée ci-
-dessus, la température rectale des animaux a été enregistrée à l'aide d'une électrode appropriée réunie à un
<EMI ID=28.1>
Ainsi qu'on l'a reporté sur le tableau II qui suit, les composés mentionnés se.sont révélés fortement actifs dans la prévention des symptômes considérés induits par la
<EMI ID=29.1>
de doses de 0,1 à 10 mg/kg p.o. et avec des
toxicités aiguës généralement très faibles. Le composé antidépresseur imipramine tricyclique, utilisé comme médicament normalisé de référence, a empêché le blépharospasme induit par la réserpine et l'hypothermie avec une dose ED50
respectivement de 8,1 et de 18,2 mg/kg p.o. et a montré une toxicité aiguë nettement plus élevée sur les souris.
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
On donnera maintenant, uniquement à titre d'illustration, et sans intention limitative, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention.
EXEMPLE 1
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
On a chauffé à 80[deg.]C et on a maintenu à cette température pendant 3 heures un mélange de 4,1 g de 6-mëthyl- <EMI ID=35.1> l'acétylacétone dans 30 ml d'hexaméthylphosphotriamide. On a versé la solution obtenue dans 500 ml d'eau et on a filtré pour recueillir le précipité que l'on a purifié par cristallisation à partir d'acétone pour obtenir 2,3 g du composé indiqué en titre; p.f. 247-249[deg.]C. EXEMPLE 2
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en employant le sel de sodium de la 1,3-cyclohexandione â la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%; p.f. 224-226[deg.]C.
EXEMPLE 3
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione au lieu du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 70%; p.f. 215-217[deg.]C.
EXEMPLE 4
<EMI ID=40.1>
-ergoline
<EMI ID=41.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la benzoylacétone à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%; p.f. 195-197[deg.]C. EXEMPLE 5
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone au lieu du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 55%; p.f. 156-159[deg.]C. EXEMPLE 6
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la 2-acétyl-cyclohexanone à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé <EMI ID=46.1>
-ergoline
<EMI ID=47.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium du dibenzoylméthane à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 75%; p.f. 182-184[deg.]C.
EXEMPLE 8
6-méthyl-8-/7ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-3- <EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant comme sel de sodium l'éthyl-acétoacétate de sodium à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 50 % ;
p.f . 215-217[deg.]C.
EXEMPLE 9
<EMI ID=50.1>
-ergoline
<EMI ID=51.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 1,6-diméthyl-8�-tosyloxyméthylergoline à la place de la
<EMI ID=52.1>
indiqué en titre avec un rendement de 70%; p.f. 161-163[deg.]C. EXEMPLE 10
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant
<EMI ID=55.1>
la 6-méthyl-8�-tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 80% ; p.f. 139-141[deg.]C.
EXEMPLE 11
<EMI ID=56.1>
-méthoxyergoline
<EMI ID=57.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant
<EMI ID=58.1>
obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de
<EMI ID=59.1>
-ergoline
<EMI ID=60.1>
En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant
<EMI ID=61.1>
le composé indiqué en titre avec un rendement de 45% ;
<EMI ID=62.1>
-méthoxyergoline
<EMI ID=63.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant
<EMI ID=64.1>
composé indiqué en titre avec un rendement de 55% ; p.f. 178-180[deg.]C.
EXEMPLE 14
<EMI ID=65.1>
ergoline
<EMI ID=66.1>
En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant la 6-méthyl-8p-tosyloxyméthyl-10-méthoxyergoline à la place de la 6-méthyl-8p-tosyloxyméthylergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de
63 %; p.f. 239-241[deg.]C.
EXEMPLE 15
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
En opérant comme-à l'exemple 5 mais en utilisant
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant le sel de sodium de la cyanoacétone à la place du sel de sodium de l'acétylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 60%; p.f. 210-212[deg.]C.
EXEMPLE 17
<EMI ID=71.1>
-ergoline
<EMI ID=72.1>
En opérant comme à l'exemple 16 mais en utilisant
<EMI ID=73.1>
indiqué en titre avec un rendement de 70%; p.f. 162-164[deg.]C. EXEMPLE 18
<EMI ID=74.1>
-ergoline
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1> triamide. On a versé la solution obtenue dans 500 ml d'eau et on a filtré pour recueillir le précipité que l'on a purifié par cristallisation à partir d'éthanol pour obtenir 1,3 g du composé indiqué en titre; p.f. 224-225[deg.]C.
EXEMPLE 19
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentadione à la place du
<EMI ID=80.1> indiqué en titre avec un rendement de 60%; p.f. 221-223[deg.]C.
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant
<EMI ID=83.1>
composé indiqué en titre avec un rendement de 75% ;
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
En opérant comme à l'exemple 20 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione à la place du
<EMI ID=86.1>
-ergoline
<EMI ID=87.1>
En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant
<EMI ID=88.1>
-ergoline
<EMI ID=89.1>
En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant
<EMI ID=90.1>
le composé indiqué en titre avec un rendement de 70% ;
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
compose indiqué en titre avec un rendement de 65% ;
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
En opérant comme à l'exemple 22 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé
<EMI ID=96.1>
EXEMPLE 26
2-chloro-6-méthyl-8-,C(3-butène-2-one) -4-oxyméthy.17/-ergoline
<EMI ID=97.1>
En opérant comme à l'exemple 23 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le compo-
<EMI ID=98.1>
-ergoline
<EMI ID=99.1>
En opérant comme à l'exemple 24 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 70%; p.f. 162-165[deg.]C. EXEMPLE 28
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
En opérant comme à l'exemple 22 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 73 % ;
p.f. 216-218[deg.]C.
EXEMPLE 29
<EMI ID=102.1>
-ergoline
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
-ergoline
<EMI ID=105.1>
En opérant comme à l'exemple 24 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqua en titre avec un rendement de 64 % ;
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
En opérant comme à l'exemple 20 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé
<EMI ID=108.1>
EXEMPLE 32
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
En opérant comme à l'exemple 32 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 70 % ;
p.f. 198-200[deg.]C.
EXEMPLE 34
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
En opérant comme à l'exemple 32 mais en utilisant <EMI ID=115.1>
-ergoline
<EMI ID=116.1>
En opérant comme à l'exemple 18 mais en utilisant
<EMI ID=117.1>
p.f. 213-215[deg.]C.
EXEMPLE 36
<EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
En opérant comme à l'exemple 35 mais en utilisant le sel de sodium de la 1,3-cyclopentandione, on a obtenu le composé indique en titre avec un rendement de 65 % ;
p.f. 129-132[deg.]C.
EXEMPLE 37
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
En opérant comme à l'exemple 35 mais en utilisant le sel de sodium de la formylacétone, on a obtenu le composé
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
On a chauffé à 80 [deg.]C pendant une durée de 7 heures
<EMI ID=124.1>
crotonique dans 20 ml d'hexaméthyl-phosphotriamide. On a versé le mélange en réaction dans de l'eau glacée et on a filtré pour recueillir le précipité qui a été purifie par cristallisation à partir de méthanol pour donner 1,2 g du
<EMI ID=125.1>
EXEMPLE 39
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant
<EMI ID=128.1>
indiqué en titre avec un rendement de 55%; p.f. 143-145[deg.]C.
EXEMPLE 40
<EMI ID=129.1>
-ergoline
<EMI ID=130.1>
En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant
<EMI ID=131.1>
du sel de sodium de l'ester éthylique d'acide �-aminocrotonique, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 60%; p.f. 193-195[deg.]C.
EXEMPLE 41
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 3-amino-2-cyclopentène-1-one à la
<EMI ID=134.1>
crotonique, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
En opérant comme à l'exemple 41 mais en utilisant
<EMI ID=137.1>
indiqué en titre avec un rendement de 50%; p.f. 124-126[deg.]C. EXEMPLE 43
<EMI ID=138.1>
-ergoline
-P
<EMI ID=139.1>
En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant
<EMI ID=140.1>
on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 3-amino-2-cyclohexêne-l-one, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%;
p.f. 280-282[deg.]C.
EXEMPLE 45
<EMI ID=143.1>
-ergoline
<EMI ID=144.1>
En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant le sel de sodium de la 2-amino-l-acêtyl-l-cyclohexêne, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 65%; p.f. 212-214[deg.]C.
EXEMPLE 46
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
En opérant comme à l'exemple 38 mais en utilisant
<EMI ID=147.1>
-1-one, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un <EMI ID=148.1>
Les corps que l'on réalise de préférence conformément à l'intention sont les suivants :
<EMI ID=149.1> <EMI ID=150.1>
-ergoline 6-méthyl-8-L(ester éthylique d'acide 3-méthylacrylique)-3- <EMI ID=151.1> -ergoline <EMI ID=152.1>