FR2510576A1 - Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
COMPOSES ET LEURS SELS D'ADDITION A DES ACIDES ACCEPTABLES EN PHARMACOLOGIE, CARACTERISES EN CE QU'ILS REPONDENT, SOUS LEUR FORME DE BASES LIBRES, A LA FORMULE GENERALE (1) (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN GROUPE METHYLTHIO, METHYLSULFINYLE OU METHYLSULFONYLE, L'UN AU MOINS DES GROUPES R, R ET R ETANT DIFFERENT D'UN ATOME D'HYDROGENE, ET R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE COMPORTANT DE 1 A 4 ATOMES DE CARBONE. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de phényl-2 imidazo pl,2-ajpyrimidine leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention, qui peuvent se trouver sous forme de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie, répondent sous forme de base libre à la formule (I)
dans laquelle
R1 et R2 indépendamment l'un ae l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe methylthio, méthylsufinyle ou méthylsulfonyle, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant différent d'un atome d'hydrogène, et
R4 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
dans laquelle
R1 et R2 indépendamment l'un ae l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe methylthio, méthylsufinyle ou méthylsulfonyle, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant différent d'un atome d'hydrogène, et
R4 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence R1 et R2 désignent H, R3 désigne F ou C1 et R4 désigne CH3 ou C2H5.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction, par exemple dans de l'hexaméthylphosphorotriamide, d'un excès d'amino-2 pyrimidine sur une bromoalkylphénylcétone de formule
(II)
(II)
La cétone de formule (II) s'obtient elle même selon des procédés connus. Ainsi, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, une réaction de Friedel et Crafts entre les composés de formules (III) et(Iv) fournit la cétone de formule (V) que l'on soumet ensuite à une bromation. Les réactions sont décrites par le schéma suivant.
Lorsque R2 représente un atome dlhalogene, la fixation d'un groupe acyle en para du substituant R3 n'est pas réalisable d'après le schéma précédent.
On part donc d'une alkylphénylcétone de formule VI que l'on nitre, puis on réduit le composé VII obtenu en une méta-acylaniline, sous forme de chlorhydrate, de formule VIII. Enfin on soumet cette dernière à une diazotation puis à l'action du chlorure cuivreux. On obtient ainsi une alkylphénylcétone chlorée en méta, de formule IX qui, par bromation, donnera le composé de formule Il.
Le schéma réactionnel est le suivant:
Les composés de formule I dans laquelle R3 représente un groupe méthylthio peuvent être eux-m8mes convertis, par oxydation plus ou moins poussée , en composés de formule I dans laquelle R3 représente un groupe méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, selon des méthodes connues. De manière analogue l'oxydation du groupe méthylthio peut se faire sur la cétone de formule V, avant la bromation et la cyclisation finale.
Les exemples suivants illustrent de manière plus détaillée la préparation des composés de l'invention.
Exemple 1 (Méthylsulfonyl - 4 phényl) -2 méthyl-3imidazo [1,2-a] pyrimidine (R1 = R2 = H,R3 = SO2CH3,R4=CH3)
a) Méthylthio-4 propiophénone.
a) Méthylthio-4 propiophénone.
On refroidit à 00C une suspension de 66,5g de chlorure d'aluminium dans 350ml de chlorure de méthylène ; on y ajoute goutte à goutte 51g (0,55 mole) de chlorure de propionyle puis, entre
O et SOC, 55,lg (0,44mole) de thioanisole. On laisse la température monter à 2O0C puis on hydrolyse le mélange avec 400ml d'eau et de glace. On récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche puis on l'évapore à sec. On obtient un produit cristallisé que l'on recristallise dans un mélange éthanol /hexane. Son point de fusion est de 63-640C. Rendement : 88%
b) Mèthylsulfonyl-4 propiophénone.
O et SOC, 55,lg (0,44mole) de thioanisole. On laisse la température monter à 2O0C puis on hydrolyse le mélange avec 400ml d'eau et de glace. On récupère la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche puis on l'évapore à sec. On obtient un produit cristallisé que l'on recristallise dans un mélange éthanol /hexane. Son point de fusion est de 63-640C. Rendement : 88%
b) Mèthylsulfonyl-4 propiophénone.
Tout en refroidissant, on agite pendant 2 heures à 200C un mélange de 10 g (0,0055 mole) de méthylthio-4 propiophénone, 11,3 cm. d'eau oxygénée 9,8 N (0,12 mole) et 100 ml d'acide acétique. Ensuite on chauffe le mélange à 500C, au bain-marie, pendant 10 heures, puis on le jette sur de l'eau glacée, on le neutralise à la soude concentrée, on filtre le précipité obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 9,5 g de cristaux fondant à 110 C. Rendement : 81%.
c) (Méthylsulfonyl-4 phényl) (bromo-l éthyl) cétone.
On ajoute goutte à goutte, jusqu'à décoloration, 2,2 ml (0,0423 mole) de brome à une solution de 9 g (0,0423 mole) de la cétone précédement obtenue dans lOOml de chloroforme, ainsi que quelques gouttes de dioxanne. On évapore le solvant à sec et on récupère 12,5g d'une huile jaune pâle. Rendement : 100%.
d) (Méthylsulfonyl-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo 01,2-a3 pyrimidine.
off agite pendant 8 heures au bain-marie, entre 40 et 5O0C, un mélange de 12,5g (0,0423 mole) de la cétone bromée obtenue précédemment et de 8 g (0,085 mole d'amino-2 pyrimidine dans 80 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. On jette ensuite le mélange sur 150 ml d'eau glacée et 200 ml d'éther. L'imidazopyrimidine cristallise, on la filtre, la sèche et la recristallise dans l'acétonitrile. On recueille ainsi 6,3 g de cristaux qui fondent à 2410C. Rendement : 51%
Exemple 2 (Méthylthio-4 phényl) -2 méthyl-3 -imidazo 1,2-ai pyrimidine (R1= R2 = H,R3= SCH3, R4 CH3)
a) Méthylthio-4 propiophénone.
Exemple 2 (Méthylthio-4 phényl) -2 méthyl-3 -imidazo 1,2-ai pyrimidine (R1= R2 = H,R3= SCH3, R4 CH3)
a) Méthylthio-4 propiophénone.
On opère comme à l'exemple la).
b) (Méthylthio-4 phényl) (bromo-l éthyl) cétone.
On ajoute goutte à goutte 5,2 ml (0,1 mole) de brome à une solution de 18 g (0,1 mole) de la propiophénone dans 100 ml de chloroforme, ainsi que quelques gouttes de dioxanne. Lorsque le mélange est décoloré, on l'évapore à sec. On obtient 26 g de cristaux qui fondent à 108-110 C. Rendement : 100%
c) (Méthylthio-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo [1,2-a] pyrimidine.
c) (Méthylthio-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo [1,2-a] pyrimidine.
On chauffe à 40-500C pendant 8 heures un mélange composé de 26 g (0,1 mole) de la cétone bromée précédemment obtenue, 19 g
(0,2 mole) d'amino-2 pyrimidine et 100 ml d'hexaméthylphosphoro- triamide
On termine la préparation comme à l'exemple ld), en recristallisant le produit dans l'éthanol ou dans un mélange acétone/ éther isopropylique. On recueille 10 g de cristaux fondant à 1680C. Rendement 39%.
(0,2 mole) d'amino-2 pyrimidine et 100 ml d'hexaméthylphosphoro- triamide
On termine la préparation comme à l'exemple ld), en recristallisant le produit dans l'éthanol ou dans un mélange acétone/ éther isopropylique. On recueille 10 g de cristaux fondant à 1680C. Rendement 39%.
Exemple 3 (Méthylsulfinyl-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo [î,2-a]pyrimidine (R1=R2=H, R3=SOCH3, R4=CH3).
On agite pendant 8 heures à température ambiante un mélange de 2,6 g (0,01 mole) de (méthylthio-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo [1,2-a] pyrimidine, îml (0,009 mole) de peroxyde d'hydrogène 9',8N et 25 ml d'acide acétique. On évapore ensuite l'acide acétique sous vide à 300C et on reprend le résidu par de l'éther isopropylique. Le sulfoxyde cristallise lentement.
On le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol/ éther. On recueille ainsi 1,9 g de cristaux fondant à 1980C.
Rendement: 70%.
Exemple 4 (Chloro-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo[112-aj pyrimidine (R1=R2=H, R3=C1, R4=CH3).
a) (Chloro-4 phényl) (bromo-1 éthyl)cétone.
On ajoute goutte à goutte 5,2 ml (0,1 mole) de brome à une solution de 16,8 g (0,1 mole) de chloro-4 propiophénone dans
150 ml de chloroforme, en initiant la réaction aux rayons U.V.
150 ml de chloroforme, en initiant la réaction aux rayons U.V.
Après décoloration du mélange on l'évapore à sec, ce qui donne
24,6 g d'un produit fondant à 750C. Rendement : 100%.
24,6 g d'un produit fondant à 750C. Rendement : 100%.
b) (Chloro-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo[î12-a]pyrimidine.
On agite à température ambiante, jusqu'à dissolution, un mélange de 15 g (0,06 mole) de la cétone bromée précédemment préparée et de 11,5 g (0,12 mole) d'amino-2 pyrimidine dans 150 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. On chauffe ensuite au bain-marie pendant 4 heures à environ 450C. On jette le produit sur de l'eau glacée et de l'éther, on agite pendant une heure et on filtre le précipité obtenu. On le lave à l'eau puis à l'éther, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol.
On récupère 4,5 g de cristaux qui fondent à 2250C.
Rendement : 31%.
Le tableau suivant décrit la structure et les points de fusion de divers composés conformes à l'invention , obtenus par des modes opératoires analogues à ceux des exemples 1 à 4.
TABLEAU
<tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> SO2CH3 <SEP> CH3 <SEP> 241
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> SCH3 <SEP> CH3 <SEP> 168
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> .H <SEP> SOCH3 <SEP> CH3 <SEP> 198
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> 225
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> C2H5 <SEP> 166
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> n-C3H7 <SEP> 130
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> n-C4H9 <SEP> 135
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> F <SEP> CH3 <SEP> 195
<tb> <SEP> 9 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 166
<tb> <SEP> 10 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> Cl <SEP> CH3 <SEP> 189
<tb> <SEP> 11 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 150
<tb>
Des essais pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention on révélé qu'ils possèdent d'intéressantes propriétés antiinflammatoires,
Les essais sont réalisés sur l'oedème de la patte du rat provoqué par une injection de carragénine selon la technique de Winter et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 14, 544) ils montrent que les DA 40 (doses de substance active en mg par kg de poids corporel qui inhibent l'oedème de 40%) se situent entre 12 et 200 mg/kg.
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> SO2CH3 <SEP> CH3 <SEP> 241
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> SCH3 <SEP> CH3 <SEP> 168
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> .H <SEP> SOCH3 <SEP> CH3 <SEP> 198
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<tb> <SEP> 11 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 150
<tb>
Des essais pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention on révélé qu'ils possèdent d'intéressantes propriétés antiinflammatoires,
Les essais sont réalisés sur l'oedème de la patte du rat provoqué par une injection de carragénine selon la technique de Winter et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 14, 544) ils montrent que les DA 40 (doses de substance active en mg par kg de poids corporel qui inhibent l'oedème de 40%) se situent entre 12 et 200 mg/kg.
Les composés de l'invention sont également peu toxiques.
Leurs DL 50 ( dose de substance active qui provoque la mort de la moitié des animaux d'essai), déterminées sur la souris par voie orale, sont pour la plupart superieures à 1000 mg/kg.
Les propriétés des composés de l'invention les destinent donc à la thérapeutique humaine ou vétérinaire, pour le traitement de divers états inflammatoires, par exemple l'arthrite.
Leur administration peut se faire par voie orale, endorectale ou parentérale ou par application locale, de préférence en association avec un véhicule pharmaceutique approprié, sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, pommades, crème, etc...
Leur posologie quotidienne peut aller de 20 à 1000mg, en une ou plusieurs prises.
Claims (8)
1. Composés et leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie, caractérisés en ce qu'ils répondent, sous leur forme de bases libres, à la formule générale (I)
dans laquelle
R1et R2indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle, l'un au moins des groupes R1, R2 et R3 étant différent d'un atome d'hydrogène, et
R4 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule générale (I), R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un atome de chlore ou de fluor et R4 représente un groupe méthyle ou éthyle.
3. La (chloro-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo p1,2-a] pyrimidine.
4. La (f luoro-4 phényl)-2 méthyl-3 imidazo 01,2-al pyrimidine.
5. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amino-2 pyrimidine avec une bromoalkylphénylcétone de formule (II)
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication I
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, après la réaction avec l'amino-2 pyrimidine, on oxyde le composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe méthylthio en un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle.
7. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée, en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 4, associé à un véhicule acceptable en pharmacologie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8114696A FR2510576A1 (fr) | 1981-07-29 | 1981-07-29 | Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8114696A FR2510576A1 (fr) | 1981-07-29 | 1981-07-29 | Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2510576A1 true FR2510576A1 (fr) | 1983-02-04 |
| FR2510576B1 FR2510576B1 (fr) | 1983-12-23 |
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ID=9260951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8114696A Granted FR2510576A1 (fr) | 1981-07-29 | 1981-07-29 | Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
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| FR (1) | FR2510576A1 (fr) |
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| US7563797B2 (en) | 2006-08-28 | 2009-07-21 | Forest Laboratories Holding Limited | Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2510576B1 (fr) | 1983-12-23 |
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