FI67081C - Analogifoerfarande foer framstaellning av ergolinderivat - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av ergolinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI67081C
FI67081C FI803736A FI803736A FI67081C FI 67081 C FI67081 C FI 67081C FI 803736 A FI803736 A FI 803736A FI 803736 A FI803736 A FI 803736A FI 67081 C FI67081 C FI 67081C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
methyl
ergoline
oxymethyl
eller
Prior art date
Application number
FI803736A
Other languages
English (en)
Other versions
FI67081B (fi
FI803736L (fi
Inventor
Luigi Bernardi
Germano Bosisio
Sergio Mantegani
Alessandro Rossi
Aldemio Temperilli
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI803736L publication Critical patent/FI803736L/fi
Publication of FI67081B publication Critical patent/FI67081B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67081C publication Critical patent/FI67081C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

67081
ANALOGIAMENETELMÄ ERGOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - ANALO-GIFÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV ERGOLINDERIVAT
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisen, anti-depressanttisen, anksiolyyttisen ja neuroleptisen vaikutuksen omaavan yhdisteen valmistamiseksi ? I4 r
CH -X-C=C—Y I
,Λ V"- jossa R^ on vetyatomi tai metyy1iryhmä, R2 on vetyatomi tai metoksiryhmä, X on happiatomi tai ryhmä NH, R^ on vetyatomi, fenyyliryhmä tai metyyliryhmä, R on vetyatomi, tai R3 ja R4 yhdessä muodostavat sellaisen tyydytetyn hiiliatomiket- jun, jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, Y on syanoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on COR,., jossa R_ on C - C -alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai C -C -alkoksiryhmä, tai Rc ja R^ muodostavat yhdessä 2 tai 3 hiiliatomia käsittävän tyydytetyn hii1iatomiketjun,
Rg on C^-C^-alkyyliryhmä tai Cg-C^-alkenyy1iryhmä ja R_ on vetyatomi, kloori- tai bromiatomi tai metyyliryhmä tai SCH -
' O
ryhmä, sekä sen ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon muodostaman farmaseuttisesti hyväksyttävän additiosuolan valmistamiseksi.
Edustavia sivuketjuja ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-pro-pyyli, butyyli, t-butyyli, isobutyyli, syklopropyy1i, metyylisyk-lopropyyli, vinyyli, allyyli ja propargyyli.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat ergoliinijoh-dannaisia, joista esimerkkeinä ovat seuraavat: 2 67081 6-metyyli-8-[(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyyli]-ergo-li ini 6-metyyli~8-f(2-sykloheksenoni)- 3-oksimetyyli]-ergoliini 6-metyyli-8-[(2-syklopentenoni) - 3-oksimetyyli]-ergoliini 6-metyyli-8-[(1-fenyyli-3-metyyli-2-propeeni-1-oni)-3-oksimetyy li]-ergoliini 6-metyyli-8-[(3-buteeni-2-oni)-4-oksimetyyli]-ergoliini 6-metyyli-8-[(1-asetyyli-1-syklohekseeni)-2-oksimetyy1i] -ergo 1i ini 6-metyyli-8-[(1,3-difenyyli-2-propeeni-1-oni) -3-oksinetyy-lij-ergoliini 6-metyyli-8-[(3-metyyliakryylihapon etyyliesteri)-3-oksi-metyyli]-ergoliini 1.6- dimetyyli-8-£(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyy-li]-ergoliini 1,B-dimetyyli-8-£(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli]-ergoli ini 1.6- dimetyyli-8-[(3-buteeni-2-oni-4-metyyli-4-oksimetyyli] -1O-metoksiergoliini 1.6- dimetyyli-8-["(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli]-10-me-toksi-ergoliini 6-metyyli-8-[] 3-buteeni-2-oni-4-metyyli ) -4-oksimetyy li] -10-metoksiergoliini 6-metyyli-6-[(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli]-10-metoksi-ergoliini 1.6- dimetyyli-8-[(3-buteeni-2-oni)-4-oksimetyyli]-ergoliini 6-metyyli-8-[(3-metyyliakryylinitriili)-3-oksimetyyli]-ergoliini 1.6- dimetyyli-8-[(3-metyyliakryy1initriili)-3-oksimetyyli]-ergoliini 2.6- dimetyyli-8-[(3-butBeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyyli]- ergoliini * 2.6- dimetyyli-8-[(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli]-ergoli ini 6-propyyli-8-[(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyyli]-ergoliini 6-propyyli-8-[(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli]-ergoliini 2-bromo-6-metyyli-8-[(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-^oksimetyy- li]-ergoliini 67081 2-kloro-6-metyyli-8-£(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksime-tyylij-ergoliini 2-tiometyyli-6-metyyli-θ-£(3-buteeni-2-oni-4-metyyli) - 4-oksimetyy li] -ergoliini 2-bromo-6-metyyli-θ-[(3-buteeni-2-oni)-4-oksimetyylij-ergo-liini * 2-kloro-6-metyyli-8-f(3-buteeni-2-oni) -4-oksimetyyli]-ergo-liini 2-t iometyyli-6-me tyyli -S-C(3-butee ni-2-oni]- 4-0 ks ime tyyli3~ ergoliini 2-bromo-6-metyyli-8-[(2-syklopentenoni)-3-oksimetyylij-ergo-liini 2-kloro-6-metyyli-8-£(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli-]ergo-liini 2-1 iometyyli-6-metyyli-8-[(2-syklopentenoni)-3-oksimetyylij-ergoliini 6-propyyli-θ-[(3-buteeni-2-oni)-4-oksi-metyyli]-ergoliini 6-allyyli-8-[(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyyli]- ergoliini 6-allyyli-8-[(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli]-ergoliini 6-allyyli-8-[(3-buteeni-2-oni)-4-oksimetyyli}-ergoliini 6-isopropyy1i-8-£(3-buteeni-2-oni-4-metyyli ) -4-oksimetyy-li]-ergoliini 6 -isopropyy li-8-[]C 2-syklopentenoni)- 3-oksimetyy li}- ergο- Ι i in i 6-isopropyyli-8-[(3-buteeni-2-oni)-4-oksimetyyli]-ergoliini 6-metyyli-8-[(3-metyyliakryylihapon etyyli esteri)- 3-amino-metyyli} -ergoliini 1.6- dimetyyli-8- (3-metyyliakryylihapon etyyliesteri)-3-aminometyyli]-ergoliini 6-metyyli-8-[(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-aminometyyli]-ergoli ini 6-metyyli-8-£(2-syklopentenoni)-3-aminometyyli]-ergoliini 1.6- dimetyyli-8-[_(2-syklopentenoni ) - 3-aminometyyli] - ergoliini 6-metyyli-8-[(1,3-difenyyli-2-propeeni-1-oni)-3-aminometyy-li]-ergoliini 6-metyyli-8-f(sykloheksenoni)- 3-aminometyy1ij- ergo 1i ini 4 67081 6-metyyli-8-[(-asetyyli-l-syklohekseeni)-2-aminometyyli]-ergoliini 6-metyyli-8-[(l-fenyyli-3-metyyli-2-propeeni-l-oni)-3-amino-metyyli-] -ergoliini.
Ennestään tunnetaan eräitä yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä mutteivät kuitenkaan vastaa niitä. Niinpä suomiiaisesta patenttijulkaisusta 60865 tunnetaan yhdisteitä, joiden kaava on
CH -S-R
A
<^M-CH3 jossa R tarkoittaa vetyä tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyli-ryhmää. Näissä yhdisteissä esiintyy siis rikkiatomi siinä, missä keksinnön mukaisissa yhdisteissä on happiatomi tai ryhmä NH. Lisäksi eroavuutena on se, että julkaisun mukaisista yhdisteistä puuttuu keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluva olefiininen ryhmä, jonka paikalla niissä on mainittu ryhmä R.
US-patenttijulkaisusta 3 901 894 tunnetaan 8-tiometyyliergoliine-ja, jotka ovat prolaktiini-inhibiittoreita. Julkaisun mukaiset yhdisteet eroavat keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä ergoliinirenkaan 8-asemassa olevien substituenttien suhteen siten, että ensin mainituista puutuu sekä C=C sidos että happiatomi tai NH-ryhmä.
US-patenttijulkaisusta 3 959 288 tunnetaan 6-metyyli-3-alkoksi-me-tyy1iergo1iineja, jotka myös sopivat pro 1aktiini-inhibiittoreiksi. Nämäkin yhdisteet eroavat keksinnön mukaisesti valmistettavista yhdisteistä 8-asemassa olevan substituentin suhteen. Julkaisun mukaan substituentti voi olla -CH^O-alkyyli tai -CH^O-fenyy1i, kun taas keksinnön mukaan vastaava substituentti on -CH^OCH^HY.
Myös belgialaisesta patentista 633 683 tunnetaan samankaltainen yhdiste, joka 8-asemassa olevan substituentin osalta poikkeaa keksinnön mukaisista yhdisteistä. Julkaisun mukaan kyseinen substituentti on CH^NR’’ R' joka on disubstituoitu aminometyy- 5 67081 liryhmä ja siten aivan muuta kuin vastaavat substituentit keksinnön mukaisissa yhdisteissä.
Unkarilaisesta julkaisusta HU-12 641 tunnetaan erogoleenijohdannainen, jonka kaava on
CH -NH-CH -CH=CH
I w &
Kysymys ei siis ole ergo1iinijohdannaisista, eikä 8-asemassa oleva ailyyliaminometyy1iryhmä vastaa keksinnön mukaisten yhdisteiden vastaavaa substituenttia.
Yleisen kaavan I mukaisten ergoliinijohdannaisten valmistus tapahtuu keksinnön mukaan siten, että kondensoidaan heksametyylifosfo-triamidissa sopiva välituote, jonka kaava on II: °Η2-03ν(θ^Η3 / (II) ^R J· (oXj^
«JXqX
R7 jossa R, , R_, R_ ja R_ tarkettavat samaa kuin edellä, kaavan III 1 <£ b / alkalisuolan kanssa, I3 Γ M-X-C = C- Y (Iti) jossa kaavassa R3, R4> X ja Y tarkoittavat sa.;iaa kuin edellä ja M tarkoittaa aikaiimetallia, ja haluttaessa lisätään orgaanista tai epäorgaanista happoa additiosuolan valmistamiseksi.
6 67081
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja yhdisteitä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat alalla sinänsä tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa esiyhdisteistä sinänsä tunnetuilla reaktioilla.
Ks. esim. J. Krepelka et ai., "Collection Czechoslov. Chem. Comm." 42, 1209-1212 (1977) ja L. Bernardi et ai., "Il Farmaco - Ed. Sei.", 789-795 (1975).
Suomalaisessa patenttihakemuksessa No. 792776 on selostettu kon-densaatioreaktio kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden kesken. Reaktio suoritettiin polaarisesti aproottisten liuottimien läsnäollessa kuten dimetyylisulfoksidi: C-alkylointi- johdannaiset olivat tuotteita tällaisesta kondensaatioreaktiosta. Nyt on tehty se yllättävä havainto, että sellaiset X-alkylointi-tuotteet, joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ovat valmistettavissa lähes yksinomaan siinä tapauksessa, että heksametyylifosfo-triamidia käytetään liuottimena.
Kondensaatioreaktio, joka on tämän keksinnön suojapiiriin kuuluva prosessi, voidaan totetuttaa lämpötiloissa rajojen 50°C ja 100°C välillä ja reaktio on tavallisesti päättynyt 2-10 tunnin kuluessa.
Kondensaatiotuotteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Kromatografia silikageelin lävitse on erityisen edullinen.
Haluttujen farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistus orgaanisten ja epäorgaanisten suolojen kanssa toteutetaan käyttämällä tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi reaktiolla sopivan hapon kanssa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia antidepressantteja, ank-sioliitteja ja neuroleptisiä aineita ja niillä on tämän lisäksi keskinkertaisesta hyvään antiprolaktiininen ja antihypertensiivi-nen vaikutus.
Keskeisesti sedatiivinen farmakologinen aktiviteetti eli vaikutus-profiilit on saatu Irwin'in kokeellisista havainnoissa hiirien 67081 käyttäytymiseen nähden (Irwing S.-Psychopharmacologia, Berl. 13, 222, 1968), jossa on esitetty myös indikaatio orientoituvasta akuuttisesta toksisuudesta seitsemän päivän havaintoajan kuluttua, sekä antagonismi keskeisen amfetamiinilla aikaansaatuun hypotermi-aan nähden.
Eräillä tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
TAULUKKO 1 --—1-———--1
Yhdiste Amfetamiini-antagonismi Orientatiivinen akuuttinen tok- . sisuus (LD,-0, mg/kg per.os) (ED5Q, mg/kg per.os.) 3 355/1171 0,023 > 800 (Ex : 1) 355/1240 1,8 200 | (Ex : 12) i 355/1295 1,8 > 400 (Ex : 42) i i i 355/1357 2, 5 >300 j (Ex : 27) i i * l j 355/1363 2,4 400 (Ex : 31)
J
— i ____ — - - - - --- -i.
Antagonismia varten keskeiseen amfetamiinilla aikaansaatuun hypo-termiaan (Janssen P.A:J:, Niemegeers C:J:E:, Schellekens K.H.L. ja Lenaers F.M., Arzneimittel - Forsch. 17, (7), 841, 1967) yhdistei tä annettiin suun kautta koirashiiri1le, jolloin annokset olivat rajoissa 0,01 ja 10 mg/kg d—amfetamiinisulfaattia. Antagonismi hypotermiaan nähden arvioitiin 60 min. kuluttua amfetamiinin antamisen jälkeen.
Otsikossa mainitut yhdisteet olivat aktiivisia potentiaalisia antidepressiivisiä aineita määritettynä niiden antagonismin perusteella reserpiinillä aikaansaatuun blepharospasmiin ja hypotermiaan.
67081 8
Testit suoritettiin ilmastoidussa huoneessa ja vakiolämpöti-lassa 19-1°C. Sattumanvaraisesti valitut ryhmät koirrashii-riä käsiteltiin antamalla niille ruoan mukana sopivia suoja-annoksia (maksimimäärästä 25 mg/kg alle) testiyhdisteitä, suspentoituna sekoitusaineeseen (Methocel 0,5 %, 1 ml/100 g b.w.), tai käyttämällä ainoastaan sekoitusainetta.
Yhtä tuntia myöhemmin eläimille annettiin samanlaisena ruiskeena reserpiiniä (1,5 mg/kg, 1 ml/100 g b.w.), ja yhdelle vertailuryhmistä annettiin sama määrä ainoastaan sekoitus-aineita (vertailuryhmä). Kolme tuntia esikäsittelyn jälkeen, so. 2 tuntia reserpiinillä tai sekoitusaineella suoritettujen käsittelyjen jälkeen määritettiin blepharospasmi monista koe-eläimistä siten kuin on esitetty julkaisussa RUBIN et ai. (3. Pharmacol., J_2C) : 125, 1957).
Kaksi tuntia edellä mainittujen määritysten jälkeen mitattiin eläinten lämpötila peräsuolesta käyttämällä sopivaa mittaria, joka oli liitetty digitaalilämpömittariin (ELLAB DU-3).
Kuten taulukossa II on esitetty, ovat otsikossa mainitut yhdisteet todetut erittäin aktiivisiksi estettäessä toivottuja reserpiinillä aikaansaatuja symptomeja, kunnes ED^gjn arvot ovat annostusalueella 0,1 - 10 mg/kg oraalisesti, minkä lisäksi niillä on erittäin pienet orientatiiviset akuuttiset myrkyllisyydet. Trisyklinen andepressiivisesti vaikuttava imipramiini, jota käytetään vertailuaineena standardi lääkkeenä, esti reserpiinillä aikaansaadun blepha-rospamin ja hypotermia vastaavasti arvossa ED^q, kun annostus oli 8,1 ja 18,2 mg/kg per.os. ja sillä oli erittäin paljon suurempi orientatiivinen akuuttimen myrkyllisyys hiiriin.
67081
TAULUKKO II
Yhdisteet Res8rpiiniantagonismi Orientatiivinen akuuttinen (ED50, mg/kg per.os) toksisuus
Blepharospasmi hypotermia (LDgg, mg/kg per.os.
355/122 0,14 0,39 > 600 (Ex : 3) 355/1296 3,1 7,7 >800 (Ex : 41) 355/1302 0,46 0,57 300 (Ex : 19) 355/1311 1,5 3,4 300 (Ex : 16/ 355/1335 0,2 0,3 200 (Ex : 29)
Seuraajat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
FSIMFRKKI 1 fi-mpF. y y li~8~C( 3-buteBni~2-oni - 4-roet yy li) - 4 - oksome ty y 1 il - ergo ~ liini (R6 = CH3i X = R3 = CH3; Y = C0CH3; R4 = H; R2 = H; R7 = H; R^H).
Seos, jossa oli 4,1 g 6-metyyli-8/δ-tosyylioksimetyyliergo-liinia ja 2,44 g asetyyliasetonin natriumsuolaa 30 ml:ssa heksametyylitosforiamidia, kuumennettiin lämpötilaan 80°C ja pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 500 ml:aan vettä ja sakka poistettiin suodattamalla ja puhdistettiin kiteyttämällä asetonista, jolloin saatiin 2,3 g pf otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 247-149°C.
10 67081 ESIMERKKI 2 6-metyyli-8-£(2-sykloneksenoni)-3-okslmetyyllj-ergoliini (R2,R?,R1,R4 = Hj Rg = CH3; X=Q j Y ja R3--C0-CH2-CH2-CH21.
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-sykloheksaanidionin natriumsuolaa asetyyli-asetonin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 224-226°C, saannon ollessa 65 %.
ESIMERKKI 3 6-metyyli-a-CC2-syklopentenoni]-3-oksimetyyliJ-ergoliini (R2,R7,R1,R4=H; Rb=CH3j X=0; Y ja R3=C0-CH2-CH2~).
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-syklopentaanidionin natriumsuolaa asetyyli-asetonin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 215-217°C saannon ollessa 70 %.
ESIMERKKI 4 6-metyyli-6-Q1-fenyyli-3-metyyli-2-propeeni-1-onil-3-oksi-metyyli3~ergoliini (R2,R ,R1,R4=H; Rg=CH3; R3=CH3; X=0; Y=-C0-fenyyli).
Mönettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä bentsoyyliasetonin natriumsuolaa asetyyliaseto-nin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 195-197°C saannon ollessa 75 %.
ESIMERKKI 5 6-metyyli-8-C(3-buteeni-2-oni)-4-oksiroetyylij-ergoliini (R2,R7,RrR3,R4 = H; Y = C0CH3; X = 0j Rg-CHg).
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä formyyliasetonin natriumsuolaa asetyyliase- tonin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua 11 yhdistettä, sp. 156-159°C saannon ollessa 55 %. 67081 ESIMERKKI 6 6-metyyli-8-C(l-asetyvli-l-ayklohekseeni)-2-oksimetyyli3~ argoliini (R2,R7,R1=H; Rg = CH3i X = 0; Y = C0CH3; r3 Ja R4 = -CH2~CH2-CH2-CH2).
Menettelemä 1lä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1-asetyyli-sykloheksanonin natriumsuolaa asetyy-liasetonin natriumsuolan sijasta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 147-150°C saannon ollessa 65 %.
ESIMERKKI 7 6-metyyli-B~C( 1,3-difenyyli-2-propeeni-1-oni)-3-oksimetyy-lij-ergoliini (R1'R7’R2'R4=Hi Rg=CH3; X=0; Y=C0-fenyyli; R3=fenyyli).
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä dibentsoyylimetaanin natriumsuolaa asetyyliase-tonin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 182-184°C saannon ollessa 75 %.
ESIMERKKI 8 67metvvli-Q-C(3-metakryylihappostvyliesteri)-3-oksimetyyliJ-ergoliini CRrR7,R2,R4=H; r6 ja r3=CH3j X=Q; Y=C00C2H5).
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä etyyliasetoasetaanin natriumsuolaa asetyyliase-tonin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 215-217°C saannon ollessa 50 %.
ESIMERKKI 9 1,6-dim9tyyli-8-C(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyy-lU-ergoli ini 12 . 67081 (RrR6,R3*CH3; R2,R4,R7*H# X*0j Y«C0CH3).
Menettelemällä kuten esimerkissä 1, mutta 1,6-dimetyyli-öy® -tosyylioksimetyyliergoliinia käytettiin 6-metyy li-0/3 -tosyylioksimetyyliergoliinin sijasta, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 161-163 C, saannon ollessa 70 h.
ESIMERKKI 10 1.6- dimetyyli-6-C(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli3-ergoliini (R2,R4,R?=Hi R1,R6=CH3; X=0; Y ja R3=-C0-CH2CH2-).
Meneteltiin kuten esimerkissä 3, mutta käyttämällä 1,6-dime-tyyli-B/3-tosyylioksimetyyli-ergoliinia ja B-metyyli-B/5-tosyylioksimetyyliergoliinin sijasta, jolloin saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 139-141°C saannon ollessa 80 %.
ESIMERKKI 11 1.6- dimetvvli-9-C(3-buteeni-2-oni-4-metyyli-4-oksimBtyyli]-1O-metoksiergoliini (R1,Rg,R3=CH3; R2=GCH3; R4> R?=Hi X=0; Y=C0CH3).
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,6-dimetyyli-8^J -tosyylioksimetyyli-10-metoksiergo-liinia 6-metyyli-B^d-toksyylioksimetyyliergoliinin sijasta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 147-149°C saannon ollessa 60 %.
ESIMERKKI 12 1.6- dimetyyli-B-C(2-syklopentenoni)-3-oksimetyyli3-10-metok-si-ergoliini (R4»R7=Hj R2=0CH3; R1,R6»CH3; X=0; Y ja R3-C0CH2CH2-].
Menettelemällä esimerkissä 3 selostetulla tavalla mutta käyt- 67081 tämällä 1,6-dim8tyyli-8 /3-tosyylioksimetyyli-10-metoksiergo-liinia 6-metyyli-θ/3-,tosyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp, 158-160°C saannon ollessa 45 %.
ESIMERKKI 13 I I..I — « 6-metyyli-8-C(3-but88ni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyylp-10-metoksiergoliini (R^,R4,R?=H; R2 = 0CH3; Rg=CH3; R3»CH3; X=0; Y=COCH3).
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 6-metyyli-8/^-tosyylioksimetyyli-IO-metoksi-argoliinia 6-metyy li-8/3 -tosyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 178-180°C saannon ollessa 55 %.
ESIMERKKI 14 6-metyyli-8-C(2-syklopsntenoni)-3-oksimetyyli 1-1Q-metoksi-ergoliini CR1,R4,R7-Hi RgCH3; R2=0CH3; X = 0; Y ja R3=-CQ-CH2CH2").
Menettelemällä esimerkissä 3 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 6-metyyli-8/^-tosyylioksimetyyli-10-metoksi-ergoliinia 6-metyyli-8/^-tosyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 239-241°C saannon ollessa 63 %.
ESIMERKKI 15 1,6-dimetyyli-8-CC3-buteeni-2-oni)-4-oksimetyyli3-ergoliini (R2,R3,R4,R7=Hj R1,Rg«CH3; Y=C0CH3; X-0).
Menettelemällä esimerkissä 5 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,6-dim8tyyli-8/3-tosyylioksimetyyliergoliiniä e-metyyli-Sy^-tosyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin 67081 14 otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 120-124°C saannon ollessa 45 %.
ESIMERKKI 16 6-metyyli-8-f (d-metyyliakryylinitriili) - 3-okeimetvyl:Ll-Brgo- liini 1....... « (RrR2,R4.R73H; R3,Rg = CH3; X=0; Y-CN).
Menettelemällä esimerkissä 1 selostetulla tavalla mutta käyttämällä syaaniasetaatin natriumsuolaa asetyyliasetoninatrium-suolan sijasta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 21Q-212°C saannon olllessa 60 %.
ESIMERKKI 17 1.6- dimetyvli-B-C(3-metyyliakryylinitriili)-3-oksimetvvliJ-ergoli ini (R2,R4,R7 = H; RrR3,R6 = CH3; X=0i Y*CN) .
Menettelemällä esimerkissä 16 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,6-dimetyyli-8/5-tosyylioksimetyyliergoliinia 6-metyyli-öy{5 -tosyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 162-164°C saannon ollessa 70 %.
ESIMERKKI 16 2.6- dimetyyli-8-C(3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyylij-ergoliini (RrR2,R4-H* R3,Rg,R7 = CH3i Y=C0CH3; X-0).
Seos, jossa oli 3,18 g 2, S-dimetyyli-S^-tosyylioksimetyy li-ergoliinia ja 1,65 g asetyyliasetonin natriumsuolaa 30 ml:ssa heksametyylifosfotriamidia, kuumennettiin lämpötilaan 80°C ja pidettiin tässä lämpötilassa 3 tuntia. Saatu liuos kaadettiin 500 mlsaan vettä ja sakka poistettiin suodattamalla ja 67081 puhdistettiin kiteyttämällä etanolista, jolloin 1,3 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 224-225°C.
ESIMERKKI 19 2,6-dimetyyli-6~C(2-svklopentenoni)-3-oksimetyylil·ergoliini 0 (R2,RrR4=H; R6,R7=CH3, X«01 Y ja Rg—t-CH2CH2~).
Menettelemällä esimerkissä 18 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-syklopentadionin natriumsuolaa asetyyliase-tonin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 221-223°C saannon ollessa 60 %.
ESIMERKKI 20 6-propyyli-8-C( 3-buteeni-2-oni-4-metyyli)-4-oksimetyylO-ergoliini (RrR2»R4»R7“HJ R3=CH3; R6»CH2CH2CH3; Y-C0CH3j X-0).
Menettelemällä esimerkissä 18 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 6-propyyli-8/3-tosyylioksimetyyliergoliinia 2, 6-dimetyyli-Ö/ii-tosyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannon ollessa 75 %, sp. 198-102°C.
ESIMERKKI 21 6-propyyli-8-Cc 2-syklopentenoni)-3-oksimetyyll3-ergoliini 9 (RrR2»R4»R7-Hi RgECH2CH2CH3; X-0; Y ja R3=-C-CH2-CH2).
Menettelemällä esimerkissä 20 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-syklopentaanidioninatriumsuolaa asetyyli-asetonin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannon ollessa 70 %. sp. 180-103°C.
ESIMERKKI 22 2-bromi-6-matvvli-8-CC3-butBeni-2-onl-4-metvyli)-4-oksimB-tyylij-ergoliini 16 67081 (R1,R2.R4-H; R3“CH3i R4-CH3! R?.Br; Y-C0CH3> X-Q).
Menettelemällä esimerkissä 10 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 2-bromi-6-metyyli-0^3-tosyylioksimetyyliergoliinia 2,6-dimetyyli-0/9-tosyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannon ollessa 6Θ %, sp. 250-251°c.
ESIMERKKI 23 2-kloori-6-metyyli-B-C(3-buteeni-2-oni-4-metyyli1-4-oksime-tyylfl-ergoliini (RrR2,R4=H; R3,R6=CH3; R7 = C1; Y=C0CH3; X=0).
Menettelemällä esimerkissä 10 selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 2-kloori-6-metyyli-0^5- tosyylioksimetyyliergoliinia saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 257-206°C saannon ollessa 70 %.
ESIMERKKI 24 2-tiometyyli-6-metvvli-0-C(3-buteeni-2-oni-4-metvyli)-4- oksimstyylO-ergoliini CR1,R2,R4-Hi R3,Rg=CH3; R7=SCH3; Y=C0CH3; X=0).
Menettelemällä esimerkissä 10 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 2-tiometyyli-0-tosyylioksimetyyliergoliinia saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 65 %:n saantona, sp. 196-190°C, ESIMERKKI 25 2-bromi-6-metyyli-B-E(3-buteeni-2‘oni)-4-oksimetyylQ-ergo-liini (RrR2,R3,R4=H; Rg = CH3i R? = Br} Y-C0CH3i X-0).
Menettelemällä esimerkissä 22 selostetulla tavalla mutta käyttämällä formyyliasetonin natriumsuolaa saatiin otsikossa 67081 mainittua yhdistettä, sp. 108-11Q°C saannon ollessa 55 %. ESIMERKKI 26 2-kloori-6-mBtyyli-8-C(3-buteeni-2-oni) -4-oksimetyyli)]~Brgo- liini (RrR2,R3 R4-H; R6 = CH3; R?=C1» Y-COCH^i X=0).
Menettelemällä esimerkissä 23 selostetulla tavalla mutta käyttämällä formyyliasetonin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 117-120° saannon ollessa 50 %.
ESIMERKKI 27 2-tiometyyli-6-metyyli-8-C(3-buteeni-2-oni)-4-oksimetvyliJ- ergoliini (RrR2,R3>R4=H. R6sCH3i R?*SCH3i Y=C0CH3; X-0).
Menettelemällä esimerkissä 24 selostetulla tavalla mutta käyttämällä formyyliasetonin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 162-165°C saannon ollessa 70 %.
ESIMERKKI 26 2-bromi-6-metvyli-8 - C( 2-syklopentenoni)-3-oksimBtvvli3-ergo- l iini (RrR2,R4 = H; R6 = C33; R? = Br; Y ja R3-C0CH2CH2-; X-0).
Menettelemällä esimerkissä 22 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-syklopentaanidionin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 216-218°C saannon ollessa 73 %.
ESIMERKKI 29 2-kloori-6-met yy li-8-C(2-syklopentenoni )-3-oks ime tyvi jargo nini (R1,R2,R4-H> R6eCH3j R7-C1i Y ja R3=-C0CH2CH2; X-0).
18 67081
Menettelemällä esimerkissä 23 selostetulla tavalla mutta käyt' tämällä 1,3-eyklopentaanidionin natriumsuolaa saatiin otsikoa-sa mainittua yhdistettä, sp. 230-232°C saannon ollessa 65 %.
ESIMERKKI 30 2-tiometyyli-6-metyy li-6-C(2-ayklopentenoni) -3-oks ime tyyli]]- 4 ergoliini (R-l * R2'R4 = h» R5 = CH3i r7SCH3; Y ja R^-COCH^CH^ * X=0).
Menettelemällä esimerkissä 24 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-syklopentaanidionin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 203-205°C saannon ollessa 64 %.
ESIMERKKI 31 6-propyyli-8-Ct3-buteeni-2-oni)-4-ok3i-metyyli3-ergoliini (R1.R2.R3.R4*R7-HJ R6aCH2CH2CH3; Y3C0CH3; X=0l.
Menettelemällä esimerkissä 20 selostetulla tavalla mutta käyttämällä formyyliasetonin natriumsuolaa saatiin otsikossa-mainittua yhdistettä, sp. 122-124°C saannon ollessa 55 %.
ESIMERKKI 32 6-allyy1i-8-C(3-buteeni-2-onj-4-metyyli)-4-okaimetyv1i^-ergoliini ^R1'R2iR4iR7“Hi Ρ3=εΗ3ί R6='CH2-CH>CH2; Y=C0CH3; X=0).
Menettelemällä esimerkissä 18 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 6-al lyy li-ö/^l-tosyy lioksimetyyliergoliinia saatiin otikossa mainittua yhdistettä, sp. 195-199°C saannon ollessa 60 %.
ESIMERKKI 33 6~al 1 yy li - 8-C (2-syklopentenon j ’>-3-Qk3imetyyli-1-ergoliini 67081 (RrR2.R4.R7-H( R.--CH2-CH-CH2l X*0> Y Ja R-^-COCHjCH^).
Menettelemällä esimerkissä 32 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-syklopentaanidionin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 198-200°C saannon ollessa 70 %.
ESIMERKKI 34 6-allyyli-8-C( 3-buteeni-2-oni )-4-oksimetyyli!]-ergoliini (R1.R2?R3,R4»R7-Hi Y=C0CH3; X-Oi Rg —CH2CH«CH2).
Menettslemällä esimerkissä 32 selostetulla tavalla mutta käyttämällä formyyliasetonin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp, 118-120°C saannon ollessa 50 %.
ESIMERKKI 35 5- isopropyyli-8-C(3-butBeni-2-oni-4-metyvli)-4-okaimetyy- lQ-ergoliini (R1,R2,R4.R7-Hs R3”CH3; Rg-CHCCH3]2i Y-C0CH3i X-0}.
Menettelemällä esimerkissä 18 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 6-isopropyy li-Syö-toksyylioksimetyyliergolii-nia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 213-215°C saannon ollessa 73 %.
ESIMERKKI 36 6- isopropvyli-8-C(2-svklopentenoni)-3-oksimetyvli1-Brgoliini (RrR2-R4.R7=Hi Rg = CH(CH3)2i Y ja R3 = C0CH2CH2-),
Menettelemällä esimerkissä 35 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,3-syklopentaanidionin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 129-132°C saannon ollessa 65 %.
20 67081 ESIMERKKI 37 6-3iopropyyll-8-CC3-buteeni-2-oni)-4-oksimetyyliJ-ergoliini (R1,R2,R3,R4#R7-Hj Rg-CH(CH3)2i Y-C0CH3; X-Q).
Menettelemällä esimerkissä 35 selostetulla tavalla mutta käyttämällä formyyliasetonin natriumko laa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 145-148°C saannon ollessa 55 %.
ESIMERKKI 38 6-metyyli-8-CC3-metyyliakryylihapon etyyliesteri)-3-amino-metyyli]-ergoliini CR1,R2,R4,R7=H; R3,Rg=CH3; Y-C00C2Hg; X-NH).
Seos, jossa oli 2 g 6-metyyli-8y(3-tosyy lioksimetyy li-ergo-liinia ja 1 g /^-aminokrotonihapon etyyliesterin natrium-suolaa 20 ml:ssa heksametyyli-foefotriamidia, kuumennettiin lämpötilaa 80°C ja pidettiin siinä lämpötilassa 7 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sakka poistettiin suodattamalla ja puhdistettiin kiteyttämällä se metanolista, jolloin saatiin 1,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 160-162°C.
ESIMERKKI 39 1,6-dimetyyli-8-C(3-metyyliakryylihapon etyyliesteri)-3-aminometyylij-srgoliini (R1,R3,R6=CH3; R2,R4,R?=Hi Y-COOC^j X*NH).
Menettelemällä esimerkissä 38 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,6-dimetyyli-8/9 -tosyylioksimetyyli-ergoliinia 6-metyyli-8/#-tosyylioksimetyyli-ergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 143-145 C saannon ollessa 55 %.
ESIMERKKI 40 6-metyy 11-8- C(3-buteeni-2-oni-4-metyyli) -4-aminometyylil-ergoliini 21 67081 (RrR2,R4,R7-Hi R3 ja Rg«CH3; Y»C0CH3; X-NH).
Menettelemällä esimerkissä 3Θ selostetulla tavalla mutta käyttämällä 4-amino-3-penteeni-2-onin natriumsuolaa /$-ami-nokrotonihapon etyylisesterin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 193-195°C saannon ollessa 60 %. * ESIMERKKI 41 6-metvyli-8-C(2-syklopentenoni)-3-aminometyylO-ergoliini 0 (R1,R2,R4,R7=H; RgCH3; Y ja R3=-CCH2CH2-; X=NH).
Menettelemällä esimerkissä 3Θ selostetulla tavalla mutta käyttämällä 3-amino-2-syklopenteeni-1-onin natriumsuolaa /3-aminokrotonihapon etyyliesterin natriumsuolan asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 245-247°C saannon ollessa 45 %.
ESIMERKKI 42 1,6-dimetyyli-8-£ (2-syklopentenoni)-3-aminometyy li J-ergoliini CR^'Rg^CHgj R2,R4,R7 = Hj Y ja R3*-C0-CH2-CH2; X-NH).
Menettelemällä esimerkissä 41 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 1,6-dimetyyli-8/9-tosyylioksimetyyli-ergolii-nia 6-metyyli-8/9-tasyylioksimetyyliergoliinin asemesta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 124-126°C saannon olllessa 50 %.
ESIMERKKI 43 6-metyyli-8-^(1,3-difBnyyli-2-propeeni-1-oni)-3-amino-metyyli,] -ergo li in i (R-Ι ,R2,R4,R7=Hi Rg*CH; Rgfenyylij Y=C0fenyylij X = NH).
Menettelemällä esimerkissä 38 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 3-amino-1,3-difenyyli-2-propeeni-1-onin natri- 22 67081 umsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä* sp. 145-147°C saannon ollessa 45 %.
ESIMERKKI 44 6-metyyli-6- Q2~syklohBksenonil-3-aminQmetyyli3-ergoliini (RrR2,R4,R7*H; R6=CH3; Y ja R^-COCH^CH^CH^; X=NH).
Menettelemällä esimerkissä 38 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 3-amino-2-syklohekseeni-l-onin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 280-282°C saannon ollessa 65 %.
ESIMERKKI 45 6-metyyli-8-f(1-asetyyli-2-syklohekseeni)-2-aminometyyli]-ergo 1iini (RrR2,R7 = H; R3 ja R4=-CH2CH2CH2CH2-j Y = CQCH3; X=NH) .
Menettelemällä esimerkissä 38 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 2-amino-1-asetyyli-1-syklohekseenin natrium-suolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp, 212- 214°C saannon ollessa 65 %.
ESIMERKKI 46 &-metyyli-8-C(1-fenyyli-3-metyyli-2-propeeni-1-onil-3-ami-nometyylij-ergoliini (R1,R2,R4,R7=H; Y=COfenyyli; R3,R6=CH3; X=NH).
Menettelemällä esimerkissä 38 selostetulla tavalla mutta käyttämällä 3-amino-1-fenyyli-3-metyyli-2-propeeni-1-onin natriumsuolaa saatiin otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 150-153°C saannon ollessa 70 %.

Claims (2)

67081 23
1. Analogiamenetelmä kaavan (I) mukaisen, antidepressanttisen, anksiolyyttisen ja neuroleptisen vaikutuksen omaavan yhdisteen valmistamiseksi p p ,3|4 ,A R7 jossa R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, #2 on vetyatomi tai metoksiryhmä, X on happiatomi tai ryhmä NH, Rg on vetyatomi, fenyyliryhmä tai metyyliryhmä, R^ on vetyatomi, tai Rg ja R^ yhdessä muodostavat sellaisen tyydytetyn hiiliatomiket-jun, jossa on 3 tai 4 hiiliatomia, Y on syanoryhmä tai ryhmä, jonka kaava on CORg, jossa Rg - C4 -alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai -alkoksiryhmä, tai Rg ja Rg muodostavat yhdessä 2 tai 3 hiiliatomia käsittävän tyydytetyn hiiliatomiketjun, Rg on Cη - -alkyyliryhmä tai C£ - -alkenyyliryhmä ja on vetyatomi, kloori -tai bromiatomi tai metyyliryhmä tai SCHg -ryhmä, sekä sen ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon muodostaman farmaseuttisesti hyväksyttävän additiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kondensoidaan heksametyy-lifosfotriamidissa sopiva välituote, jonka kaava on II: 24 67081 chj°s°2-/o\-ch3 Λ Bl lO[N ^r7 jossa R^, R^, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan III alkalisuolan kanssa, R~ R„ |3 |4 M-X-C=C-Y (III) jossa kaavassa R^, R^, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja M tarkoittaa alkalimetallia, ja haluttaessa lisätään orgaanista tai epäorgaanista happoa additiosuolan valmistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensaatio suoritetaan lämpötilojen 50°C ja 100°C välillä 2-10 tunnissa. 25 PATENTKRAV 670 81 Analogiförfarande för framstäilande av en antidepressant-isk, anxiolytisk och neuroleptisk verkan Mgande förening enligt formeln (I) Ή4 CH -X-C=C-Y I οϊΊγ JO| E1 N Vs, däri är en väteatom eller en metylgrupp R2 är en väteatom eller en metoxigrupp, X är en syreatom eller en NH- grupp, R^ är en väteatom, en fenylgrupp eller en metylgrupp, R^ är en väteatom, eller R^ och R^ tillsammans bildar en sädan mättad kolatomkedja, som har 3 eller 4 kolatomer, Y är en cyangrupp eller en grupp, vars formel är COR^, där R5 är en -?C4- alkylgrupp, en fenylgrupp eller en C^-C4~ alkoxigrupp, eller R^ och R^ bildar tillsammans en mättad kolatomkedja omfattande 2 eller 3 kolatomer, R6 är en C^-C4- alkylgrupp eller en C2-C4~ alkenylgrupp och R^ är en väteatom, en klor- eller bromatom eller en metylgrupp eller SCH^-grupp, samt för framställande av ett farmaceutiskt godtagbart additionssalt av den och en orga-nisk eller oorganisk svra, kännetecknat därav, att i heksametylfosfotriamid kondenseras en lämplig mellan-produkt, vars formel är II:
FI803736A 1979-12-06 1980-12-02 Analogifoerfarande foer framstaellning av ergolinderivat FI67081C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7942079 1979-12-06
GB7942079 1979-12-06
GB8007029 1980-03-01
GB8007029 1980-03-01
GB8017518 1980-05-29
GB8017518 1980-05-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803736L FI803736L (fi) 1981-06-07
FI67081B FI67081B (fi) 1984-09-28
FI67081C true FI67081C (fi) 1985-01-10

Family

ID=27260819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803736A FI67081C (fi) 1979-12-06 1980-12-02 Analogifoerfarande foer framstaellning av ergolinderivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4382940A (fi)
EP (1) EP0030351B1 (fi)
AU (1) AU537581B2 (fi)
CA (1) CA1153367A (fi)
DE (1) DE3068911D1 (fi)
DK (1) DK518580A (fi)
FI (1) FI67081C (fi)
FR (1) FR2471381A1 (fi)
HU (1) HU185020B (fi)
IE (1) IE51187B1 (fi)
IL (1) IL61614A (fi)
IT (1) IT1196411B (fi)
SU (1) SU1034606A3 (fi)
YU (1) YU309080A (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2120242A (en) * 1982-04-30 1983-11-30 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
CH649998A5 (de) * 1982-08-09 1985-06-28 Sandoz Ag Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff.
DE3587860D1 (de) * 1984-04-09 1994-07-28 Schering Ag 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE3413660A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 2-(trialkyl-silyl)-ergolinderivaten
GB8427536D0 (en) * 1984-10-31 1984-12-05 Lilly Industries Ltd Ergoline derivatives
US4675322A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Eli Lilly And Company 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines
US4801712A (en) * 1985-06-24 1989-01-31 Eli Lilly And Company 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity
US4683313A (en) * 1985-06-24 1987-07-28 Eli Lilly And Company 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
GB8615471D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Erba Farmitalia T-butyl ergoline derivatives
DE3938701A1 (de) * 1989-11-20 1991-05-23 Schering Ag Neue agroclavin- und elymoclavin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
WO1994014806A1 (en) * 1992-12-24 1994-07-07 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Serotoninergic ergoline derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128196C (fi) * 1961-05-29
US3228943A (en) * 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
GB1191099A (en) * 1968-03-07 1970-05-06 Farmaceutici Italia Ergoline Derivatives
IE41533B1 (en) * 1974-03-14 1980-01-30 Sandoz Ltd Thiomethyl ergolene derivatives
US3901894A (en) * 1974-06-06 1975-08-26 Lilly Co Eli 8-thiomethylergolines
US3968111A (en) * 1974-12-06 1976-07-06 Eli Lilly And Company 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds
US3959288A (en) * 1974-12-13 1976-05-25 Eli Lilly And Company 8-Oxymethylergolines and process therefor
IT1192260B (it) * 1977-07-05 1988-03-31 Simes Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi
US4166182A (en) * 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
IT1094965B (it) * 1978-04-05 1985-08-10 Corvi Mora E Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo

Also Published As

Publication number Publication date
SU1034606A3 (ru) 1983-08-07
FI67081B (fi) 1984-09-28
US4382940A (en) 1983-05-10
FI803736L (fi) 1981-06-07
HU185020B (en) 1984-11-28
IE51187B1 (en) 1986-10-29
YU309080A (en) 1983-02-28
DE3068911D1 (en) 1984-09-13
EP0030351B1 (en) 1984-08-08
AU537581B2 (en) 1984-07-05
FR2471381B1 (fi) 1983-01-07
DK518580A (da) 1981-06-07
IL61614A (en) 1984-04-30
IT1196411B (it) 1988-11-16
IE802558L (en) 1981-06-06
EP0030351A2 (en) 1981-06-17
CA1153367A (en) 1983-09-06
IT8026488A0 (it) 1980-12-05
FR2471381A1 (fr) 1981-06-19
EP0030351A3 (en) 1981-12-02
IL61614A0 (en) 1981-01-30
AU6495880A (en) 1981-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67081C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av ergolinderivat
EP0241053B1 (en) Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties
Sarges et al. A novel class of" GABAergic" agents: 1-aryl-3-(aminoalkylidene) oxindoles
FI84069B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv heterocyklisk aminofoerening.
Press et al. Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents
SE453393B (sv) Forfarande for framstellning av alfa-legre alkylfurokumariner
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
FI73674C (fi) Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar.
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
DK170099B1 (da) t-Butyl-ergolin-derivativer, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
US4167569A (en) Pyrimido[1,2-a ]benzimidazole derivatives
HINo et al. Bromination of 2-Bromo, 2-Ethylthio, and 2-Ethylsulfonylindoles with N-Bromosuccinimide. Isolation and Reactions of 1-Bromoindoles and 3-Bromoindolenines
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
IE881214L (en) Fused heteroalkylene quinolinamines, a process and¹intermediates for their preparation and their use as¹medicaments
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
JPS6245870B2 (fi)
Glamkowski et al. 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents
AU638874B2 (en) Ergoline derivatives useful as dopamine antagonistic agents
CS215144B2 (cs) Způsob výroby derivátů ergolinu
ATE7498T1 (de) Cycloheptindolderivate und ihre saeureadditionssalze, ihre herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende zusammensetzungen.
KR800001551B1 (ko) 환상 화합물의 제조방법
US3575965A (en) Process for the preparation of 11-chloro-8,12b-dihydro - 2,8 -dimethyl-12b-phenyl-4h - (1,3)oxazino(3,2-d) (1,4)benzodiazepine-4,7 (6h)-dione
Daukshas et al. Acylation of o-methoxybenzodioxaheterocycles and synthesis of β-amino ketones from acetyl derivatives
US4025512A (en) 6A-Azacannabinoids

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A.