DK170099B1 - t-Butyl-ergolin-derivativer, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse - Google Patents
t-Butyl-ergolin-derivativer, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK170099B1 DK170099B1 DK322587A DK322587A DK170099B1 DK 170099 B1 DK170099 B1 DK 170099B1 DK 322587 A DK322587 A DK 322587A DK 322587 A DK322587 A DK 322587A DK 170099 B1 DK170099 B1 DK 170099B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ergoline
- butyl
- formula
- methyl
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
Description
DK 170099 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår ergoli nderivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse.
Mere specielt tilvejebringer opfindelsen ergolinderivater med den 5 almene formel (I) ch2or3 " OCF" JOT .
15 hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, og Rg betegner et hydrogenatom, eller Rj og Rg sammen betegner en kemisk binding, og R^ betegner et hydrogenatom, en med halogen substitueret nicotinoylgruppe eller en l-oxo-2-cyclopenten-3-yl-gruppe. Opfindelsen tilvejebringer endvidere farmaceutisk acceptable salte af ergoli nderivaterne. Når R3 20 betegner en med halogen substitueret nicotinoylgruppe, er substituenten fortrinsvis et bromatom.
I US patentskrift nr. 3.879.554 er beskrevet ergolinderivater, hvor substituenten i ergoli nskelettets 1-stilling er methyl. Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvor substituenten er t-butyl, har nu overraskende 25 vist sig at have en bedre virkning ved behandling af cerebral insufficiens og senil dementia ved sammenligning med de kendte forbindelser, hvilket fremgår af forsøgsrapporten side 3.
1-alkyleringen af ergoli ner kan udføres ved at omsætte ikke-alkyle-rede ergoli ner med al kyl hal ogenider i flydende ammoniak i nærvær af en 30 stærk base såsom kaliumamid (se Troxler F., Hoffman A., Helv.Chim.Acta, 40, 2160 (1957)). Effektiviteten af denne alkyleringsreaktion er god for primære alkylhalogenider, men meget reduceret for sekundære alkylhaloge-nider. Tertiære alkylhalogenider reagerer overhovedet ikke, men giver de beslægtede definer ved eliminering.
35 Det har overraskende vist sig, at l-(t-butyl)-ergolinderivaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at anvende t-butanol under tri-fluoreddikesyreanhydrid-betingel ser, der logisk skulle have resulteret i DK 170099 B1 2 en elektrofil binding i ergo!inri ngens 2-stiTling eller i den aromatiske ring.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en fremgangsmåde til fremstilling af et ergolinderivat med formel (I) eller et farmaceu-5 tisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, f at man i) omsætter lysergol med t-butanol i trifluoreddikesyre-an- hydrid, ii) om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med for-10 mel (I), hvori Rj og R£ sammen betegner en kemisk binding, til en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori Rg betegner et hydrogenatom, og Rj betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, iii) om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel (I), hvori R^ betegner et hydrogenatom, til en tilsvarende for- 15 bindelse med formel (I), hvori R^ betegner en med halogen substitueret nicotinoylgruppe eller en l-oxo-2-cyclopenten-3-yl-gruppe, og iv) om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Som vist i efterfølgende skema t-butyleres lysergol (II) i ergo-20 linskelettets 1-stilling ved omsætning med t-butanol i trifluoreddikesy-reanhydrid, typisk ved stuetemperatur i et tidsrum fra 70 til 90 timer.
JPH20H CH^OH
25 (CH3)3COH J h TOT —-*- τπτ ""-» <CF3C0)20 30 11 I (R-+R9 * bond,
Det således opnåede t-butyl-lysergol er værdifuldt i sig selv eller kan enten omdannes til 10-methoxyderivatet i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge GB patentskrift nr. 1.244.145 eller reduceres til 35 dihydroderivatet ved reduktion med hydrogen i nærvær af et ædelmetal.
Omdannelsen af t-butyl-lysergol kan derfor opnås ved omsætning med methanol i nærvær af lys og en syre. Fortrinsvis er lyskilden en UV- DK 170099 B1 3 strålelampe og syren svovlsyre.
Forbindelserne med formel (I), hvori betegner et hydrogenatom, kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) under anvendelse af normale kemiske reaktioner. F. eks. kan forestringen af C-17-hydroxy-5 gruppen generelt udføres ved behandling med anhydridet eller chloridet af en med halogen substitueret nicotinsyre i eventuelt nærvær af en tertiær amin, såsom pyridin, triethylamin og lignende ifølge fremgangsmåden beskrevet i US patentskrift nr. 3.228.943. Forestringen kan udføres ved behandling af tosyl esteren af en forbindelse med formel (I) 10 med en 1,3-dicarbonyl-forbindelse på natriumsaltform, især 1,3-cyclopen-tandionnatriumsalt, i hexamethylphosphotriamid som opløsningsmiddel som beskrevet i US patentskrift nr. 4.382.940.
Det har vist sig, at tilstedeværelsen af t-butylgruppen i ergolin-skelettets 1-stilling er fordelagtig i sammenligning med tilstedeværel-15 sen af en methylgruppe (US patentskrift nr. 3.879.554), hvilket er påvist ved elektroencefalografi ske virkninger (EEG), der udviser forøgede og længerevarende ændringer med hensyn til kortikal aktivering.
Disse ændringer tyder på, at derivaterne besidder klinisk værdi for følgende tilstande: Diffus cerebral arteriosel erose, transient cerebral 20 iskæmi og involutionssyndromer af præ-senil alderdom, alderdomssvækkelse og senilitet (Buonamici, M. Young, G. A. og Khazan (1982) Neuropharmaco-
Q
logy 21, 825-829. Effects of acute Δ -THC administration on EEG and EEG power spectra in the rat). Ved denne test administreredes forbindelserne i doser på 5-10-20'mg/kg p.o. til grupper med 8 rotter. Den 25 orale orienterende akutte toksicitet (LDg0) af forbindelserne med formel (I) var større end 800 mg/kg.
Forsøgsrapport 30 Elektroencephalografiske virkninger (EEG)
Forbindelse kortikal aktivering LD™ note stigning varighed mg/kgup.o.
35 Nicergolin 100 100 >800 Referenceforbindelse US 3.879.554, eks. 1 FCE 23823 115 120 >800 foreliggende ansøgning eks. 3 40 ----- 4 DK 170099 B1
Forbindelserne administreredes i doser på 5-10-20 mg/kg p.o. til grupper med 8 rotter, og modifikationerne (stigning og varighed) i elektroencephalogrammerne blev iagttaget og sammenlignet med modifika- « ti onerne for nicergolin, der blev betragtet som lig 100.
5 Forbindelsernes approksimative akutte toksicitet (LD^q) bestemtes i * musen ved enkel subkutan administration af stigende doser på den syvende dag efter behandling.
Forbindelserne er derfor nyttige ved behandlingen af cerebral insufficiens og senil dementia, især i de tidlige stadier deraf. Til dette 10 formål afhænger doseringen selvfølgelig af den anvendte forbindelse, administreringsmåde og den ønskede behandling. Generelt opnås dog tilfredsstillende resultater ved administrering af en daglig dosering fra 0,01 mg til ca. 50 mg pr. kg animalsk legemsvægt, passende indgivet i opdel te doser 2 til 4 gange daglig eller på forsinket frigivelsesform.
15 Til større pattedyr ligger den daglige dosering i området fra 1 til ca.
100, f.eks. 10 til 90 mg, og doseringsformer, der er egnet til oral administrering, omfatter fra ca. 0,2 mg til ca. 50 mg af forbindelserne blandet med en fast eller flydende farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel.
20 l-(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-8^-hydroxymethyl-ergo!in, 1-(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-8j8-(5-brom-3-pyridincarboxymethyl)-ergo!in og l-(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-80-(l-oxo-2-cyclopenten-3-yloxy-methyl)-ergolin er foretrukne forbindelser.
25 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Saltformerne har den samme aktivitetsgrad som de frie baseformer.
Opfindelsen tilvejebringer således et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det omfatter et ergo!inderivat med formlen I eller 30 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærer. Præparaterne kan formuleres på konventionel måde til f.eks. en opløsning eller tablet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan analogt med standardforbindelser ** anvendes til den ovenfor angivne indikation.
Følgende eksempler belyser opfindelsen.
35 DK 170099 B1 5
Eksempel 1 l-(t-but,yl )-9,10-didehydro-6-methyl -8)3-h.ydrox.ymeth.yl -ergolin
Til en blanding af 8 g lysergol i 150 ml t-butanol sattes dråbevis 5 200 ml trifluoreddikesyreanhydrid under kraftig omrøring. Efter at op løsningen havde henstået ved stuetemperatur i 90 timer, inddampedes den. Remanensen opløstes i vand, blev gjort alkalisk med ammoniumhydroxid, og det vandige lag ekstraheredes med ethylacetat. Efter fjernelse af ethylacetatet rensedes remanensen ved søjlechromatografi på silicagel 10 under anvendelse af 1:1 cyclohexan:ethyl acetat som elueringsmiddel, hvilket gav 6 g titelforbindelse, smp. 181 til 183°C.
Eksempel 2 15 l-(t-butyl)-10-methox,y-6-meth.yl-8^-hydroxymethyl-ergo!in
En opløsning af 6 g l-(t-butyl)-9,10-didehydro-6-methyl-80-hydroxy-methyl-ergolin, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, i 500 ml methanol og 5 ml svovlsyre bestråledes ved 20°C i en Pyrexkolbe med en "Hanau PL 321" lampe i ca. 6 timer, indtil absorptionen ved 315 nyt forsvandt 20 fuldstændigt. Opløsningen fortyndedes med is-vand, blev gjort basisk med ammoniumhydroxid, inddampedes til 100 ml og ekstraheredes med ethylacetat. Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferedes remanensen på silicagel og ved eluering med 97:3 dichlormethan:methanol, isoleredes 5 g titelforbindelse, smp. 172 til 174 eC, fra acetone.
25
Eksempel 3 1-(t-butvl)-10-methoxy-6-methyl-86-(5-brom-3-pyridin-carboxymethyl)-ergolin 30 2,65 g 5-bromnicotinoylchlorid sattes ved 25eC til en opløsning af 3 g l(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-8/J-hydroxymethyl-ergolin, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i 35 ml pyridin. Efter 4 timer inddampedes opløsningen i vakuum, remanensen optoges i vaiid indeholdende ammoniumhydroxid og ekstraheredes med dichlormethan. Afdampning af opløsningsmid-35 let efterlod en remanens, som rensedes ved chromatografi over silicagel under anvendelse af cyclohexan med stigende mængder acetone (fra 0 til 30%) som elueringsmiddel, hvilket gav 4 g titelforbindelse, smp. 75 til DK 170099 B1 6 77eC.
Eksempel 4 5 l-(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-8iHl-oxo-2-cvclopenten-3-yloxy-methyl)-ergolin a) ΤΠ en opløsning af 1,8 g l-(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-8/?-hydro-xymethyl-ergolin, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i 20 ml pyri-din sattes langsomt 2,8 g tosylchlorid i 15 ml pyridin. Efter at tilsæt- 10 ningen var afsluttet, omrørtes blandingen i ca. 6 timer og udhældtes derefter i koldt vand og ekstraheredes med dichlormethan. Det organiske lag inddampedes, og remanensen chromatograferedes over 18 g silicagel under anvendelse af dichlormethan med stigende mængder methanol (fra 0 til 4%) som elueringsmiddel. 2 g l-(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-8/J-to-15 syloxymethyl-ergolin opnåedes, smp. ca. 150 til 152°C.
b) En blanding af 2 g af den i første del af dette eksempel fremstillede forbindelse og 0,7 g 1,3-cyclopentandionnatriumsalt i 15 ml hexa-methylphosphotriamid opvarmedes ved 80°C i 3 timer. Den resulterende op- 20 løsning udhældtes i 200 ml vand, og suspensionen ekstraheredes med ethylacetat. Efter afdampning af det organiske opløsningsmiddel rensedes remanensen ved krystallisation fra diethylether, hvilket gav 1,5 g titel forbi ndel se, smp, 145 til 147eC.
25 Eksempel 5 l-(t-butyl)-6-methyl -8j3-hydroxymeth.yl -ergol in
En opløsning af 4 g l-(t-butyl)-9,10-didehydro-6-methyl-8/3-hydroxy-methyl-ergolin, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, i 500 ml metha-30 nol hydrogeneredes i nærvær af 4 g 10% palladium-på-carbon-katalysator.
Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering og methanol en ved ind- i dampning krystalliserede remanensen fra vand:methanol, hvilket gav 3 g titelforbinde!se, smp. 162-164eC.
Claims (8)
1. Ergolinderivat med formlen (I) 5 CH^DRj Ofr JET . 15 hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, og R2 betegner et hydrogenatom, eller Rj og R2 sammen betegner en kemisk binding, og R^ betegner et hydrogenatom, en med halogen substitueret nicotinoylgruppe eller en l-oxo-2-cyclopenten-3-yl-gruppe og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 20
2. Ergoli nderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er l-(t-butyl)-9,10-didehydro-6-methyl-80-hydroxymethyl-ergolin.
3. Ergolinderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er l-(t-25 butyl)-10-methoxy-6-methyl-80-hydroxymethyl-ergolin.
4. Ergoli nderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er l-(t-butyl)-10-methoxy-6-methyl-80-(5-brom-3-pyridin-carboxymethyl)-ergolin.
5. Ergol i nderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er l-(t- butyl)-10-methoxy-6-methyl-80-(l-oxo-2-cyclo-penten-3-yloxy-methyl )-ergolin. 1 Ergolinderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er l-(t-35 butyl)-6-methyl-80-hydroxymethyl-ergoli n. DK 170099 B1
7. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter et ergolinderivat med formlen I ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med et farmaceutisk acceptabelt * fortyndingsmiddel eller bærer. 5
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et ergolinderivat med formlen I ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at man i) omsætter lysergol med t-butanol i trifluoreddikesyre-an- 10 hydrid, ii) om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori Rj og Rg sammen betegner en kemisk binding, til en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori R3 betegner et hydrogenatom, og Rj betegner et hydrogenatom eller en methoxygruppe, 15 iii) om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med formel (I), hvori Rj betegner et hydrogenatom, til en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori R3 betegner en med halogen substitueret nicotinoylgruppe eller en l-oxo-2-cyclopenten-3-yl-gruppe, og iv) om ønsket omdanner den resulterende forbindelse med 20 formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at trin (i) udføres ved stuetemperatur i et tidsrum fra 70 til 90 timer. 25 30 % ψ 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868615471A GB8615471D0 (en) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | T-butyl ergoline derivatives |
| GB8615471 | 1986-06-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK322587D0 DK322587D0 (da) | 1987-06-24 |
| DK322587A DK322587A (da) | 1987-12-26 |
| DK170099B1 true DK170099B1 (da) | 1995-05-22 |
Family
ID=10600059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK322587A DK170099B1 (da) | 1986-06-25 | 1987-06-24 | t-Butyl-ergolin-derivativer, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4843073A (da) |
| EP (1) | EP0251652B1 (da) |
| JP (1) | JPH0745498B2 (da) |
| KR (1) | KR950008970B1 (da) |
| AT (1) | ATE76407T1 (da) |
| AU (1) | AU597672B2 (da) |
| CA (1) | CA1339533C (da) |
| DE (1) | DE3779190D1 (da) |
| DK (1) | DK170099B1 (da) |
| ES (1) | ES2042567T3 (da) |
| FI (1) | FI85702C (da) |
| GB (1) | GB8615471D0 (da) |
| GR (1) | GR3005115T3 (da) |
| HU (1) | HU196201B (da) |
| IE (1) | IE61319B1 (da) |
| IL (1) | IL82946A (da) |
| NZ (1) | NZ220543A (da) |
| PT (1) | PT85152B (da) |
| SU (1) | SU1547708A3 (da) |
| ZA (1) | ZA874569B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61245164A (ja) * | 1985-04-23 | 1986-10-31 | Seiko Instr & Electronics Ltd | パタ−ン修正装置 |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
| WO2014195849A2 (en) * | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of cerebrovascular diseases |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228942A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimeti-iyl ergoline i compounds | ||
| US3228945A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-b-(a-hydroxy- alkyl)-ergoline i derivatives | ||
| US3228941A (en) * | 1966-01-11 | Methyl and i,g-dimethyl-ergoline i derivatives | ||
| DE203721C (da) * | 1908-05-05 | |||
| US3232942A (en) * | 1964-06-02 | 1966-02-01 | Sandoz Ltd | 1-substituted (+)-lysergol |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| USRE30218E (en) * | 1974-12-06 | 1980-02-19 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
| US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| US4199579A (en) * | 1975-03-14 | 1980-04-22 | Siphar S. A. | Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| IT1192260B (it) * | 1977-07-05 | 1988-03-31 | Simes | Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| DE3403067A1 (de) * | 1984-01-30 | 1985-08-14 | Eckart Prof. Dr. 6500 Mainz Eich | Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IT1213206B (it) * | 1984-08-07 | 1989-12-14 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo. |
| GB8612366D0 (en) * | 1986-05-21 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Ergoline esters |
| AU7914587A (en) * | 1987-08-24 | 1989-03-31 | Molecular Control Corporation | Liquid crystal micelles, display, having concentric spheres |
-
1986
- 1986-06-25 GB GB868615471A patent/GB8615471D0/en active Pending
-
1987
- 1987-06-03 NZ NZ220543A patent/NZ220543A/xx unknown
- 1987-06-22 IL IL82946A patent/IL82946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 JP JP62155265A patent/JPH0745498B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-22 IE IE165287A patent/IE61319B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 FI FI872752A patent/FI85702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 PT PT85152A patent/PT85152B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 AT AT87305570T patent/ATE76407T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 EP EP87305570A patent/EP0251652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-23 DE DE8787305570T patent/DE3779190D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-23 KR KR1019870006362A patent/KR950008970B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 US US07/065,597 patent/US4843073A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-23 CA CA000540338A patent/CA1339533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-23 AU AU74632/87A patent/AU597672B2/en not_active Ceased
- 1987-06-23 ES ES87305570T patent/ES2042567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 HU HU872871A patent/HU196201B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 ZA ZA874569A patent/ZA874569B/xx unknown
- 1987-06-24 SU SU874202786A patent/SU1547708A3/ru active
- 1987-06-24 DK DK322587A patent/DK170099B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-24 US US07/328,518 patent/US5079364A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-08 GR GR920401458T patent/GR3005115T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK322587A (da) | 1987-12-26 |
| IE61319B1 (en) | 1994-11-02 |
| DK322587D0 (da) | 1987-06-24 |
| FI872752A (fi) | 1987-12-26 |
| GR3005115T3 (da) | 1993-05-24 |
| HU196201B (en) | 1988-10-28 |
| US4843073A (en) | 1989-06-27 |
| EP0251652A2 (en) | 1988-01-07 |
| PT85152A (en) | 1987-07-01 |
| FI85702C (fi) | 1992-05-25 |
| HUT44543A (en) | 1988-03-28 |
| JPS6322577A (ja) | 1988-01-30 |
| IE871652L (en) | 1987-12-25 |
| ES2042567T3 (es) | 1993-12-16 |
| AU597672B2 (en) | 1990-06-07 |
| SU1547708A3 (ru) | 1990-02-28 |
| IL82946A0 (en) | 1987-12-20 |
| PT85152B (pt) | 1990-03-30 |
| NZ220543A (en) | 1989-06-28 |
| EP0251652B1 (en) | 1992-05-20 |
| ZA874569B (en) | 1988-02-24 |
| EP0251652A3 (en) | 1989-04-05 |
| JPH0745498B2 (ja) | 1995-05-17 |
| IL82946A (en) | 1991-04-15 |
| ATE76407T1 (de) | 1992-06-15 |
| KR950008970B1 (ko) | 1995-08-10 |
| FI872752A0 (fi) | 1987-06-22 |
| FI85702B (fi) | 1992-02-14 |
| GB8615471D0 (en) | 1986-07-30 |
| AU7463287A (en) | 1988-01-07 |
| DE3779190D1 (de) | 1992-06-25 |
| KR880000429A (ko) | 1988-03-25 |
| CA1339533C (en) | 1997-11-11 |
| US5079364A (en) | 1992-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05501265A (ja) | 新規なキサンチン誘導体 | |
| EP0104342A1 (de) | Triphenylimidazolyloxyalkansäuren und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| EP0030351B1 (en) | Ergoline derivatives, their preparation and therapeutic composition containing them | |
| DK170099B1 (da) | t-Butyl-ergolin-derivativer, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US4634708A (en) | Indolophenanthridines useful as dopaminergic and analgesic agents | |
| JP3466527B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| US4555570A (en) | Substituted 4-alkyl-2-(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives | |
| IE49920B1 (en) | Vincaminic acid derivatives and process for their preparation | |
| US3563990A (en) | 1-substituted-4-aryl-2(1h)-quinazolinones | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US3917833A (en) | Amino-substituted benzocycloheptenones for inducing sleep | |
| US3324133A (en) | 2-nitrogen 6-methyl and 1, 6-dimethylergoline derivatives | |
| FR2531709A1 (fr) | Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| EP0168197A2 (en) | Eburnamonine oxime derivatives and their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3657270A (en) | 1-phenyl-1h-indazole-4-acetic acids | |
| US3576004A (en) | Novel ring-e substituted 4-cyano-3-secoyohimbanes | |
| AU638874B2 (en) | Ergoline derivatives useful as dopamine antagonistic agents | |
| US3373166A (en) | Novel 17-[(methylthio)methoxy] yohimbanes | |
| EP0043811A1 (fr) | Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments | |
| EP0012347A1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| HU182754B (en) | Process for preparing tetrahydro-2h-benzo/c/pyrrole derivatives | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| BE886513A (fr) | Derives de l'ergoline, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |