JPS6322577A - ｔ−ブチルエルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、本発明は、エルゴリン（ｅｒ）Ｈｏ　ｌ　１ｎｅ）誘
導体、該エルゴリン誘導体の製造方法、並びに該エルゴ
リン誘導体を含む医薬組成物に係わる。

本発明は、一般式Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素原子もしくはメトキシ基を表し、Ｒ
２は水素原子を表し、または＃Ｒ１とＲ２とが一体とな
って一つの化学結合を表し、更にＲ１は水素原子、置換
されないかもしくは置換されたニコチノイル基、または
１−オキソ−２−シクロペンテン−３−イル基を表す〕
を有するエルゴリン誘導体を提供し、更に上記のような
エルゴリン誘導体の薬学的に許容可能な塩も提供する。

Ｒ１が置換されたニコチノイル基を表す場合、置換基は
好ましくは炭素原子１〜４個を有するアルキル基か、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノあるいはアミノメ
チル基か、あるいは臭素原子のようなハロゲン原子であ
る。

エルゴリンの１−アルキル化は、アルキル化していない
エルゴリンを、カリウムアミドのような強塩基の存在下
に液体アンモニア中でハロゲン化アルキルと反応させる
ことによって実現し得る（Ｔｒｏｘｌｅｒ、　Ｆ、、　
Ｈｏｆｍａｎｎ、＾、、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｍ、＾ｅ
ｔａ。

４０、２１６０　（１９５７）を参照されたい）。この
アルキル化反応の効率は、第一級ハロゲン化アルキルに
関しては良好であるが、第二級ハロゲン化アルキルに関
しては非常に低下する。第三級ハロゲン化アルキルは全
く反応せず、脱殖によって関連オレフィンをもたらす。

驚くべきことに、本発明の１−（＋＝ニーブチル−エル
ゴリン誘導体を、エルゴリン環の２位での、または芳香
族環での求電子的結合を合理的に実現するはずのトリフ
ルオロ酢酸無水物条件下にｔ−ブタノールを用いて製造
し得ることが判明した。

従って本発明は、式Ｉのエルゴリン誘導体または該誘導
体の薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、 （ｉ）　トリフルオロ酢酸無水物中でリゼルゴール（Ｉ
ｙｓｅｒｇｏｌ）をｔ−ブタノールと反応させること、 （ｉｉ＞　　所望であれば、Ｒ，とＲ２とが一体となっ
て一つの化学結合を表す式Ｉを有する得られた化合物を
、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３が水素原子またはメトキ
シ基を表す式Ｉを有する対応化合物に変換すること、 （ｉｉｉ＞　　所望であれば、Ｒ，が水素原子を表す式
Ｉを有する得られた化合物を、Ｒ１が置換されないかも
しくは置換されたニコチノイル基が、または１−オキソ
−２−シクロペンテン−３−イル基を表ず式Ｉを有する
対応（ヒ合物に変換すること、及び （ｉｖ）　　所望であれば、得られた式Ｉの化合物を該
化合物の薬学的に許容可能な塩に変換すること を合む方法を提供する。

次の図に示したように、リゼルゴール■は、該リゼルゴ
ールをトリフルオロ酢酸無水物中でｔ−ブタノールと、
典型的には室温で７０〜９０時間反応させることにより
エルゴリン骨格構造の１位においてｔ−ブチル化される
。

Ｒ，＝［Ｉ） こうして得られるｔ−プチルーリゼルゴールはパそれ自
体”有用であるが、英国特許出願公開第１２４４１４５
号の方法によって１０−メトキシ誘導体に変換しても、
また貴金属の存在下に水素で還元してジしドロ誘導体と
してもよい。従ってｔ−プチルーリゼルゴールの変換は
、光及び酸の存在下にメタノールと反応させることによ
って実現し得る。その際好ましくは、光源はＵＶ線燈で
あり、また酸は硫酸である。

Ｒ１が水素原子を表す式■の化合物は、通常の化学反応
を用いて他の式Ｉ化合物に変換することができる０例え
ば、Ｃ−１７ヒドロキシル基のエステル化が通常、本願
出願人の米国特許第３２２８９４３号に開示された方法
により、ピリジン、トリエチルアミノ等のような第三ア
ミノの選択的存在下に置換されないかまたは置換された
ニコチン酸の無水物あるいは塩化物で処理することによ
って実施される。式Ｉの化合物のトシルエステルな、本
願出願人の米国特許第４３８２９４０号に開示されてい
るような溶剤としてのへキサメチルホスホトリアミド中
ですトリウム塩の形態の１，３−ジカルボニル化合物、
特に１．３−シクロペンタンジオンナトリウム塩で処理
すればエーテル化が実現し得る。

エルゴリン骨格構造の１位にｔ−ブチル基が存在するこ
とは、大脳皮質の活性化に関しより多大で、かつより長
く持続する改善（ｎ＋ｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）を示
す脳波検査結果（ＥＥＧ）によって証明されるように、
メチル基が存在する（本願出願人の米国特許第３８７９
５５４号）場合に比較して有利であることが判明した。

上記改善によって、上記のような誘導体が澗漫性脳動脈
硬化症、一過性脳虚血、並びに初老期の退行症候群、老
化及び老衰といった身体的異状に対して医学的に有用で
あることが示唆される（Ｂｕｏｎａｍｉｃｉ、　Ｍ、、
　Ｙｏｕｎｇ、　Ｇ、＾、　ａｎｄ　Ｋｈａ−ｚａｎ、
　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２１．８２５
〜８２９（１９８２）参照、ラットにおける、Δ’−Ｔ
ＨＣの短時間投与がＥＥＧ及びＥＥＧパワースペクトル
に及ぼす影響）、上記文献に述べられた試験では、８匹
のラットのグループ複数個に５５−１Ｏ−２０ｚ−７ｋ
ｇ　ｐｏの投与量で化合物が投与された６式Ｉの化合物
の、経口適応性の（ｏｒａｌ　ｏｒｉｅｎｔａｔｉｖｅ
）急性毒性（ＬＤｓｏ）はＢｏｏｍｙ７ｋｇより高かっ
た。

従って上記化合物は、脳機能不全症及び老年痴呆の、特
に早期の治療に有用である。この用途において、当然な
がら投与量は使用化合物、投与法並びに所望の治療に応
じて変化する。しかし通常は、動物の体重１ｋ１ｇ当た
り０．０１ｚｙ〜約５０Ｂを１日分の投与量として、好
ましくは１日に２〜４回に分割してか、あるいは持続放
出形態において投与すれば十分な成果が得られる。比較
的大型の哺乳動物の場合、１０当たりの総投与量はＩＪ
ＦＩ〜約１１００ｔで、例えば１０〜９０ｚｇであり、
経口投与に適当な投与形態には薬学的に許容可能な固体
あるいは液体の基剤あるいは稀釈剤と混合された約０．
２ｍｇ〜約５０１２の化合物が含まれる。

好ましい化合物は、１−（ｔ−ブチル）−１０−メトキ
シ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−エルゴリン
、１−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−６−メチル−
８β−（５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキシメチル
）−エルゴリン及び１−（ｔ−ブチル）−１０−メトキ
シ−６−メチル−８β−（１−オキソ−２−シクロペン
テン−３−イルオキシメチル）−エルゴリンである。

本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態
で投与され得る。上記のような塩形態は、遊離塩基形態
と同じオーダの活性を有する。

従って本発明は、本明細書に規定したエルゴリン誘導体
■またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能
な稀釈剤あるいは基剤との混合状態において含む医薬組
成物を提供する。このような組成物は通常の方法で、例
えば溶液またはタブレット状に処方され得る０本発明の
化合物は、先に述べた症状に用いられる標準的な化合物
と同様にして用いられ得る。

本発明を、以下の実施例によって詳述する。

リゼルゴール８ｇとｔ−ブタノール１５０ａ１との混合
物中に２００ａ１のトリフルオロ酢酸無水物を、激しく
攪拌しつつ滴加した。溶液を室温で９０時間放置した後
、該溶液を蒸発さぜな、残渣を水に溶解させ、水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで水性層を抽
出した。酢酸エチルの除去後、残渣を、溶離に１＝１の
シクロヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、１８１〜１８３℃で溶
融する標題化合物６ｇを得た。

実施例１に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブチル
）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロ
キシメチル−エルゴリン６ｇをメタノール５００ｚ／及
び硫酸５ｚ１に溶解さぜな溶液をパイレックスフラスコ
内で２０℃において、３１５１μでの吸収が完全に消失
するまでＨａｎａｕ　ＰＬ　３２１ランプで約６時間照
射した。溶液を氷水で稀釈し、水酸化アンモニウムで塩
基性にし、１００ｚ１にまで蒸発させ、かつ酢酸エチル
で抽出しな。溶剤の蒸発後、残渣をシリカゲルでのクロ
マトグラフィーに掛け、９７：３のジクロロタ２ン：メ
タノールで溶離して、５ｇの標題化合物をアセトンから
単離しな、融点１７２〜１７４℃。

実施例２に述べたようにして調製した１−（七−ブチル
）−１０−メトキシ−６−メチル−８β−ヒドロキシメ
チル−エルゴリン３ｇを３５１１のピリジンに溶解させ
た溶液に、５−ブロモニコチノイルクロライド２．６５
ｇを２５℃において添加した。４時間後、溶液を真空中
で蒸発させ、残渣を水酸化アンモニウム含有の水中に取
り、ジクロロメタンで抽出しな、溶剤の蒸発後に残った
残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製
し、その際アセトン量を除々に増加させた（０〜３０％
）シクロヘキサンを溶離剤として用い、７５〜７７°Ｃ
で溶融する標題化合物４．を得た。

ａ）実施例２に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブ
チル）−１０−メトキシ−６−メチル−８β−ヒドロキ
シメチル−エルゴリン１，８ｇを２０１１のピリジンに
溶解させた溶液に、トシルクロライド２．８ｇを１５ｚ
１のピリジンに加えたものをゆっくり添加した。添加完
了後、混合物を約６時間攪拌してから冷水中に注ぎ込み
、ジクロロメタンで抽出した。有機層を蒸発させて除去
し、残渣をシリカゲルｔｓｙでのクロマトグラフィーに
掛け、その際メタノール１を除々に増加させた（０〜４
％）ジクロロメタンを溶離剤として用いた。約１５０〜
１５２℃で溶融する１−（を−ブチル）−１０−メトキ
シ−６−メチル−８β−トシルオキシメチル−エルゴリ
ン２Ｓが得られた。

ｂ）　この実施例の第一の部分において調製した化合物
２ｇと、１．３−シクロペンタンジオンナトリウム塩０
．７３を１５１１のヘキサメチルホスホトリアミドに加
えたものとの混合物を８０℃で３時間加熱した。得られ
た溶液を水２０（ｌｉｆ！中に注ぎ込み、懸濁液を酢酸
エチルで抽出した。有機溶剤の蒸発後、残渣をジエチル
エーテルからの晶析によって精製し、融点１４５〜１４
７℃の標題化合物１．５ｇを得た。

実施例１に述べたようにして調製した１−（を−ブチル
”）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヒド
ロキシメチル−エルゴリン４ｇを５００ｚＮのメタノー
ルに溶解させた溶液を、炭素を担体とする１０％パラジ
ウム触媒４ｇの存在下に水素添加した。

触媒をｒ過によって除去し、かつメタノールを蒸発させ
て除去した後、残渣を水：メタノールから晶析させて、
１６２〜１６４℃で溶融する標題化合物３ＦＩを得た。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１は水素原子もしくはメトキシ基を表し、
   Ｒ＿２は水素原子を表し、またはＲ＿１とＲ＿２とが一
   体となって一つの化学結合を表し、そしてＲ＿３は水素
   原子、置換されないかもしくは置換されたニコチノイル
   基、または１−オキソ−２−シクロペンテン−３−イル
   基を表す〕を有するエルゴリン誘導体または該誘導体の
   薬学的に許容可能な塩。
2. （２）Ｒ＿３が置換されたニコチノイル基を表し、置換
   基は炭素原子１〜４個を有するアルキル基、ニトロ、シ
   アノ、ヒドロキシル、アミノもしくはアミノメチル基ま
   たはハロゲン原子であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。
3. （３）１−（ｔ−ブチル）−９，１０−ジデヒドロ−６
   −メチル−８β−ヒドロキシメチル−エルゴリンである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のエルゴ
   リン誘導体。
4. （４）１−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−６−メチ
   ル−８β−ヒドロキシルメチル−エルゴリンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のエルゴリン
   誘導体。
5. （５）１−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−６−メチ
   ル−８β−（５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキシメ
   チル）−エルゴリンであることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。
6. （６）１−（ｔ−ブチル）−１０−メトキシ−６−メチ
   ル−８β−（１−オキソ−２−シクロペンテン−３−イ
   ルオキシメチル）−エルゴリンであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。
7. （７）１−（ｔ−ブチル）−６−メチル−８β−ヒドロ
   キシメチル−エルゴリンであることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。
8. （８）薬学的に許容可能な稀釈剤あるいは基剤と混合さ
   れた特許請求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体ま
   たは該誘導体の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物
   。
9. （９）特許請求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体
   または該誘導体の薬学的に許容可能な塩を製造する方法
   であって、 （ｉ）トリフルオロ酢酸無水物中でリゼルゴールをｔ−
   ブタノールと反応させること、 （ｉｉ）所望であれば、Ｒ＿１とＲ＿２とが一体となっ
   て一つの化学結合を表す式 I を有する得られた化合物
   を、Ｒ＿２が水素原子を表し、Ｒ＿１が水素原子または
   メトキシ基を表す式 I を有する対応化合物に変換する
   こと、 （ｉｉｉ）所望であれば、Ｒ＿３が水素原子を表す式
   I を有する得られた化合物を、Ｒ＿３が置換されないか
   もしくは置換されたニコチノイル基または１−オキソ−
   ２−シクロペンテン−３−イル基を表す式 I を有する
   対応化合物に変換すること、及び （ｉｖ）所望であれば、得られた式 I の化合物を該化
   合物の薬学的に許容可能な塩に変換すること を含む製造方法。
10. （１０）ステップ（ｉ）を室温で７０〜９０時間実施す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の方法
    。