JPH0745498B2 - ｔ−ブチルエルゴリン誘導体 - Google Patents
ｔ−ブチルエルゴリン誘導体Info
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- JPH0745498B2 JPH0745498B2 JP62155265A JP15526587A JPH0745498B2 JP H0745498 B2 JPH0745498 B2 JP H0745498B2 JP 62155265 A JP62155265 A JP 62155265A JP 15526587 A JP15526587 A JP 15526587A JP H0745498 B2 JPH0745498 B2 JP H0745498B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、エルゴリン（ergoline）誘導体、該エルゴリ
ン誘導体の製造方法、並びに該エルゴリン誘導体を含む
医薬組成物に係わる。
ン誘導体の製造方法、並びに該エルゴリン誘導体を含む
医薬組成物に係わる。
本発明は、一般式Ｉ 〔式中、R1は水素原子もしくはメトキシ基を表し、R2は
水素原子を表し、またはR1とR2とが一体となって一つの
化学結合を表し、更にR3は水素原子、置換されないかも
しくは置換されたニコチノイル基、または１−オキソ−
２−シクロペンテン−３−イル基を表す〕を有するエル
ゴリン誘導体を提供し、更に上記のようなエルゴリン誘
導体の薬学的に許容可能な塩も提供する。R3が置換され
たニコチノイル基を表す場合、置換基は好ましくは炭素
原子１〜４個を表するアラルキル基か、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、アミノあるいはアミノメチル基か、
あるいは臭素原子のようなハロゲン原子である。
水素原子を表し、またはR1とR2とが一体となって一つの
化学結合を表し、更にR3は水素原子、置換されないかも
しくは置換されたニコチノイル基、または１−オキソ−
２−シクロペンテン−３−イル基を表す〕を有するエル
ゴリン誘導体を提供し、更に上記のようなエルゴリン誘
導体の薬学的に許容可能な塩も提供する。R3が置換され
たニコチノイル基を表す場合、置換基は好ましくは炭素
原子１〜４個を表するアラルキル基か、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、アミノあるいはアミノメチル基か、
あるいは臭素原子のようなハロゲン原子である。
エルゴリンの１−アルキル化は、アルキル化していない
エルゴリンを、カリウムアミドのような強塩基の存在下
に液体アンモニア中でハロゲン化アルキルと反応させる
ことによって実現し得る（Troxler,F.,Hofmann,A.,Hel
v.chem.Acta,40,2160（1957）を参照されたい）。この
アルキル化反応の効率は、第一級ハロゲン化アルキルに
関しては良好であるが、第二級ハロゲン化アルキルに関
しては非常に低下する。第三級ハロゲン化アルキルは全
く反応せず、脱離によって関連オレフィンをもたらす。
エルゴリンを、カリウムアミドのような強塩基の存在下
に液体アンモニア中でハロゲン化アルキルと反応させる
ことによって実現し得る（Troxler,F.,Hofmann,A.,Hel
v.chem.Acta,40,2160（1957）を参照されたい）。この
アルキル化反応の効率は、第一級ハロゲン化アルキルに
関しては良好であるが、第二級ハロゲン化アルキルに関
しては非常に低下する。第三級ハロゲン化アルキルは全
く反応せず、脱離によって関連オレフィンをもたらす。
驚くべきことに、本発明の１−（ｔ−ブチル）−エルゴ
リン誘導体を、エルゴリン環の２位での、または芳香族
環での求電子的結合を合理的に実現するはずのトリフル
オロ酢酸無水物条件下にｔ−ブタノールを用いて製造し
得ることが判明した。
リン誘導体を、エルゴリン環の２位での、または芳香族
環での求電子的結合を合理的に実現するはずのトリフル
オロ酢酸無水物条件下にｔ−ブタノールを用いて製造し
得ることが判明した。
従って本発明は、式Ｉのエルゴリン誘導体または該誘導
体の薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、 （ｉ）トリフルオロ酢酸無水物中でリゼルゴール（lyse
rgol）をｔ−ブタノールと反応させること、 （ii）所望であれば、R1とR2とが一体となって一つの化
学結合を表す式Ｉを有する得られた化合物を、R2が水素
原子を表し、R1が水素原子またはメトキシ基を表す式Ｉ
を有する対応化合物に変換すること、 （iii）所望であれば、R3が水素原子を表す式Ｉを有す
る得られた化合物を、R3が置換されないかもしくは置換
されたニコチノイル基か、または１−オキソ−２−シク
ロペンテン−３−イル基を表す式Ｉを有する対応化合物
に変換すること、及び （iv）所望であれば、得られた式Ｉの化合物を該化合物
の薬学的に許容可能な塩に変換すること を含む方法を提供する。
体の薬学的に許容可能な塩を製造する方法であって、 （ｉ）トリフルオロ酢酸無水物中でリゼルゴール（lyse
rgol）をｔ−ブタノールと反応させること、 （ii）所望であれば、R1とR2とが一体となって一つの化
学結合を表す式Ｉを有する得られた化合物を、R2が水素
原子を表し、R1が水素原子またはメトキシ基を表す式Ｉ
を有する対応化合物に変換すること、 （iii）所望であれば、R3が水素原子を表す式Ｉを有す
る得られた化合物を、R3が置換されないかもしくは置換
されたニコチノイル基か、または１−オキソ−２−シク
ロペンテン−３−イル基を表す式Ｉを有する対応化合物
に変換すること、及び （iv）所望であれば、得られた式Ｉの化合物を該化合物
の薬学的に許容可能な塩に変換すること を含む方法を提供する。
次の図に示したように、リゼルゴールIIは、該リゼルゴ
ールをトリフルオロ酢酸無水物中でｔ−ブタノ−ルと、
典型的には室温で70〜90時間反応させることによりエル
ゴリン骨格構造の１位においてｔ−ブチル化される。
ールをトリフルオロ酢酸無水物中でｔ−ブタノ−ルと、
典型的には室温で70〜90時間反応させることによりエル
ゴリン骨格構造の１位においてｔ−ブチル化される。
こうして得られるｔ−ブチル−リゼルゴールは“それ自
体”有用であるが、英国特許出願公開第1244145号の方
法によって10−メトキシ誘導体に変換しても、また貴金
属の存在下に水素で還元してジヒドロ誘導体としてもよ
い。従ってｔ−ブチル−リゼルゴールの変換は、光及び
酸の存在下にメタノールと反応させることによって実現
し得る。その際好ましくは、光源はUV線燈であり、また
酸は硫酸である。
体”有用であるが、英国特許出願公開第1244145号の方
法によって10−メトキシ誘導体に変換しても、また貴金
属の存在下に水素で還元してジヒドロ誘導体としてもよ
い。従ってｔ−ブチル−リゼルゴールの変換は、光及び
酸の存在下にメタノールと反応させることによって実現
し得る。その際好ましくは、光源はUV線燈であり、また
酸は硫酸である。
R3が水素原子を表す式Ｉの化合物は、通常の化学反応を
用いて他の式Ｉ化合物に変換することができる。例え
ば、Ｃ−17ヒドロキシル基のエステル化が通常、本願出
願人の米国特許第3228943号に開示された方法により、
ピリジン、トリエチルアミン等のような第三アミンの選
択的存在下に置換されないまたは置換されたニコチン酸
の無水物あるいは塩化物で処理することによって実施さ
れる。式Ｉの化合物のトシルエステルを、本願出願人の
米国特許第4382940号に開示されているような溶剤とし
てのヘキサメチルホスホトリアミド中でナトリウム塩の
形態の1,3−ジカルボニル化合物、特に1,3−シクロペン
タンジオンナトリウム塩で処理すればエーテル化が実現
し得る。
用いて他の式Ｉ化合物に変換することができる。例え
ば、Ｃ−17ヒドロキシル基のエステル化が通常、本願出
願人の米国特許第3228943号に開示された方法により、
ピリジン、トリエチルアミン等のような第三アミンの選
択的存在下に置換されないまたは置換されたニコチン酸
の無水物あるいは塩化物で処理することによって実施さ
れる。式Ｉの化合物のトシルエステルを、本願出願人の
米国特許第4382940号に開示されているような溶剤とし
てのヘキサメチルホスホトリアミド中でナトリウム塩の
形態の1,3−ジカルボニル化合物、特に1,3−シクロペン
タンジオンナトリウム塩で処理すればエーテル化が実現
し得る。
エルゴリン骨格構造の１位にｔ−ブチル基が存在するこ
とは、大脳皮質の活性化に関しより多大で、かつより長
く持続する改善（modifications）を示す脳波検査結果
（EEG）によって証明されるように、メチル基が存在す
る（本願出願人の米国特許第3879554号）場合に比較し
て有利であることが判明した。上記改善によって、上記
のような誘導体が瀰慢性脳動脈硬化症、一過性脳虚血、
並びに初老期の退行症候群、老化及び老衰といった身体
的異常に対して医学的に有用であることが示唆される
（Buonamici,M.,Young,G.A.and khazan,Neuropharmacol
ogy21,825〜829（1982）参照。ラットにおける、Δ9−T
HCの短時間投与がEEG及びEEGパワースペクトルに及ぼす
影響）。上記文献に述べられた試験では、８匹のラット
のグループ複数個に5-10-20mg/kg poの投与量で化合物
が投与された。式Ｉの化合物の、経口適応性の（oral o
rientative）急性毒性（LD50）は800mg/kgより高かっ
た。
とは、大脳皮質の活性化に関しより多大で、かつより長
く持続する改善（modifications）を示す脳波検査結果
（EEG）によって証明されるように、メチル基が存在す
る（本願出願人の米国特許第3879554号）場合に比較し
て有利であることが判明した。上記改善によって、上記
のような誘導体が瀰慢性脳動脈硬化症、一過性脳虚血、
並びに初老期の退行症候群、老化及び老衰といった身体
的異常に対して医学的に有用であることが示唆される
（Buonamici,M.,Young,G.A.and khazan,Neuropharmacol
ogy21,825〜829（1982）参照。ラットにおける、Δ9−T
HCの短時間投与がEEG及びEEGパワースペクトルに及ぼす
影響）。上記文献に述べられた試験では、８匹のラット
のグループ複数個に5-10-20mg/kg poの投与量で化合物
が投与された。式Ｉの化合物の、経口適応性の（oral o
rientative）急性毒性（LD50）は800mg/kgより高かっ
た。
従って上記化合物は、脳機能不全症及び老年痴呆の、特
に早期の治療に有用である。この用途において、当然な
がら投与量は使用化合物、投与法並びに所望の治療に応
じて変化する。しかし通常は、動物の体重1kg当たり0.0
1mg〜約50mgを１日分の投与量として、好ましくは１日
に２〜４回に分割してか、あるいは持続放出形態におい
ては投与すれば十分な成果が得られる。比較的大型の哺
乳動物の場合、１日当たりの総投与量は1mg〜約100mg
で、例えば10〜90mgであり、経口投与に適当な投与形態
には薬学的に許容可能な固体あるいは液体の基剤あるい
は希釈剤と混合された約0.2mg〜約50mgの化合物が含ま
れる。
に早期の治療に有用である。この用途において、当然な
がら投与量は使用化合物、投与法並びに所望の治療に応
じて変化する。しかし通常は、動物の体重1kg当たり0.0
1mg〜約50mgを１日分の投与量として、好ましくは１日
に２〜４回に分割してか、あるいは持続放出形態におい
ては投与すれば十分な成果が得られる。比較的大型の哺
乳動物の場合、１日当たりの総投与量は1mg〜約100mg
で、例えば10〜90mgであり、経口投与に適当な投与形態
には薬学的に許容可能な固体あるいは液体の基剤あるい
は希釈剤と混合された約0.2mg〜約50mgの化合物が含ま
れる。
好ましい化合物は、１−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ
−６−メチル−８β−ヒドロキシルメチル−エルゴリ
ン、１−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−メチル−
８β−（５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキシメチ
ル）−エルゴリン及び１−（ｔ−ブチル）−10−メトキ
シ−６−メチル−８β−（１−オキソ−２−シクロペン
テン−３−（イルオキシメチル）−エルゴリンである。
−６−メチル−８β−ヒドロキシルメチル−エルゴリ
ン、１−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−メチル−
８β−（５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキシメチ
ル）−エルゴリン及び１−（ｔ−ブチル）−10−メトキ
シ−６−メチル−８β−（１−オキソ−２−シクロペン
テン−３−（イルオキシメチル）−エルゴリンである。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態
で投与され得る。上記のような塩形態は、遊離塩基形態
と同じオーダの活性を有する。
で投与され得る。上記のような塩形態は、遊離塩基形態
と同じオーダの活性を有する。
従って本発明は、本明細書に規定したエルゴリン誘導体
Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能
な希釈剤あるいは基剤との混合状態において含む医薬組
成物を提供する。このような組成物は通常の方法で、例
えば溶液またはタブレット状に処方され得る。本発明の
化合物は、先に述べた症状に用いられる標準的な化合物
と同様にして用いられ得る。
Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能
な希釈剤あるいは基剤との混合状態において含む医薬組
成物を提供する。このような組成物は通常の方法で、例
えば溶液またはタブレット状に処方され得る。本発明の
化合物は、先に述べた症状に用いられる標準的な化合物
と同様にして用いられ得る。
本発明を、以下の実施例によって詳述する。
実施例１ １−（ｔ−ブチル）−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−
８β−ヒドロキシメチル−エルゴリン リゼルゴール8gとｔ−ブタノール150mlとの混合物中に2
00mlのトリフルオロ酢酸無水物を、激しく攪拌しつつ滴
加した。溶液を室温で90時間放置した後、該溶液を蒸発
させた。残渣を水に溶解させ、水酸化アンモニウムでア
ルカリ性にし、酢酸エチルで水性層を抽出した。酢酸エ
チルの除去後、残渣を、溶離に1:1のシクロヘキサン：
酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、181〜183℃で溶融する標題化合物6gを得
た。
８β−ヒドロキシメチル−エルゴリン リゼルゴール8gとｔ−ブタノール150mlとの混合物中に2
00mlのトリフルオロ酢酸無水物を、激しく攪拌しつつ滴
加した。溶液を室温で90時間放置した後、該溶液を蒸発
させた。残渣を水に溶解させ、水酸化アンモニウムでア
ルカリ性にし、酢酸エチルで水性層を抽出した。酢酸エ
チルの除去後、残渣を、溶離に1:1のシクロヘキサン：
酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、181〜183℃で溶融する標題化合物6gを得
た。
実施例２ １−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−メチル−８β
−ヒドロキシメチル−エルゴリン 実施例１に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブチ
ル）−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキ
シメチル−エルゴリン6gをメタノール500ml及び硫酸5ml
に溶解させた溶液をパイレックスフラスコ内で20℃にお
いて、315mμでの吸収が完全に消失するまでHanauPL321
ランプで約６時間照射した。溶液を氷水で希釈し、水酸
化アンモニウムで塩基性にし、100mlにまで蒸発させ、
かつ酢酸エチルで抽出した。溶剤の蒸発後、残渣をシリ
カゲルでのクロマトグラフィーに掛け、97:3のジクロロ
メタン：メタノールで溶離して、5gの標題化合物をアセ
トンから単離した。融点172〜174℃。
−ヒドロキシメチル−エルゴリン 実施例１に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブチ
ル）−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキ
シメチル−エルゴリン6gをメタノール500ml及び硫酸5ml
に溶解させた溶液をパイレックスフラスコ内で20℃にお
いて、315mμでの吸収が完全に消失するまでHanauPL321
ランプで約６時間照射した。溶液を氷水で希釈し、水酸
化アンモニウムで塩基性にし、100mlにまで蒸発させ、
かつ酢酸エチルで抽出した。溶剤の蒸発後、残渣をシリ
カゲルでのクロマトグラフィーに掛け、97:3のジクロロ
メタン：メタノールで溶離して、5gの標題化合物をアセ
トンから単離した。融点172〜174℃。
実施例３ １−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−メチル−８β
−（５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキシメチル）−
エルゴリン 実施例２に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブチ
ル）−10−メトキシ−６−メチル−８β−ヒドロキシメ
チル−エルゴリン3gを35mlのピリジンに溶解させた溶液
に、５−ブロモニコチノイルクロライド2.65gを25℃に
おいて添加した。４時間後、溶液を真空中で蒸発させ、
残渣を水酸化アンモニウム含有の水中に取り、ジクロロ
メタンで抽出した。溶剤の蒸発後に残った残渣をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、その際ア
セトン量を除々にょ加させた（０〜30％）シクロヘキサ
ンを溶離剤として用い、75〜77℃で溶融する標題化合物
4gを得た。
−（５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキシメチル）−
エルゴリン 実施例２に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブチ
ル）−10−メトキシ−６−メチル−８β−ヒドロキシメ
チル−エルゴリン3gを35mlのピリジンに溶解させた溶液
に、５−ブロモニコチノイルクロライド2.65gを25℃に
おいて添加した。４時間後、溶液を真空中で蒸発させ、
残渣を水酸化アンモニウム含有の水中に取り、ジクロロ
メタンで抽出した。溶剤の蒸発後に残った残渣をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、その際ア
セトン量を除々にょ加させた（０〜30％）シクロヘキサ
ンを溶離剤として用い、75〜77℃で溶融する標題化合物
4gを得た。
実施例４ １−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−メチル−８β
−（１−オキソ−２−シクロペンテン−３−イルオキシ
メチル）−エルゴリン ａ）実施例２に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブ
チル）−10−メトキシ−６−メチル−８β−ヒドロキシ
メチル−エルゴリン1.8gを20mlのピリジンに溶解させた
溶液に、トシルクロライド2.8gを15mlのピリジンに加え
たものをゆっくり添加した。添加完了後、混合物を約６
時間攪拌してから冷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで
抽出した。有機層を蒸発させて除去し、残渣をシリカゲ
ル18gでのクロマトグラフィーに掛け、その際メタノー
ル量を除去に増加させた（０〜４％）ジクロロメタンを
溶離剤として用いた。約150〜152℃で溶融する１−（ｔ
−ブチル）−10−メトキシ−６−メチル−８β−トシル
オキシメチル−エルゴリン2gが得られた。
−（１−オキソ−２−シクロペンテン−３−イルオキシ
メチル）−エルゴリン ａ）実施例２に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブ
チル）−10−メトキシ−６−メチル−８β−ヒドロキシ
メチル−エルゴリン1.8gを20mlのピリジンに溶解させた
溶液に、トシルクロライド2.8gを15mlのピリジンに加え
たものをゆっくり添加した。添加完了後、混合物を約６
時間攪拌してから冷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで
抽出した。有機層を蒸発させて除去し、残渣をシリカゲ
ル18gでのクロマトグラフィーに掛け、その際メタノー
ル量を除去に増加させた（０〜４％）ジクロロメタンを
溶離剤として用いた。約150〜152℃で溶融する１−（ｔ
−ブチル）−10−メトキシ−６−メチル−８β−トシル
オキシメチル−エルゴリン2gが得られた。
ｂ）この状態の第一の部分において調製した化合物2g
と、1,3−シクロペンタンジオンナトリウム塩0.7gを15m
lのヘキサメチルホスホトリアミドに加えたものとの混
合物を80℃で３時間加熱した。得られた溶液を水200ml
中に注ぎ込み、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機溶
剤の蒸発後、残渣をジエチルエーテルからの晶析によっ
て精製し、融点145〜147℃の標題化合物1.5gを得た。
と、1,3−シクロペンタンジオンナトリウム塩0.7gを15m
lのヘキサメチルホスホトリアミドに加えたものとの混
合物を80℃で３時間加熱した。得られた溶液を水200ml
中に注ぎ込み、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機溶
剤の蒸発後、残渣をジエチルエーテルからの晶析によっ
て精製し、融点145〜147℃の標題化合物1.5gを得た。
実施例５ １−（ｔ−ブチル）−６−メチル−８β−ヒドロキシメ
チル−エルゴリン 実施例１に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブチ
ル）−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキ
シメチル−エルゴリン4gを500mlのメタノールに溶解さ
せた溶液を、炭素を担体とする10％パラジウム触媒4gの
存在下に水素添加した。触媒を過によって除去し、か
つメタノールを蒸発させて除去した後、残渣を水：メタ
ノールから晶析させて、162〜164℃で溶融する標題化合
物3gを得た。
チル−エルゴリン 実施例１に述べたようにして調製した１−（ｔ−ブチ
ル）−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキ
シメチル−エルゴリン4gを500mlのメタノールに溶解さ
せた溶液を、炭素を担体とする10％パラジウム触媒4gの
存在下に水素添加した。触媒を過によって除去し、か
つメタノールを蒸発させて除去した後、残渣を水：メタ
ノールから晶析させて、162〜164℃で溶融する標題化合
物3gを得た。
フロントページの続き (72)発明者 マリア・アントニエツタ・セルビーニ イタリー国、21010・カルダノ・アル・カ ンポ（バレセ）、ビア・ナザリオ・サウ ロ、10
Claims (9)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、R1は水素原子もしくはメトキシ基を表し、R2は
水素原子を表し、またはR1とR2とが一体となって一つの
化学結合を表し、そしてR3は水素原子、置換されないか
もしくは置換されたニコチノイル基、または１−オキソ
−２−シクロペンテン−３−イル基を表す〕を有するエ
ルゴリン誘導体または該誘導体の薬学的に許容可能な
塩。 - 【請求項２】R3が置換されたニコチノイル基を表し、置
換基は炭素原子１〜４個を有するアルキル基、ニトロ、
シアノ、ヒドロキシル、アミノもしくはアミノメチル基
またはハロゲン原子であることを特徴とする特許請求の
範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。 - 【請求項３】１−（ｔ−ブチル）−9,10−ジデヒドロ−
６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−エルゴリンであ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のエル
ゴリン誘導体。 - 【請求項４】１−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−
メチル−８β−ヒドロキシルメチル−エルゴリンである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のエルゴ
リン誘導体。 - 【請求項５】１−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−
メチル−８β−（５−ブロモ−３−ピリジン−カルボキ
シメチル）−エルゴリンであることを特徴とする特許請
求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。 - 【請求項６】１−（ｔ−ブチル）−10−メトキシ−６−
メチル−８β−（１−オキソ−２−シクロペンテン−３
−イルオキシメチル）−エルゴリンであることを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。 - 【請求項７】１−（ｔ−ブチル）−６−メチル−８β−
ヒドロキシメチル−エルゴリンであることを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載のエルゴリン誘導体。 - 【請求項８】一般式Ｉ 〔式中、R1は水素原子もしくはメトキシ基を表し、R2は
水素原子を表し、またはR1とR2とが一体となって一つの
化学結合を表し、更にR3は水素原子、置換されないかも
しくは置換されたニコチノイル基、または１−オキソ−
２−シクロペンテン−３−イル基を表す〕を有するエル
ゴリン誘導体又は該誘導体の薬学的に許容可能な塩を製
造する方法であって、 （ｉ）トリフルオロ酢酸無水物中でリゼルゴールをｔ−
ブタノールと反応させること、 （ii）所望であれば、R1とR2とが一体となって一つの化
学結合を表す式Ｉを有する得られた化合物を、R2が水素
原子を表し、R1が水素原子またはメトキシ基を表す式Ｉ
を有する対応化合物に変換すること、 （iii）所望であれば、R3が水素原子を表す式Ｉを有す
る得られた化合物を、R3が置換されないかもしくは置換
されたニコチノイル基または１−オキソ−２−シクロペ
ンテン−３−イル基を表す式Ｉを有する対応化合物に変
換すること、及び （iv）所望であれば、得られた式Ｉの化合物を該化合物
の薬学的に許容可能な塩に変換すること を含む製造方法。 - 【請求項９】ステップ（ｉ）を室温で70〜90時間実施す
ることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8615471 | 1986-06-25 | ||
| GB868615471A GB8615471D0 (en) | 1986-06-25 | 1986-06-25 | T-butyl ergoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6322577A JPS6322577A (ja) | 1988-01-30 |
| JPH0745498B2 true JPH0745498B2 (ja) | 1995-05-17 |
Family
ID=10600059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62155265A Expired - Lifetime JPH0745498B2 (ja) | 1986-06-25 | 1987-06-22 | ｔ−ブチルエルゴリン誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4843073A (ja) |
| EP (1) | EP0251652B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0745498B2 (ja) |
| KR (1) | KR950008970B1 (ja) |
| AT (1) | ATE76407T1 (ja) |
| AU (1) | AU597672B2 (ja) |
| CA (1) | CA1339533C (ja) |
| DE (1) | DE3779190D1 (ja) |
| DK (1) | DK170099B1 (ja) |
| ES (1) | ES2042567T3 (ja) |
| FI (1) | FI85702C (ja) |
| GB (1) | GB8615471D0 (ja) |
| GR (1) | GR3005115T3 (ja) |
| HU (1) | HU196201B (ja) |
| IE (1) | IE61319B1 (ja) |
| IL (1) | IL82946A (ja) |
| NZ (1) | NZ220543A (ja) |
| PT (1) | PT85152B (ja) |
| SU (1) | SU1547708A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA874569B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61245164A (ja) * | 1985-04-23 | 1986-10-31 | Seiko Instr & Electronics Ltd | パタ−ン修正装置 |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
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| DE3403067A1 (de) * | 1984-01-30 | 1985-08-14 | Eckart Prof. Dr. 6500 Mainz Eich | Ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| IT1213206B (it) * | 1984-08-07 | 1989-12-14 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo. |
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