JPH0514717B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 (イ) 発明の目的 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な３，４，５，６−
テトラヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドール誘導体の製造方法に関するもので
ある。

さらに詳しくいえば、本発明は循環器疾患治療
剤、消火器疾患治療剤または向精神薬として有用
な、一般式 （式中のＲは水素原子、低級アルキル基または低
級脂肪族アシル基である）で表される３，４，
５，６−テトラヒビドロ−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール誘導体を効率よく製
造する方法を提供するものである。

〔従来の技術〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物で
Ｒが水素原子である化合物は麦角に含まれるアル
カロイドの一つであり、オーランチオクラビン
（Autantioclavin）と命名されている。

麦角に含まれる種々のアルカロイドについては
古くから多くの研究がなされ、医薬品として有用
な化合物が数多く見出されている。

麦角アルカロイドは一般に基本化学構造とし
て、式 で表されるエルゴリン（Ergoline）構造を有して
おり、現在まで研究されている化合物群はすべて
この構造をもつものである。近年、この基本構造
をもたないアルカロイド類が見出され、従来のア
ルカロイド類にない新しい薬理効果をもつ医薬品
への展開が期待されている。

本発明の製造方法で得られるオーランチオクラ
ビンもエルゴリン骨格でなく三環性の３，４，
５，６−テトラヒビドロ−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール骨格をもつ化合物で
あり、新しい骨格をもつ麦角アルカロイドとして
注目されているものの一つである。

このオーランチオクラビンについては、立体構
造の配置について研究されているのみで、この化
合物のもつ作用効果等については現在までに全く
報告されていない。〔Sakharovskii、v.G.et al.、
Khim.Prir.Soedi.1983，(5)、656〜７（Chem.
Abstr.100、156851x（1984））〕 また製造方法についても未だ見出されておら
ず、Pencillum aurantio−virensなどの菌によつ
て産生されることが知られているのみである。
〔Kozlovskii、A.G.et al.、Dokl.Akad.
NaukSSSR260(1)、230〜３（1981）（Chem.
Abstr.96、3403b（1982）、Kozlovskii、A.G.lnt.
Conf.Chem.Biotenchnol.Biol.Act.Nat.Prod.、
〔Proc〕、1st、３(2)、316〜20（1981）（Chem.
Abstr.97、68957a（1982）〕 〔発明が解決しようとする問題点〕 上述したようにオーランチオクラビンは通常の
麦角アルカロイドの基本構造であるエルゴリン骨
格をもたず、全く別の骨格をもつことから、新し
い型の麦角アルカロイドとして注目されている。
しかしながら、その製造方法が全く確立されてお
らず、有効な研究がなされないままとなつてい
る。このため、この分野においてオーランチオク
ラビンの効率的な製造方法が嘱望されていた。

(ロ) 発明の構成 〔問題点を解決するための手段〕 オーランチオクラビンの効率的な製造方法を見
出すべく検討した結果、式 で表されるニトロ化合物を還元条件下に反応する
ことにより一挙に還元、脱水閉環が進行し効率よ
く、式 で表されるオーランチオクラビンが製造でき、さ
らにこの化合物を通常の方法によりアシル化する
ことにより、およびこのアシル体を還元すること
により、一般式 （式中のR′は低級アルキル基または低級脂肪族
アシル基である）で表される５−置換オーランチ
オクラビン誘導体が製造できることを見出した。

本発明の製造方法においては出発原料として用
いられる式（）で表されるニトロ化合物は公知
化合物であり、文献記載の方法または類似の方法
により製造することができる。例えば、反応式 に示されるように５−ニトロイソキノリン（）
より３工程、収率約10％で得られる４−（インド
ール−４−イル）−３−ブテン−２−オン（）
を用いて３工程、通算収率約30％〜35％で製造す
ることができる。〔ケミストリー レターズ
（Chemistry Letters）、615〜618（1981）〕 あるいは、反応式 または、 に示されるように３−ホルミルインドール（）
を用いて４工程、通算収率約30〜50％で製造する
ことができる。

この製造方法で出発原料として用いられる３−
ホルミルインドールは公知化合物であり、文献記
載の方法により容易に製造することができる。

本発明の製造方法に用いられる還元剤としては
酸性条件でニトロ基の還元ができるものであれば
よく、例えば亜鉛、亜鉛アマルガムなどをあげる
ことができるが、亜鉛アマルガムが最も好まし
い。

本発明の製造方法を好適に実施するには新たに
製した亜鉛アマルガムに2N−塩酸水溶液と前記
式（）で表される４−〔３−（２−ニトロエチ
ル）インドール−４−イル〕−２−メチル−３−
ブテン−２−オールのメタノール溶液とを加え２
〜３時間まきまぜながら加熱還流する。反応終了
後未反応の亜鉛アマルガムを除去し、減圧下に溶
媒を留去する。残留物に2N−水酸化ナトリウム
水溶液を加えてアルカリ性とし適当な有機溶媒、
例えば塩化メチレン−メタノール（95：５）混合
溶媒で抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイーで精
製して、３，４，５，６−テトラヒビドロ−６−
（２−メチルプロペン−１−イル）−1H−アゼピ
ノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール（ａ）を
得る。

これを通常のアシル化剤を用い、常法によりア
シル化することにより５−アシル体を得、次いで
これを常法によりにより還元することにより５−
アルキル体を得る。このアシル化反応を好適に実
施するには、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレ
ン中、有機第三級アミン、例えばピリジン、トリ
エチルアミンなどを加え、アシル化剤、例えば酸
無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物と反応さ
せ、常法に従い処理する。有機第三級アミンとし
てピリジンなどを用いる場合溶媒と兼用してもよ
い。例えばピリジン中、無水酢酸を室温で約１時
間反応させ、常法により処理、精製することによ
り５−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−６−（２−メチルプロペン−１−イル）−1H−
アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドールを
得、塩化メチレン中トリエチルアミンの存在下に
塩化プロピオニルと室温約２時間反応させ、処
理、精製することにより３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−５−プロピオニル−６−（２−メチルプ
ロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，４，３
−ｃ，ｄ〕インドールを得る。

さらに、５−アシル体の還元を好適に実施する
には不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル中、、還元剤、例えば水酸化
リチウムアルミニウムで還元し、常法に従い処理
する。例えば、無水テトラヒドロフラン中、水酸
化リチウムアルミニウムを懸濁し、これに３，
４，５，６−テトラヒドロ−５−プロピオニル−
６−（２−メチルプロペン−１−イル）−1H−ア
ゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール1aを
加え、２〜３時間加熱還流し、常法に従い処理、
精製することにより、３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−５−プロピル−６−（２−メチルプロペン
−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドールを得る。

本発明方法によつて製造される一般式（Ｉ）で
表される化合物は心臓抑制作用、平滑筋弛緩作
用、睡眠延長作用などを有しており、循環器疾患
治療剤、消化器疾患治療剤または向精神薬として
有用である。

本発明の一般式（）で表される化合物の心臓
に対する作用はモルモツト摘出心房を溶いたマグ
ヌス法により確認され、拍動数、収縮力いずれに
対しても10^-4モル濃度程度で有意な抑制作用を示
す。

また、本発明の一般式（）で表される化合物
の平滑筋弛緩作用はモルモツト摘出回腸を用いた
マグヌス法により確認され、10^-4モル濃度程度で
有意な自動運動抑制作用およびヒスタミンあるい
はアセルチルコリンによる収縮抑制作用を示す。

さらに、本発明方法の一般式（）で表される
化合物の中枢に対する作用はddy系雄性マウスを
用い、チオペンタールNa投与による睡眠時間へ
の影響を正向反射の消失を指標として測定するこ
とにより確認され、30mg／Kg腹腔内投与により有
意な睡眠延長作用を示す。

〔実施例〕

以下に参考例および実施例を用い、本発明をさ
らに詳細に説明する。なお、各参考例および各実
施例中における化合物の融点はすべて未補正であ
る。

参考例 １ ４−ヨード−３−（２−ニトロビニル）インド
ール ３−ホルミル−４−ヨードインドール103.1mg
をニトロメタン5.0mlに溶解し、これに乾燥酢酸
アンモニウム108.5mgを加えて約1.5時間還流し
た。

反応液に飽和食塩水を加えて塩化メチレン−メ
タノール（95：５）混合溶媒で抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
残留結晶をメタノール−水から再結晶して４−ヨ
ード−３−（２−ニトロビニル）インドール120.4
mg（96.3％）を得た。

橙赤色のプリズム晶 融点：255〜256℃（メタノール−水再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3230、1598cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（pyridine−d₅） δ：6.83（1H、dd、Ｊ＝8.0、7.2Hz）、7.42（1H、
dd、Ｊ＝8.0，1.0Hz）、7.67（1H、dd、Ｊ＝7.2、
1.0Hz）、7.75（1H、ｓ）、8.07（1H、ｄ、Ｊ＝
13.2Hz）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝13.2Hz） マススペクトル：ｍ／z314（base peak） 元素分析値：（C₁₀H₇IN₂O₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 38.24 2.24 8.91 実測値 38.34 2.20 8.69 参考例 ２ ４−ヨード−３−（２−ニトロエチル）インド
ール ド−ヨード−３−（２−ニトロビニル）インドー
ル93.4mgをジメチルホルムアミ ４−メタノール
（１：１）混合溶媒４mlに溶解し、これに水素化
ホウ素ナトリウム58.9mgを加え室温で約30分間か
きまぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、１％
塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝95.5、Rf値
0.70〜0.92）により分離精製して、４−ヨードー
３−（２−ニトロエチル）インドール67.9mg
（72.2％）を得た。

黄色針状晶 融点：96.7〜97.5℃（メタノール再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3230、1604、1539、1375cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃） δ：3.63（2H，ｔ，Ｊ＝6.8Hz）、4.67（2H，ｔ，
Ｊ＝6.8Hz）、6.74（1H、dd、Ｊ＝8.0、7.2Hz）、
6.96（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.21（1H、dd、Ｊ
＝8.0、1.2Hz）、8.04（1H、br−ｓ） マススペクトル：ｍ／z316（base peak） 参考例 ３ ４−〔３−（２−ニトロエチル）インドール−４
−イル〕−２−メチル−３−ブテン−２−オー
ル ４−ヨード−３−（２−ニトロエチル）インド
ール64.0mg、酢酸パラジウム6.0mg、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムブトマイド17.2mg、２−メ
チル−３−ブテン−２−オール76.9mg、トリエチ
ルアミン0.25mlおよびジメチルホルムアミド１ml
の混合物を封管中97〜98℃で約１時間加熱した。
冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、20％塩
化アンモニウム水溶液で弱酸性にした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒：塩化メチレン：メタノール＝
95.5、Rf値0.29〜0.46）で分離精製して、４−〔３
−（２−ニトロエチル）インドール−４−イル〕−
２−メチル−３−ブテン−２−オール32.5mg
（58.6％）を得た。

淡黄色プリズム晶 融点：106〜107℃ （メタノール再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3447、3305、3227、1611、1562、1537、
1382、1370、1344cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃） δ：1.45（3H、ｓ）、1.91（1H、br−ｓ）、3.51
（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、4.55（2H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、6.16（1H、ｄ、Ｊ＝15.2Hz）、6.74〜7.24
（4H、ｍ）、7.16（1H、ｄ、Ｊ＝15.2Hz）、8.06
（1H、br−ｓ） マススペクトル：ｍ／z274（base peak） 元素分析値：（C₁₅H₁₈N₂O₃として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 65.67 6.51 10.21 実測値 65.83 6.75 10.09 実施例 １ ３，４，５，６−テトラヒビドロ−６−（２
−メチルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ
〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール 亜鉛末325.8mg、塩化第２水銀54.0mg、2N−塩
化水溶液２mlの混合物を室温で約５分間かきまぜ
た後、上澄み液を傾斜ろ去した。得られた亜鉛ア
マルガムを粉砕し、これに2N−塩酸水溶液２ml
と４−〔３−（２−ニトロエチル）インドール−４
−イル〕−２−メチル−３−ブテン−２−オール
27.4mgをメタノール６mlに溶かした溶液を加え、
約３時間かきまぜながら加熱還流した。冷却後、
未反応の亜鉛アマルガムを脱脂綿ろ過し、メタノ
ールを減圧下に留去した。残留物に塩化メチレン
−メタノール（95：５）混合溶媒を加え、2N−
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし
た後、有機層を分取し、水層をさらに塩化メチレ
ン−メタノール（95：５）混合溶媒で抽出した。
有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール：29
％アンモニア水＝46：５：0.5、Rf値 0.40〜
0.45）により分離精製して、３，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−（２−メチルプロペン−１−イ
ル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕イン
ドール15.2mg（67.3％）を得た。

無色葉状晶 融点：194〜196℃（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン
再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3290、2915、1612、1569cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（10％CD₃OD−CDCl₃） δ：1.82（6H，br−ｓ）、2.82〜3.68（4H、ｍ）、
4.82（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）、5.39（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）、6.58〜7.23（4H、ｍ） マススペクトル：ｍ／z226（base peak） 元素分析値：（C₁₅H₁₈N₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 79.60 8.02 12.38 実測値 79.52 8.10 12.53 実施例 ２ ５−アセチル−３，４，５，−テトラヒドロ
−６−（２−メチルプロペン−１−イル）−1H
−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール ３，４，５，６−テトラヒドロ−６−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール16.5mgにピリジン２
mlと無水酢酸１mlを加え、室温で約１時間かきま
ぜ、反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝95：５、Rf
値0.40〜0.63）により分離精製して５−アセチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール14.0mg（71.4％）を
得た。

無色針状晶 融点：235〜236℃（メタノール再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3200、1664、1593、cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（10％CD₃OD−CDCl₃） δ：1.70（3H、br−ｓ）、1.80（3H、br−ｓ）、
2.18（3H、Ｓ）、2.64〜4.54（4H、ｍ）、5.27（1H、
br−ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、5.80（1H、br−ｄ、Ｊ＝7.5
Hz）、6.57〜7.28（4H、ｍ） マススペクトル：ｍ／z268（base peak） 元素分析値：（C₁₇H₂₀N₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 76.08 7.51 10.44 実測値 75.90 7.59 10.22 実施例 ３ ３，４，５，６−テトラヒドロ−５−プロポ
ピオニル−６−（２−メチルプロペン−１−イ
ル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕イ
ンドール ３，４，５，６−テトラヒドロ−６−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール535.1mgを塩化メチ
レン15mlに溶解し、これに塩化プロピオニル0.5
mlとトリエチルアミン１mlを加え室温で約２時間
かきまぜた。反応混合物に塩化メチレン−メタノ
ール（95：５）混合溶媒を加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝99：１）で精
製して３，４，５，６−テトラヒドロ−５−プロ
ピオニル−６−（２−メチルプロペン−１−イル）
−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インド
ール668.1mg（定量的）を得た。

無色プリズム晶 融点：150〜151℃（メタノール再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3230、1613cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.06、1.14（3H、ｔ、ｔ、Ｊ＝7.2、7.2Hz）、
1.68（3H、br−ｓ）、1.80（3H、ｄ、Ｊ＝1.2
Hz）、2.11〜4.56（6H、ｍ）、5.25（1H、br−ｄ、
Ｊ＝7.6Hz）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝7.6Hz）、6.55〜
7.22（4H、ｍ）8.49（1H、br−ｓ） マススペクトル：ｍ／z282（base peak） 元素分析値：（C₁₈H₂₂N₂Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 76.56 7.85 9.92 実測値 76.66 7.97 9.87 実施例 ４ ３，４，５，６−テトラヒドロ−５−プロピ
ル−６−（２−メチルプロペン−１−イル）−
1H−アゼピノ〔５，５，３−ｃ，ｄ〕インド
ール 水素化リチウムアルミニウム417.2mgを無水テ
トラヒドロフラン５mlに懸濁させ、これに無水テ
トラヒドロフラン８mlに溶解した３，４，５，６
−テトラヒドロ−５−プロピオニル−６−（２−
メチルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ
〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール625.3mgの溶液
を滴下し、約1.5時間かきまぜながら還流した。
反応終了後、氷冷下にメタノールおよび10％酒石
酸カリウムナトリウムを加えて水素化リチウムア
ルミニウムを分解し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム：メタノール：29％アンモニア水＝46：
５：0.5）で精製して３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−５−プロピル−６−（２−メチルプロペン
−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドール526.4mg（88.6％）を得た。

無色プリズム晶 融点：141〜142℃（酢酸エチル再結晶） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3120、1663、1614cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：0.88（3H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz）、1.22〜1.94（2H、
ｍ）、1.72（3H、ｄ、Ｊ＝1.2Hz）、1.82（3H、
ｄ、Ｊ＝1.3Hz）、2.48〜3.94（6H、ｍ）、4.92
（1H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、5.40（1H、br−ｄ、Ｊ
＝8.7Hz）、6.55〜6.88（2H、ｍ）、6.97（1H、ｄ、
Ｊ＝5.3Hz）、6.99（1H，ｄ，Ｊ＝2.9Hz）、7.95
（1H、br−ｓ） マススペクトル：ｍ／z268（base peak） 元素分析値：（C₁₈H₂₄N₂として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 80.55 9.01 10.44 実測値 76.66 7.97 9.87 〔発明の効果〕 本発明の製造方法によつて得られる一般式
（）で表される化合物は心臓抑制作用、平滑筋
弛緩作用、睡眠延長作用等を有し、循環器疾患治
療剤、消化器疾患治療剤または向精神剤として有
用である。

本発明の製造方法はこのように医薬品として有
用な一般式（）で表される３，４，５，６−テ
トラヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドール誘導体をきわめて容易に効率よく
製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (1) 式 で表されるニトロ化合物を酸性条件下、亜鉛、亜
   鉛アマルガム、アルミニウム、アルミニウムアマ
   ルガム、錫、塩化第一錫、鉄およびマグネシウム
   から選ばれる還元剤の存在下で脱水閉環させ、式 で表される化合物を得、必要に応じてアシル化を
   行い、一般式 （式中のR¹は低級脂肪族アシル基である）で表
   される化合物を得、さらに必要に応じて還元する
   ことを特徴とする、一般式 （式中のＲは水素原子、低級アルキル基または低
   級脂肪族アシル基である）で表される３，４，
   ５，６−テトラヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，
   ３−ｃ，ｄ〕インドール誘導体の製造方法。 (2) 式 で表されるニトロ化合物を、式 で表される化合物へ脱水閉環させる際、還元剤と
   して、亜鉛または亜鉛アマルガムを用いることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造方
   法。