JPH0514717B2

JPH0514717B2 -

Info

Publication number: JPH0514717B2
Application number: JP4704485A
Authority: JP
Inventors: Masanori Somei; Fumio Yamada
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1985-03-08
Publication date: 1993-02-25
Also published as: JPS61205278A

Description

【発明の詳細な説明】 (イ) 発明の目的〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用な３，４，５，６−
テトラヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドール誘導体の製造方法に関するもので
ある。

さらに詳しくいえば、本発明は循環器疾患治療
剤、消火器疾患治療剤または向精神薬として有用
な、一般式（式中のＲは水素原子、低級アルキル基または低
級脂肪族アシル基である）で表される３，４，
５，６−テトラヒビドロ−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール誘導体を効率よく製
造する方法を提供するものである。

〔従来の技術〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物で
Ｒが水素原子である化合物は麦角に含まれるアル
カロイドの一つであり、オーランチオクラビン
（Autantioclavin）と命名されている。

麦角に含まれる種々のアルカロイドについては
古くから多くの研究がなされ、医薬品として有用
な化合物が数多く見出されている。

麦角アルカロイドは一般に基本化学構造とし
て、式で表されるエルゴリン（Ergoline）構造を有して
おり、現在まで研究されている化合物群はすべて
この構造をもつものである。近年、この基本構造
をもたないアルカロイド類が見出され、従来のア
ルカロイド類にない新しい薬理効果をもつ医薬品
への展開が期待されている。

本発明の製造方法で得られるオーランチオクラ
ビンもエルゴリン骨格でなく三環性の３，４，
５，６−テトラヒビドロ−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール骨格をもつ化合物で
あり、新しい骨格をもつ麦角アルカロイドとして
注目されているものの一つである。

このオーランチオクラビンについては、立体構
造の配置について研究されているのみで、この化
合物のもつ作用効果等については現在までに全く
報告されていない。〔Sakharovskii、v.G.et al.、
Khim.Prir.Soedi.1983，(5)、656〜７（Chem.
Abstr.100、156851x（1984））〕また製造方法についても未だ見出されておら
ず、Pencillum aurantio−virensなどの菌によつ
て産生されることが知られているのみである。
〔Kozlovskii、A.G.et al.、Dokl.Akad.
NaukSSSR260(1)、230〜３（1981）（Chem.
Abstr.96、3403b（1982）、Kozlovskii、A.G.lnt.
Conf.Chem.Biotenchnol.Biol.Act.Nat.Prod.、
〔Proc〕、1st、３(2)、316〜20（1981）（Chem.
Abstr.97、68957a（1982）〕〔発明が解決しようとする問題点〕上述したようにオーランチオクラビンは通常の
麦角アルカロイドの基本構造であるエルゴリン骨
格をもたず、全く別の骨格をもつことから、新し
い型の麦角アルカロイドとして注目されている。
しかしながら、その製造方法が全く確立されてお
らず、有効な研究がなされないままとなつてい
る。このため、この分野においてオーランチオク
ラビンの効率的な製造方法が嘱望されていた。

(ロ) 発明の構成〔問題点を解決するための手段〕オーランチオクラビンの効率的な製造方法を見
出すべく検討した結果、式で表されるニトロ化合物を還元条件下に反応する
ことにより一挙に還元、脱水閉環が進行し効率よ
く、式で表されるオーランチオクラビンが製造でき、さ
らにこの化合物を通常の方法によりアシル化する
ことにより、およびこのアシル体を還元すること
により、一般式（式中のR′は低級アルキル基または低級脂肪族
アシル基である）で表される５−置換オーランチ
オクラビン誘導体が製造できることを見出した。

本発明の製造方法においては出発原料として用
いられる式（）で表されるニトロ化合物は公知
化合物であり、文献記載の方法または類似の方法
により製造することができる。例えば、反応式に示されるように５−ニトロイソキノリン（）
より３工程、収率約10％で得られる４−（インド
ール−４−イル）−３−ブテン−２−オン（）
を用いて３工程、通算収率約30％〜35％で製造す
ることができる。〔ケミストリーレターズ
（Chemistry Letters）、615〜618（1981）〕あるいは、反応式または、に示されるように３−ホルミルインドール（）
を用いて４工程、通算収率約30〜50％で製造する
ことができる。

この製造方法で出発原料として用いられる３−
ホルミルインドールは公知化合物であり、文献記
載の方法により容易に製造することができる。

本発明の製造方法に用いられる還元剤としては
酸性条件でニトロ基の還元ができるものであれば
よく、例えば亜鉛、亜鉛アマルガムなどをあげる
ことができるが、亜鉛アマルガムが最も好まし
い。

本発明の製造方法を好適に実施するには新たに
製した亜鉛アマルガムに2N−塩酸水溶液と前記
式（）で表される４−〔３−（２−ニトロエチ
ル）インドール−４−イル〕−２−メチル−３−
ブテン−２−オールのメタノール溶液とを加え２
〜３時間まきまぜながら加熱還流する。反応終了
後未反応の亜鉛アマルガムを除去し、減圧下に溶
媒を留去する。残留物に2N−水酸化ナトリウム
水溶液を加えてアルカリ性とし適当な有機溶媒、
例えば塩化メチレン−メタノール（95：５）混合
溶媒で抽出し、水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留
物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイーで精
製して、３，４，５，６−テトラヒビドロ−６−
（２−メチルプロペン−１−イル）−1H−アゼピ
ノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール（ａ）を
得る。

これを通常のアシル化剤を用い、常法によりア
シル化することにより５−アシル体を得、次いで
これを常法によりにより還元することにより５−
アルキル体を得る。このアシル化反応を好適に実
施するには、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレ
ン中、有機第三級アミン、例えばピリジン、トリ
エチルアミンなどを加え、アシル化剤、例えば酸
無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物と反応さ
せ、常法に従い処理する。有機第三級アミンとし
てピリジンなどを用いる場合溶媒と兼用してもよ
い。例えばピリジン中、無水酢酸を室温で約１時
間反応させ、常法により処理、精製することによ
り５−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−６−（２−メチルプロペン−１−イル）−1H−
アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドールを
得、塩化メチレン中トリエチルアミンの存在下に
塩化プロピオニルと室温約２時間反応させ、処
理、精製することにより３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−５−プロピオニル−６−（２−メチルプ
ロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，４，３
−ｃ，ｄ〕インドールを得る。

さらに、５−アシル体の還元を好適に実施する
には不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル中、、還元剤、例えば水酸化
リチウムアルミニウムで還元し、常法に従い処理
する。例えば、無水テトラヒドロフラン中、水酸
化リチウムアルミニウムを懸濁し、これに３，
４，５，６−テトラヒドロ−５−プロピオニル−
６−（２−メチルプロペン−１−イル）−1H−ア
ゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール1aを
加え、２〜３時間加熱還流し、常法に従い処理、
精製することにより、３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−５−プロピル−６−（２−メチルプロペン
−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドールを得る。

本発明方法によつて製造される一般式（Ｉ）で
表される化合物は心臓抑制作用、平滑筋弛緩作
用、睡眠延長作用などを有しており、循環器疾患
治療剤、消化器疾患治療剤または向精神薬として
有用である。

本発明の一般式（）で表される化合物の心臓
に対する作用はモルモツト摘出心房を溶いたマグ
ヌス法により確認され、拍動数、収縮力いずれに
対しても10^-4モル濃度程度で有意な抑制作用を示
す。

また、本発明の一般式（）で表される化合物
の平滑筋弛緩作用はモルモツト摘出回腸を用いた
マグヌス法により確認され、10^-4モル濃度程度で
有意な自動運動抑制作用およびヒスタミンあるい
はアセルチルコリンによる収縮抑制作用を示す。

さらに、本発明方法の一般式（）で表される
化合物の中枢に対する作用はddy系雄性マウスを
用い、チオペンタールNa投与による睡眠時間へ
の影響を正向反射の消失を指標として測定するこ
とにより確認され、30mg／Kg腹腔内投与により有
意な睡眠延長作用を示す。

〔実施例〕

以下に参考例および実施例を用い、本発明をさ
らに詳細に説明する。なお、各参考例および各実
施例中における化合物の融点はすべて未補正であ
る。

参考例１４−ヨード−３−（２−ニトロビニル）インド
ール３−ホルミル−４−ヨードインドール103.1mg
をニトロメタン5.0mlに溶解し、これに乾燥酢酸
アンモニウム108.5mgを加えて約1.5時間還流し
た。

反応液に飽和食塩水を加えて塩化メチレン−メ
タノール（95：５）混合溶媒で抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。
残留結晶をメタノール−水から再結晶して４−ヨ
ード−３−（２−ニトロビニル）インドール120.4
mg（96.3％）を得た。

橙赤色のプリズム晶融点：255〜256℃（メタノール−水再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3230、1598cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（pyridine−d₅） δ：6.83（1H、dd、Ｊ＝8.0、7.2Hz）、7.42（1H、
dd、Ｊ＝8.0，1.0Hz）、7.67（1H、dd、Ｊ＝7.2、
1.0Hz）、7.75（1H、ｓ）、8.07（1H、ｄ、Ｊ＝
13.2Hz）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝13.2Hz）マススペクトル：ｍ／z314（base peak）元素分析値：（C₁₀H₇IN₂O₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 38.24 2.24 8.91 実測値 38.34 2.20 8.69 参考例２４−ヨード−３−（２−ニトロエチル）インド
ールド−ヨード−３−（２−ニトロビニル）インドー
ル93.4mgをジメチルホルムアミ４−メタノール
（１：１）混合溶媒４mlに溶解し、これに水素化
ホウ素ナトリウム58.9mgを加え室温で約30分間か
きまぜた。反応混合物に酢酸エチルを加え、１％
塩酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝95.5、Rf値
0.70〜0.92）により分離精製して、４−ヨードー
３−（２−ニトロエチル）インドール67.9mg
（72.2％）を得た。

黄色針状晶融点：96.7〜97.5℃（メタノール再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3230、1604、1539、1375cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃） δ：3.63（2H，ｔ，Ｊ＝6.8Hz）、4.67（2H，ｔ，
Ｊ＝6.8Hz）、6.74（1H、dd、Ｊ＝8.0、7.2Hz）、
6.96（1H、ｄ、Ｊ＝2.5Hz）、7.21（1H、dd、Ｊ
＝8.0、1.2Hz）、8.04（1H、br−ｓ）マススペクトル：ｍ／z316（base peak）参考例３４−〔３−（２−ニトロエチル）インドール−４
−イル〕−２−メチル−３−ブテン−２−オー
ル４−ヨード−３−（２−ニトロエチル）インド
ール64.0mg、酢酸パラジウム6.0mg、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムブトマイド17.2mg、２−メ
チル−３−ブテン−２−オール76.9mg、トリエチ
ルアミン0.25mlおよびジメチルホルムアミド１ml
の混合物を封管中97〜98℃で約１時間加熱した。
冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、20％塩
化アンモニウム水溶液で弱酸性にした後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
した。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒：塩化メチレン：メタノール＝
95.5、Rf値0.29〜0.46）で分離精製して、４−〔３
−（２−ニトロエチル）インドール−４−イル〕−
２−メチル−３−ブテン−２−オール32.5mg
（58.6％）を得た。

淡黄色プリズム晶融点：106〜107℃ （メタノール再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3447、3305、3227、1611、1562、1537、
1382、1370、1344cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃） δ：1.45（3H、ｓ）、1.91（1H、br−ｓ）、3.51
（2H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、4.55（2H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、6.16（1H、ｄ、Ｊ＝15.2Hz）、6.74〜7.24
（4H、ｍ）、7.16（1H、ｄ、Ｊ＝15.2Hz）、8.06
（1H、br−ｓ）マススペクトル：ｍ／z274（base peak）元素分析値：（C₁₅H₁₈N₂O₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 65.67 6.51 10.21 実測値 65.83 6.75 10.09 実施例１３，４，５，６−テトラヒビドロ−６−（２
−メチルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ
〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール亜鉛末325.8mg、塩化第２水銀54.0mg、2N−塩
化水溶液２mlの混合物を室温で約５分間かきまぜ
た後、上澄み液を傾斜ろ去した。得られた亜鉛ア
マルガムを粉砕し、これに2N−塩酸水溶液２ml
と４−〔３−（２−ニトロエチル）インドール−４
−イル〕−２−メチル−３−ブテン−２−オール
27.4mgをメタノール６mlに溶かした溶液を加え、
約３時間かきまぜながら加熱還流した。冷却後、
未反応の亜鉛アマルガムを脱脂綿ろ過し、メタノ
ールを減圧下に留去した。残留物に塩化メチレン
−メタノール（95：５）混合溶媒を加え、2N−
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし
た後、有機層を分取し、水層をさらに塩化メチレ
ン−メタノール（95：５）混合溶媒で抽出した。
有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール：29
％アンモニア水＝46：５：0.5、Rf値 0.40〜
0.45）により分離精製して、３，４，５，６−テ
トラヒドロ−６−（２−メチルプロペン−１−イ
ル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕イン
ドール15.2mg（67.3％）を得た。

無色葉状晶融点：194〜196℃（塩化メチレン−ｎ−ヘキサン
再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3290、2915、1612、1569cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（10％CD₃OD−CDCl₃） δ：1.82（6H，br−ｓ）、2.82〜3.68（4H、ｍ）、
4.82（1H、ｄ、Ｊ＝9.2Hz）、5.39（1H、br−ｄ、
Ｊ＝9.2Hz）、6.58〜7.23（4H、ｍ）マススペクトル：ｍ／z226（base peak）元素分析値：（C₁₅H₁₈N₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 79.60 8.02 12.38 実測値 79.52 8.10 12.53 実施例２５−アセチル−３，４，５，−テトラヒドロ
−６−（２−メチルプロペン−１−イル）−1H
−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール３，４，５，６−テトラヒドロ−６−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール16.5mgにピリジン２
mlと無水酢酸１mlを加え、室温で約１時間かきま
ぜ、反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル分取薄層クロマトグラフイー（展開
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝95：５、Rf
値0.40〜0.63）により分離精製して５−アセチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−６−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール14.0mg（71.4％）を
得た。

無色針状晶融点：235〜236℃（メタノール再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3200、1664、1593、cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（10％CD₃OD−CDCl₃） δ：1.70（3H、br−ｓ）、1.80（3H、br−ｓ）、
2.18（3H、Ｓ）、2.64〜4.54（4H、ｍ）、5.27（1H、
br−ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、5.80（1H、br−ｄ、Ｊ＝7.5
Hz）、6.57〜7.28（4H、ｍ）マススペクトル：ｍ／z268（base peak）元素分析値：（C₁₇H₂₀N₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 76.08 7.51 10.44 実測値 75.90 7.59 10.22 実施例３３，４，５，６−テトラヒドロ−５−プロポ
ピオニル−６−（２−メチルプロペン−１−イ
ル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕イ
ンドール３，４，５，６−テトラヒドロ−６−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，
４，３−ｃ，ｄ〕インドール535.1mgを塩化メチ
レン15mlに溶解し、これに塩化プロピオニル0.5
mlとトリエチルアミン１mlを加え室温で約２時間
かきまぜた。反応混合物に塩化メチレン−メタノ
ール（95：５）混合溶媒を加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
溶媒：塩化メチレン：メタノール＝99：１）で精
製して３，４，５，６−テトラヒドロ−５−プロ
ピオニル−６−（２−メチルプロペン−１−イル）
−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インド
ール668.1mg（定量的）を得た。

無色プリズム晶融点：150〜151℃（メタノール再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3230、1613cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.06、1.14（3H、ｔ、ｔ、Ｊ＝7.2、7.2Hz）、
1.68（3H、br−ｓ）、1.80（3H、ｄ、Ｊ＝1.2
Hz）、2.11〜4.56（6H、ｍ）、5.25（1H、br−ｄ、
Ｊ＝7.6Hz）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝7.6Hz）、6.55〜
7.22（4H、ｍ）8.49（1H、br−ｓ）マススペクトル：ｍ／z282（base peak）元素分析値：（C₁₈H₂₂N₂Oとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 76.56 7.85 9.92 実測値 76.66 7.97 9.87 実施例４３，４，５，６−テトラヒドロ−５−プロピ
ル−６−（２−メチルプロペン−１−イル）−
1H−アゼピノ〔５，５，３−ｃ，ｄ〕インド
ール水素化リチウムアルミニウム417.2mgを無水テ
トラヒドロフラン５mlに懸濁させ、これに無水テ
トラヒドロフラン８mlに溶解した３，４，５，６
−テトラヒドロ−５−プロピオニル−６−（２−
メチルプロペン−１−イル）−1H−アゼピノ
〔５，４，３−ｃ，ｄ〕インドール625.3mgの溶液
を滴下し、約1.5時間かきまぜながら還流した。
反応終了後、氷冷下にメタノールおよび10％酒石
酸カリウムナトリウムを加えて水素化リチウムア
ルミニウムを分解し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロ
ロホルム：メタノール：29％アンモニア水＝46：
５：0.5）で精製して３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−５−プロピル−６−（２−メチルプロペン
−１−イル）−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドール526.4mg（88.6％）を得た。

無色プリズム晶融点：141〜142℃（酢酸エチル再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr） νmax：3120、1663、1614cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：0.88（3H、ｔ、Ｊ＝6.8Hz）、1.22〜1.94（2H、
ｍ）、1.72（3H、ｄ、Ｊ＝1.2Hz）、1.82（3H、
ｄ、Ｊ＝1.3Hz）、2.48〜3.94（6H、ｍ）、4.92
（1H、ｄ、Ｊ＝8.7Hz）、5.40（1H、br−ｄ、Ｊ
＝8.7Hz）、6.55〜6.88（2H、ｍ）、6.97（1H、ｄ、
Ｊ＝5.3Hz）、6.99（1H，ｄ，Ｊ＝2.9Hz）、7.95
（1H、br−ｓ）マススペクトル：ｍ／z268（base peak）元素分析値：（C₁₈H₂₄N₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 80.55 9.01 10.44 実測値 76.66 7.97 9.87 〔発明の効果〕本発明の製造方法によつて得られる一般式
（）で表される化合物は心臓抑制作用、平滑筋
弛緩作用、睡眠延長作用等を有し、循環器疾患治
療剤、消化器疾患治療剤または向精神剤として有
用である。

本発明の製造方法はこのように医薬品として有
用な一般式（）で表される３，４，５，６−テ
トラヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，３−ｃ，
ｄ〕インドール誘導体をきわめて容易に効率よく
製造することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１ (1) 式で表されるニトロ化合物を酸性条件下、亜鉛、亜
鉛アマルガム、アルミニウム、アルミニウムアマ
ルガム、錫、塩化第一錫、鉄およびマグネシウム
から選ばれる還元剤の存在下で脱水閉環させ、式で表される化合物を得、必要に応じてアシル化を
行い、一般式（式中のR¹は低級脂肪族アシル基である）で表
される化合物を得、さらに必要に応じて還元する
ことを特徴とする、一般式（式中のＲは水素原子、低級アルキル基または低
級脂肪族アシル基である）で表される３，４，
５，６−テトラヒドロ−1H−アゼピノ〔５，４，
３−ｃ，ｄ〕インドール誘導体の製造方法。 (2) 式で表されるニトロ化合物を、式で表される化合物へ脱水閉環させる際、還元剤と
して、亜鉛または亜鉛アマルガムを用いることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造方
法。