HU215394B - 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU215394B
HU215394B HU9503848A HU9503848A HU215394B HU 215394 B HU215394 B HU 215394B HU 9503848 A HU9503848 A HU 9503848A HU 9503848 A HU9503848 A HU 9503848A HU 215394 B HU215394 B HU 215394B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
compounds
resulting
Prior art date
Application number
HU9503848A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74187A (en
HU9503848D0 (en
Inventor
Jacques Froissant
Catherine Guinot
Benoit Marabout
Mireille Sevrin
Original Assignee
Synthelabo S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo S.A. filed Critical Synthelabo S.A.
Publication of HU9503848D0 publication Critical patent/HU9503848D0/hu
Publication of HUT74187A publication Critical patent/HUT74187A/hu
Publication of HU215394B publication Critical patent/HU215394B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új 3-fenil-izokinolin-l(2H)-onszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
X jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy egy vagy két
1-3 szénatomos alkoxicsoport,
Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése hidroxil-, metoxi-, etoxicsoport vagy egy
-NR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, ahol a képletben R1 jelentése metil- és R jelentése metil-amino-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással lehet előállítani.
Egy (II) általános képletű 3-fenil-izokinolin-l(2H)on-származékot, ahol X, Y és R1 jelentése a fenti, foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban (formilcsoportot leadó reagens jelenlétében), 80-120 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet metil-(dimetoxifoszfinil)-acetáttal reagáltatjuk oldószerben, például tetrahidrofuránban 20-67 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (IV) általános képletű metil-észtert hidrogénezzük, például szénhordozóra vitt palládium jelenlétében, és így az (la) általános képletű észterhez jutunk, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése metoxicsoport.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése hidroxilcsoport, az (la) általános képletű észtert lúgos közegben hidrolizáljuk oldószerben, például etanolban vagy metanolban, 60-80 °C közötti hőmérsékleten, és így az (Ib) általános képletű vegyülethez jutunk. Amikor olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R jelentése NR2R3 általános képletű csoport, akkor vagy az (la) általános képletű észtert reagáltatjuk egy HNR2R3 általános képletű aminnal szobahőmérsékleten, oldószerben, például metanolban vagy diklór-metánban, vagy az (Ib) általános képletű savat reagáltatjuk ezzel az aminnal az in situ Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal előállított imidazolid-intermedieren keresztül.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése etoxicsoport, az (Ib) általános képletű savat tionil-kloriddal reagáltatjuk etanolban 20-65 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek és a Synthesis (1982) 329-330, Synthesis (1980) 10 845-847, CA 79 (15) 9135 lk és CA 76(1) 3666b irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal analóg módon előállíthatok. A (III) és (IV) általános képletű intermedierek ismertek az EP-0,424,929. számú szabadalmi bejelentésből.
A következőkben néhány példán keresztül bemutatjuk néhány, találmány szerinti vegyületek előállítását. Az elemanalízis, az IR és NMR spektrum eredményei igazolják a kapott vegyületek szerkezetét. Példák címében zárójelben szereplő számok az 1. táblázat 1. oszlopában megjelenő számoknak felelnek meg.
1. példa (2. számú vegyület)
Metil-2-metil-1 -οχο-3-fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4propanoát
1.1. 2-Metil-1 -οχο-3-fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4karbaldehid ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot argon atmoszférában 0 °C-ra lehűtünk, majd cseppenként hozzáadunk 6,8 ml (71,7 mmol) foszfor-oxi-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 5 g (21,25 mól) 2-metil-3fenil-izokinolin-l(2H)-ont 1,2-díkIór-etánban oldva, és az elegyet fokozatosan 120 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán keresztül.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml dietil-étert és jeget adunk, majd 1 n nátriumhidroxidot, végül a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A két szerves fázist egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és diklórmetán 80:20-50:50 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és etil-acetát 100:0-70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. Ciklohexánból végzett átkristályosítás után 3,93 g (14,93 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 138-141 °C.
1.2. Metil-(E)-3-(2-metil-1 -οχο-3-fenil-1,2-dihidroizokinolin-4-il)-prop-2-énoát
500 ml-es lombikba argon atmoszférában 0,9 g nátrium-hidridet helyezünk (22,5 mmol) 60%-os olajos szuszpenzió formájában, majd pentánnal mossuk és 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk.
Az elegyet jeges fürdőn 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 3,4 g (18,7 mmol) metildimetoxi-foszfinil-acetátot 10 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután4 g (15,2 mmol) 2-metil-l-oxo-3-fenil-l,2dihidro-izokinolin-4-karbaldehidet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet fokozatosan a tetrahidrofurán forráspontjáig melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán keresztül. Az elegyet jeges fürdővel 0 °C-ra lehűtjük, néhány csepp metanolt adunk hozzá a hidridfelesleg semlegesítésére, majd az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékhoz 250 ml diklórmetánt és jeges vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban desztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-me2
HU 215 394 Β tán és etil-acetát 100:0-70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket ciklohexán és diklórmetán elegyéböl átkristályosítjuk, és így 3,84 g (12,02 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 184-185 °C.
1.3. Metil-2-metil-l -oxo-3-fenil-1,2-dihidro-izikinolin-4-propanoát
3,8 g (11,9 mmol metil-(E)-3-(2-metil-l-oxo-3fenil-l,2-dihidro-izokinolin-4-il)-prop-2-énoát 100 ml ecetsawal készített oldatához 0,25 g 5%-os szén hordozóra vitt palládiumot adunk és a szuszpenziót Parr-készülékben körülbelül 0,3 MPa nyomáson egy órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 3 órán keresztül körülbelül 50 °C-on hidrogénezzük.
A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz jeges vizet, 200 ml diklór-metánt és 100 ml 1 M nátrium-hidroxidot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban desztilláljuk.
A nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és etilacetát 100:0-70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. Ciklohexán és diklór-metán elegyéböl végzett átkristályosítás után 2,69 g (8,37 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 134-135 °C.
2. példa (1. számú vegyület)
2-Metil-l-oxo-3-fenil-l,2-dihidro-izokinolin-4propánsav
250 ml-es lombikban feloldunk 1,2 g (3,7 mmol) metil-2-metil-2-oxo-3-fenil-l,2-dihidro-izokinolin-4propanoátot 80 ml metanolban és hozzáadunk 0,25 g (6,25 mmol) nátrium-hidroxid-szemcsét és 1 ml vizet, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül és visszafolyató hűtő alatt melegítve 2 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot 50 ml vízzel és 50 ml dietiléterrel felvesszük, majd cseppenként 36%-os sósavat adunk hozzá. Az oldhatatlan részeket leszűqük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 0,91 g (2,96 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 138-140 °C.
3. példa (4. számú vegyület)
N,2-Dimetil-1 -οχο-3-fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4propán-amid
250 ml-es lombikba 1,25 g (3,85 mmol) metil-2metil-1 -oxo-3 -fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4-propanoát 20 ml diklór-metánnal és 80 ml metanollal készített oldatát helyezzük, majd az oldaton metil-amin gázt vezetünk át telítődésig, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük.
Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:0-80:20 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,85 g (2,65 mmol) fehér kristályos szilárd anyagot kapunk. Op.: 185-186 °C.
4. példa (23. számú vegyület)
N,N,2-Trimetil-1 -οχο-3-fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4propán-amid
500 ml-es lombikban argon atmoszférában szuszpenziót készítünk 0,9 g (2,93 mmol) 2-metil-l-oxo-3fenil-l,2-dihidro-izokinolin-4-propánsavból és 150 ml diklór-metánból, majd hozzáadunk 0,7 g (4,3 mmol) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, egy percig dimetil-amin gázzal telítjük, és a keverést még 12 órán keresztül folytatjuk.
Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánnal, 100 ml vízzel és 1 mólos sósavval elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és etil-acetát 100:0-70:30 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Diklór-metán, metanol és acetonitril elegyéböl végzett átkristályosítás után 0,72 g (2,15 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 165,5-166 °C.
5. példa (10. számú vegyület)
N,2-Dimetil-7-klór-1 -oxo-3 -fenil-1,2-dihidroizokinolin-4-propán-amid
5.1. 7-Klór-2-metil-l-oxo-3-fenil-l,2-dihidro-izokinolin-4-karbaldehid
Argon atmoszférában 0 °C-ra lehűtünk 100 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd cseppenként hozzáadunk 12 ml (128 mmol) foszfor-oxi-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 13,7 g (51 mmol) 7-klór-2-metil3-fenil-izokinolin-l(2H)-ont, majd az elegyet fokozatosan 110 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán keresztül.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékhoz 200 ml dietil-étert és jeget adunk, majd 1 n nátriumhidroxidot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A két szerves fázist egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk.
A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán és diklór-metán 80:20-50:50 térfogatarányú elegyét, majd diklórmetán és etil-acetát 100:0-70:30 térfogatarányú elegyét használjuk.
Ciklohexánból végzett átkristályosítás után 7,68 g (26 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 172-173 °C.
5.2. Metil-(E)-3-(7-klór-2-metil-l -οχο-3-fenil-1,2dihidro-izokinolin-4-il)-prop-2-énoát
500 ml-es lombikba argon atmoszférában 1,3 g nátrium-hidridet helyezünk (32,5 mmol) 60%-os olajos szuszpenzió formájában, pentánnal mossuk, majd 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 °C-ra lehűtjük, majd
HU 215 394 Β cseppenként hozzáadunk 4,6 ml (28 mmol) metildimetoxi-foszfinil-acetátot 10 ml tetrahidrofuránban oldva, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 7,68 g (26 mmol) 7-klór-2metil-1 -οχο-3-fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4-karbaldehidet, majd a reakcióelegyet fokozatosan a tetrahidrofurán forráspontjáig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. Az elegyet ezután jeges fürdővel 0 °C-ra lehűtjük, néhány csepp metanolt adunk hozzá a hidridfelesleg semlegesítésére, és az oldószert vákuumban desztilláljuk. A maradékhoz 250 ml diklór-metánt és jeges vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük, az oldószert vákuumban desztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és etil-acetát 100:0-70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket ciklohexán és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk, és így 8,35 g (23,6 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 185-188 °C.
5.3. Metil-7-klór-2-metil-1 -οχο-3-fenil-1,2-dihidroizokinolin-4-propanoát
8,35 g (23,6 mmol) metil-(E)-3-(7-klór-2-metil-loxo-3 -fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4-il)-prop-2-énoát 150 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,8 g platinaoxidot adunk és a szuszpenziót Parr-készülékben körülbelül 0,3 MPa nyomáson 5 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként ciklohexán/di5 klór-metán 50:50-0:100 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és etil-acetát 100:0-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oldószer vákuumban végzett desztillálása után a maradékot ciklohexánnal felvesszük, és így 4,73 g (13,3 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 143-144 °C.
5.4. N,2-Dimetil-7-klór-1 -oxo-3 -fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4-propán-amid
250 ml-es lombikba 1,7 g (4,78 mmol) metil-7-klór2-metil-1 -oxo-3 -fenil-1,2-dihidro-izokinolin-4-propa15 noát 20 ml diklór-metánnal és 80 ml metanollal készített oldatát helyezzük, majd metil-amin gázt vezetünk át rajta telítettségig, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük.
Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:0-80:20 térfogatarányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk.
Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 1,36 g (3,83 mmol) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 161-162 °C.
Az 1. táblázatban néhány (I) általános képletű vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait adjuk meg.
/. táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyületszám X Y R1 R Op. (°C)
1 H H -ch3 -OH 138-140
2 H H -ch3 -OCH3 134-135
3 H H -ch3 -och2ch3 109,5-111
4 H H -ch3 -NHCHj 185-186
5 5-OCH3 H -ch3 -NHCH3 178,5-180
6 6-C'll, H -ch3 -nhch3 123-124
7 6-C1 H -ch3 -nhch3 170-171
8 6-OCH-, H -ch3 -nhch3 182-183
9 7-CH3 H -ch3 -nhch3 154,5-155,5
10 7-C1 H -ch3 -NHCH3 161-162
11 7-C1 H -ch3 -NH(CH2)3CH3 132-133
12 7-OCH·, H -ch3 -nhch3 207-208
13 7-CF3 H -ch3 -nhch3 172-174
14 8-OCH3 H -ch3 -NHCHj 171-173
15 6,7-(OCH3)2 H -ch3 -NHCH3 255-256
16 H 3-CH3 -ch3 -nhch3 190,5-192
17 H 3-OCH3 -ch3 -nhch3 168,5-169,5
18 H 3-C1 -ch3 -nhch3 193,5-194,5
19 H 4-F -ch3 -nhch3 164-166
20 H 4-CI -ch3 -nhch3 224-224,5
HU 215 394 Β
1. táblázat (folytatás)
Vegyületszám X Y R1 R Op. (°C)
21 7-CH3 3—Cl -CH3 -NHCH3 175,5-176,5
22 7-CHj 3-F -CH3 -NHCHj 165-166
23 H H -CII3 -N(CH3)2 165,5-166
24 7-Cl H -CH3 -N(CH2CH3)2 141,8-142,3
25 H H -CHjCHj -OH 298-303
26 H H -CH2CH3 -NHCHj 152-153
27 H H -ch2ch3 -N(CHj)2 195-197
28 H H -(CH2)2CH3 -NHCHj 205,5-207,5
A találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk a farmakológiai tulajdonságait, és ennek alapján kitűnik, hogy a vegyületek gyógyhatásúak.
Membránkötődés vizsgálata (X5 alegységet tartalmazó
GABAa receptorokkal társult tű-receptor családdal (benzodiazepines) szemben
Ezeket a receptorokat szelektíven lehet megjelölni az olyan patkányhipokampusz membránokban, amelyeket [3H]-flumazenil és 5 μητοί zolpidem jelenlétében inkubáltunk (abból a célból, hogy a többi ω-receptor altípust elfedjük).
A vegyületeket megvizsgáltuk in vitro a [3Hjflumazenillel jelzett receptorokkal szembeni affinitásuk szempontjából.
Állatként hímnemű OFA (Iffa Credo), 200-250 grammos patkányokat használunk. Lefejezés után a hipokampuszt kivesszük és Ultra-Turrax vagy Polytron készülékkel 20 másodpercig a maximális sebessége 6/10-edével 80 térfogatrész Trisz 50 mmólos pufferban, amelynek pHját sósavval 7,4-re állítottuk be, és amely 120 mmol nátrium-kloridot és 5 mmol kálium-kloridot tartalmaz, megőröljük.
A [3H]-flumazenillel való kötődést (1 nmol; fajlagos aktivitás 80-87 Ci/mmol; Du Pont de Nemours, New England Nuclear) úgy határozzuk meg, hogy 200 μΐ membrán szuszpenziót 1 ml végső térfogatú pufferban inkubálunk, amely puffer 5 μπιοί zolpidemet és a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. 45 percig 0 °Con végzett inkubálás után a membránokat Whatman GF/B szűrőn leszűrjük, majd a szűrőt kétszer mossuk 5 ml jéggel hűtött pufferral. Ezután folyadékszcintillációs módszerrel megmérjük a szűrőn visszamaradó radioaktivitás mennyiségét.
A [3H]-flumazenil fajlagos kötődését úgy definiáljuk, hogy ez a szűrőn visszamaradó radioaktivitás mennyisége, és ezt gátolni lehet 1 pmol flunitrazepammal történő együttes inkubálással.
Minden egyes vizsgált vegyületkoncentrációra meghatározzuk a [3H]-flumazenil-kapcsolódás gátlási százalékát, majd meghatározzuk a Ci5o-koncentrációt, amely az a koncentráció, amely a fajlagos kötődést 50%-ban gátolja.
A leghatékonyabb találmány szerinti vegyületeknek ebben a vizsgálatban a Ci50 értéke 10 és 400 nmol közötti érték.
Membránkötődések vizsgálata főként a2 és a3 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult tű2 (II típusú benzodiazepines) receptorokkal szemben
A vegyületek affinitását a gerincagy ω2 receptoraival szemben a S. Z. Langer és S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159—170 irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint határoztuk meg radioligandumként [3H]-diazepam helyett [3H]-flumazenil felhasználásával.
A gerincagyszövetet 60 másodpercig homogenizáljuk 30 térfogatrész jeges pufferban (50 ml Trisz/HCl, pH = 7,4, NaCl 120 mmol, KC1 5 mmol), majd 1/3 résszel történő hígítás után a szuszpenziót [3H]-flumazenillel inkubáljuk (fajlagos aktivitás 78 Ci/mmol; New England Nuclear), amelynek koncentrációja 1 nmol, és különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyület jelenlétében 525 pmol végső térfogatban. 30 perces 0 °C-on végzett inkubálás után a mintákat vákuumban Whatman GF/B szűrőn leszűtjük és azonnal mossuk jéggel hűtött pufferral. A [3H]-flumazenil fajlagos kötődését 1 pmol nem jelzett diazepam jelenlétében határozzuk meg. Az adatokat ismert eljárásokkal analizáljuk, és kiszámítjuk a Ci5o-et, amely az a koncentráció, amely a [3H]-flumazenil-kapcsolódást 50%-osan gátolja.
A találmány szerinti vegyületek Ci50 értéke ebben a vizsgálatban 0,05 és 10 pmol közötti.
Membránkapcsolódások vizsgálata a, alegységet tartalmazó GABAA receptorokkal társult ωi receptorokkal (I típusú benzodiazepines) receptorokkal szemben
A vegyületek affinitását az agy ω] receptoraival szemben a S. Z. Langer és S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170 irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint határoztuk meg radioligandumként [3H]-diazepam helyett [3H]-flumazenil felhasználásával.
Az agyszövetet 60 másodpercig homogenizáljuk 120 térfogatrész jeges pufferban (50 ml Trisz/HCl, pH =
7,4, NaCl 120 mmol, KC1 5 mmol), majd 1/3 résszel történő hígítás után a szuszpenziót [3H]-flumazenillel inkubáljuk (fajlagos aktivitás 78 Ci/mmol; New England Nuclear), amelynek koncentrációja 1 nmol, és különböző koncentrációjú találmány szerinti vegyület jelenlétében 525 μπιοί végső térfogatban. 30 perces 0 °C-on
HU 215 394 Β végzett inkubálás után a mintákat vákuumban Whatman GF/B szűrőn leszűrjük és azonnal mossuk jéggel hűtött puffénál. A [3H]-flumazenil fajlagos kötődését 1 pmol nem jelzett diazepam jelenlétében határozzuk meg. Az adatokat ismert eljárásokkal analizáljuk, és kiszámítjuk a Ci50-et, amely az a koncentráció, amely a [3H]-flumazenil-kapcsolódást 50%-osan gátolja.
A találmány szerinti vegyületek Ci50 értéke ebben a vizsgálatban 0,1 és 10 pmol közötti.
A találmány szerinti vegyületekkel elvégzett kísérletek eredményei azt mutatják, hogy in vitro a vegyületek szelektíven kiszorítják a [3H]-flumazenilt a membrán kapcsolódási helyeiről az <x5 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω-receptorcsaláddal (benzodiazepines) szemben, összehasonlítva az a, alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω, receptor altípussal, és összehasonlítva a főként a2 és a3 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω2 receptor-családdal (II típusú benzodiazepines).
Más szavakkal ez azt jelenti, hogy a vegyületek
- erős affinitással rendelkeznek a [3H]-flumazenil membrán kapcsolódási helyeivel szemben, az a5 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω receptorcsaláddal szemben (benzodiazepines),
- közepes vagy gyenge affinitással rendelkeznek az at alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult o>i receptor (benzodiazepines) altípusokkal szemben,
- közepes vagy gyenge affinitással rendelkeznek a főként a2 és a3 alegységet tartalmazó GABAa receptorokkal társult ω2 receptorcsaláddal (II típusú benzodiazepines) szemben.
A szelektivitás, amelyet a Ci50 Mragy/Ci50 ω-hipkampusz arány jelöl, 5 és 25 közötti, és az a szelektivitás, amelyet a Ci50 ω2 gerincvelő/CiJ0 ω-hipokampusz arány jellemez, szintén 5 és 25 közötti.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az a5 alegységgel kapcsolódó GABAa receptorok GABAerg transzmissziói rendellenességeivel kapcsolatos betegségek kezelésére. A GABAa receptor komplex a5 alegységéhez kapcsolt ω receptorok előnyös eloszlása a szaglógumóban a limbikus szerkezetekben, például a hipokampuszban és a hipotalamuszban és a gerincvelőben, azt sugallja, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szaglási zavarok, kognitív zavarok, a hipotalamusz működési rendellenességével kapcsolatos hormonális zavarok, bizonyos érzelmi zavarok és a fájdalomérzékelés kezelésére. A vegyületek ugyancsak felhasználhatók görcsös állapotok és izomösszehúzódások kezelésére.
Ebből a célból a vegyületek bármely gyógyszerészeti formában előfordulhatnak megfelelő vivőanyagokkal összekeverve, enterális vagy parenterális adagolás céljából, például tabletták, drazsék, lágy és kemény kapszulák, iható vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok és hasonlók formájában. Ezek a készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy biztosítsák a napi 1-1000 mg hatóanyag adagolását.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy egy vagy két 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
    Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése hidroxil-, metoxi-, etoxicsoport vagy egy
    -NR2R3 általános képletű csoport, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1995. 12. 28.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése metilcsoport és R jelentése metil-amino-csoport.
    (Elsőbbsége: 1995. 12. 28.)
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 3-fenil-izokinolin-l(2H)-on-származékot, ahol X,
    Y és R1 jelentése az 1. igénypont szerinti, formilcsoportot leadó reagens jelenlétében foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű aldehidet metil-(dimetoxi-foszfinil)-acetáttal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű metil-észtert hidrogénezzük és a kapott (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése metoxicsoport, kinyerjük, vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidroxilcsoport, a kapott (la) általános képletű észtert hidrolizáljuk, és az (Ib) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése -NR2R3 általános képletű csoport,
    - a kapott (la) általános képletű észtert egy HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk vagy
    - a kapott (Ib) általános képletű savat egy HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk N,N’-karbonildiimidazol jelenlétében, vagy kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése etoxicsoport, a kapott (Ib) általános képletű savat tionil-kloriddal reagáltatjuk etanolban.
    (Elsőbbsége: 1995. 12. 28.)
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet és egy vivőanyagot tartalmaz.
    (Elsőbbsége: 1995. 12. 28.)
  5. 5. (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidrogénatom,
    Y jelentése hidrogénatom,
    R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése hidroxil-, metoxi-, etoxicsoport vagy egy
    -NR2R3 általános képletű csoport, amelyben
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1994. 12. 29.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése metilcsoport és R jelentése metil-amino-csoport.
    (Elsőbbsége: 1994. 12. 29.)
    HU 215 394 Β
  7. 7. Eljárás az 5. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű
    3-fenil-izokinolin-l(2H)-on-származékot, ahol X, Y és R> jelentése az 5. igénypont szerinti, formilcsoportot leadó reagens jelenlétében foszfor-oxi-kloriddal reagál- 5 tatunk, majd a kapott (III) általános képletű aldehidet metil-(dimetoxi-foszfinil)-acetáttal reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű metil-észtert hidrogénezzük és a kapott (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületet, ahol R 10 jelentése metoxicsoport, kinyeijük, vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése hidroxilcsoport, a kapott (la) általános képletű észtert hidrolizáljuk, és az (Ib) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy kívánt esetben az olyan (I) 15 általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése -NR2R3 általános képletű csoport,
    - a kapott (la) általános képletű észtert egy HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
    - a kapott (Ib) általános képletű savat egy -HNR2R3 általános képletű aminnal reagáltatjuk N,N’-karbonildiimidazol jelenlétében, vagy kívánt esetben \az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése etoxicsoport, a kapott (Ib) általános képletű savat tionil-kloriddal reagáltatjuk etanolban.
HU9503848A 1994-12-29 1995-12-28 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU215394B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415837A FR2728900B1 (fr) 1994-12-29 1994-12-29 Derives de 3-phenylisoquinolein-1(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503848D0 HU9503848D0 (en) 1996-02-28
HUT74187A HUT74187A (en) 1996-11-28
HU215394B true HU215394B (hu) 1998-12-28

Family

ID=9470390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503848A HU215394B (hu) 1994-12-29 1995-12-28 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5665733A (hu)
EP (1) EP0719764B1 (hu)
JP (1) JPH08239365A (hu)
KR (1) KR960022472A (hu)
CN (1) CN1131150A (hu)
AR (1) AR002016A1 (hu)
AT (1) ATE172966T1 (hu)
AU (1) AU698595B2 (hu)
BR (1) BR9506106A (hu)
CA (1) CA2166234A1 (hu)
CO (1) CO4700298A1 (hu)
CZ (1) CZ348995A3 (hu)
DE (1) DE69505780D1 (hu)
FI (1) FI956298A (hu)
FR (1) FR2728900B1 (hu)
HU (1) HU215394B (hu)
IL (1) IL116590A0 (hu)
NO (1) NO955326L (hu)
NZ (1) NZ280765A (hu)
PL (1) PL312079A1 (hu)
SK (1) SK165795A3 (hu)
ZA (1) ZA9511046B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2750427B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Synthelabo Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2772758B1 (fr) * 1997-12-22 2000-02-04 Synthelabo Derives de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1572660B1 (en) * 2002-12-20 2011-01-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
KR20090035744A (ko) * 2006-08-10 2009-04-10 페레르 인터내쇼날 에스.에이. Ｇａｂａ 수용체의 친화력을 갖는 1ｈ-퀴놀린-4-원 화합물,제조방법, 사용방법 및 조성물
EP1886996A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-13 Ferrer Internacional, S.A. 1H-Quinolin-4-one compounds, with affinity for the GABA receptor, processes, uses and compositions
CA2751892A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [c] phenanthridines as antimicrobial agents
US20120059026A1 (en) 2009-04-30 2012-03-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Antimicrobial agents
FR2956816B1 (fr) * 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
WO2011156626A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2011163610A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013142712A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
CA3015768A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
US20240043418A1 (en) * 2020-03-26 2024-02-08 Richter Gedeon Nyrt. 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
TW202202495A (zh) * 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69505780D1 (de) 1998-12-10
KR960022472A (ko) 1996-07-18
NO955326L (no) 1996-07-01
IL116590A0 (en) 1996-03-31
FR2728900B1 (fr) 1997-01-31
CA2166234A1 (en) 1996-06-30
NO955326D0 (no) 1995-12-28
CN1131150A (zh) 1996-09-18
AU698595B2 (en) 1998-11-05
FI956298A (fi) 1996-06-30
ZA9511046B (en) 1996-07-11
JPH08239365A (ja) 1996-09-17
BR9506106A (pt) 1997-12-23
SK165795A3 (en) 1996-07-03
FR2728900A1 (fr) 1996-07-05
CZ348995A3 (en) 1996-07-17
EP0719764B1 (fr) 1998-11-04
EP0719764A1 (fr) 1996-07-03
CO4700298A1 (es) 1998-12-29
AR002016A1 (es) 1998-01-07
AU4071295A (en) 1996-07-04
HUT74187A (en) 1996-11-28
HU9503848D0 (en) 1996-02-28
NZ280765A (en) 1996-08-27
ATE172966T1 (de) 1998-11-15
FI956298A0 (fi) 1995-12-28
PL312079A1 (en) 1996-07-08
US5665733A (en) 1997-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215394B (hu) 3-Fenil-izokinolin-1(2H)-on-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0591528B1 (en) PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CZ284256B6 (cs) Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin
EP0934319A1 (fr) DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
CZ20004872A3 (cs) Substituovaný triazolopyridazinový derivát
EP0008249B1 (fr) Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0343050A1 (fr) Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP4221084B2 (ja) 新規なピペラジン化合物
EP2623503B1 (en) Chromene derivatives useful in the treatment of a disease mediated by the tcr-nck interaction
EP0524055A1 (fr) Dérivés d&#39;imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2601011A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
EP1021442B1 (fr) Derives de 8-azabicyclo 3.2.1] octane-3-methanamine en tant que ligands des recepteurs de dopamine d2 et d3 et de serotonine 5ht1a et 5ht2
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0323325B1 (fr) Dérivés tricycliques agonistes des récepteurs cholinergiques, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant
EP0302787B1 (fr) Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
SK108995A3 (en) Oxazolequinolinone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical agents containing these derivatives
FR2531709A1 (fr) Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
EP0351283A1 (fr) Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4816461A (en) 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them
RU2155764C2 (ru) Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав
JP3709203B2 (ja) ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物
US20040019070A1 (en) Pyrrole-condensed morphinoid derivatives
JPH02286A (ja) 三還状カルバメート化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee