RU2155764C2 - Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав - Google Patents

Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав Download PDF

Info

Publication number
RU2155764C2
RU2155764C2 RU95122601/04A RU95122601A RU2155764C2 RU 2155764 C2 RU2155764 C2 RU 2155764C2 RU 95122601/04 A RU95122601/04 A RU 95122601/04A RU 95122601 A RU95122601 A RU 95122601A RU 2155764 C2 RU2155764 C2 RU 2155764C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
general formula
ester
dibenzo
acid
Prior art date
Application number
RU95122601/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95122601A (ru
Inventor
Мирей Севрен
Жак Фруассан
Бенуа Марабу
Эмманюэлль ДАШАРИ
Original Assignee
Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтелябо filed Critical Синтелябо
Publication of RU95122601A publication Critical patent/RU95122601A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2155764C2 publication Critical patent/RU2155764C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы I
Figure 00000001

в которой Х представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильную группу, одну или две (С1-С3)алкокси-группы, или трифторметильную группу, У - атом водорода или галогена, (С1-С3)алкильная или (С1-С3)алкоксигруппа, R представляет собой гидрокси-группу, метоксигруппу, или группу общей формулы NR2R3, в которой R2 и R3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода, (С1-С4)алкильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 3-метоксиэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-2-илэтил, или R2 и R3 образуют вместе с тем атомом азота, с которым они соединены, морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь в положении 4 заместитель в виде метильной группы или группы (1,1-диметилэтокси)карбонил, в виде свободного основания или соли, образованной присоединением кислоты. Соединения формулы I обладают активностью связывания ω(бензодиазепиновых)рецепторов, ассоциированных с GABAA рецепторами, и могут найти применения в терапии в качестве лекарств для лечения заболеваний, связанных с нарушением GABAA - эргического переноса GABAA рецепторов, субъединатами α1, α2, α3 и α5. Предложен также способ получения указанных соединений и фармацевтический состав на их основе. 3 с.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Предметом настоящего изобретения являются производные 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-пропановой кислоты, их получение и применение в терапии.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением отвечает общей формуле (I)
Figure 00000003

в которой X представляет собой атом водорода или галогена или (C1-C3)алкильную группу, одну или две (C1-C3)алкокси-группы или трифторметильную группу,
Y представляет собой атом водорода или галогена, (C-C3)алкильную группу или (C1-C3)алкокси-группу,
R представляет собой гидрокси-группу, метокси-группу или группу общей формулы NR2R3, где R2 и R3, независимо один от другого, каждый представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-1-илэтил, или же R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь заместитель в положении 4 в виде метильной группы или (1,1-диметилэтокси)карбонильной группы.
Эти соединения могут в известных случаях существовать виде оснований или солей, образованных присоединением кислот. В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) можно получить по способу, показанному на схеме 1 (см. в конце описания).
Ангидрид общей формулы (II), в котором X такой, как определено ранее, приводят во взаимодействие с имином формулы (III), в которой Y такой, как определено ранее, в ароматическом растворителе, например толуоле, при температуре от 70 до 100oC. Получают кислоту общей формулы (IV), которую этерифицируют действием тионилхлорида в метаноле при температуре от 20 до 50oC, затем полученный таким образом сложный эфир общей формулы (V) превращают в спирт общей формулы (VI), например с помощью смешанного гидрида, такого как борогидрид натрия, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Затем спирт окисляют в альдегид общей формулы (VII), например по методу Сверна, полученный альдегид обрабатывают метиловым эфиром (диметоксифосфинил)уксусной кислоты (МЭДФУК) в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 20 до 75oC, выделяют полученный таким образом сложный эфир общей формулы (VIII) и окисляют его в сложный эфир общей формулы (IX) с помощью хинона, например 2,3-дихлор-5,6-дицианциклогекса-2,5-диен-1,4-диона, например в ароматическом растворителе, таком как толуол, при температуре от 70 до 110oC, и, наконец, сложный эфир общей формулы (IX) подвергают гидрогенизации в присутствии палладированного угля, с получением сложного эфира общей формулы (Ia), которая соответствует общей формуле (I), где R представляет собой метокси-группу.
Этот сложный эфир затем может быть превращен, как показано на схеме 2 (см. в конце описания): если хотят получить соединение общей формулы (I), где R представляет собой гидрокси-группу, сложный эфир общей формулы (Ia) подвергают гидролизу в щелочной среде с получением кислоты общей формулы (Ib) и, если хотят получить соединение общей формулы (I), где R представляет собой группу общей формулы NR2R3, кислоту общей формулы (Ib) обрабатывают амином общей формулы HNR2R3, проходя через промежуточный имидазолид, полученный in situ с помощью N,N-карбонилдиимидазола.
В случае соединения общей формулы (I), где X и Y отличаются от алкокси-группы, можно применить другой способ, показанный на схеме 3 (см. в конце описания).
Дибензо[a, g] хинолизин общей формулы (X) подвергают обработке оксихлоридом фосфора в N,N-диметилформамиде при температуре от 20 до 130oC, с получением альдегида общей формулы (XI), затем этот альдегид обрабатывают метиловым эфиром (диметоксифосфинил)уксусной кислоты в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре от 20 до 65oC, с получением сложного эфира общей формулы (IX), который окончательно обрабатывают, как описано по этому поводу в схеме 1.
Исходный ангидрид общей формулы (II) доступен в продаже, когда X представляет собой водород, и, в других случаях, его можно получить методом, таким как метод, описанный в Arch. Pharm. (1991) 324 509-518.
Замещенные имины общей формулы (III) могут быть получены способами, аналогичными описанным в Synthesis (1974) 4 288-289 и Heterocycles (1982) 19(4) 653-656. Хинолизины общей формулы (X) могут быть получены методами, аналогичными описанным в Synthesis (1980) 10 845-847 и в Tetrahedron Lett. (1992) 33(38) 5653-5654.
Приводимые далее примеры иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Элементные микроанализы, ИК- и ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений. Цифры, указанные в скобках в заголовках примеров, соответствуют цифрам в первой колонке таблицы, приводимой далее. В названиях соединений тире "-" составляет часть слова, а тире "_" служит только для переноса в конце строки; его следует опустить при отсутствии переноса и нельзя заменять ни обычным тире, ни пробелом.
Пример 1 (Соединение N 1)
Метиловый эфир 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты.
1.1. 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин- 13-карбоксальдегид.
Охлаждают до 0oC, в атмосфере аргона, 150 мл сухого N,N-диметилформамида, добавляют по каплям 5 мл (53,6 ммоль) оксихлорида фосфора, смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют 5 г (20,2 ммоль) 5,6-дигидро-8H-дибензо[a,g]хинолизин-8-она, смесь постепенно нагревают до 110oC и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч.
Охлаждают ее до комнатной температуры, выпаривают растворитель при пониженном давлении, добавляют к остатку лед и 30%-ный раствор гидроксида натрия, экстрагируют смесь дихлорметаном, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют ее и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью циклогексан/дихлорметан, меняя состав от 100/0 до 0/100, затем смесью дихлорметан/этилацетат состава от 100/0 до 80/20. После перекристаллизации из циклогексана выделяют 3,6 г (13,08 ммоль) альдегида в виде твердого белого вещества.
Температура плавления: 209-210oC.
1.2. Метиловый эфир (E)-3-(8-окса-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты.
В атмосфере аргона промывают 0,5 г (12,5 ммоль) 60%-ной суспензии гидрида натрия пентаном, затем приготовляют из него суспензию в 150 мл сухого тетрагидрофурана, охлаждают смесь на ледяной бане, добавляют по каплям 2 г (11 ммоль) метилового эфира (диметоксифосфинил)уксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 15 мин при 0oC, добавляют 2,78 г (10,1 ммоль) 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоксальдегида, смесь постепенно нагревают с обратным холодильником до кипения и кипятят в течение 6 ч.
Охлаждают смесь до комнатной температуры, добавляют несколько мл метанола, выпаривают растворители при пониженном давлении, добавляют к остатку лед, 200 мл дихлорметана и 1 М раствор соляной кислоты, отделяют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат, меняя состав от 100/0 до 80/20, и перекристаллизовывают продукт из циклогексана. Выделяют 2,78 г (8,4 ммоль) α,β-ненасыщенного сложного эфира в виде белых кристаллов.
Температура плавления: 201-202,5oC.
1.3. Метиловый эфир 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13-пропановой кислоты.
К раствору 2,8 г (8,4 ммоль) метилового эфира (E)-3-(8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты в 150 мл уксусной кислоты добавляют 0,23 г 5%-ного палладированного угля, и суспензию подвергают гидрогенизации в аппарате Парра при давлении около 0,32 MPa при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 40-45oC в течение 2 ч 30 мин.
Катализатор отделяют фильтрованием, концентрируют фильтрат при пониженном давлении, к остатку добавляют 250 мл дихлорметана, ледяную воду и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, органическую фазу отделяют, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметана/этилацетат от 100/0 до 70/30, затем смесь дихлорметан/метанол от 95/5 до 90/10, и получают 2,8 г (8,4 ммоль) маслообразного продукта. После перекристаллизации из циклогексана выделяют 2,5 г (7,5 ммоль) сложного эфира в виде белых кристаллов.
Температура плавления: 157-158,5oC.
Пример 2 (Соединение N 2)
8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты.
В колбу емкостью 100 мл вводят 2,45 г (7,35 ммоль) метилового эфира 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, растворенной в 40 мл этанола, добавляют 2 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.
Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и 30%-ной соляной кислотой, собирают фильтрованием выпавшую твердую фазу, промывают ее водой и сушат. Получают 2,2 г (6,89 ммоль) кислоты.
Температура плавления: 269-271oC (разложение).
Пример 3 (Соединение N 12)
N,N-диметил-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропанамид.
В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона готовят суспензию 1,2 г (3,76 ммоль) 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13-пропановой кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют 1,2 г (7,4 ммоль) N,N'-карбонилдиимидазола и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
Реакционную смесь насыщают газообразным диметиламином в течение 1 мин и оставляют при перемешивании в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл дихлорметана, промывают раствор 1 н. соляной кислотой, затем водой, затем 1 н. раствором гидроксида натрия, затем снова водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают растворитель при пониженном давлении и очищают остаток хроматографически на колонке из силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10. После перекристаллизации из смеси ацетонитрил/дихлорметан получают 0,93 г (2,68 ммоль) твердого белого вещества.
Температура плавления: 192,5-193,5oC.
Пример 4 (Соединение N 38)
10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-пропановая кислота.
4.1. 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-карбоновая кислота.
В колбу емкостью 500 мл вводят 8,1 г (42,15 ммоль) 7-метоксигомофталевого ангидрида в растворе в 350 мл толуола, добавляют 5,8 г (44,2 ммоль) 3,4-дигидроизохинолина, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Дают остыть до комнатной температуры и оставляют на ночь.
Собирают образовавшиеся кристаллы, промывают их диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 12,75 г (39,43 ммоль) кислоты в виде смеси транс/цис приблизительно 90/10.
Температура плавления: 227-232oC.
4.2. Метиловый эфир транс-10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H- дибензо[a,g]хинолизин-13-карбоновой кислоты.
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл готовят суспензию 14 г (43,3 ммоль) 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоновой кислоты в 100 мл метанола, добавляют по каплям 3,2 мл (44,11 ммоль) тионилхлорида и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 4 ч.
Оставляют ее при комнатной температуре на ночь. Образовавшиеся кристаллы собирают, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Получают 11,5 г (34,08 ммоль) чистого транс-эфира.
Температура плавления: 154,5-157,5oC.
4.3. Транс-13-(гидроксиметил)-10-метокси-5,6,13,13a-тетрагидро-8H-дибензо[a,g]хинолизин-8-он.
В колбе емкостью 250 мл приготовляют суспензию, исходя из 9,85 г (29,2 ммоль) метилового эфира транс-10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоновой кислоты и 75 мл тетрагидрофурана, добавляют последовательно 4,68 г (146 ммоль) метанола и 5,52 г (146 ммоль) борогидрида натрия и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 ч.
Гидролизуют смесь, добавляя 100 мл воды, экстрагируют трижды дихлорметаном (150 мл), сушат органическую фазу над сульфатом натрия, упаривают растворитель при пониженном давлении и очищают остаток хроматографически на колонке силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/этилацетат от 100/0 до 50/50. После выпаривания растворителей извлекают кристаллы этиловым эфиром и окончательно получают 8,3 г (26,83 ммоль) транс-спирта.
Температура плавления: 180-181,5oC.
4.4. 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-карбоксальдегид.
В трехгорлую колбу объемом 500 мл в атмосфере аргона вводят 20,2 г (159 ммоль) оксалилхлорида и 100 мл дихлорметана, охлаждают все до -70oC, добавляют по каплям 16,36 г (209 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 50 мл дихлорметана, и все перемешивают при -70oC в течение 15 мин.
Добавляют на протяжении 30 мин 8,2 г (26,68 ммоль) транс-13-(гидроксиметил)-10-метокси-5,6,13,13а-тетрагидро-8H- дибензо[a, g] хинолизин-8-он в растворе в 150 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при -60oC в течение 30 мин.
Добавляют 21,2 г (209 ммоль) триэтиламина, растворенного в 50 мл дихлорметана, и оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры.
Выливают ее в 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют трижды дихлорметаном (200 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворители при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/циклогексан 2/1, затем 1/0, затем смесью дихлорметан/этилацетат от 90/10 до 50/50.
После кристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира получают 8,02 г (26,09 ммоль) альдегида в смеси транс/цис 80/20.
Температура плавления: 146-149oC.
4.5. Метиловый эфир (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a- тетрагидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты.
В трехгорлой колбе емкостью 500 мл промывают пентаном 1,3 г (32,5 ммоль) гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле, приготовляют из него суспензию в 200 мл тетрагидрофурана, охлаждают суспензию до 0oC, добавляют по каплям 5,2 г (28,55 ммоль) метилового эфира (диметоксифосфинил)уксусной кислоты и продолжают перемешивать при приблизительно 10oC в течение 20 мин. Добавляют 8 г (26 ммоль) 10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H- дибензо[a, g] хинолизин-13-карбоксальдегид и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч 30 мин.
Дают смеси остыть до комнатной температуры, добавляют несколько капель метанола, выпаривают растворители при пониженном давлении, добавляют к остатку 250 мл воды и экстрагируют трижды дихлорметаном (150 мл). Сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток очищают хроматографически на колонке из силикагеля, элюируя смесью этилацетат/циклогексан от 1/2 до 3/1, и получают 6,55 г (18,02 ммоль) сложного эфира в виде масла, которое используют как есть на следующем этапе.
4.6. Метиловый эфир (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g] хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты.
В колбе объемом 500 мл растворяют 5,5 г (15,13 ммоль) метилового эфира (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8,13,13a-тетрагидро-6H- дибензо[a, g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты в 150 мл толуола, добавляют 5,15 г (22,7 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дицианциклогекса-2,5- диен-1,4-диона и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин.
Дают остыть до комнатной температуры, выпаривают растворитель при пониженном давлении и остаток очищают хроматографически на колонке силикагеля, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат состава от 100/0 до 80/20. Извлекают полученное масло с помощью смеси диэтилового эфира и петролейного эфира, и выделяют 3,31 г (9,2 ммоль) соединения в виде желто-оранжевых кристаллов.
Температура плавления: 149-152oC.
4.7. Метиловый эфир 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H- дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты.
К раствору 3,5 г (9,68 ммоль) метилового эфира (E)-3-(10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-ил)проп-2-еновой кислоты в 100 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 г 5%-ного палладированного угля и суспензию гидрогенизируют в аппарате Парра при давлении около 0,32 МПа при температуре от 50 до 60oC в течение 3 ч.
Дают остыть до комнатной температуры, отделяют катализатор фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавляют к остатку 250 мл дихлорметана, промывают раствор насыщенным водным раствором гидрокарбаната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворители при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке силикагеля, элюируя смесью дихлорметана/этилацетат состава от 100/0 до 50/50, и получают 3,4 г (9,36 ммоль) сложного эфира в виде масла, которое используют как есть на следующем этапе.
4.8. 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13- пропановая кислота.
В колбу емкостью 100 мл вводят 3,4 г (9,36 ммоль) метилового эфира 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a, g]хинолизин-13-пропановой кислоты в растворе в 50 мл этанола, добавляют 3 мл 30%-ного водного раствора гидроксида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.
Выпаривают растворители при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и 30%-ную соляную кислоту, собирают выпавшую в осадок твердую фазу, промывают ее водой и сушат. В результате получают 3,0 г (8.58 ммоль) кислоты. Температура плавления: 260-264oC.
Пример 5 (Соединение N 40)
10-метокси-N-метил-8-оксо-5,8-дигидро-6H-ди6ензо[a, g]хинолизин-13- пропанамид.
В колбе емкостью 250 мл в атмосфере аргона приготовляют суспензию 1 г (2,86 ммоль) 10-метокси-8-оксо-5,8-дигидро-6H- дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты в 100 мл дихлорметана, добавляют 0,93 г (5,72 ммоль) N, N'-карбонилдиимидазола и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч.
Затем смесь насыщают газообразным метиламином в течение 1 мин и продолжают перемешивание в течение 22 ч.
Упаривают растворитель при пониженном давлении, к остатку добавляют 200 мл дихлорметана, раствор промывают водой, затем 1 н. раствором соляной кислоты, затем 1 н. раствором гидроксида натрия, снова водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают растворитель при пониженном давлении и очищают остаток хроматографически на колонке из силикагеля, используя как элюент смесь дихлорметан/метанол состава от 100/0 до 97/3.
После перекристаллизации из этилацетата получают в результате 0,43 г (1,19 ммоль) твердого белого вещества.
Температура плавления: 182-183oC.
Таблица, приведенная в конце описания, иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений в соответствии с изобретением.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением были подвергнуты фармакологическим испытаниям, которые показали их полезность в качестве терапевтически активных веществ.
Исследование мембранного связывания по отношению к совокупности ω (бензодиазепиновых) рецепторов, ассоциированных с GABAA рецепторами, содержащими субъединицу α5.
Эти рецепторы могут быть селективно помечены в мембранах гиппокампа крысы, инкубированных в присутствии [3H]флумазенила и 5 мкМ золпидема (для блокирования других подтипов ω рецепторов).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением явились предметом исследования in vitro в отношении своего сродства к рецепторам, меченным [3H]флумазенилом.
Использовали самцов крыс OFA (Iffa Credo) весом от 200 до 250 г. После обезглавливания извлекали гиппокамп и измельчали его с помощью аппарата Ultra-TurraxTM или PolytronTM в течение 20 с при 6/10 максимальной скорости в 80 объемах 50 мМ буферного раствора Трис с pH 7,4, точно установленном с использованием соляной кислоты, содержащего 120 мМ хлорида натрия и 5 мМ хлорида калия.
Связывание с [3H] флумазенилом (1 нМ; удельная активность: 80-87 Ки/ммоль; Du Pont de Nemours/New England Nuclear) определяли инкубацией 200 мкл суспензии мембран в конечном объеме 1 мл буферного раствора, содержащего 5 мкМ золпидема и испытуемое соединение. После инкубации в течение 45 мин при 0oC мембраны выделяют фильтрованием на фильтрах Whatman GF/BTM, которые дважды промывают 5 мл ледяного буферного раствора. Жидкостной сцинтиграфией определяет величину радиоактивности, удержанной фильтром.
Специфическое связывание [3H] флумазенила определяют как величину радиоактивности, удерживаемой на фильтрах, и которая может быть ингибирована ко-инкубацией с 1 мкМ флунитразепама. Для каждой концентрации исследуемого соединения определяют процент ингибирования связывания [3H]флумазенила, затем концентрацию CI50, концентрацию, которая ингибирует 50% специфического связывания.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, наиболее активные в этом испытании, имеют CI50 порядка от 1 до 100 нМ.
Исследование мембранного связывания по отношению к ω2 (бензодиазепиновым типа II)рецепторам, ассоциированным с GABAA рецепторами, в большинстве содержащими субъединицы α2 и α3.
Сродство соединений к ω2 рецепторам спинного мозга определяли с помощью разновидности метода, описанного S.Z.Langer и S.Arbilla в Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, с использованием [3H]флумазенила вместо [3H]диазепама в качестве радиоактивного лиганда.
Ткань спинного мозга гомогенизируют в течение 60 с и 30 объемах ледяного буферного раствора (50 мл Трис/HCl, pH/7,4, NaCl 120 мМ, KCl 5 мМ), затем, после разбавления 1/3 суспензию инкубируют с [3H]флумазенилом (удельная активность: 78 Ки/ммоль; New England Nuclear) в концентрации 1 нМ и с соединениями в соответствии с настоящим изобретением в разных концентрациях в конечном объеме 525 мкл. После 30 мин инкубации при 0oC образцы фильтруют в вакууме на фильтрах Whatman GF/BTM и немедленно промывают ледяным буферным раствором. Специфическое связывание [3H]флумазенила определяют в присутствии 1 мкМ немеченого диазепама. Данные анализируют обычными методами и рассчитывают CI50, концентрацию, которая ингибирует 50% связывания [3H]флумазенила.
Значения CI50 соединений согласно настоящему изобретению в этом испытании располагаются между 1 и 500 нМ.
Исследование мембранного связывания ω1 (бензодиазепиновых типа I) рецепторов, ассоциированных с GABAA рецепторами, содержащими субъединицу α1.
Сродство соединений к ω1 рецепторам мозжечка определяли по варианту метода, описанного S. Z. Langer и S.Arbilla в Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2159-170, с использованием [3H]флумазенила вместо [3H]диазепама в качестве радиоактивного лиганда.
Ткань мозжечка гомогенизируют в течение 60 с в 120 объемах ледяного буферного раствора (50 мл Трис/HCl, pH 7,4, NaCl 120 мМ, KCl 5 мМ), затем, после разбавления 1/3, инкубируют суспензию с [3H]флумазенилом (удельная активность: Ки/ммоль, New England Nuclear) в концентрации 1 нМ и с соединениями в соответствии с изобретением в разных концентрациях в конечном объеме 525 мкл. После инкубации в течение 30 мин при 0oC образцы фильтруют в вакууме на фильтрах Whatman GF/BTM и немедленно промывают ледяным буферным раствором. Специфическое связывание [3H]флумазенила определяли в присутствии 1 мкМ немеченного диазепама. Данные анализировали обычными методами и рассчитывали CI50, концентрацию, которая ингибирует 50% связывания [3H]флумазенила.
Значения CI50 соединений согласно данному изобретению в этом испытании располагаются между 1 и 500 нМ.
Результаты испытаний, проведенных с соединениями в соответствии с изобретением, показывают, что in vitro некоторые из них селективно вытесняют [3H] флумазенил из его сайтов мембранного связывания по отношению к совокупности ω (бензодиазепиновых) рецепторов, ассоциированных с рецепторами GABAA, содержащими субъединицу α5, по сравнению с подтипом рецепторов ω1, ассоциированных с рецепторами GABAA, содержащими субъединицу α1, и по сравнению с совокупностью ω2 (бензодиазепиновых типа II) рецепторов, ассоциированных с рецепторами GABAA, содержащими в большинстве субъединицы α2 и α3.
Другие соединения обладают сильным сродством к субъединицами α5, α1, α2 и α3 и не являются селективными. Другими словами, эти соединения имеют сродство
- сильное к сайтам мембранного связывания [3H]флумазенила по отношению к совокупности ω (бензодиазепиновых) рецепторов, ассоциированных с GABAA рецепторами, содержащими субъединицу α5,
- сильное, среднее или слабое к подтипам ω1 (бензодиазепиновых типа I) рецепторов, ассоциированных с GABAA рецепторами, содержащими субъединицу α1,
- сильное, среднее или слабое к совокупности ω2 (бензодиазепиновых типа II) рецепторов, ассоциированных с GABAA рецепторами, в большинстве содержащими субъединицы α2 и α3.
Селективность, представленная соотношением CI50 ω1-мозжечок/CI50 ω-гиппокамп заключена между 1 и 25, и селективность, представленная соотношением CI50 ω2-костный мозг/CI50 ω-гиппокамп также заключена между 1 и 25.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с нарушением GABAA-эргического переноса GABAA рецепторов, ассоциированных с субъединицей α5. Предпочтительное распределение ω рецепторов, ассоциированных с субъединицей α5 GABAA рецепторного комплекса, в обонятельной луковице, в лимбических структурах, таких как гиппокамп и гипоталамус, и в спинном мозгу наводит на мысль, что соединения в соответствии с изобретением могут быть использованы при лечении расстройств обоняния, познавательной функции, гормональных нарушений, связанных с дисфункцией гипоталамуса, некоторых эмоциональных расстройств и нарушения болевого восприятия. Они могут быть использованы также при лечении спастических реакций и мышечных контрактур.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением равным образом могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с нарушением GABA-эргического переноса GABAA рецепторов, связанных с субъединицами α1, α2 и α3, то есть для лечения тревоги, нарушений сна, эпилепсии и нарушений, возникающих при лечении алкоголизма. Наконец, они могут быть использованы как анестезирующие средства, как миорелаксанты или как болеутоляющие средства.
Для этого они могут быть представлены во всех галеновых формах, в сочетании с подходящими эксипиентами, для энтерального или парэнтерального введения, например в форме таблеток, драже, гелей, капсул, растворов или суспензий для питья или инъекций, суппозориев и т.д., дозированных так, чтобы дневная доза активного вещества составляла от 1 до 1000 мг.
Примеры фармацевтических составов
Раствор для инъекций:
Действующее начало - 5 мг;
Глюкоза - 250 мг;
Вода для инъекций - сколько необходимо для получения 5 мл раствора на одну 5 мл ампулу.
Желатиновая капсула:
Действующее начало - 100 мг;
Тальк - 24 мг;
Силикагель - 1 мг на одну 125 мг капсулу.
Таблетка:
Действующее начало - 400 мг;
Силикагель - 10 мг;
Стеариновая кислота - 20 мг;
Кукурузный крахмал - 45 мг на одну 475 мг таблетку.
Сироп:
Действующее начало - 5 г;
Метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты - 150 мг;
Сахароза - 50 г;
Дистиллированная вода - сколько необходимо для получения 100 мл раствора на один 100 мл флакон.

Claims (3)

1. Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты общей формулы I
Figure 00000005

в которой X представляет собой атом водорода или галогена, (C1-C3)алкильную группу, одну или две (C1-C3)алкокси-группы, или трифторметильную группу;
Y представляет собой атом водорода или галогена, (C1-C3)алкильную группу или (C1-C3)алкокси-группу;
R представляет собой гидрокси-группу, метокси-группу, или группу общей формулы NR2R3, в которой R2 и R3 каждый независимо от другого представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, 2-метоксоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, группу 2-(диметиламино)этил, группу 3-(диметиламино)пропил или группу 2-пиперидин-1-илэтил, или же R2 и R3 образуют вместе с тем атомом азота, с которым они соединены, морфолиновое, пирролидиновое или пиперазиновое кольцо, которое может иметь в положении 4 заместитель в виде метильной группы или группы (1,1-диметилэтокси)карбонил,
в виде свободного основания или соли, образованной присоединением кислоты.
2. Способ получения производных 8-оксо-5,8-дигидро-6H-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты по п.1, отличающийся тем, что ангидрид общей формулы II
Figure 00000006

в которой X такой, как определено в п.1, приводят во взаимодействие с имином общей формулы III
Figure 00000007

в которой Y такой, как определено в п.1, с получением кислоты общей формулы IV
Figure 00000008

которую этерифицируют тионилхлоридом в метаноле, а затем превращают полученный таким образом сложный эфир общей формулы V
Figure 00000009

в спирт общей формулы VI
Figure 00000010

а затем этот спирт окисляют в альдегид, общей формулы VII
Figure 00000011

затем этот альдегид обрабатывают метиловым эфиром (диметокси-фосфинил)уксусной кислоты, и выделяют полученный таким образом сложный эфир общей формулы VIII
Figure 00000012

затем окисляют этот сложный эфир в сложный эфир общей формулы IX
Figure 00000013

и, наконец, этот эфир подвергают каталитической гидрогенизации с получением сложного эфира общей формулы Ia
Figure 00000014

которая соответствует общей формуле I, в которой R представляет собой метоксигруппу, затем, если хотят получить соединение общей формулы I, в которой R представляет собой гидроксигруппу, сложный эфир общей формулы Ia подвергают гидролизу с получением кислоты общей формулы Ib
Figure 00000015

и, если хотят получить соединение общей формулы I, в которой R представляет собой группу общей формулы NR2R3, кислоту общей формулы Ib обрабатывают амином общей формулы HNR2R3.
3. Фармацевтический состав для связывания ω(бензодиазепиновых) рецепторов, ассоциированных с GABAA рецепторами, отличающийся тем, что он содержит соединение по п.1 в сочетании с эксципиентом.
RU95122601/04A 1994-12-29 1995-12-28 Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав RU2155764C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415836A FR2728902B1 (fr) 1994-12-29 1994-12-29 Derives d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6h-dibenzo(a,g)quinolizine-13-propanoique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR9415836 1994-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95122601A RU95122601A (ru) 1997-11-27
RU2155764C2 true RU2155764C2 (ru) 2000-09-10

Family

ID=9470389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95122601/04A RU2155764C2 (ru) 1994-12-29 1995-12-28 Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5614517A (ru)
EP (1) EP0719776B1 (ru)
JP (1) JPH08239383A (ru)
KR (1) KR960022518A (ru)
CN (1) CN1058009C (ru)
AR (1) AR002015A1 (ru)
AT (1) ATE172973T1 (ru)
AU (1) AU697988B2 (ru)
BR (1) BR9506105A (ru)
CA (1) CA2166233A1 (ru)
CO (1) CO4700297A1 (ru)
CZ (1) CZ348895A3 (ru)
DE (1) DE69505781T2 (ru)
DK (1) DK0719776T3 (ru)
ES (1) ES2126232T3 (ru)
FI (1) FI956299A (ru)
FR (1) FR2728902B1 (ru)
HU (1) HU215393B (ru)
IL (1) IL116596A (ru)
NO (1) NO305084B1 (ru)
NZ (1) NZ280766A (ru)
PL (1) PL181811B1 (ru)
RU (1) RU2155764C2 (ru)
SK (1) SK280546B6 (ru)
TW (1) TW385311B (ru)
ZA (1) ZA9511035B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704257C2 (ru) * 2013-05-03 2019-10-25 Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз Фармацевтическое применение соединения гексагидродибензо[a, g]хинолизина

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2806723B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-10 Sanofi Synthelabo DERIVES D'ACIDE 8-OXO-5,8-DIHYDRO-6H-DIBENZO [a,g] QUINOLIZINE-13-PROPANOIQUE , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013616A (en) * 1971-11-22 1977-03-22 Wallace Richard A Mixed polymeric structural material and method

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704257C2 (ru) * 2013-05-03 2019-10-25 Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз Фармацевтическое применение соединения гексагидродибензо[a, g]хинолизина

Also Published As

Publication number Publication date
AU697988B2 (en) 1998-10-22
ATE172973T1 (de) 1998-11-15
NZ280766A (en) 1996-09-25
DK0719776T3 (da) 1999-07-19
DE69505781D1 (de) 1998-12-10
NO955325D0 (no) 1995-12-28
CN1131154A (zh) 1996-09-18
CO4700297A1 (es) 1998-12-29
DE69505781T2 (de) 1999-06-17
NO955325L (no) 1996-07-01
AU4070895A (en) 1996-07-04
HU9503846D0 (en) 1996-02-28
JPH08239383A (ja) 1996-09-17
KR960022518A (ko) 1996-07-18
EP0719776B1 (fr) 1998-11-04
EP0719776A1 (fr) 1996-07-03
CZ348895A3 (en) 1996-07-17
CN1058009C (zh) 2000-11-01
FR2728902A1 (fr) 1996-07-05
TW385311B (en) 2000-03-21
NO305084B1 (no) 1999-03-29
ZA9511035B (en) 1996-07-01
FR2728902B1 (fr) 1997-01-31
FI956299A0 (fi) 1995-12-28
HUT74186A (en) 1996-11-28
IL116596A0 (en) 1996-03-31
PL312080A1 (en) 1996-07-08
AR002015A1 (es) 1998-01-07
ES2126232T3 (es) 1999-03-16
US5614517A (en) 1997-03-25
IL116596A (en) 1998-10-30
BR9506105A (pt) 1997-12-23
SK165895A3 (en) 1996-07-03
CA2166233A1 (en) 1996-06-30
PL181811B1 (pl) 2001-09-28
FI956299A (fi) 1996-06-30
SK280546B6 (sk) 2000-03-13
HU215393B (hu) 1998-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07206818A (ja) インドリルシクロアルカニルアミン抗偏頭痛剤
WO1996028446A1 (en) SUBSTITUTED N-CYCLOALKYLMETHYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]QUINOLIN-4 AMINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US5665733A (en) 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives their preparation and their therapeutic application
RU2180904C2 (ru) Производные 1н-пиридо[3,4-в]индол-4-карбоксамида, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR20020067589A (ko) 페닐피페라지닐 유도체
JPH07500353A (ja) ５−ｈｔ１アゴニストとしてのインドール誘導体
JPH05221982A (ja) ４‐アミノメチル ピペリジン誘導体、その製造および治療への応用
FR2731708A1 (fr) Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5855151B2 (ja) トランス−５−アリ−ル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド−ル類の分割方法
JPH06510056A (ja) 新規なイサチンオキシム誘導体類、その製造および使用
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
JPH11504913A (ja) アザシクロアルカン誘導体、その製造および治療への適用
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
RU2155764C2 (ru) Производные 8-оксо-5,8-дигидро-6h-дибензо[a,g]хинолизин-13-пропановой кислоты, способ их получения и фармацевтический состав
JP2010513361A (ja) ヘテロシクリル基によって置換されたエチルアミノフェニル誘導体、その調製方法、および医薬としての使用方法
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
JP2008525512A (ja) ５−ｈｔ７受容体拮抗薬
JPH06211841A (ja) β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤
Anderson et al. A new class of D-heteroergolines: total synthesis and resolution of a 9-oxaergoline, 4, 6, 6a, 8, 9, 10a-hexahydro-7-ethyl-7H-indolo [3, 4-gh][1, 4] benzoxazine
FR2759698A1 (fr) Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS6043068B2 (ja) アゼピノ〔１，２，３−１ｍ〕−β−カルボリン誘導体及びその製法
WO1999032485A1 (fr) Derives de 3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH03118361A (ja) ピロリジン誘導体
JP2002284769A (ja) 新規なピリミジン誘導体
CN102356074A (zh) N-[(2-氮杂-二环[2.1.1]己-1-基)-芳基-)甲基]-杂苯甲酰胺的衍生物，它们的制备和它们在治疗中的应用